Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel 1.

worin die Reste n, A, B, R1, R2 und R3 die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Atem wegserkrankungen.

Hintergrund der Erfindung Betamimetika (ß-adrenerge Substanzen) sind aus dem Stand der Technik bekannt. Beispielsweise sei diesbezüglich auf die Offenbarung der US 4,460,581 verwiesen, die Betamimetika zur Therapie unterschiedlichster Erkrankungen vorschlägt.

Zur medikamentösen Therapie von Erkrankungen ist es häufig wünschenswert, Arzneimittel mit einer längeren Wirkdauer bereitzustellen. Hierdurch kann in der Regel gewährleistet werden, daß die zur Erzielung des therapeutischen Effekts erforderliche Konzentration des Wirkstoffs im Organismus über einen längeren Zeitraum gegeben ist, ohne eine allzu häufige, wiederholte Gabe des Arzneimittels durchführen zu müssen. Die Applikation eines Wirkstoffs in längeren zeitlichen Abständen trägt im übrigen in hohem Maße zum Wohlbefinden des Patienten bei. Besonders wünschenswert ist die Bereitstellung eines Arzneimittels, welches therapeutisch sinnvoll durch einmalige Applikation pro Tag (Einmalgabe) eingesetzt werden kann. Eine einmal pro Tag erfolgende Anwendung hat den Vorteil, daß der Patient sich relativ schnell an die regelmäßige Einnahme des Medikaments zu bestimmten Tageszeiten gewöhnen kann. Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die einerseits bei der Therapie von Atemwegserkrankungen einen therapeutischen Nutzen entfalten und darüber hinaus durch eine längere Wirkdauer gekennzeichnet sind und somit zur Herstellung von Arzneimitteln mit längerer Wirksamkeit Verwendung finden können. Es ist insbesondere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die aufgrund ihrer langen Wirksamkeit zur Herstellung eines zur Therapie von Atemwegserkrankungen einmal täglich applizierbaren Arzneimittels eingesetzt werden können. Neben den vorstehend genannten Aufgaben ist es ferner Ziel der vorliegenden Erfindung, solche Betamimetika bereitzustellen, die nicht nur außerordentlich potent, sondern ferner durch ein hohes Maß an Selektivität gegenüber dem ß2-Adrenozeptor gekennzeichnet sind.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde gefunden, dass die vorstehend genannten Aufgaben durch Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gelöst werden.

Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel 1

woπn n 1 oder 2, bevorzugt 1; A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(C=O)-, -S(O)-, -S(O)2- und -C(R4R5)-; B eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NR6-, -CH2-, -S-CR7R8-, -NR6-CR7R8-, -CH2-CR7R8-, -0-CR9R10- und -CH=CH-; R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Halogen, OH oder -0-C1-C4-AUCyI; R3 Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, OH, Halogen, -O-Ci-C4-Alkyl, -COOH, -COO-Ci -C4- Alkyl, -O-C,-C4-Alkylen-COOH oder -O-C1-C4-Alkylen-CO-O-Ci-C4-Alkyl; R4 und R5 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, OH, Halogen, -0-C1 -C4- Alkyl, -COOH oder -COO-C1 -C4- Alkyl; R° Wasserstoff oder Ci -C4- Alkyl; R7 und R8 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl, R9 und R10 gleich oder verschieden, Ci-C4-Alkyl, bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, worin n 1 oder 2, bevorzugt 1 ; A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(C=O)-, -S(=O)2- und -C(R4R5)-; B eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NR6-, -CH2-, -S-CR7R8-, -NR6-CR7R8-, -CH2-CR7R8-, -O-CR9R10- und -CH=CH-; R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Fluor, Chlor, Brom, OH, Methoxy oder Ethoxy; R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Fluor, Chlor, Brom, OH, Methoxy, Ethoxy, -COOH, -COOMethyl, -COOEthyl, -0-CH2-COOH, -O-CH2-COO-Methyl, -O-CH2-COO-Ethyl, -0-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COO-Methyl, -0-CH2-CH2-COO-EtIIyI, -0-CH2-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-CH2-COO-Methyl oder -O-CH2-CH2-CH2-COO-Ethyl; R4 und R5 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, OH, Fluor, Chlor, -COOH, -COOMethyl oder -COOEthyl; R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl, bevorzugt Wasserstoff; R7 und R8 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl, R9 und R10 gleich oder verschieden, Methyl, Ethyl oder Propyl, bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel I-, worin n 1 oder 2, bevorzugt 1; A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(C=O)-, -S(O)2- und -C(R4R5)-; B eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NR6-, -CH2-, -S-CR7R8-, -NR6-CR7R8-, -CH2-CR7R8-, -0-CR9R10- und -CH=CH-; R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, OH, Methoxy oder Ethoxy; R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, OH, Methoxy, Ethoxy, -COOH, -COOMethyl, -COOEthyl, -0-CH2-COOH, -O-CH2-COO-Methyl, -O-CH2-COO-Ethyl, -0-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COO-Methyl oder -O-CH2-CH2-COO-Ethyl; R4 und R5 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, -COOH, -COOMethyl oder -COOEthyl; R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R7 und R8 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, R9 und R10 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl, bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel 1, worin n 1 oder 2, bevorzugt 1 ; A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(C=O)-, -S(=0)2- und -C(R4R5)-; B eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -CH2-, -S-CH2-, -NH-CH2-, -CH2-CH2-, -0-CR9R10- und -CH=CH-; R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, OH, Methoxy oder Ethoxy; R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, OH, Methoxy, Ethoxy, -COOH, -COOMethyl, -COOEthyl, -0-CH2-COOH, -O-CH2-COO-Methyl, -O-CH2-COO-Ethyl, -0-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COO-Methyl oder -O-CH2-CH2-COO-Ethyl; R4 und R5 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, -COOH, -COOMethyl oder -COOEthyl;

-A- R9 und R10 gleich oder verschieden, bevorzugt gleich, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl, bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel I1, worin n 1 oder 2, bevorzugt 1 ; A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(C=O)- und -S(O)2-; B eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -CH2-, -S-CH2-, -NH-CH2-, -CH2-CH2-, -0-CR9R10- und -CH=CH-; R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, OH, Methoxy oder Ethoxy; R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, OH, Methoxy, Ethoxy, -COOH, -COOMethyl, -COOEthyl, -0-CH2-COOH, -O-CH2-COO-Methyl, -O-CH2-COO-Ethyl, -0-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COO-Methyl oder -O-CH2-CH2-COO-Ethyl; R9 und R10 gleich oder verschieden, bevorzugt gleich, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl, bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel X, worin R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, OH, Methoxy oder Ethoxy; R3 Wasserstoff, bedeutet und worin die Reste n, A und B die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate. Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel I-, worin R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Methoxy; R3 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Methoxy, bedeutet und worin die Reste n, A und B die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel I1, worin R3 Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, OH, Methoxy, Ethoxy, -COOH, -COOMethyl, -COOEthyl, -0-CH2-COOH, -O-CH2-COOMethyl, -O-CH2-COOEthyl, -0-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOMethyl oder -0-CH2-CH2-COOEIhVl; bedeutet und worin die Reste n, R1, R2, A, B die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel I-, worin R3 Methyl, Ethyl, OH, Methoxy, Ethoxy, -0-CH2-COOH, -O-CH2-COOMethyl oder -O-CH2-COOEthyl, bevorzugt OH, Methoxy oder Ethoxy, bedeutet und worin die Reste n, R1, R2, A, B die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Verbindungen der Formel 1., worin A -(C=O)- und B -CH=CH- bedeuten sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel l_a

Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel Ia worin n, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Verbindungen der Formel i, worin A -(C=O)- und B -CH2-CH2- bedeuten sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel Ib

Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel Ib worin n, R , R und R die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Bevorzugte Regioisomere der Verbindungen der Formel i in denen A -(C=O)- und B -C(Methyl)2-O- bedeuten, sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel Ic

Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel Ic worin n, R1 , R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Bevorzugte Regioisomere der Verbindungen der Formel I- in denen A -(C=O)- und B -CH2-NH- bedeuten, sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel Id

Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel lji worin n, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Bevorzugte Regioisomere der Verbindungen der Formel X in denen A -(C=O)- und B -CH2-S- bedeuten, sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel Ie

Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel Ie worin n, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate. Verbindungen der Formel 1 in denen A -(C=O)- und B -NH- bedeuten, sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel Ig

Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel Ig worin n, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Verbindungen der Formel J_ in denen A -(C=O)- und B -O- bedeuten, sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel Ih

Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel JJi worin n, R1 , R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Verbindungen der Formel I- in denen A -CR4R5- und B -CH2- bedeuten, sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel Jj

Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel Ii worin n, R1, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Bevorzugt sind solcher Verbindungen der Formel IJ, in denen R4 Wasserstoff bedeutet und R5 eine der vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Bevorzugte Regioisomere der Verbindungen der Formel 1_ in denen A -SO2- und B -CH2-O- bedeuten, sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel Ij

Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel Ij worin n, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate. In den Verbindungen der Formel I^ kann die Hydroxylfunktion an 3 Positionen des Phenylrings verknüpft sein. Bevorzugt sind erfindungs gemäß diejenigen Regioisomere der allgemeinen Formel I-, in denen die Hydroxylfunktion entweder gemäß der allgemeinen Formel reeioΛ

regio-1 oder gemäß der allgemeinen Formel reεio-2

verknüpft ist, wobei die Reste A, B, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate. Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindungen sind Verbindungen der Formel regio-2, wobei die Reste A, B, R , R und R die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Von besonderer Bedeutung sind dementsprechend Verbindungen der Formel Ia in denen die Hydroxylfunktion entsprechend der allgemeinen Formel regio-2a

regio-la. verknüpft ist und in denen n, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Von besonderer Bedeutung sind dementsprechend Verbindungen der Formel Ib in denen die Hydroxylfunktion entsprechend der allgemeinen Formel regio-2b

resio-2b verknüpft ist und in denen n, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Von besonderer Bedeutung sind dementsprechend Verbindungen der Formel Ic in denen die Hydroxylfunktion entsprechend der allgemeinen Formel reεio-2c

regio-lc verknüpft ist und in denen n, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate. Von besonderer Bedeutung sind dementsprechend Verbindungen der Formel 1x1 in denen die Hydroxylfunktion entsprechend der allgemeinen Formel reeio-2d

reεio-2d verknüpft ist und in denen n, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Von besonderer Bedeutung sind dementsprechend Verbindungen der Formel Ie in denen die Hydroxylfunktion entsprechend der allgemeinen Formel regio-2e

reεio-2e verknüpft ist und in denen n, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Von besonderer Bedeutung sind dementsprechend Verbindungen der Formel l_g in denen die Hydroxylfunktion entsprechend der allgemeinen Formel regio-22. regio-2s. verknüpft ist und in denen n, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Von besonderer Bedeutung sind dementsprechend Verbindungen der Formel Ih in denen die Hydroxylfunktion entsprechend der allgemeinen Formel rezio-2h

reεio-2h verknüpft ist und in denen n, R , R und R die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Von besonderer Bedeutung sind dementsprechend Verbindungen der Formel Ii in denen die Hydroxylfunktion entsprechend der allgemeinen Formel reεio-2\

regio-2i verknüpft ist und in denen n, R1, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Von besonderer Bedeutung sind dementsprechend Verbindungen der Formel Ij in denen die Hydroxylfunktion entsprechend der allgemeinen Formel resio-lλ

reεio-2\ 1 O "X verknüpft ist und in denen n, R , R und R die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

In den Verbindungen der Formel 1 können die Reste R1 und R2, sofern sie nicht Wasserstoff bedeuten, jeweils ortho oder meta bezüglich der Verknüpfung zur benzylischen "-CH2"-Gruppe angeordnet sein. Wenn keiner der Reste R1 und R2 Wasserstoff bedeutet, ist die erfindungsgemäße Verwendung derjenigen Verbindungen der Formel 1 bevorzugt, in denen beide Reste R1 und R2 entweder ortho oder beide Reste R1 und R2 meta konfiguriert sind, wobei der Verwendung derjenigen Verbindungen, in denen beide Reste R1 und R2 ortho-konfiguriert sind, besondere Bedeutung zukommt. In den Verbindungen der Formel 1. in denen einer der Reste R1 und R2 nicht Wasserstoff bedeutet, kann dieser ortho oder meta bezüglich der Verknüpfung zur benzylischen "-CH2M-Gruppe angeordnet sein. In diesem Fall ist insbesondere die erfindungsgemäße Verwendung derjenigen Verbindungen der Formel 1 bevorzugt, in denen der Rest R1 oder R2 , der nicht Wasserstoff bedeutet, ortho-konfiguriert ist.

Besonders bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel 1, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus - 8-Hydroxy-5- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- ethyl}-lH-chinolin-2-on; - 5-{2-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-l-hydr oxy-ethyl}-8- hydroxy-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on; - 8-Hydroxy-5- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl} - lH-chinolin-2-on; - 5- {2-[2-(4-Fluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl} -8-hydroxy- 3 ,4-dihydro- 1 H-chinolin-2-on; - 7-Hydroxy-5- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - ethyl} - 1 H-chinolin-2-on; - 5 - {2- [2-(3 , 5 -Difluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - 1 -hydroxy-ethyl} -7- hydroxy-lH-chinolin-2-on; - 7-Hydroxy-5- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - ethyl} -3,4-dihydro- lH-chinolin-2-on; - 5 - {2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - 1 -hydroxy-ethyl} -7-hydroxy- 3 ,4-dihydro- 1 H-chinolin-2-on; - 4-Hydroxy-7- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - ethyl} -3H-benzooxazol-2-on; - 4-Hydroxy-7- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl} - 3H-benzooxazol-2-on; - 5-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl} - 2,2-dimethyl-4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on; - 5-Hydroxy-7- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-l , 1 -dimethyl-ethylamino] - ethyl} -3H-benzooxazol-2-on; - 7-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy -ethyl}-5-hydroxy 3H-benzooxazol-2-on; - 6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-l , 1 -dimethyl-ethylamino] - ethyl}-2,2-dimethyl-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on; - 8- {2-[2-(4-Fluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl} -6-hydroxy 2,2-dimethyl-4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on und - 5-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - ethyl} -2,2-dimethyl-4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorstehend genannten neuen Verbindungen der Formel 1. als Arzneimittel. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel ]_ zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen. Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt die Verwendung der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1. zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Obstruktive Lungenerkrankungen unterschiedlicher Genese, Lungenemphyseme unterschiedlicher Genese, Restriktive Lungenerkrankungen, Interstitielle Lungenerkrankungen, Zystische Fibrose, Bronchitiden unterschiedlicher Genese, Bronchiektasen, ARDS (adult respiratory distress Syndrom) und alle Formen des Lungenödems.

Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Obstruktive Lungenerkrankungen die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung), Asthma Bronchiale, pädiatrisches Asthma, schweres Asthma, akuter Asthma- Anfall und chronische Bronchitis, wobei die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma Bronchiale erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.

Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1_ zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenemphysemen, die ihren Ursprung haben in COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung) oder αl- Proteinase-Inhibitor-Mangel.

Bevorzugt ist femer die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restriktiven Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Allergische Alveolitis, durch berufliche Noxen ausgelöste restriktive Lungenerkrankungen wie Asbestose oder Silikose und Restriktion aufgrund von Lungentumoren, wie beispielsweise Lymphangiosis carcinomatosa, bronchoalveoläres Karzinom und Lymphome.

Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1. zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Interstitiellen Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus infektiös bedingte Pneumonien, wie beispielsweise aufgrund einer Infektion mit Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen, Helminthen oder anderen Erregern, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese, wie beispielsweise Aspiration und Linksherzinsuffizienz, Strahlen-induzierte Pneumonitis oder Fibrose, Kollagenosen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie oder Sarkoidose, Granulomatosen, wie beispielsweise Morbus Boeck, idiopathische interstitielle Pneumonie oder idiopathische pulmonäre Fibrose (IPF).

Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1_ zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zystischer Fibrose bzw. Mukoviszidose.

Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel \ zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchitiden, wie beispielsweise Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion, Allergische Bronchitis und Toxische Bronchitis.

Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchiektasen.

Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1. zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ARDS (adult respiratory distress Syndrom). Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel \ zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenödemen, beispielsweise toxischer Lungenödeme nach Aspiration oder Inhalation von toxischen Substanzen und Fremdstoffen.

Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel X zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma oder COPD. Von besonderer Bedeutung ist ferner die vorstehend genannte Verwendung von Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur einmal täglichen Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt zur einmal täglichen Behandlung von Asthma oder COPD.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in therapeutisch wirksamen Mengen appliziert werden. Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt Verfahren zur Behandlung von Asthma oder COPD, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I- in therapeutisch wirksamen Mengen einmal täglich appliziert werden.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorstehend genannten neuen Verbindungen der Formel 1, in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate. Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen der Formel 1 in Form der enantiomerenreinen Verbindungen, wobei die R-Enantiomere der Verbindungen der Formel I- erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung sind. Die R- Enantiomere der Verbindungen der Formel I- sind darstellbar durch die allgemeine Formel R-i

worin die Reste n, A, B, Rl, R^ und R^ die vorstehend genannten Bedeutungen haben können. Verfahren zur Auftrennung von Racematen in die jeweiligen Enantiomere sind im Stand der Technik bekannt und können zur Darstellung der enantiomerenreinen R- bzw. S- Enantiomere der Verbindungen der Formel 1 in analoger Art und Weise zur Anwendung gelangen.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorstehend genannten Verbindungen der Formel 1 in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.

Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren werden dabei beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.

Von den vorstehend genannten Säureadditionssalzen sind die Salze der Chlorwasserstoffsäure, der Maleinsäure und der Fumarsäure und der Essigsäure erfindungsgemäß besonders bevorzugt.

Als Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Prop oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyl n- Propyl und iso-Propyl, Butyl umfaßt iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl etc.

Als Alkylengruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methylen, Ethylen, n-Propylen oder n-Butylen.

Als Alkyloxygruppen (oder auch -O- Alkylgruppen oder Alkoxygruppen) werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatonien bezeichnet, die über ein Sauerstoffatom verknüpft sind. Beispielsweise werden genannt: Methylox, Ethyloxy, Propyloxy oder Butyloxy. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen MeO-, EtO-, PropO- oder BuO- verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyloxy und Butyloxy alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyloxy n-Propyloxy und iso- Propyloxy, Butyloxy umfaßt iso-Butyloxy, sec. Butyloxy und tert.-Butyloxy etc. Gegebenenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung statt der Bezeichnung Alkyloxy auch die Bezeichnung Alkoxy verwendet. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy gelangen dementsprechend gegebenenfalls auch die Ausdrücke Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy zur Anwendung.

Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Analogie zu im Stand der Technik bereits bekannten Vorgehensweisen erfolgen. Geeignete Herstellverfahren sind beispielsweise aus der US 4460581 bekannt, auf die an dieser Stelle vollinhaltlich Bezug genommen wird.

Die nachstehenden Beispiele dienen der weitergehenden Veranschaulichung und Verdeutlichung der vorliegenden Erfindung ohne deren Gegenstand allerdings auf die exemplarisch erläuterten Beispiele zu beschränken.

Synthese der Zwischenstufen

Zwischenstufe 1 : 5-Benzyloxy-7-(2-ethoxy-2-hvdroxy-acetylV3H-benzooxazol-2-on

a") 1 -f 5-Benzyloxy-2-hvdroxy-3-nitro-phenvO-ethanon Zu einer Lösung von 81.5 g (0.34 mol) l-(5-Benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)-ethanon (bekannt aus US 4,460581) in 700 mL Essigsäure werden unter Kühlung mit dem Eisbad 18 mL rauchende Salpetersäure so zugetropft, dass die Temperatur nicht über 200C steigt. Anschließend wird die Reaktionsmischung zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Eiswasser gegossen und filtriert. Das Produkt wird in Isopropanol umkristallisiert, abgesaugt und mit Isopropanol und Diisopropylether gewaschen. Ausbeute: 69.6 g (72%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 288.

b) l-(3-Amino-5-benzyloxy-2-hvdroxy-phenyl)-ethanon 69.5 g (242 mmol) l-(5-Benzyloxy-2-hydroxy-3-nitro-phenyl)-ethanon werden in 1.4 L Methanol gelöst und in Gegenwart von 14 g Rhodium auf Kohle (10%ig) als Katalysator bei 3 bar und Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 60.0 g (96%), RrWert = 0.45 (Dichlormethan auf Kieselgel).

c) 7-Acetyl-5-benzyloxy-3H-benzooxazol-2-on In eine Lösung von 121 g (0.47 mol) l-(3-Amino-5-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)-ethanon in 800 mL Pyridin werden bei 20 bis 40°C 52 g (0.53 mol) Phosgen eingeleitet. Die Reaktionsmischung wird für 2 Stunden auf 50°C erwärmt, dann auf Eis gegossen und mit konz. Salzsäure angesäuert. Es wird ein rotbrauner Feststoff isoliert, der wiederholt in Ethanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert wird. Ausbeute: 67.5 g (50.6 %); Schmelzbereich: 163-166°C.

d) 5-Benzyloxy-7-(2-ethoxy-2-hvdroxy-acetyl)-3H-benzooxazol-2-o n 20 g (71 mmol) 7-Acetyl-5-benzyloxy-3H-benzooxazol-2-on und 8 g (72 mmol) Selendioxid werden in Gegenwart von Aktivkohle in 100 mL Dioxan und 3.1 mL Wasser über 8 Stunden unter Rückfluß gerührt. Der Feststoff wird ab filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 50 mL Ethanol versetzt. Man lässt 15 Minuten refluxieren und filtriert dann über Aktivkohle. Der beim Abkühlen ausfallende Feststoff wird nach 3 Stunden abgesaugt und mit Ethanol und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 7 g (29%); Schmelzbereich: 140-1430C. Zwischenstufe 2: 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hvdroxy-acetyl)-2,2-dimethyl-4H- benzori,41oxazin-3-on

a) N-(3-Acetyl-5-benzyloxy-2-hvdroxy-phenylV2-brom-2-methyl-pro pionamid Zu einer Lösung von 5.15 g (20 mmol) l-(3-Amino-5-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)- ethanon in 20 mL Pyridin werden bei 5 bis 20°C 4.64 g (25 mmol) 2-Brom-2-methyl- propionylchlorid getropft. Nach beendeter Zugabe wird 15 Minuten gerührt, mit Eiswasser und 100 mL Ethylacetat versetzt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in einem Diethylether/Petrolether- Gemisch auskristallisiert. Ausbeute: 6.8 g (84%); Schmelzbereich: 88-90°C.

b) 8- Acetyl-6-benzyloxy-2.2-dimethyl-4H-benzof 1 ,4]oxazin-3-on 6.60 g (16.2 mmol) N-(3-Acetyl-5-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)-2-brom-2-methyl- propionamid und 2.76 g (20 mmol) Kaliumcarbonat werden 1 Stunde in 70 mL Acetonitril unter Rückfluß gerührt. Der Feststoff wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit 30 mL Ethylacetat versetzt. Nach erneuter Filtration und dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Rohprodukt in wenig Methanol auskristallisiert. Ausbeute: 1.00 g (19%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 326; Schmelzbereich: 148-150°C.

c) 6-Benzyloxy-8-('2-ethoxy-2-hvdroxy-acetyl)-2,2-dimethyl-4H-b enzor 1 ,41oxazin-3-on Die Darstellung erfolgt in Analogie zu dem für die Zwischenstufe Id beschriebenen Verfahren aus 8-Acetyl-6-benzyloxy-2,2-dimethyl-4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on.

Zwischenstufe 3 : 4-Benzyloxy-7-(2-ethoxy- 1 ,2-dihydroxy-ethyl)-3H-benzooxazol-2-on

a) 7-Acetyl-4-benzyloxy-3H-benzooxazol-2-on Zu einer Lösung von 47 g (183 mmol) l-(3-Amino-4-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)- ethanon (bekannt aus US 4,460581) in 135 mL Pyridin werden 41 mL Chlorameisensäurephenylester getropft, wobei die Temperatur auf 75°C ansteigt. Es wird 4 Stunden bei 90-95°C gerührt, auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und in 500 mL 95%igem Acetonitril für 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlung wird der Feststoff abfiltriert und mit Acetonitril und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 50 g (97%); Schmelzbereich: 242-244°C.

b) 4-Benzyloxy-7-(2-ethoxy-l,2-dihvdroxy-ethyl)-3H-benzooxazol- 2on 49.5 g (175 mmol) 7-Acetyl-4-benzyloxy-3H-benzooxazol-2-on und 19.6 g (177 mmol) Selendioxid und werden in Gegenwart von Aktivkohle für 8 Stunden in 200 mL Dioxan und 8 mL Wasser unter Rückfluß erhitzt. Die nichtlöslichen Bestandteile werden abgesaugt, das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit 150 mL Ethanol versetzt. Man lässt 30 Minuten refluxieren und filtriert dann über Aktivkohle. Nach Zugabe einer Kristallisationshilfe fällt aus der abgekühlten Lösung das Produkt aus. Dieses wird abgesaugt und mit Ethanol und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 30 g (50%); Schmelzbereich: 153-155°C.

Zwischenstufe 4: 5-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hvdroxy-acetyl)-2,2-dimethyl-4H- benzo[ 1 ,41oxazin-3-on

a) 8-Acetyl-5-benzyloxy-2,2-dimethyl-4H-benzoπ,41oxazin-3-on Zu 25.7 g (0.10 mol) l-(3-Amino-4-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)-ethanon und 41 g (0.30 mol) Kaliumcarbonat in 215 mL Acetonitril werden 28 g (0.15 mol) 2-Brom-2-methyl- propionylchlorid getropft. Nach 8 Stunden Rühren unter Rückfluß wird der Feststoff ab filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand in Ethanol auskristallisiert. Ausbeute: 11.2 g (35%); Schmelzbereich - 124-126°C.

b) 5-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hvdroxy-acetyl)-2,2-dimethyl-4H-be nzo[ 1.41oxazin-3-on 9.6 g (30 mmol) 8-Acetyl-5-benzyloxy-2,2-dimethyl-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on, 3.3 g (30 mmol) Selendioxid und Aktivkohle werden über 7 Stunden in 90 mL Dioxan und 2 mL Wasser unter Rückfluß gerührt. Der Feststoff wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand in 100 ml Ethanol 30 Minuten refluxiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in 125 mL Ethylacetat gelöst. Es wird nacheinander mit Kaliumcarbonat-Lösung und Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl (10.1 g) wird direkt weiter umgesetzt.

Zwischenstufe 5: 8-Benzyloxy-5-oxiranyl-lH-chinorin-2-on

a) 8-Benzyloxy-5-('2-chlor-acetylVlH-chinolin-2-on 25.2 g (86 mmol) 5-Acetyl-8-benzyloxy-lH-chinolin-2-on (European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19(4), 341) und 50 g (142 mmol) Benzyltrimethylammonium dichloriodat in 500 mL Dichlorethan und 300 mL Methanol werden über Nacht unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand in THF und 1 N Salzsäure über Nacht gerührt. Nach dem Abdestillieren des THFs wird der ausfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 23.6 g (84%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 328/30.

b) 8-Benzyloxy-5-(2-chlor-l-hvdroxy-ethviπH-chinolin-2-on Zu 52 g (159 mmol) 8-Benzyloxy-5-(2-chlor-acetyl)-lH-chinolin-2-on in 650 mL THF werden bei 00C 238 mL einer 2 molaren Lösung von Lithiumborhydrid in THF getropft. Es wird zwei Stunden bei 0°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt, mit 200 mL Dichlormethan und 75 mL Wasser versetzt und eine weitere Stunde gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und die organische Phase des Filtrats abgetrennt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit dem Feststoff aus der vorangegangenen Filtration vereinigt und wiederholt mit Diethylether und THF verrührt. Ausbeute: 51.6 g (99%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 330/32.

c) 8-Benzyloxy-5-oxiranyl-lH-chinolin-2-on Eine Lösung von 20 g (61 mmol) 8-Benzyloxy-5-(2-chlor-l-hydroxy-ethyl)-lH-chinolin- 2-on in 160 mL DMF wird bei O0C zu 35 mL einer 4 molaren Natronlauge getropft und anschließend 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 1.5 L Eiswasser versetzt, durch Zugabe von Trockeneis gepuffert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand über Aluminiumoxid chromatographiert (Dichlormethan/Ethylacetat-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen werden bis auf 60 mL eingeengt und dann mit Petrolether versetzt, wobei ein Feststoff ausfällt, der abgesaugt und getrocknet wird. Ausbeute: 9 g (48%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 294.

Zwischenstufe 6: 7-Benzyloxy-5-oxiranyl-lH-chinolin-2-on

a) Trifluormethansulfonsäure-2-acetyl-4-benzyloxy-6-nitro-phen ylester 92.7 mL (660 mmol) Triethylamin werden zu 90 g (313 mmol) l-(5-Benzyloxy-2- hydroxy-3-nitro-phenyl)-ethanon in 940 mL Dichlormethan bei -10°C gegeben. Anschließend wird langsam eine Lösung aus 65 mL (394 mmol) Trifiuormethansulfonsäureanhydrid und 40 mL Dichlormethan zugetropft. Nach 15 Minuten Rühren bei -50C wird die Reaktion durch vorsichtige Zugabe von 400 mL Ammoniumchlorid-Lösung und 400 mL Natriumhydrogencarbonat-Lösung beendet. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 150 mL Diethylether gelöst und dann durch Zugabe von 800 mL Hexan ausgefällt. Der Feststoff wird abfiltriert, in einem Diethylether/Hexan-Gemisch suspendiert und erneut abgesaugt. Ausbeute: 118 g (90%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 420. b) 3-(2-Acetyl-4-benzyloxy-6-nitro-phenvD-acrylsäuremethyleste r Zu einer Lösung aus 100 g (238 mmol) Trifluormethansulfonsäure-2-acetyl-4-benzyloxy- 6-nitro-phenylester in 360 mL Dioxan werden 5.88 g (6.42 mmol) Tris- (dibenzylidenaceton)-dipalladium, 3.50 g (12.01 mmol) Tri-tert-butylphosphonium tetrafluoroborat, 81.2 mL (371 mmmol) Dicyclohexylmethylamin, 105.8 g (286 mmol) Tetrabutylammoniumiodid und 32.6 mL (362 mmol) Methylarcrylat zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 80°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt und dann mit 2 L Diethylether und 500 g Kieselgel versetzt. Nach 10 Minuten wird das Kieselgel abgesaugt, wobei wiederholt mit Diethylether nachgewaschen wird. Die vereinigten organischen Phase werden nacheinander mit 1 N Salzsäure, Natriumcarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Ethanol auskristallisiert und der Feststoff abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Ausbeute: 32.2 g (38%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 356.

c) 5 - Acetyl-7-benzyloxy-3 ,4-dihvdro- 1 H-chinolin-2-on 5.0 g (14.07 mmol) 3-(2-Acetyl-4-benzyloxy-6-nitro-phenyl)-acrylsäuremethylest er werden mit 100 mL Ethanol versetzt und mit Raney-Nickel als Katalysator bei 4 bar hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Filtrat mit 15 mL 2 N Salzsäure angesäuert. Das auskristallisierende Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1.0 g (24%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 296.

d) 5-Acetyl-7-benzyloxy-lH-chinolin-2-on 13.0 g (44 mmol) 5-Acetyl-7-benzyloxy-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on werden in 130 mL Dioxan suspendiert und mit 15.0 g (66 mmol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon versetzt. Man lässt 30 Minuten Refluxieren, kühlt auf Raumtemperatur ab und rührt weitere 2 Stunden. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und in 600 mL Dichlormethan/Methanol (9:1) gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Anschließend wird der Rückstand in Methanol suspendiert, filtriert und getrocknet. Ausbeute: 8.3 g (64%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 294.

e) 7-Benzyloxy-5-(2-chlor-acetylVlH-chinolin-2-on 7.0 g (23.9 mmol) 5-Acetyl-7-benzyloxy-lH-chinolin-2-on und 19.0 g (54.6 mmol) Benzyltrimethylammonium dichloriodat werden in 43 mL Essigsäure, 7 mL Wasser und 147 mL Dichlorethan bei 65°C gerührt. Nach 4.5 Stunden wird die Reaktion durch Zugabe von 400 mL Natriumcarbonat-Lösung und 50 mL 5%iger Natriumbisulfit-Lösung beendet. Die unlöslichen Bestandteile werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 6.0 g (77%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 328.

f) 7-Benzyloxy-5-oxiranyl-lH-chinolin-2-on 6.0 g (18.3 mmol) 7-Benzyloxy-5-(2-chlor-acetyl)-lH-chinolin-2-on werden in 150 mL Tetrahydrofuran vorgelegt und bei 0 bis 50C mit 434 mg 819.9 mmol) Lithiumborhydrid versetzt. Es wird 30 Minuten gerührt, dann werden 43 mL einer 2.5 molare Natriumhydroxid-Lösung zugegeben und man lässt weitere 4 Stunden unter Erwärmung auf Raumtemperatur Rühren. Die Mischung wird mit Natriumchlorid-Lösung versetzt, filtriert und wiederholt mit Ethylacetat/Tetrahydrofuran (1:1) extrahiert. Der abfiltrierte Feststoff und die organischen Phasen werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Methanol suspendiert, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 4.8 g (89%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 294.

Synthese der Endverbindungen

Beispiel 1 : 8-Hydroxy-5- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenylV 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- ethylj - 1 H-chinolin-2-on

a) 8-Benzyloxy-5- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylaminol-ethyll- lH-chinolin-2-on 587 mg (2 mmol) 8-Benzyloxy-5-oxiranyl-lH-chinolin-2-on und 358 mg (2 mmol) 2-(4- Methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamin werden in 5 mL n-Butanol 6 Stunden bei 14O0C gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Reverse Phase; Wasser/ Acetonitril-Gradient). Ausbeute: 306 mg (32%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 473.

b) 8-Hvdroxy-5- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenylVl .1 -dimethyl-ethylamino"|-ethvU - lH-chinolin-2-on 306 mg (0.6 mmol) 8-Benzyloxy-5-{l-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-l,l-dimethy l- ethylamino]-ethyl}-lH-chinolin-2-on werden in 10 mL Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle als Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgetrennt und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 145 mg (59%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 389.

Beispiel 2: 5-(2-r2-(2,4-Difluor-phenyl)-l.l-dimethyl-ethylaminol-l-hvdr oxy-ethvU-8- hvdroxy-3,4-dihvdro-lH-chinolin-2-on

a) 8-Benzyloxy-5- {2-r2-(2,4-difluor-phenyD- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyll - 1 H-chinolin-2-on 587 mg (2 mmol) 8-Benzyloxy-5-oxiranyl-lH-chinolin-2-on und 555 mg (3 mmol) 2-(2,4- Difluor-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamin werden in der für Beispiel Ia beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 220 mg (23%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 479.

b) 5- {2-r2-(2,4-Difluor-phenyl)- 1. l-dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethvU -8-hydroxy- 3 ,4-dihydro- 1 H-chinolin-2-on Eine Lösung von 220 mg (0.5 mmol) 8-Benzyloxy-5-{2-[2-(2,4-difluor-phenyl)-l,l- dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}-lH-chinolin-2-on in 10 mL Methanol wird in Gegenwart von Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgetrennt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand chromatographiert (Reverse Phase; Wasser/ Acetonitril-Gradient). Ausbeute: 56 mg (31%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 391.

In Analogie zu den vorstehend genannten Synthesebeispielen können ferner die nachfolgenden Verbindungen (Beispiele 3 bis 5, 7 und 8) erhalten werden:

Beispiel 3: 8-Hydroxy-5-{l-hvdroxy-2-r2-(4-hvdroxy-phenyl')-lJ-dimethyl- ethylaminol- ethyll-lH-chinolin-2-on Beispiel 4: 5- {2-r2-(4-Fluor-phenylV 1 , 1 -dimethyl-ethylaminol- 1 -hydroxy-ethvU-8- hydroxy-3,4-dihydro-l H-chinolin-2-on

Beispiel 5: 7-Hvdroxy-5-{l-hvdroxy-2-r2-(4-methoxy-phenyl')-U-dimethyl-e thylamino1- ethyl } - 1 H-chinolin-2-on

a) 7-Benzyloxy-5- { 1 -hvdroxy-2-r2-(4-methoxy-phenylV 1 , 1 -dimethyl-ethylamino"|-ethvU - 1 H-chinolin-2-on 150 mg (0.51 mmol) 7-Benzyloxy-5-oxiranyl-lH-chinolin-2-on und 208 mg (1.2 mmol) 2- (4-Methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamin werden mit 1 mL Isopropanol versetzt und insgesamt 1 Stunde bei 135°C mit Mikrowellen bestrahlt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit Ethylacetat und 0.5 molarer Weinsäure versetzt, wobei ein Niederschlag ausfällt. Die organische Phase wird verworfen und der Feststoff und die wässrige Phase werden mit Dichlormethan/Methanol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt und mit 8 mL Ethylacetat versetzt. Der nichtlösliche Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 130 mg (54%).

b) 7-Hydroxy-5- ( 1 -hydroxy-2-[2-('4-methoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino"|-ethyl| - 1 H-chinolin-2-on 128 mg (0.27 mmol) 7-Benzyloxy-5-{l-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-l,l-dimethy l- ethylamino]-ethyl}-lH-chinolin-2-on werden in 12 mL Methanol gelöst und unter Verwendung von Palladium auf Kohle als Katalysator hydriert. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert, es wird mit Methanol eluiert und das Filtrat wird vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 65 mg (63%); Rf = 0.25 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/ Ammoniak = 18:2:1).

Beispiel 6: 5-{2-r2-(3,5-Difluor-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylaminol-l-hvdr oxy-ethvU-7- hvdroxy- 1 H-chinolin-2-on

Beispiel 7 : 7-Hvdroxy-5 - ( 1 -hvdroxy-2- r2-(4-methoxy-phenylV 1.1 -dimethyl-ethylaminol - ethvU-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on

Beispiel 8: 5 -{2- r2-(4-Ethoxy-ρhen vi)- 1.1 -dimethyl-ethylaminol -1-hvdroxy-ethvU -7- hydroxy-3.4-dihydro- 1 H-chinolin-2-on

Beispiel 9 : 4-Hvdroxy-7- ( 1 -hvdroxy-2-r2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylaminol - ethvU -3H-benzooxazol-2-on

172 mg (0.5 mmol) 4-Benzyloxy-7-(2-ethoxy-l,2-dihydroxy-ethyl)-3H-benzooxazol- 2-on und 90 mg (0.5 mmol) 2-(4-Methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamin in 8 mL Ethanol werden 90 Minuten bei 80°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden 19 mg (0.5 mmol) Natriumborhydrid zugesetzt. Es wird weitere 2 Stunden gerührt, mit 1 N Salzsäure angesäuert, 10 Minuten gerührt und mit Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Das Gemisch wird mit 40 mL Ethylacetat versetzt und über Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1% Trifluoressigsäure). Der so erhaltene Benzylether wird in 5 mL Ethanol gelöst und in Gegenwart von Palladium auf Kohle (10%ig) bei 2.5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgetrennt und das Filtrat von Lösungsmitteln befreit. Ausbeute: 20 mg (8%, Trifluoracetat), Massenspektroskopie [M+H]+ = 373.

Beispiel 10: 4-Hvdroxy-7- { l-hydroxy-2-r2-(4-hvdroxy-phenyl')- 1 , 1 -dimethyl-ethylaminol- ethyll -3H-benzooxazol-2-on

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 9 aus 172 mg (0.5 mmol) 4-Benzyloxy-7-(2- ethoxy-l,2-dihydroxy-ethyl)-3H-benzooxazol-2-on und 83 mg (0.5 mmol) 4-(2-Amino-2- methyl-propyl)-phenol. Ausbeute: 29 mg (12%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 359.

Beispiel 11 : 5-Hvdroxy-8- { 1 -hydroxy-2-r2-(4-hydroxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylaminol- ethvU-2,2-dimethyl-4H-benzori,41oxazin-3-on Beispiel 12 : 5-Hydroxy-7- { 1 -hvdroxy-2-r2-(4-methoxy-phenvD- 1 , 1 -dimethyl- ethylamino"|-ethvU-3H-benzooxazol-2-on

Erhalten aus 172 mg (0.5 mmol) 5-Benzyloxy-7-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-3H- benzooxazol-2-on und 90 mg (0.5 mmol) 2-(4-Methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamin analog dem für Beispiel 9 beschriebenen Verfahren. Ausbeute: 88 mg (36%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 373.

Beispiel 13 ; 7- (2- r2-(4-Ethoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylaminol - 1 -hydroxy-ethyl} -5 - hydroxy-3H-benzooxazol-2-on

Hergestellt aus 172 mg (0.5 mmol) 5-Benzyloxy-7-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-3H- benzooxazol-2-on und 97 mg (0.5 mmol) 2-(4-Ethoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylarnin analog dem für Beispiel 9 beschriebenen Verfahren. Ausbeute: 41 mg (16%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 387. Beispiel 14: 6-Hvdroxy-8-(l-hvdroxy-2-r2-(4-methoxy-phenyl)-U-dimethyl- ethylaminol-ethyll-2.2-dimethyl-4H-benzori,41oxazin-3-on

385 mg (1 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-2,2-dimethyl-4H- benzo[l,4]oxazin-3-on und 179 mg (1 mmol) 2-(4-Methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl- ethylamin werden in 5 mL Tetrahydrofuran für 30 Minuten bei 50°C gerührt. Es wird auf O0C abgekühlt und mit 1.5 mL einer 2 molaren Lösung von Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran versetzt. Man lässt 30 Minuten bei 0°C rühren und gibt dann 10 mL Dichlormethan und 3 mL Wasser zu. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und über Kieselgur filtriert, wobei man mit Dichlormethan eluiert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser- Gradient mit 0.1% Trifluoressigsäure). Der so erhaltene Benzylether wird in Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator bei 2.5 bar Wasserstoffdruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mittels Chromatographie gereinigt. Ausbeute: 144 mg (27%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 415.

Beispiel 15: 8- (2-r2-(4-Fluor-phenylV 1 , 1 -dimethyl-ethylaminol- 1 -hvdroxy-ethyll -6- hydroxy-2,2-dimethyl-4H-benzor 1 ,4"|oxazin-3-on

a) 6-Benzyloxy-8- (2-["2-(4-fluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyll -2,2- dimethyl-4H-benzof 1.4"|oxazin-3-on 385 mg (1 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-2,2-dimethyl-4H- benzo[l,4]oxazin-3-on und 167 mg (1 mmol) 2-(4-Fluor-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamin werden analog Beispiel 14 umgesetzt und aufgearbeitet. Abweichend wird der resultierende Benzylether an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Dichlormethan/Methanol-Gradient). Ausbeute: 290 mg (59%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 493.

b) 8- (2-r2-(4-Fluor-phenylV 1.1 -dimethyl-ethylaminol- 1 -hvdroxy-ethyl} -6-hvdroxy-2,2- dimethyl-4H-benzo[ 1 ,41oxazin-3-on 280 mg (0.57 mmol) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-(4-fluor-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino ]-l- hydroxy-ethyl}-2,2-dimethyl-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on werden in 7 mL Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgetrennt und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und durch Zugabe von Methanol/Wasser ausgefällt. Weißer Feststoff. Ausbeute: 90 mg (39%); Massenspektroskopie [M-H]+ = 401.

Beispiel 16: 5-Hvdroxy-8- { 1 -hydroxy-2-r2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl- ethylaminol-ethyll-2,2-dimethyl-4H-benzorL41oxazin-3-on

a) 5-Benzyloxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylimino]-ethvU - 2,2-dimethyl-4H-benzof l,41oxazin-3-on 10.1 g (26 mmol) 5-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-2,2-dimethyl-4H- benzo[l,4]oxazin-3-on und 4 g (22 mmol) 2-(4-Methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamin werden in 100 ml Ethanol für 2 Stunden bei 60 bis 7O0C gerührt. Nach dem Abdestillieren eines Teils des Lösungsmittels fällt beim Abkühlen ein Feststoff aus, der abgesaugt und mit Ethanol und Diethylether gewaschen wird. Ausbeute: 8.7 g (78%); Schmelzbereich = 138-14O0C.

b) 5-Benzyloxy-8-π-hvdroxy-2-r2-(4-methoxy-phenyl)-Ll-dimethyl -ethylamino]-ethvU- 2,2-dimethyl-4H-benzori,4"loxazin-3-on Zu einer Lösung von 8.6 g (17 mmol) 5-Benzyloxy-8-{l-hydroxy-2-[2-(4-methoxy- phenyl)-l,l-dimethyl-ethylimino]-ethyl}-2,2-dimethyl-4H-benz o[l,4]oxazin-3-on in 80 mL Ethanol werden bei Raumtemperatur 0.6 g Natriumborhydrid gegeben und man lässt eine Stunde rühren. Die Reaktionsmischung wird mit 20 mL Aceton versetzt, 30 Minuten gerührt, mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Eisessig angesäuert. Nach dem Abdestillieren der organischen Lösungsmittel wird zum wässrigen Rückstand Ethylacetat gegeben. Man säuert mit konz. Salzsäure an und verdünnt mit Diethylether. Das als Hydrochlorid ausfallende Produkt wird abgesaugt und mit Aceton und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 8.4 g (91%, Hydrochlorid); Schmelzbereich = 215-218°C.

c) 5-Hydroxy-8- ( 1 -hvdroxy-2-|"2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino'|-ethvU - 2,2-dimethyl-4H-benzo[ 1 ,4]oxazm-3-on 7.3 g (14 mmol) 5-Benzyloxy-8-{l-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-l,l-dimethy l- ethylamino]-ethyl}-2,2-dimethyl-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on hydrochlorid werden in 125 mL Methanol mit Palladium auf Kohle als Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert. Man setzt Aceton zu, filtriert den ausfallenden Feststoff ab und wäscht mit Aceton und Diethylether. Ausbeute: 5.4 g (89%, Hydrochlorid); Schmelzbereich = 2000C (Zersetzung).

Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Verbindungen der Formel A_ sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Pulver etc. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Säfte der erfϊndungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Lösungen werden üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und /oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Lösevermittler bzw. Hilfslösungsmittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sufitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.

Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Bei der erfindungsgemäßen Applikation der Verbindungen der Formel I- zur Therapie von Atemwegeserkrankungen werden besonders bevorzugt inhalativ applizierbare Darreichungsformen bzw. pharmazeutische Formulierungen eingesetzt. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.

Erindungsgemäß einsetzbare Inhalationspulver können X entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten. Sind die Wirkstoffe X im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfsstoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver mikronisierter Wirkstoff!, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis lOμm, besonders bevorzugt von 1 bis 5μm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt.

Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.

Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhalationsaerosole können 1_ im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendnung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TGl 34a und TG227 und Mischungen derselben.

Die treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.

Die vorstehend genannten treibgashaltigen Inhalationaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden.

Ferner kann die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffe I- in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die 1. enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH- Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure und Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH- Werts verwendet. In diesen Formulierungen kann gegebenenfalls auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden. Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung(en). In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg / 100 ml, bevorzugt unter 50 mg/ 100ml, besonders bevorzugt unter 20 mg/ 100ml. Generell sind solche Inhalationslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis lOmg/lOOml liegt. Den treibgasfreien Inhaltionslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen- Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien. Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH- Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Pro vitamine. Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100ml enthalten. Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und dem Wirkstoff 1. nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist naturgemäß stark von der Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhängig. Bei inhalativer Applikation zeichnen sich die Verbindungen der Formel I^ bereits bei Dosen im μg-Bereich durch eine hohe Wirksamkeit aus. Auch oberhalb des μg-Bereichs, lassen sich die Verbindungen der Formel X sinnvoll einsetzen. Die Dosierung kann dann beispielsweise auch im Milligrammbereich liegen.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorstehend genannten pharmazeutischen Formulierungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel 1_, als solche, besonders bevorzugt die vorstehend genannten inhalativ applizierbaren pharmazeutischen Formulierungen.

Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:

A) Ampullenlösung Wirkstoff der Formel 1_ 25 mg Natriumchlorid 50 mg Aqua pro inj. 5 ml

Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.

B) Dosieraerosol (Suspension) Wirkstoff der Formel l 0.03 Gew.% Sorbitantrioleat 0.6 Gew. % HFA134A:HFA227 2:1 99.37 Gew.% Die Suspension wird in einen üblichen Aerosolbehälter mit Dosierventil gefüllt. Pro Betätigung werden vorzugsweise 50 μl Suspension abgegeben. Der Wirkstoff kann gewünschtenfalls auch höher dosiert werden

C) Dosieraerosol (Lösung) Wirkstoff der Formel 1 0.03 Gew.% Ethanol abs. 20 Gew.% wässrige HCl 0.01 mol/1 2.0 Gew.% HFAl 34A 77.97 Gew.%

Die Herstellung der Lösung erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.

D) Inhalationspulver Wirkstoff der Formel 1 80 μg Lactose Monohydrat ad 10 mg

Die Herstellung des Inhalationspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.