La presente invención se refiere a unos compuestos poliméricos basados en hidroxiprolina, además de su procedimiento de obtención y sus usos como catalizadores para reacciones aldólicas.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

Actualmente existe un interés creciente en el uso del aminoácido prolina y sus derivados en organocatálisis asimétrica. Las principales ventajas de usar prolina como catalizador son que las reacciones pueden ser llevadas a cabo de una manera estereoselectiva, en condiciones suaves y sin Ia necesidad de ningún metal. Además, ambos enantiómeros de prolina están disponibles. Desde un punto de vista práctico, el uso de prolina soportada en polímeros tiene el interés de que Ia purificación del producto y Ia recuperación del catalizador están facilitadas. Por estas razones hay un gran interés en Ia comunidad científica para anclar prolina, hidroxiprolina o derivados de prolina a diferentes superficies y polímeros. Estos métodos habitualmente unen el derivado de prolina a un transportador polimérico ya formado, como el PEG o el PS, Io que reduce las posibilidades que podría ofrecer Ia preparación mediante polimerización de monómeros precursores que incorporen prolina o derivados de Ia misma, posibilidades como Ia de incorporar otros componentes tales como comonómeros activos en Ia catálisis o comonómeros que controlen Ia solubilidad en agua o en diferentes disolventes orgánicos. En este sentido, L-prolina y 4-hidroxi-L- prolina son los constituyentes principales del colágeno y han sido también usados como bloques constructores en química de polímeros para preparar macromoléculas, aunque en Ia gran mayoría de los casos no con fines catalíticos. Se han descrito polímeros portadores de prolina o derivados en Ia cadena principal como poliésteres o poliamidas, así como polímeros portadores de prolina o derivados en Ia cadena lateral como diferentes poliacrílicos. Sin embargo, estos poliacrílicos, como los derivados de N- acriloil-L-prolina o N-acriloil-L-hidroxiprolina, no son polizwitteriones ya que los grupos amina han sido convertidos en amida. Estos polímeros han mostrado carácter anionizable o termosensibilidad dependiendo de Ia naturaleza del grupo carboxílico (COOH o COOMe respectivamente). Muy recientemente se ha descrito en Ia literatura Ia O-acilación de hidroxiprolina con una función acriloilo, así como Ia preparación de los correspondientes poliacrilatos [Kristensen TE; Hansen FK; Hansen T. Eur. J. Org. Chem. 2009, 387-395].

Por otra parte, aminoácidos como prolina o hidroxiprolina son zwitteriones naturales pues tienen al menos una función amino cationizable y una función ácido anionizable. Por eso, aminoácidos multifuncionales pueden ser usados para obtener monómeros zwitteriónicos y los correspondientes polianfolitos bio-relacionados. Para ello, se deben preservar al menos un grupo anionizable y otro cationizable (por ejemplo, los grupos amino y ácido). Un estudio relevante que usa esta estrategia para obtener polianfolitos basados en aminoácidos es el trabajo en N-acriloil y N- metacriloil-L-histidinas de Casolaro y colaboradores [Casolaro M; Bottari S, Cappelli A, Mendichi R; Ito, Y. Biomacromolecules 2004, 5, 1325-1332]; en estos trabajos, el grupo cationizable remanente es el anillo de imidazol ya que el grupo amina es convertido en amida al anclar Ia funcionalidad acrílica polimerizable.

Polianfolitos son polímeros anfifílicos que contienen tanto grupos aniónicos como catiónicos en Ia misma unidad monomérica, y debido a ello muestran un comportamiento acuoso y unas interacciones biológicas muy particulares que las hacen ser macromoléculas muy atractivas en ciertas bio-aplicaciones. Así, son consideradas bio- y hemo-compatibles, característica que está relacionada con su naturaleza altamente higroscópica. Los copolímeros del anteriormente mencionado N-metacriloil- L-histidina con metacrilato de butilo, han mostrado propiedades 'non- fouling' de pasivado superficial. Este tipo de polianfolitos son también polímeros sensibles al pH, y presentan un punto isoeléctrico (IEP), que es el pH al cual no hay carga global neta en Ia macromolécula y ésta es eléctricamente neutra. Cuanto más se aleja el pH del IEP, mayor es Ia carga neta (positiva o negativa) y más extendida es Ia conformación. Este tipo de polímeros sensibles al pH y a otros estímulos son materiales muy atractivos en diferentes áreas biomédicas y biotecnológicas.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

En un primer aspecto, Ia presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

Fórmula (I)

donde

Ri es -C0-[-0 -(CH ₂ ) _n -NH-CO] _m -, siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10 x es un valor mayor de 1.

Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (I) descrito anteriormente m es 0. Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (I) descrito anteriormente m es 1. Más preferiblemente, en el compuesto de fórmula (I) descrito anteriormente n puede variar entre 4 y 8, aún más preferiblemente n es 6.

En otro aspecto, Ia presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) que comprende Ia polimerización por vía de radicales libres de un metacrilato precursor. Preferiblemente, en dicho procedimiento hay una segunda etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de Ia prolina.

En Ia presente invención, el término "polimerización por vía de radicales libres" describe Ia reacción de polimerización en cadena de monómeros vinílicos para dar lugar a polímeros en Ia que los centros activos que se crean en iniciación y que se regeneran en Ia propagación son radicales libres.

En Ia presente invención, el término "metacrilato precursor" describe el monómero metacrílico que incorpora el derivado de hidroxiprolina y que tras Ia polimerización y en su caso desprotección dará lugar a Ia unidad repetitiva de cualquiera de las estructuras comprendidas en Ia Fórmula (I).

Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el metacrilato precursor es 4-(metacriloiloxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico.

Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el metacrilato precursor es íerí-Butil (2S,4R)-Λ/-Boc-4-(metacriloiloxi)prolinato.

Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el metacrilato precursor es terí-Butil (2S,4R)-Λ/-Boc-4-[6- (metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato. Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente Ia segunda etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de Ia prolina se realiza empleando ácido trifluoracético.

En otro aspecto, Ia presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (II)

Fórmula (II) donde

Ri es -C0-[-0 -(CH ₂ )n-NH-CO] _m -, siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10, R ₂ es un comonómero vinílico polimerizable y x e y son, iguales o diferentes entre sí, y con valores mayores o iguales a 1.

En Ia presente invención el término "comonómero vinílico polimerizable" define a cualquiera de los compuestos vinílicos que pueden copolimerizar en cadena mediante radicales libres, como las familias de estireno y derivados, vinilnaftaleno y derivados, estilbeno y derivados, metacrilatos y derivados, acrilato y derivados, acrilamida y derivados, metacrilamida y derivados, o vinilpirrolidona y derivados.

Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) descrito anteriormente m es O. Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) descrito anteriormente m es 1. Más preferiblemente, en el compuesto de fórmula (I) descrito anteriormente n puede variar entre 4 y 8, aún más preferiblemente n es 6.

Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) descrito anteriormente R2 es estireno. Más preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) el grupo fenilo del estireno está sustituido en posición para por el siguiente sustituyente:

donde Y es una ciclodextrina o su derivado permetilado.

Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) descrito anteriormente R2 es vinilnaftaleno.

Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) descrito anteriormente R2 es estilbeno.

En otro aspecto, Ia presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (II) que comprende Ia polimerización simultánea por vía de radicales libres del comonómero R2 y el metacrilato precursor. Preferiblemente en dicho procedimiento hay una segunda etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de Ia prolina.

Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el metacrilato precursor es 4-(metacriloiloxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico.

Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el metacrilato precursor es íerí-Butil (2S,4R)-Λ/-Boc-4-(metacriloiloxi)prolinato.

Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el metacrilato precursor es terí-Butil (2S,4R)-Λ/-Boc-4-[6-

(metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato.

Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente Ia etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de Ia prolina, se realiza empleando ácido trifluoracético.

Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R ₂ es estireno. Más preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) el grupo fenilo del estireno está sustituido en posición para por el siguiente sustituyente

donde Y es una ciclodextrina o su derivado permetilado. Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R ₂ es vinilnaftaleno.

Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R ₂ es estilbeno.

En otra realización preferida, Ia presente invención se refiere a un compuesto de fórmula

Fórmula donde

Ri es -C0-[-0 -(CH ₂ ) _n -NH-CO] _m -, siendo m 0 ó 1 y n un valor entre 1 y 10, R ₂ o R3 son, iguales o diferente entre sí, comonómeros vinílicos polimerizables y x, y y z son tres valores, iguales o diferentes entre si, y mayores o iguales a 1.

Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (III) descrito anteriormente m es O.

Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (III) descrito anteriormente m es 1. Más preferiblemente, en el compuesto de fórmula (III) descrito anteriormente n puede variar entre 4 y 8, aún más preferiblemente n es 6. Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (III) descrito anteriormente R2 es estireno. Más preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) el grupo fenilo del estireno está sustituido en posición para por el siguiente sustituyente:

donde Y es una ciclodextrina o su derivado permetilado.

Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (III) descrito anteriormente R2 es vinilnaftaleno.

Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (III) descrito anteriormente R2 es estilbeno.

En otro aspecto, Ia presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (III) que comprende Ia polimerización simultánea por vía de radicales libres de los comonómeros R2 y R3 y el metacrilato precursor. Preferiblemente, en dicho procedimiento hay una segunda etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de Ia prolina.

Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el metacrilato precursor es 4-(metacriloiloxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico. Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el metacrilato precursor es íerí-Butil (2S,4R)-Λ/-Boc-4-(metacriloiloxi)prolinato.

Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el metacrilato precursor es terí-Butil (2S,4R)-Λ/-Boc-4-[6-

(metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato.

Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente Ia etapa de eliminación de los grupos protectores en las funcionalidades amino y carboxilo de Ia prolina se realiza empleando ácido trifluoracético.

Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R2 es estireno. Más preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) el grupo fenilo del estireno está sustituido en posición para por el siguiente sustituyente:

donde Y es una ciclodextrina o su derivado permetilado.

Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R ₂ es vinilnaftaleno.

Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R2 es estilbeno. Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R ₃ es un acrilato, metacrilato o un derivado de los mismos.

Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R ₃ es un estireno o un derivado del mismo. Más preferiblemente, en el compuesto de fórmula (II) el grupo fenilo del estireno está sustituido en posición para por el siguiente sustituyente

donde Y es una ciclodextrina o su derivado permetilado.

Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R ₃ es un vinilnaftaleno o un derivado del mismo.

Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R ₃ es estilbeno o un derivado del mismo.

Más preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R ₃ es un metacrilato de un oligómero de etilenglicol.

Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R ₃ es una acrilamida, metacrilamida, o un derivado de los mismos. Preferiblemente, en el procedimiento descrito anteriormente el comonómero R ₃ es vinilpirrolidona o un derivado del mismo.

En otro aspecto, Ia presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente como catalizador en una reacción aldólica.

En otro aspecto, Ia presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (II) según descrito anteriormente como catalizador en una reacción aldólica.

En otro aspecto, Ia presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (III) según descrito anteriormente como catalizador en una reacción aldólica.

A Io largo de Ia descripción y las reivindicaciones Ia palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en Ia materia, otros objetos, ventajas y características de Ia invención se desprenderán en parte de Ia descripción y en parte de Ia práctica de Ia invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de Ia presente invención.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Fig. 1. Esquema de síntesis de compuestos de fórmula (I) donde Ri es - C0-[-0 -(CH ₂ ) _n -NH-CO] _m -, siendo m 0 (polímeros A y A' en Ia figura) ó m 1 y n es 6 (polímero B en Ia figura).

Fig. 2. Esquema de síntesis de compuestos de fórmula (II) donde Ri es - C0-[-0 -(CH ₂ ) _n -NH-CO] _m -, siendo m 0 y R ₂ es estireno (polímero C en Ia figura) ó m 1 y n 6 y R ₂ es estireno (polímero D en Ia figura). Fig. 3. Esquema de síntesis del compuesto 14.

Fig. 4. Esquema de síntesis de compuestos de fórmula (II) donde Ri es - C0-[-0 -(CH2) _n -NH-CO] _m -, siendo m 0 y R2 es estireno con el grupo fenilo sustituido en posición para por un sustituyente derivado de ciclodextrina permetilada (polímero E en Ia figura) ó m 1 y n 6 y R ₂ es estireno con el grupo fenilo sustituido en posición para por un sustituyente derivado de ciclodextrina permetilada (polímero F en Ia figura).

Fig. 5. Absorbancia a 400 nm frente al pH para los polímeros A (Δ) y B (O). Fuerza iónica, 0.15. Los aumentos de absorbancia se producen por Ia turbidez asociada a Ia insolubilización y precipitación de los polímeros. Se ha tomado como punto isoeléctrico el punto intermedio entre los dos puntos de incremento de absorbancia.

EJEMPLOS

A continuación se ilustrará Ia invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto Ia especificidad y efectividad de los compuestos descritos en Ia presente invención.

Reactivos

2,2'-Azobis-isobutironitrilo (AIBN, Merck) se recristalizó dos veces en etanol. Los tampones de pH 1 a 10 y fuerza iónica 150 mM y 1 M se prepararon usando el 'buffer calculatof de Ia Universidad de Liverpool [http://www.liv.ac.uk/buffers/buffercalc.html. Nov. 26th 20081; NaCI fue Ia sal usada para controlar Ia fuerza iónica. El resto de los reactivos se usaron tal y como se recibieron. El compuesto 1 se obtuvo tal y como ha sido descrito anteriormente [Font D; Jimeno C, Pericas MA. Org.Lett 2006, 20, 4653- 4655]. Síntesis íerí-Butil (2S,4R)-/V-Boc-4-(metacriloiloxi)prolinato (2). A una solución del compuesto 1 (540 mg, 1 ,88 mmol) en piridina (2,17 mi) y CH ₂ CI ₂ (2,17 ml_), se añadió cloruro de metacriloilo (348 μl, 3,76 mmol) bajo agitación y se mantuvo a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Después de este tiempo, el disolvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante columna cromatográfica (hexano/EtOAc 1 :1 ) dando lugar a un aceite incoloro que aun contiene trazas de cloruro de metacriloilo. El aceite se disolvió en diclorometano (50 ml_) y se lavó con una solución acuosa de NaOH 5% (75 ml_ x 3). La fase orgánica se secó y concentró, obteniéndose un aceite incoloro (514 mg, 77 %).

[α] _D ²⁵ - 39.8° (c 1.63, CH ₂ CI ₂ ) ; ¹ H NMR (300 MHz, CDCI ₃ , 298 K): δ 5.99 (s, 1 H, CH=C), 5.43 (s, 1 H, CH=C), 5.1-5.0 (m, 1 H, CH-4), 4.1-4.0 (m, 1 H, CH- 2), 3.7-3.4 (m, 2H, CH ₂ -5), 2.4-2.3 (m, 1 H, CH-3 _A ), 2.2-2.0 (m, 1 H, CH-3 _B ), 1.80 (s, 3H, CH ₃ ), 1.4-1.2 (m, 18H, 6 x CH ₃ ); ¹³ C NMR (75 MHz, CDCI ₃ ): δ 171.7 (COOtBu), 166.7 (C=O acrilato), 153.9 (NCOOtBu) , 136.1 (CH=C], 126.3 (CH=C), 81.4 (COOCMe ₃ ), 80.3, 80.2 (NCOOCMe ₃ ), 73.1 , 72.2 (C- 4), 58.6 (C-2), 52.3, 52.0 (C-5), 36.7, 35.6 (C-3), 28.4-28.1 (CH ₃ Boc), 18.2 (CH ₃ acrilato). EM (ES): m/z 378.3 (M+23); análisis elemental calculado (%) for Ci ₈ H ₂₉ NO ₆ : C 60.83, H 8.22, N 3.94; encontrado: C 60.75, H 8.41 , N 3.86.

4-(metacriloiloxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico (4).

A una solución de 2 (350 mg, 0.99 mmol) en CH ₂ CI ₂ (27 ml_), se añadió

TFA (5,38 ml_). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de Ar durante 5 h. A continuación, se evaporó el disolvente a presión y el residuo se purificó por columna cromatográfica (hexano/EtOAc

1 :1→EtOAc/MeOH 1 :1 →MeOH) obteniéndose un sólido blanco (145 mg,

74 %).

[α] _D ²⁵ - 20.8° (c 0.48, MeOH); m.p.: 102-105 ⁰ C; ¹ H NMR (300 MHz, CD ₃ OD, 298 K): δ 6.17 (s, 1 H, CH=C), 5.70 (s, 1 H, CH=C), 5.5-5.4 (m, 1 H,

CH-4), 4.20 (dd, 1 H, J= 12 Hz , 6 Hz, CH-2), 3.68 (dd, 1 H, J= 12 Hz , 6 Hz, CH ₂ -5 _A ), 3.33 (d, 1 H, J= 12 Hz, CH ₂ -5 _B ), 2.6-2.5(m, 1 H, CH-3 _A ), 2.4-2.2 (m, 1 H, CH-3 _B ), 1.95 (s, 3H, CH ₃ ); ¹³ C NMR (75 MHz, CD ₃ OD): δ 171.9 (COOH), 166.5 (C=O acrilato), 136.0 (CH=CJ, 126.1 (CH=C), 74.0 (C-4), 60.5 (C-2), 50.8 (C-5), 35.5 (C-3), 17.1 (CH ₃ acrilato). EM (ES): m/z 200.0 (M+1 ); análisis elemental calculado. (%) for C ₉ Hi ₃ NO ₄ : C 54.26, H 6.58, N 7.03; encontrado: C 54.33, H 6.41 , N 6.89.

ferf-Butil (2S,4R)-/V-Boc-4-(1H-imidazol-1-carboxiloiloxi)prolinato (5).

N, N'-Carbonildiimidazol (2.24 g, 13.81 mmol) se añadió a una solución de 1 (3,31 g, 11 ,52 mmol) en dioxano seco (13 ml_). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de Ar durante 15 h. A continuación, se evaporó el disolvente a presión y el residuo se purificó por columna cromatográfica (EtOAc/hexano 1 :2, 1 % de Et ₃ N) obteniéndose un sólido blanco (4.04 g, 92%). [α] _D ²⁰ -54.0° (c=0.47, CH ₂ CI ₂ ); ¹ H NMR (300 MHz, CDCI3): δ =8.20 (s,1 H, NCHN), 7.40 (s, 1 H, NCH=CHN), 7.12 (s, 1 H, NCH=CHN), 5.55 (s, 1 H, H- 4), 4.5-4.2 (m, 1 H, H-2), 4.0-3.4 (m, 2H, H-5), 2.7-2.5 (m, 1 H, H-3 _A ), 2.4- 2.2 (m, 1 H, H-3 _B ) , 1.6-1.1 (m, 18H, tBu). ¹³ C NMR (100 MHz, CDCI ₃ ,): δ =171.2 (COOtBu), 153.9 (NCOOtBu), 153.7 (NCOO), 134.0 (N=CH-N), 130.2 (C=CH-N), 105.3 (C=CH-N), 81.9 (COOCMe ₃ ), 80.8 (NCOOCMe ₃ ), 69.5 (C-4), 58.2 (C-2), 51.7 (C-5), 36.5 (C-3), 28.3(Me C-tBu), 28.0 (Me NtBu); MS(ES): m/z (%):382.3 [M+ 1]; análisis elemental calculado (%)for Ci ₈ H ₂₇ N ₃ O ₆ : C 56.68, H 7.13, N 11.02; encontrado: C 56.57, H 7.24, N 10.95.

íerí-Butil (2S,4R)-/V-Boc-4-[(6-hidroxihexil)carbamoil]prolinato (6). El compuesto 5 (1.6 g, 13,65 mmol) se disolvió en THF anhidro (53 ml_) y se añadió 6-amino-1-hexanol (4,04 g, 10,59 mmol) y Et ₃ N (17 ml_). La mezcla se agitó a 50 ⁰ C bajo atmósfera de Ar durante 1.5 h. A continuación, se evaporó el disolvente a presión y el residuo se purificó por columna cromatográfica (EtOAc/hexano 1 :1 ) obteniéndose un aceite incoloro (3,65 g, 80%).

[α] _D ²⁵ -48.70° (c=0.78, CH ₂ CI ₂ ); ¹ H NMR (300 MHz, CDCI3): δ =5.2-5.1 (m,1 H, H-4), 4.9-4.8 (m, 1 H, NH), 4.3-4.1 (m, 1 H, H-2), 3.7-3.5 (m, 4H, CH ₂ - 5, CH ₂ OH), 3.2-3.1 (m, 2H, CH ₂ NH), 2.4-2.3 (m, 1 H, H-3 _A ), 2.2-2.0(m, 1 H, H-3 _B ), 1.6-1.4 (m, 4H, HOCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ NH) , 1.5-1.4 (m, 18H, tBu); 1.4-1.2 (m, 4H, HOCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ NH). ¹³ C NMR (100 MHz, CDCI ₃ ,): δ =171.65 (COOtBu), 155.63 (NHCOO), 153.84 (NCOOtBu), 81.29 (COOCMe ₃ ), 80.21 (NCOOCMe ₃ ), 72.94, 72.05 (C-4), 62.47 (CH ₂ OH), 58.47 (C-2), 52.12 (C-5), 40.74 (CH ₂ NH), 36.89 (C-3), 29.74 (OCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ NH), 28.29, (OCH ₇ CH ₇ CH ₇ CH ₇ CH ₇ CH ₇ NH), 28.24 (Me C-tBu), 27.92 (Me NtBu), 26.30, 25.23 (OCH ₇ CH ₇ CH ₇ CH ₇ CH ₇ CH ₇ NH): MS(ES): m/z (%):453.5 [M+ 23]; análisis elemental calculado (%)for C21 H ₃₈ N ₂ O ₇ : C 58.58, H 8.90, N 6.51 ; encontrado: C 58.39, H 9.15, N 6.73.

íerí-Butil (2S,4R)-/V-Boc-4-[6-(metacriloiloxi)hexilcarbamoil]prolinato

(7).

A una solución de 6 (250 mg, 0.58 mmol) en piridina (0.7 ml_) y diclorometano anhidro (0.7 ml_), se añadió anhídrido metacrílico (173 μl_,

1.16 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de

Ar durante 2 h. A continuación se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se eluyó a través de una columna cromatográfica

(EtOAc/hexano 1 :2) obteniéndose un aceite incoloro que contiene trazas de anhídrido metacrílico. El aceite se disolvió en diclorometano (50 ml_) y se lavó con una solución acusoa de NaOH al 5% (75 ml_ x 3). La fase orgánica se concentró y seco, obteniéndose un aceite incoloro ( 214 mg, 74%).

[α] _D ²⁵ -45.70° (c=3.66, CH ₂ CI ₂ ); ¹ H NMR (300 MHz, CDCI3): δ =6.18 (s, 1 H,

CH ₂ =C), 5.53 (s, 1 H, CH ₂ =C), 5.2-5.1 (m, 1 H, H-4), 4.8-4.7 (m, 1 H, NH), 4.3-4.2 (m, 1 H, H-2), 4.13 (t, 2H, J= 1.6 Hz, CH ₂ OCOC=CH ₂ ), 3.7-3.5 (m,

2H, CH ₂ -5), 3.2-3.1 (m, 2H, CH ₂ NH), 2.5-2.3 (m, 1 H, H-3 _A ), 2.2-2.1 (m, 1 H, H-3 _B ) , 1.93 (s, 3H, Me), 1.67 (q, 2H, J= 1.7 Hz, OCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ NH), 1.6-1.5 (m, 2H,

OCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ NH) 1.5-1.4 (m, 18H, tBu); 1.4-1.3 (m, 4H, OCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ NH). ¹³ C NMR (100 MHz, CDCI ₃ ,): δ =171.68 (COOtBu), 167.49 (COC=CH ₂ ), 155.65 (NHCOO), 154.18, 153.86 (NCOOtBu), 136.44 (C=CH ₂ ), 125.23 (C=CH ₂ ), 81.29 (COOCMe ₃ ), 80.20, 79.99 (NCOOCMe ₃ ), 73.04, 72.14 (C-4), 64.5 (OCH ₂ ), 58.46 (C-2), 52.53 (C-5), 40.85 (CH ₂ NH), 36.98, 35.79 (C-3), 29.78 (OCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ NH), 28.49, (OCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ NH), 27.97 (Me C-tBu), 27.89 (Me NtBu), 26.33, 25.55 (OCH ₇ CH ₇ CH ₇ CH ₇ CH ₇ CH ₇ NH), 18.29 (Me acrilato); MS(ES): m/z (%):521.5 [M+ 23]; análisis elemental calculado (%) for C ₂₅ H ₄₂ N ₂ O ₈ : C 60.22, H 8.49, N 5.62; encontrado: C 59.88, H 8.42, N 5.72.

Propargil 4-vinilbencil éter (12)

Una disolución de alcohol propargílico (224 mg, 4 mmol ) en THF (5 ml_), se trató con hidruro sódico (150 mg, 6,25 mmol) con agitación durante 15 minutos (en baño de hielo). A continuación se calentó a temperatura ambiente y se añadieron cloruro de 4-vinil bencilo (11 , 610 mg, 4 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (750 mg, 2,36 mmol), dejándose con agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió metanol (0,5 ml_) para eliminar el exceso de hidruro sódico y, posteriormente, diclorometano (40 ml_). La mezcla resultante se lavó con agua (3x15 ml_), se secó (Na ₂ SO ₄ ) y se concentró. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (hexano- acetato de etilo, 6:0 → 6:1 ). Se obtuvo 12 (420 mg, 59%).

¹ H RMN (300 MHz, CDCI ₃ , 298 K): δ 7.5-7.2 (m, 4H, CH-Ar), 6.63 (dd, 1 H, J= 10.9 Hz, 17.8 Hz, CH=CH ₂ ), 5.78 (d, 1 H, J= 15.7 Hz, CH=CH ₂ ) , 5.30 (d, 1 H, J= 15.7 Hz, CH=CH ₂ ) , 4.65 (s, 2H, ArCH ₂ O), 4.20 (s, 2H, ArCH ₂ OCH ₂ ), 2.51 (s, 1 H, C≡CH) ; ¹³ C RMN (75 MHz, CD ₃ OD): δ 137.5 (C- Ar), 137.1 (C-Ar), 136.7 (CH=CH ₂ ), 128.6 (CH-Ar), 126.5 (CH-Ar), 114.2 (CH=CH ₂ ), 79.8 (C≡CH), 74.9 (C≡CH), 71.5 (ArCH ₂ O), 57.2 (ArCH ₇ OCH ₇ ). EM (ES): Masas exactas: m/z 195.0781 (M+23). Anal. Caled. (%) para Ci ₂ Hi ₂ O: C, 83.69; H, 7.02. Encontrado: C, 83.22; H, 6.73.

Preparación del monómero 14

6 ¹ - Azido-θ'-desoxi-β-ciclodextrina permetilada (compuesto 13) se sintetizó tal y como está descrito en Ia literatura [Yuan,D. -Q.; Lu, J.; Atsumi, M.; Yan, J. -M.; Kai, M.; Fujita, K. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 2932-2939.]. A una disolución de 13 (970 mg, 0,673 mmol) en DMF:H ₂ O (1 :1 , 22 ml_) se añadió sucesivamente 12 (191 mg, 1.108 mmol), CuSO ₄ -S H ₂ O (185 mg) y ascorbato sódico (156 mg, 0,873 mmol), La mezcla se calentó a 8O ⁰ C durante 20 minutos en microondas. Al cabo de este tiempo, Ia mexcla se diluyó con agua y se extrajo con CH ₂ CI ₂ (4 X 10 mL). Las fases orgánicas se secaron (Na ₂ SO ₄ ) y se eliminó el disolvente a presión reducida. El sólido resultante se purificó mediante una columna de gel de sílice (CH ₂ CI ₂ -MeOH 20:1 ), dando lugar a 14 (210 mg).

¹ H RMN (400 MHz, CDCI ₃ , 298 K): δ 7.63 (s, 1 H, NCH=C), 7.35 (d, 2H, J= 8.19 Hz, CH-Ar), 7.27 (d, 2H, J= 8.19 Hz, CH-Ar), 6.67 (dd, 1 H, J= 10.9 Hz, 17.6 Hz, CH=CH ₂ ), 5.71 (dd, 1 H, J= 0.98 Hz, 17.6 Hz, CH=CH ₂ _ _t rans) , 5.26 (d, 1 H, J= 3.51 Hz, CH-anom ), 5.22 (dd, 1 H, J= 0.78 Hz, 10.9 Hz, CH=CH ₇ c¡s), 5.15-5.05 (m, 6H, CH-anom), 4.63 (s, 2H, ArCH ₂ OCH ₂ ), 4.55 (s, 2H, ArCH ₂ O), 3.9-3.7 (m, 1OH, CH y CH ₂ CD), 3.6-3.5 (m, 32H, CH y CH ₂ CD, OMe), 3.5-3.4 (m, 34H, CH y CH ₂ CD, OMe), 3.4-3.2 (m, 14H, CH y CH ₂ CD, OMe), 3.2-3.1 (m, 12H, CH y CH ₂ CD); ¹³ C RMN (100 MHz, CDCI ₃ ): δ 144.5 (C-triazol), 137.2 (C-Ar), 137.1 (C-Ar), 136.3 (CH=CH ₂ ), 128.0 (CH- Ar), 126.2 (CH-Ar), 124.8 (CH-triazol), 113.9 (CH=CH ₂ ), 99.1-98.7 (CH- anom), 82.0-81.0 (CH CD), 80.2-77.2 (CH CD), 72.2 (ArCH ₂ O), 71.3-70.2 (CH ₂ -CD), 63.6 (CH ₂ triazol), 61.6-61.2 (CH CD), 59.1-58.3 (CH CD). EM (IES): Masas exactas (M+Na) ⁺ calculado para C ₇₄ H ₁₂ IN ₃ O ₃₅ : 1634.7678; Encontrado: 1634.7691. Procedimiento general de polimerización y desprotección.

Todos los polímeros protegidos (3, 8, 9, 10, 15 y 16) se prepararon mediante polimerización radical en Λ/,Λ/-dimetil formamida (DMF), a 6O ⁰ C, durante 24 horas y usando AIBN como iniciador. Las reacciones se llevaron a cabo en ausencia de oxígeno mediante burbujeo de nitrógeno durante 40 min antes de cerrar el sistema. Las concentraciones de monómero e iniciador fueron respectivamente 1 y 0.015 mol/L, excepto para los polímeros que incorporan ciclodextrina que fueron 0.5 y 0.025 mol/L. Una vez transcurridas las 24 horas, Ia mezcla de reacción se vertió sobre agua, y el precipitado resultante se secó a vacío durante Ia noche. Al producto seco se adicionó diclorometano (DCM)/ácido trofluoroacético (TFA) 1 :2 y se dejó agitando toda Ia noche a temperatura ambiente para llevar a cabo Ia desprotección, obteniéndose los polímeros desprotegidos A, B, C, D, E y F. La relación de volumen DCM-TFA/DMF fue 5:1. Tras este tratamiento, los polímeros se concentraron, se precipitaron en éter y se secaron a vacío toda Ia noche. El Polímero A' se preparó en las mismas condiciones pero a partir del monómero 2 desprotegido y usando agua destilada con NaCI al 0.1 M como disolvente. El polímero A' se aisló mediante precipitación y lavado en acetona, seguido de secado a vacío. Los polímeros usados en turbidimetría se purificaron mediante diálisis secuencial en etanol y agua (48 horas en cada uno), y se liofilizaron.

Polímero 3. ¹ H NMR (300 MHz, CDCI ₃ , 298 K): δ 5.2-5.0 (m, 1 H, H-4), 4.4- 4.2 (m, 1 H, H-2), 3.8-3.4 (m, 2H, CH ₂ -5), 2.4-2.2 (m, 1 H, CH-3 _A ), 2.2-2.0

(m, 1 H, CH-3 _B ), 2.0-1.6 (m, 2H, (CH ₂ CMe), 1.6-1.4 (m, 18H, 6 x CH ₃ ), 1.2-

0.8 (m, 3H, Me (methacryl)); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCI ₃ ,): δ =171.5-171.4

(COOtBu, OCOCMe), 153.55, 153.33 (NCOOtBu), 81.20 (COOCMe ₃ ),

79.85 (NCOOCMe ₃ ), 73.13, 72.92 (C-4), 58.36 (C-2, CH ₂ CMe), 51.63, 50.76 (C-5), 44.99 (CMeCOO), 36.45 (C-3), 30.73, 28.27 (Me C-tBu), 27.93

(Me NtBu), 25.41 , 24.69 (Me acrilato); IR (KBr): v = 2979, 2934 (C-H), 1739 (C=O), 1706 (C=O), 1479, 1457 (tBu), 1399(tBu), 1367, 1257, 1222 (COO), 1153 (OCC), 1063, 993, 939, 842, 770, 554 cm ^"1 ; análisis elemental calculado (%) para Ci ₈ H ₂₉ NO ₆ : C 60.83, H 8.22, N 3.94; encontrado: C 60.59, H 7.98, N 3.92.

Polímeros A y A'. ¹ H NMR (300 MHz, D ₂ O, 298 K): δ 5.2-5.0 (m, 1 H, H-4), 4.4-4.2 (m, 1 H, H-2), 3.8-3.4 (m, 2H, CH ₂ -5), 2.4-2.2 (m, 2H, CH ₂ -3), 2.0-1.7 (m, 1 H, CH ₂ CMe), 1.0-0.8 (m, 3H, Me (methacryl)); IR (KBr): v =3431 (br, N-H, COOH), 2997 (C-H), 1736 (C=O), 1667 (C=O), 1177 (COO, OCC) cm ^{" 1} ; análisis elemental calculado (%) para CH HI ₄ F ₃ NO ₆ : C 42.18, H 4.51 , N 4.47; encontrado (A): C 42.75, H 4.24, N 4.83.

Polímero 8. ¹ H NMR (300 MHz, CDCI ₃ , 298 K): δ 5.6-5.4 (m, 1 H, NH), 5.2- 5.1 (m, 1 H, H-4), 4.3-4.1 (m, 1 H, H-2), 4.0-3.8 (m, 2H, CH ₂ OCO), 3.7-3.4 (m, 2H, CH ₂ -5), 3.2-3.0 (m, 2H, CH ₂ NH), 2.5-2.3 (m, 1 H, CH-3 _A ), 2.2-2.0 (m, 1 H, CH-3 _B ), 1.7-1.6 (m, 4H, OCOCH ₂ CH ₂ ^ CH ₂ CMe), 1.6-1.5 (m. 2H, CH ₂ CH ₂ NH), 1.5-1.4 (m, 18H, 6 x CH ₃ ), 1.4-1.3 (m, 4H, OCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ NH), 1.2-0.8 (m, 3H, Me (methacryl)); ¹³ C NMR (75 MHz, CDCI ₃ ,): δ =171.94 (COOtBu), 171.74 (OCOCMe), 156.06 (NHCOO), 154.40, 154.06 (NCOOtBu), 81.55 (COOCMe ₃ ), 80.41 , 80.22 (NCOOCMe ₃ ), 73.08, 72.16 (C-4), 65.04 (OCH ₂ ), 58.71 (C-2), 52.76, 52.36 (C-5), 45.07 (CMeCOO), 41.16 (CH ₂ NH), 37.12, 36.71 (C-3), 35.98 (OCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ NH), 30.05, (OCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ NH), 28.55, 28.24 (Me C-tBu), 28.15 (Me NtBu), 26.68 (OCH ₇ CH ₇ CH ₇ CH ₇ CH ₇ CH ₇ NH), 26.03 (Me acrilato); IR: v =3504 (br, N-H), 2974, 2932, 2869 (C-H), 1956, 1727 (C=O), 1678 (C=O), 1454 (tBu), 1368(tBu), 1350, 1253 (COO), 1125 (OCC), 995, 950, 864, 771 , 748, 659 cm ^"1 ; análisis elemental calculado (%) para C ₂₅ H ₄₂ N ₂ O ₈ : C 60.22, H 8.49, N 5.62; encontrado: C 59.84, H 8.70, N 5.39. Polímero B. ¹ H NMR (300 MHz, D ₂ O, 298 K): δ 5.3-5.1 (m, 1 H, H-4), 4.2- 4.1 (m, 1 H, H-2), 4.0-3.8 (m, 2H, CH ₂ OCO), 3.6-3.4 (m, 2H, CH ₂ -5), 3.1-2.9 (m, 2H, CH ₂ NH), 2.5-2.3 (m, 1 H, CH-3 _A ), 2.3-2.1 (m, 1 H, CH-3 _B ), 1.7-1.1 (m, 1OH, OCOCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ NH, OCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ NH, CH ₂ CMe), 1.0-0.6 (m, 3H, Me (metacriloílo)) ; ¹³ C NMR (100 MHz, D ₂ O): δ =172.07 (COOH, COO acrilato), 156.63 (NCOO), 73.54 (C-4), 61.04 (OCH ₇ ), 59.13 (C-2), 51.31 (C-5), 48.98, 40.62 (CH ₂ NH), 35.21 (C-3), 34.97 (OCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ NH), 34.61 (OCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ NH), 31.27, 29.20 (OCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ NH), 25.74 (Me acrilato) ;IR (KBr): v =3435 (br, N-H, COOH), 2929, 2851 (C-H), 1724 (C=O), 1631 (C=O), 1059 cm ^"1 ; análisis elemental calculado (%) para CiSH ₂₇ F ₃ N ₂ Os: C 47.37, H 5.96, N 6.14; encontrado: C 46.98, H 5.82, N 6.31.

Polímero 9. Se obtuvo como un sólido blanco (82%). ¹ H NMR (300 MHz, CDCI ₃ , 298 K): δ 7.4-6-6 (m, 5H, Ar), 5.2-4.8 (m, 2 x 1 H, H-4pro), 4.4-3.8 (m, 2 x 1 H, H-2pro), 3.8-3.0 (m, 2 x 2H, CH ₂ -5pro), 2.8-0.2 (m, 53H, CH ₂ - 3pro, CH ₂ CMe, CH-Ar, CH ₂ CHAr, CH ₃ ('Bu), CH ₃ (methacryl).

Polímeros C. ¹ H NMR (300 MHz, D ₂ O, 298 K): δ 6.6-7.4 (s ancho, 5H, aromáticos), 5.2-5.0 (m, 1 H, H-4), 4.0-2.2 (m, H-2, CH ₂ -5, CH ₂ -3), 2.0-0.8 (m, CH ₂ CMe, Me (methacryl)).

Polímero 10. Se obtuvo como un sólido blanco (86 %). ¹ H NMR (300 MHz, CDCI ₃ , 298 K): δ 7.4-6-7 (m, 5H, Ar), 5.3-5.1 (m, 2 x 1 H, H-4 pro), 4.2-4.1 (m, 2 x 1 H, H-2pro), 3.9-3.3 (m, 2 x 4H, CH ₂ -5pro, CH ₂ OCO), 3.2-3.0 (m, 2 x 2H, CH ₂ NH), 2.5-2.0 (m, 5H, CH ₂ -3pro, CH-Ar), 1.8-0.6 (m, 64H, OCOCH ₇ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₇ NH. CH ₂ CHAr, CH ₃ ( ^f Bu), CH ₂ CMe, CH ₃ (methacryl).

Polímero D. ¹ H NMR (300 MHz, D ₂ O, 298 K): δ 6.6-7.4 (s ancho, 5H, aromáticos), 5.3-5.1 (m, 1 H, H-4), 3.4-3.7 (m, 1 H, H-2), 2.5-3.3 (m,

CH ₂ OCO, CH ₂ -5, CH ₂ NH, CH-3 _A ), 2.3-0.6 (m, CH-3 _B , OCOCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ NH, OCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ NH, CH ₂ CMe, Me (methacryl)-

Polímero 15. Se obtuvo como un sólido blanco (74%). 1H RMN (300 MHz, CDCI ₃ , 298 K): δ 7.8-7-6 (s ancho, 1 H, triazol), 7.2-7.0 (s ancho, Ar), 7.0-6.7 (s ancho, Ar), 5.4-5.2 (m, 2 x 1 H, H-4pro), 5.2-5.1 (m, 7H, CH-anom), 5.0-4.8 (m), 4.7-4.6 (m), 4.6-4.4 (m), 4.3-4.0 (m) 4.0-3.1 (m), 2.5-2.0 (m, CH ₂ -3pro), 1.8-1.2 (m, CH ₂ CMe, CH ₂ CHAr, CH ₃ ^f Bu), 1.1- 0.8 (m, CH ₃ metacriloílo).

Polímero 16. Se obtuvo como un sólido blanco (100%). 1H RMN (300 MHz, CDCI ₃ , 298 K): δ 7.8-7-6 (s ancho, 1 H, triazol), 7.2-7.0 (s ancho, Ar), 7.0-6.7 (s ancho, Ar), 5.6-5.4 (m, 2 x 1 H, H-4pro), 5.2-5.0 (m, 7H, CH-anom), 4.8-4.4 (m), 4.3-4.1 (m) 4.1-2.8 (m), 2.5-2.2 (m, 2 x 1 H ₁ CH ₂ -3 _A pro), 2.2-2.0 (m, 2 x I H, CH ₂ -3 _B pro), 1.8-1.2 (m, CH ₇ CMe, CH ₂ CHAr, CH ₃ ^f Bu), 1.0-0.6 (m, CH ₃ metacriloílo).

Polímero E. Se obtuvo como un sólido blanco (100 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI ₃ , 298 K): δ 8.0-7-8 (s ancho, 1 H, triazol), 7.3-6.8 (s ancho, 4H, Ar), 5.3-5.0 (m), 4.2-4.0 (m), 4.0-3.8 (m), 3.8-2.8 (m), 2.5-1.6 (m, CH ₂ -3pro, _, CJH ₂ CMe, CH-Ar, CH ₂ CHAr), 1.1-0.4 (m, CH ₃ metacriloílo).

Polímero F. Se obtuvo como un sólido blanco (63 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI ₃ , 298 K): δ 8.0-7-8 (s ancho, 1 H, triazol), 7.2-6.7 (s ancho, 4H, Ar), 5.3-5.0 (m), 4.2-4.1 (m), 4.0-2.8 (m), 2.5-2.3 (m, 2 x 1 H, CH ₂ -3 _A pro), 2.2-2.0 (m, 2 x I H, CH ₂ -3 _B pro), 1.6-0.9 (m, CH ₇ CMe, CH ₂ CHAr, CH ₃ metacriloílo).

Procedimiento general para Ia reacción aldólica asimétrica catalizada de p-nitrobenzaldehido (17) y cetona 18 catalizada por los polímeros A, B. C y D. A una suspensión/solución de cetona 18 (16.9 mg, 0.13 mmol) y del catalizador (30% mol) en el disolvente correspondiente (0.21 ml_), se añadió el aldehido 17 (10 mg, 0.065 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el tiempo indicado en las tablas 1 y 2. A continuación se añadió agua (2 ml_), y Ia mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 >< 2 mi). Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío. Los rendimientos y diastereoselectividades se dan en las tablas 1 y 2. Los datos espectróscopicos del compuesto 19 son consistentes con los descritos en [Suri JT, Ramachary DB, Barbas III CF. Org. Lett. 2005, 7, 1383-1385]. Columna cromatográfica en gel de sílice (hexano/AcOEt 3:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI ₃ , 298 K) δ major 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.5-4.1 (m, 3H), 3.8-3.7 (m, 1 H), 1.39 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); ¹³ C NMR (75MHz, CDCI ₃ , 298 K) δ mayor 210.6 (C), 146.5 (C), 138.3 (CH), 127.9 (CH), 123.2 (CH), 101.4 (C), 75.8 (CH), 71.7 (CH), 66.6 (CH ₂ ), 23.4 (CH ₃ ), 23.3 (CH ₃ ); MS (El): m/z 585.3 [2M ⁺ +23]; análisis elemental calculado (%)for Ci ₃ Hi ₅ NO ₆ : C, 55.51 ; H, 5.38; N, 4.98; encontrado: C, 55.33; H, 5.22; N, 5.18; retention time (HPLC, Daicel Chiralpak OD-H, hexano//-PrOH = 90:10, flow 1 mL/min, λ = 254 nm) : t _R = 11.17 (anti, major), t _R = 12.79 (anti, minor), t _R = 16.62 (syn).

17 18 19-aπf; 19- syn a Los valores fueron determinados por cromatografía de HPLC (columna Daicel Chiralpak OD-H; eluyente: hexano/;-PrOH, 90:10; flujo 1 mL/min; λ = 254 nm).

Tabla 1. Resultados de Ia reacción de adición aldólica entre 17 y 18 catalizada por los polímeros A y B en agua y en DMF.

17 18 19-aπf; 19-syπ

a Los valores fueron determinados por cromatografía de HPLC (columna Daicel Chlralpak OD-H; eluyente: hexano/;-PrOH, 90:10; flujo 1 mL/mln; λ = 254 nm

Tabla 2. Resultados de Ia reacción de adición aldólica entre 17 y 18 catalizada por los polímeros C y D en agua.

Procedimiento general para Ia reacción aldólica asimétrica en agua entre 17 y 20 catalizada por E y F. A una disolución del polímero (30 % mol) en tampón fosfato (75 μl_, 50 mM, pH 7), se añadió el aldehido 17 (3.75 mg, 0.025 mmol) y Ia cetona 20 (0,125 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el tiempo indicado en Ia Tabla 3. A continuación se añadió agua (1 ml_), y Ia mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 1 ml_). La fase orgánica se concentró a presión reducida. Conversiones y estereoselectividades se

muestran en Ia Tabla 3.

17 20 21

Polímero t [h] Conv. [%] ^[a] anti:sin ^ía] ee [%] [b]

14 97 8:1 98

F 2200 7711 2200::11 9988

^[al Determinado por ¹ H RMN y HPLC. ^[D| Determinado por HPLC y referido al r dliiaassttfierrfienoiissήómmfierrno m maavynorriittaarriino.

Tabla 3. Resultados de Ia reacción de adición aldólica entre 17 y 20 catalizada por los polímeros E y F en agua.

Instrumentación

La cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo en planchas de aluminio-gel de sílice 60 F254 Merck y los compuestos se visualizaron por irradiación con luz UV y/o por tratamiento con una solución de Ce ₂ Moθ ₄ seguido de calentameinto. La cromatografía 'flash' se llevó a cabo usando columnas de pared gruesa, y usando gel de sílice (Merck 60: 0,040-0,063 nm). Los espectros de RMN ( ¹ H, ¹³ C) se obtuvieron en un espectrómetro de 300 MHz (Varían Unity 300 or Bruker 300) o de 400 MHz (Varían Unity), usando diferentes disolventes deuterados y a temperatura ambiente. Los desplazamientos químicos se dan en partes por millón (δ) relativos a tetramethylsilane (TMS) en ¹ H y CDCI ₃ (δ =77,0) en ¹³ C NMR. Las constantes de acoplamiento (valores J) se dan en Hertzios (Hz), y las multiplicidades de spin se indican mediante los siguientes símbolos: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuadruplete), m (multiplete). El exceso diastereomérico y enantiomérico se calculó por HPLC Dionex P680 usando un detector DAD (a 254 nm). La columna analítica fue Daicel Chiralpak OD- H. Las rotaciones ópticas se obtuvieron en un Polarímetro Perkin Elmer 241 (λ =589 nm, 1 dm cell) y los espectros de masas en un espectrómetro hp series 1100 MSD. Los espectros de IR se obtuvieron en un espectrómetro Perkin Elmer Spectrum One (240-4000 cm ^"1 ) y los Análisis Elementales en un analizador Heraeus CHN-O Rapid.

La cromatografía de permeación de geles (GPC) se llevó a cabo usando columnas Resipore (250 ^* 4,6 mm, 3μm nominal particle size) de Polymer Laboratories. Se usó DMF con 0,1 % LiBr como eluyente. Las medidas se llevaron a cabo a 70 ⁰ C y con un flujo de 0,3 mL/min usando un detector de IR. Los pesos moleculares de los polímeros se referenciaron a patrones de PEG. Se obtuvieron pesos moleculares promedio en número de 71000D y 83000 D para los polímeros 3 y 8 respectivamente.

Los cambios de turbidez de las soluciones acuosas de los polímeros (2 mg/mL) en función del pH se monitorizaron midiendo Ia absorbancia a 400 nm en un espectrofotómetro UV-VIS Lambda 35 (Perkin Elmer Instruments). La solución acuosa inicial de polímero se preparó en el momento del experimento usando soluciones de 0,15 M (or 1 M) de NaCI y 0,1 M de HCI. Una solución acuosa 0,1 M de NaOH se añadió gota a gota. El pH se monitorizó con un pHmetro Beckman 40 pH-Meter (Beckman Instruments, Fullerton, CA, USA).