IBUPROFEN-BRAUSEZUBERξITUNG MIT HOHER LöSUNGSGESCHWINDIGKEIT UND VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG

Die Erfindung betrifft Brausezubereitungen mit dem Wirkstoff Ibuprofen, die sich in Wasser schnell unter Bildung einer klaren Lösung auflösen, sowie ein vereinfachtes Verfahren zu deren Herstellung.

Ibuprofen (2- (4-Isobutylphenyl) Propionsäure) ist ein bekannter und seit vielen Jahren bewährter, nicht steroidaler Wirkstoff mit analgetischer und entzündungshemmender Wirkung. Es wird unter anderem zur Behandlung von Kopf- schmerzen und entzündlich bedingten Schmerzen, Schwellungen und Fieber eingesetzt.

Bei der Behandlung von Schmerzen ist ein sich besonders rasch aufbauender Blutspiegel an Ibuprofen gewünscht. Bei Ibuprofen ist bewiesen, daß ein erhöhter Plasma- Ibuprofenspiegel zu einem erhöhten analgetischen Effekt führt. Bei der Untersuchung zahlreicher Arzneiformen zeigte sich, daß gelöstes Ibuprofen zu einem früheren Beginn der Schmerzbefreiung führt als Dragees oder FiIm- tabletten.

Bekanntlich führen Brausetabletten, gelöst in Wasser, unter allen oralen Arzneiformen am schnellsten zum Aufbau eines hohen Blutspiegels des Wirkstoffs. Deshalb sind sie besonders dann angezeigt, wenn eine rasche und sichere Schmerzbefreiung gewünscht ist. Der gelöste Wirkstoff wird durch das relativ große Flüssigkeitsvolumen schnell über den Magen in den oberen Darmabschnitt transportiert, wo das Ibuprofen im wesentlichen resorbiert wird.

Ibuprofen ist jedoch eine organische Säure und in Wasser nahezu unlöslich. Erst im pH-Bereich ab etwa 6 geht es durch Salzbildung nach und nach in Lösung. Eine rasche und sichere Auflösung des Ibuprofens ist bei der Entwick- lung einer Brausetablette besonders wichtig, weil nicht gelöste Wirkstoffpartikel beim Trinken an den Schleimhäuten haften bleiben. Infolge des neutralen bis schwach alkalischen pH-Wertes des Speichels lösen sich diese Partikel langsam auf, wobei neben einem schlechten Geschmack Brennen und lokale Irritationen an den Schleimhäuten auftreten .

Die Herstellung von löslichen Salzen des Ibuprofens und deren Einsatz in Brausetabletten oder Granulaten, die in Wasser gelöst werden, ist Gegenstand zahlreicher Patente und Patentanmeldungen.

Die DE 36 38 414 Al offenbart Brausezusammensetzungen mit dem Wirkstoff Ibuprofen, welche die stark basischen Ami- nosäuren Arginin oder Lysin in einer den molaren Anteil übersteigenden Menge zur Verbesserung der Auflösung des Ibuprofens enthalten. Es wird darauf hingewiesen, daß sich die Arginin- und Lysinsalze von Ibuprofen nicht zur Herstellung von Brausezusammensetzungen eignen, da sie nicht zu einer vollständigen Auflösung des Ibuprofens führen. Die Zusammensetzungen enthalten Natriumhydro- gentartrat als sauren Bestandteil. Arginin und Lysin übersteigen die Kosten für den Wirkstoff Ibuprofen deutlich und sind daher für die Verwendung als pharmazeuti- sehe Hilfsstoffe zu teuer.

EP 0 369 228 Al offenbart eine Ibuprofen-Brausezuberei- tung, die ein wirkstoffhaltiges, basisches Granulat und eine Säurekomponente enthält. Zur Herstellung des basi- sehen Granulats wird ein wasserlösliches Ibuprofensalz

zusammen mit einem Trägerstoff und einem Stabilisator granuliert, das Granulat mit einer Natrium- oder Kalium- carbonatlösung besprüht und dann getrocknet. Bevorzugte Ibuprofensalze sind das Kalium- und insbesondere das Na- triumsalz. Die Herstellung des basischen Granulats ist langwierig und teuer. Aus den Ausführungsbeispielen ergibt sich, daß zur Herstellung von Ibuprofengranulat für 100.000 Tabletten insgesamt 230 kg Wasser benötigt werden, die in einem Wirbelschichtgranulator bei 100 ⁰ C wie- der verdampft werden. Erschwerend kommt hinzu, daß bei Brausetabletten der Wassergehalt unter 0,5 Gew.-% liegen muß, wenn die Tabletten in Verpackungen mit einem Trok- kenmittel gelagert werden, und unter 0,25 Gew.% bei der Verwendung von Blisterverpackungen .

Die Herstellung wasserlöslicher Alkalimetallsalze von Ibuprofen ist beispielsweise aus der US 4,859,704 bekannt. Hierzu wird Ibuprofen in Wasser suspendiert und beispielsweise durch den Zusatz von Natrium- oder Kalium- hydrogencarbonat neutralisiert. Bei dieser Reaktion wird unter Freisetzung von Kohlendioxid und Wasser das jeweilige Ibuprofensalz gebildet. Die Freisetzung von Kohlendioxyd ist bei der Produktion in technischem Maßstab ein großes Problem. Werden beispielsweise 400 kg Ibuprofen in der beschriebenen Weise umgesetzt, so entstehen 44.800 Liter Kohlendioxid. Dies macht eine vorsichtige und langsame Durchführung der Reaktion erforderlich.

Ein weiterer Nachteil ist die erforderliche Trocknung des Produkts. Das Natriumsalz von Ibuprofen bildet ein Dihy- drat, das 13,6 Gew.-% Kristallwasser enthält und für die

Herstellung einer stabilen Brausetablette nicht geeignet ist, da das Kristallwasser nicht fest genug gebunden ist.

Es wird im Laufe der Zeit teilweise abgegeben und bewirkt eine Reaktion des Brausekörpers in der Brausetablette.

Somit müssen die Brausetabletten entweder in Verpackungen mit einem Trockenmittel aufbewahrt oder das Kristallwasser vor der Verarbeitung entfernt werden, was extrem zeit- und kostenaufwendig ist. Außerdem neigt Ibuprofen- Natrium zum Kleben an den Tablettierwerkzeugen und läßt sich nur schwer zu Tabletten verpressen, was seine Verarbeitung erschwert und den Einsatz großer Mengen an Hilfs- stoffen erforderlich macht. Ein weiterer Nachteil ist, daß sich Ibuprofen-Natrium in Wasser nur langsam auflöst. Zudem ist Ibuprofen-Natrium etwa dreimal so teurer wie die frei Säure. Das Kaliumsalz von Ibuprofen ist extrem hygroskopisch, so daß seine Trocknung ebenfalls mit erheblichem Aufwand verbunden ist. Aufgrund seiner Hygroskopizität ist dieses Salz in kommerziellen Mengen am Weltmarkt nicht erhältlich.

Die WO 94/10994 offenbart Ibuprofen-Brausetabletten auf Basis von wasserlöslichen Ibuprofensalzen wie z.B. dem Natriumsalz, die sich dadurch auszeichnen, daß der Wirk- Stoff eine Kristallgröße von 180 bis 800 μm hat. Die relativ große Kristallgröße soll die Herstellung der Tabletten vereinfachen. Kristalle mit der gewünschten Größe werden durch Auflösen von Ibuprofen in einem großem überschuß an denaturiertem Alkohol und anschließende Neutra- lisation mit Natriumhydroxid gewonnen. Die Verwendung von Hydroxiden führt zur Bildung von Wasser, das neben der großen Menge an Alkohol durch Trocknen entfernt werden muß. Um das sich nur langsam lösende Natriumsalz des Ibuprofens in Lösung zu bringen, ist eine große Menge an Brausekörper erforderlich. Zur Herstellung der Tabletten werden daher pro 200 mg Ibuprofen 1600 mg Natriumhydro- gencarbonat eingesetzt, das Tablettengewicht beträgt insgesamt etwa 2300 mg. Die Tabletten sind damit relativ groß und daher teuer in der Herstellung. Zudem gibt das aus der Reaktion des Natriumhydrogencarbonats mit der

Säure entstehende Natriumsalz und der damit verbundene pH-Wert der Brausetablettenlösung einen salzigen, unangenehmen, seifigen Geschmack.

EP 0 667 149 Al beschreibt Ibuprofen-Brausetabletten, die Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydro- gencarbonat enthalten. Zur Herstellung der Tabletten wird der Wirkstoff oder ein Salz davon mit den basischen Komponenten granuliert und dann mit einem Säuregranulat ge- mischt, das getrennt davon hergestellt wird. Die Mischung wird anschließend zu Tabletten geformt. Die Granulierung erfolgt mit Wasser, was eine aufwendig Trocknung erforderlich macht. Die Tabletten sollen sich in Wasser innerhalb von zwei Minuten auflösen.

Die US 6,171,617 offenbart Ibuprofen-Brausezubereitungen, die zwei getrennte Granulate enthalten, (a) ein ibupro- fenhaltiges Granulat und (b) ein Brausegranulat, das eine Säurekomponente und eine Kohlendioxid bildende Komponente enthält. Zur Herstellung des Wirkstoffgranulats wird Ibuprofen mit einem basischen Hilfsstoff gemischt und anschließend mit Wasser oder einer Wasser-Alkohol-Mischung granuliert. Als bevorzugte basische Hilfsstoffe werden Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Trinatriumphosphat genannt. Das Wasser wird nach der Herstellung des Granulats durch Trocknen wieder entfernt. Die beiden Granulate werden gemischt und in Beutel gefüllt oder zu Tabletten verpreßt. Die Tabletten haben ein Gewicht von 3,3 g bei einer Wirk- stoffmenge von 200 mg. Das Wirkstoffhaltige Granulat (a) enthält Ibuprofen in Form seiner Säure und nicht als wasserlösliches Salz. Hierdurch soll eine zeitlich versetzte Auflösung der Granulate erzielt werden. Zunächst geht das Brausegranulat (b) in Lösung und erst dann der Wirkstoff selbst.

Weiterhin sind Brausetabletten bekannt, die Ibuprofen- Lysinat oder Ibuprofen-Arginat als Wirkstoffe enthalten. Diese Salze sind teuer und zur Herstellung von Brausetabletten wenig geeignet, da sie nicht zu einer vollständi- gen Auflösung des Ibuprofens führen (DE 36 38 414)) .

Aus den obigen Ausführungen ergibt sich, daß die Herstellung von Ibuprofen-Brausezubereitungen aufwendig und teuer ist. Daher sind, obwohl der Wirkstoff Ibuprofen gegen- über vergleichbaren Wirkstoffen wie Acetylsalicylsäure und Paracetamol deutliche Vorteile besitzt, keine preisgünstigen und gut schmeckende Brausetablette am Markt. Eine Brausetablette mit 400 mg Ibuprofen war kurzzeitig erhältlich, fand jedoch aufgrund ihres unagenehmen Ge- schmacks keine Akzeptanz, eine 600 mg Brausetablette wurde bisher überhaupt noch nicht angeboten.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Ibuprofen- Brausezubereitungen zur Verfügung zu stellen, die sich in Wasser unter Bildung einer klaren Lösung rasch auflösen. Die Lösung soll weiterhin einen angenehmen Geschmack aufweisen und sich wirtschaftlich herstellen lassen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, daß die schnelle und kostengünstige Her- Stellung solcher Tabletten erlaubt. Das Verfahren soll insbesondere keine aufwendigen Trocknungsschritte erfordern .

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch Ibuprofen- Brausezubereitungen gelöst, die

(a) ein wirkstoffhaltiges Granulat, das Ibuprofen und einen basischen Hilfsstoff enthält, und

(b) ein Brausegranulat enthalten, das eine Säurekomponente und eine Kohlendioxid bildende Komponente enthält.

Die Zubereitungen sind dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Granulat das Ibuprofen in Form eines wasserlöslichen Salzes, vorzugsweise das Kaliumsalz von Ibuprofen oder eine Mischung des Kalium- und des Natriumsalzes enthält. Zubereitungen, die den Wirkstoff Ibupro- fen ausschließlich in Form des Kaliumsalzes oder einer Mischung des Kalium- und Natriumsalzes enthalten, sind besonders bevorzugt. Das Kaliumsalz und das Natriumsalz werden vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von Kalium- zu Natriumsalz von 1:0 bis 1:1, besonders bevorzugt 1:0,02 bis 1: 0,1 ganz besonders bevorzugt 1:0,05 eingesetzt .

Ibuprofen existiert in zwei stereoisomeren Formen, der R(-)-Form und der S (+) -Form. Die R(-)-Form ist wesentlich weniger pharmakologisch aktiv als die S (+) -Form. Wenn nicht anders angegeben wird unter Ibuprofen oder Ibupro- fensalz das jeweilige Racemat verstanden. Alle Mengenangaben beziehen sich auf das Racemat, wobei im Fall von Salzen, wenn nicht anders angegeben, die korrespondieren- de Menge an freier Säure aufgeführt wird. Neben dem Racemat ist die Verwendung der S (+) -Form bevorzugt. Diese wird in der halben Menge wie das Racemat eingesetzt. Unter Ibuprofen wird hierin, wenn nicht anders angegeben, die freie Ibuprofen-Säure verstanden.

Als basische Komponente enthält das wirkstoffhaltige Granulat vorzugsweise eine Base (Base 2), die aus einer ersten Base (Base 1) bei der Reaktion mit Ibuprofen entsteht. Bei dieser Reaktion geht Ibuprofen in das entspre-

chende Ibuprofensalz über, und die Base 1 bildet unter Aufnahme eines Protons die Base 2.

Im Fall der als Base 1 bevorzugten, nachstehend beschrie- benen basischen Stoffe entsteht als Base 2 NaHCO ₃ , KHCO ₃ , Dikaliumcitrat, Dinatriumcitrat, Dinatriumphosphat, Dika- liumphosphat, die protonierten Formen von Lysin, Arginin, physiologisch verträglichen, basischen organischen Aminen, wie Meglumin (N-Methylglucamin) .

Da die Base 1 vorzugsweise im überschuß eingesetzt wird, kann die basische Komponente auch Mischungen von Base 1 und Base 2 und gegebenenfalls auch Mischungen unterschiedlicher Basen 1 und/oder Basen 2 enthalten. Vorzugs- weise enthält das wirkstoffhaltige Granulat als basische Komponente KHCO ₃ , eine Mischung von KHCO ₃ und K ₂ CO ₃ , eine Mischung von KHCO ₃ und NaHCO ₃ oder eine Mischung von KHCO ₃ , K ₂ CO ₃ , NaHCO ₃ und Na ₂ CO ₃ .

Das Verhältnis von Ibuprofensalz zu basischem Hilfsstoff in dem wirkstoffhaltigen Granulat liegt vorzugsweise im Bereich von 0,8 bis 2 mol, besonders bevorzugt 1 bis 1,5 mol und ganz besonders bevorzugt 1,1 bis 1,25 mol basischem Hilfsstoff pro mol Ibuprofensalz .

Neben dem wasserlöslichen Ibuprofensalz und dem basischen Hilfsstoff kann das wirkstoffhaltige Granulat weitere Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Stoffe zur Verbesserung der Löslichkeit, Benetzbarkeit, Verpreßbarkeit und des Fließverhaltens. Bevorzugte weitere Hilfsstoffe sind Bindemittel, wie Povidone und Celluloseester, neutrale wasserlösliche Hilfsstoffe, wie Sorbit, Mannit, Maltit, Isomaltit, schwach basische Hilfsstoffe. Insgesamt wird jedoch angestrebt, neben den weiter oben genannten basi- sehen Hilfsstoffen keine oder nur geringe Mengen an wei-

teren Hilfsstoffen einzusetzen. Granulate, die neben dem Ibuprofensalz und den basischen Hilfsstoffen keine weiteren Hilfsstoffe enthalten, sind daher besonders bevorzugt .

Die Brausezubereitung enthält als zweite Komponente ein Brausegranulat, das als Säurekomponente vorzugsweise eine physiologisch unbedenkliche, anorganische oder vorzugsweise organische Genußsäure oder ein saures Salz davon, insbesondere Zitronensäure, Weinsäure, Apfelsäure, Ascor- binsäure, ein saures Salz dieser Säuren, wie Mononatrium- citrat, Mononatriumtartrat oder Mononatriumfumarat, ein saures anorganisches Salz, wie Monokaliumphosphat, Kaliumhydrogensulfat oder Natriumhydrogensulfat, Glutaminsäu- re, Adipinsäure, Glutaminsäure-Hydrochlorid, Betainhydro- chlorid oder eine Mischung davon enthält.

Bevorzugte Kohlendioxid bildende Komponenten sind Alkalioder Erdalkalicarbonate oder -hydrogencarbonate, insbe- sondere NaHCO ₃ , NaCO ₃ , KHCO ₃ , K ₂ CO ₃ , Natriumglycincarbonat und Mischungen davon, ganz besonders bevorzugt NaHCO ₃ , KHCO ₃ oder eine Mischung davon.

Neben der Säurekomponente und der Kohlendioxid abspalten- den Komponente enthält das Brausegranulat üblicherweise weitere Hilfsstoffe, beispielsweise Bindemittel, wie Po- vidone oder Methylhydroxypropylcellulosen, um gut strukturierte nicht staubförmige Brausekörper zu gewährleisten. Die Brausekörper können auch neutrale, gut wasser- lösliche Hilfsstoffe wie Saccharose, Glucose, Sorbit, Mannit, Xylit und Maltit enthalten, die zur Steuerung der Reaktivität des Brausekörpers dienen.

Die erfindungsgemäßen Brausezubereitungen enthalten zur besseren Benetzung der Bestandteile der Zubereitung und

zur Beschleunigung des Zerfalls vorzugsweise mindestens ein physiologisch verträglichen Tensid. Besonders geeignet sind Tenside mit einem HLB-Wert > 12, vorzugsweise 12 bis 18, besonders bevorzugt 14 bis 16, wie z. B. Natrium- laurylsulfat oder Saccharosepaimitat. Das oder die Tenside werden vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 0,1 Gewichtsteilen, bevorzugt 0,025 bis 0,035 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil Ibuprofen eingesetzt. Die Tenside können sowohl im Wirkstoffgranulat als auch im Brausegranulat enthalten sein, bevorzugt werden sie dem Brausegranulat zugegeben .

Weiterhin können die Zubereitungen zur Verbesserung des Geschmackes Süßmittel und wasserlösliche oder in Wasser dispergierbare Aromen enthalten. Als Süßmittel sind neben Zuckern wie Saccharose insbesondere Süßstoffe bevorzugt, da sie über eine hohe Süßkraft verfügen und damit zur Herstellung kleiner, preiswerter Brausetabletten besonders geeignet sind. Bevorzugte Süßstoffe sind Aspartam, Natriumsaccharinat, Natriumcyclamat, Acesulfam K, Neohes- peridin, Sucralose und Gemische der genannten Süßstoffe. Süßstoffe werden bevorzugt in einer Menge von 5 bis 100 mg, bevorzugt 10 bis 50 mg und ganz bevorzugt 20 bis 30 mg pro 200 mg Ibuprofen eingesetzt.

Bevorzugte Aromen sind Pfefferminz-, Menthol- und Vanillearoma, besonders Zitrusaromen wie z.B. Grapefruitaroma. Aromen werden bevorzugt in einer Menge von weniger als 100 mg, bevorzugt weniger als 75 mg pro 200 mg Ibuprofen eingesetzt. Aromen werden bevorzugt in einer Menge von 10 bis 100 mg, bevorzugt 15 bis 75 mg und ganz besonders bevorzugt 25 bis 40 mg pro 200 mg Ibuprofen eingesetzt.

Das wirkstoffhaltige Granulat und/oder das Brausegranulat können neben Ibuprofen noch weitere Wirkstoffe enthalten,

beispielsweise Antihistamine, schleimhautabschwellende Wirkstoff, Antacida, Analgetika, wie Aspirin oder Paracetamol, Expektorantien, anästhesierende Wirkstoffe und Kombinationen davon. Besonders bevorzugte Wirkstoffe sind Diphenhydramin, Chlorpheniraminmaleat, Brompheniraminma- leat, Phenylpropanolamin, Phenylephrinhydrochlorid, Pseu- doephedrinhydrochlorid, Codein, Ascorbinsäure und Coffein .

Die Brausezubereitung liegen vorzugsweise in der Form einer Dosierungseinheit vor, besonders bevorzugt in Form von Brausetabletten oder von in Sachets oder Stickpacks abgefülltem Trinkgranulat, d.h. einem Ibuprofen- Brausegranulat, das das Wirkstoffgranulat (a) und Brausegranulat (b) z.B. in Form einer Mischung enthält.

Das wirkstoffhaltige Granulat (a) zeichnet sich durch eine hohe Löslichkeit und insbesondere Lösungsgeschwindigkeit aus, so daß das wirkstoffhaltige Granulat und das Brausegranulat praktisch zeitgleich in Lösung gehen. Die Auflösezeit ist gegenüber Granulaten mit zeitlich versetzter Auflösung deutlich reduziert. Die Lösungsgeschwindigkeit des wirkstoffhaltigen Granulats beträgt vorzugsweise 5 bis 20 Sekunden, besonders bevorzugt 5 bis 15 Sekunden und ganz besonders bevorzugt 5 bis 12 Sekunden, so daß das Granulat kaum den Boden des Meßgefäßes erreicht. Die Partikelgröße des Granulats liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 1,25 mm, besonders bevorzugt 0,1 bis 0,9 mm.

Durch diese bevorzugten Eigenschaften kann die Menge an notwendigem Brausekörper zur Herstellung einer sich in 2 bis 3 Minuten auflösenden Brausetablette wesentlich reduziert werden. Es lassen sich beispielsweise Brausetablet- ten herstellen, die bei einer Dosierung von 200 mg Ibu-

profen weniger als 1,5 g wiegen, sich aber trotzdem klar in Wasser auflösen und durch die geringe Menge an Brausekörper und insbesondere Natriumhydrogencarbonat einen angenehmen Geschmack aufweisen. Damit werden auch Brauseta- bletten zugänglich, die selbst bei einer Wirkstoffmenge von 600 mg Ibuprofen einen annehmbaren Geschmack haben.

Die Lösungsgeschwindigkeit von Granulaten wird mit einer Dissolution-Apparatur gemäß der europäischen Pharmacopoe gemessen. Hierzu wird die so genannte Paddle-Methode verwendet, bei der in ein Gefäß 500 ml entmineralisiertes Wasser mit einer Temperatur von 20 ⁰ C eingefüllt werden. Der Gefäßinhalt wird mit einer Umdrehungsgeschwindigkeit 100 Umdrehungen pro Minute gerührt, und 1,0 g des zu mes- senden Granulats werden zugegeben.

Brausetabletten müssen sich entsprechend ihrer Monographie in allen Pharmacopoen praktisch selbständig ohne Rühren auflösen. Somit kommt der Brausekomponente auch die Aufgabe zu, sicherzustellen, daß eventuell gebildeter Bodensatz durch eine ausreichend starke Cθ2-Bildung aufgelöst wird.

Die erfindungsgemäßen Zubereitung enthalten vorzugsweise 200 bis 800 mg Ibuprofen (gemessen als freie Säure) pro Dosierungseinheit. Brausetabletten enthalten vorzugsweise 200, 400 oder 600 mg Ibuprofen, Sachets bzw. Stickpacks 200, 400, 600 oder 800 mg Ibuprofen pro Dosierungseinheit.

Die Dosierungseinheiten haben im Falle von Brausetabletten vorzugsweise ein Gesamtgewicht von 1000 bis 1500 mg pro 200 mg Ibuprofen (gemessen als freie Säure) . Bevorzugte Gesamtgewichte für eine Dosierungseinheit sind dem- nach:

200 mg Ibuprofen 1000 bis 1500 mg, bevorzugt 1300 bis 1400 mg;

400 mg Ibuprofen: 2000 bis 3000 mg, bevorzugt 2400 bis 2800 mg;

600 mg Ibuprofen: 3000 bis 4500 mg, bevorzugt 3500 bis 3900 mg.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten weiterhin vorzugsweise insgesamt 3 bis 5 Gewichtsteile, besonders bevorzugt 3,5 bis 4,2 Gewichtsteile basische Komponenten wie Alkalihydrogencarbonat und insbesondere Natriumhydro- gencarbonat pro Gewichtsteil Ibuprofen.

Weiter enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen pro Gewichtsteil Ibuprofen vorzugsweise 1 bis 2 Gewichtsteile, besonders bevorzugt 1,4 bis 1,8 Gewichtsteile saure Komponenten wie Citronensäure und/oder Mononatriumcitrat .

Brausegranulat (b) und Wirkstoffgranulat (a) werden im Fall von Brausetabletten bevorzugt in einem Verhältnis von 1,7 bis 2,9 Gewichtsteilen Brausegranulat (b) , besonders bevorzugt 2,1 bis 2,6 Gewichtsteilen Brausegranulat (b) pro 1 Gewichtsteil Wirkstoffgranulat (a) eingesetzt.

Dabei enthalten die Zubereitungen die angegebenen Komponenten in solchen Mengen, daß die durch Auflösung einer Dosierungseinheit in 200 ml Wasser erhaltene trinkfertigen Lösung einen pH-Wert von 6,3 bis 7,5, vorzugsweise < 7, insbesondere 6,5 bis 6,8 und ganz besonders bevorzugt 6,6 bis 6,7 aufweist, so daß die Lösung durch physikalisch in Wasser gelöstes Kohlendioxid auf der Zunge

prickelnd ist und weder einen salzigen noch einen seifigen Geschmack aufweist.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen unterscheiden sich damit nicht nur durch ihr besonders geringes Gewicht pro Dosierungseinheit sondern auch durch einen wesentlich besseren, nicht salzigen oder seifigen Geschmack von bekannten Brausezubereitungen. Außerdem ergeben die Zubereitungen nach dem Auflösen vollkommen klare Lösungen.

Bei Trinkgranulaten, die in Sachets oder in Stickpacks abgefüllt werden, kann die Menge an Brausegranulat (b) gegenüber dem Wirkstoffgranulat (a) noch weiter reduziert werden, so daß die genannten Vorteile besonders ausgeprägt sind. Trinkgranulate haben pro Dosierungseinheit vorzugsweise ein Gesamtgewicht von 500 bis 950 mg pro 200 mg Ibuprofen (gemessen als freie Säure) . Bevorzugte Gesamtgewichte für eine Dosierungseinheit Ibuprofen- Trinkgranulat sind demnach:

200 mg Ibuprofen: 500 bis 950 mg, bevorzugt 550 bis 800 mg;

400 mg Ibuprofen 1000 bis 1900 mg, bevorzugt 1100 bis 1600 mg;

600 mg Ibuprofen: 1500 bis 2850 mg, bevorzugt 1700 bis 2400 mg;

500 mg Ibuprofen: 2000 bis 3800 mg, bevorzugt 2300 bis 3200 mg.

Das Mengenverhältnis von Wirkstoffgranulat (a) zu

Brausegranulat (b) liegt bei Trinkgranulaten vorzugsweise im Bereich von 0,4 bis 1,6 Gewichtsteilen Brausegranulat

(b) , bevorzugt 0,6 bis 1,25 Gewichtsteilen Brausegranulat (b) pro Gewichtsteil Wirkstoffgranulat (a) .

Der Erfindung liegt weiterhin die Aufgabe zugrunde, ein wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von Ibuprofen- Brausezubereitungen zur Verfügung zu stellen. Ein wesentlicher Kern der Lösung dieser Aufgabe ist ein Verfahren, daß die schnelle und wirtschaftliche Umwandlung des unlöslichen Ibuprofens in ein hoch wasserlösliches Granulat selbst unter Produktionsbedingungen ermöglicht.

Erfindungsgemäß wird das wirkstoffhaltige Granulat (a) vorzugsweise herstellt, indem man Ibuprofen in Form seiner freien Säure mit einem oder mehreren basischen Hilfs- Stoffen (Base 1) ohne Zugabe von Wasser intensiv mischt.

Vorzugsweise mischt man das Ibuprofen und den basischen Hilfsstoff unter Zugabe eines organischen Lösungsmittels miteinander. Besonders geeignete organische Lösungsmittel sind Isopropanol, äthanol, Aceton und Mischungen davon, ganz besonders Isopropanol. Das organische Lösungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 0 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 3 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 0,8 bis 1,5 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgesicht der Reaktionsmischung, eingesetzt. Zur Beschleunigung der Reaktion kann die Mischung erwärmt werden, vorzugsweise auf eine Temperatur im Bereich von 50 bis 60 ⁰ C.

Es wurde völlig überraschend gefunden, daß sich das Ibu- profen beim intensiven Mischen mit den basischen Hilfsstoffen ohne die Zugabe von Wasser vollständig umsetzt. Nach Zusatz einer sehr kleinen Menge eines organischen Lösungsmittels erwärmt sich das Gemisch durch eigene Re-

⁰ C unter vollständiger Um-

Wandlung in ein hochwasserlösliches Ibuprofen- Salzgemisch.

Werden beispielsweise in einem geeigneten Mischbehälter 360 kg Ibuprofen, 270 kg Kaliumcarbonat, 9 kg Natriumcar- bonat und 6 kg Isopropanol (0,9 %) bei Raumtemperatur gemischt, steigt innerhalb von etwa 30 Minuten die Produkttemperatur auf 40 bis 50 ⁰ C an. Das Produkt ist während des gesamten Prozesses zunächst pulverförmig und geht dann in ein sehr feines Granulat über, ohne daß die Mischung klebrig wird oder ihre Fließfähigkeit verliert. Erstaunlicherweise läuft die Reaktion in festem Zustand ab. Entnimmt man nach etwa 40 Minuten eine Probe aus der gerührten Mischung, so löst sich diese in Wasser inner- halb von wenigen Sekunden quantitativ auf und ergibt eine völlig klare Lösung.

Benutzt man für diesen Prozeß einen Vakuumgranulator, so kann man infolge der Produktwärme und des Vakuums das eingesetzte Isopropanol innerhalb von weniger als 5 Minuten weitgehendst entfernen. Somit ist der Gesamtprozeß zur Umsetzung von 360 kg Ibuprofen (ausreichend für 1,8 Millionen Brausetabletten mit 200 mg Ibuprofen) in weniger als 45 Minuten beendet. Selbst 600 kg Ibuprofen kön- nen in weniger als 60 Minuten umgesetzt und getrocknet werden. Die Geschwindigkeit der Reaktion und insbesondere die Eindeutigkeit des Reaktionsverlaufes waren nicht vorhersehbar und sind völlig unerwartet.

Als basische Hilfsstoffe (Base 1) eignen sich wasserlösliche basische Substanzen, die in 0,1 molarer wäßriger Lösung einen pH-Wert > 11,0 aufweisen. Bevorzugte basische Hilfsstoffe (Base 1) sind Trikaliumphosphat, Trinatriumphosphat, Trikaliumcitrat, Trinatriumacitrat sowie die entsprechenden Natriumsalze, das Kalium- und das Na-

triumsalz des Glycins, Lysin, Arginin und physiologisch unbedenkliche organische Amine, wie Meglumin (N- Methylglucamin) , insbesondere Alkalicarbonate wie Natri- umcarbonat und Kaliumcarbonat sowie Mischungen dieser Stoffe.

Die basischen Hilfsstoffe werden vorzugsweise in einer Menge von 0,8 bis 2 mol, bevorzugt 1,0 bis 1,5 mol und ganz bevorzugt 1,1 bis 1,25 mol basischem Hilfsstoff pro mol Ibuprofen verwendet, wobei kaliumhaltige basische Hilfsstoffe und besonders Mischungen von natriumhaltigen und kaliumhaltigen basischen Hilfsstoffen bevorzugt sind. Kalium- und Natriumsalze, wie beispielsweise K2CO3 und Na2CO3, werden vorzugsweise in einem molaren Verhältnis (K : Na) von 1 : 0 bis 1 : 1, vorzugsweise 1 : 0,02 bis 1 : 0,1, besonders bevorzugt 1 : 0,05 einsetzt.

Besonders bevorzugte basische Hilfsstoffe sind Kaliumcarbonat und Mischungen von Kaliumcarbonat und Natriumcarbo- nat . Neben diesen basischen Hilfsstoffen können noch weitere basische Hilfsstoffe zugemischt werden, die vorzugsweise aus der Gruppe der oben genannten basischen Hilfsstoffe (Base 1) ausgewählt sind. Weitere basische Hilfsstoffe werden vorzugsweise in einer Menge von 0 bis 0,5 mol der genannten Gesamtmenge an basischen Hilfsstoffen von 0,8 bis 2,0 mol pro mol Ibuprofen eingesetzt.

Die mittlere Partikelgröße des Ibuprofens und der alkalischen Hilfsstoffe sollte nicht größer als 0,18 mm, bevor- zugt nicht größer als 0,125 mm und ganz besonders bevorzugt nicht größer als 0,1 mm sein. Mindestens 95 % aller an der Reaktion beteiligten Komponenten sollten kleiner als 0,25 mm sein. Aus Kostengründen sind in allen Fällen Partikel mit einer minimalen mittleren Partikelgröße von 0,025 mm und besonders 0,05 mm bevorzugt. Die mittlere

Partikelgröße wird gemäß DIN 66145 ermittelt, d.h. aus der dem Fachmann bekannten Rosin-Rammler-Sperling-Bennet- (RRSB-) Kurve entnommen.

Das Ibuprofen reagiert mit der oder den basischen Verbindungen (Base 1) unter Bildung eines innigen Salzgemisches, das Ibuprofensalz und das Reaktionsprodukt (Base 2) der basischen Verbindung 1 und ggf. überschüsse der Base 1 enthält. Bei der Verwendung von Kaliumcarbonat als basischer Verbindung 1 entsteht Ibuprofen-Kalium und Ka- liumhydrogencarbonat als Base 2. Es ist völlig unerwartet, daß unter den geschilderten milden Reaktionsbedingungen die Kristalle des Ibuprofens und des basischen Hilfsstoffs bis in den molekularen Zustand unter Salzbil- düng total durchreagieren, ohne das dabei sichtbar eine Lösung oder eine Schmelze auftritt. Es entsteht eine extrem innige, sehr homogene Mischung zwischen dem Ibupro- fensalz und dem basischen Hilfsstoff, wobei Mischungen, die Ibuprofen-Kalium und Kaliumhydrogencarbonat enthal- ten, ganz besonders bevorzugt sind. Sowohl das Kaliumsalz von Ibuprofen als auch das gebildete Kaliumhydrogencarbonat sind sehr gut wasserlöslich und tragen zu der hohen Löslichkeit und der extrem hohen Lösungsgeschwindigkeit des erfindungsgemäßen Wirkstoffhaltigen Granulats bei. Das wirkstoffhaltige Granulat kann zudem kleine Hohlräume aufweisen, die vermutlich durch den Eischluß von CO2 entstehen. Diese Hohlräume weisen beispielsweise Durchmesser von 10 bis 40 μm, insbesondere ca. 30 μm auf und können dem Granulat eine bienenwabenähnliche Struktur verleihen.

Weiterhin wurde gefunden, daß das mit dem Ibuprofen-Salz innig verbundene Hydrogencarbonat bei der Herstellung oder Auflösung der Brausezubereitung die Rückreaktion des Wirkstoffsalzes mit der im Brausegranulat enthaltenen Säure zu unlöslichem Ibuprofen nahezu vollständig unter-

drückt. Dies ist ein entscheidender Grund für die klare Auflösung der erfindungsgemäßen Ibuprofen-Brause- zubereitungen und für den erstaunlich niedrigen pH-Wert der entstehenden Brauselösung.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als basischer Hilfsstoff eine Mischung von Kalium- und Natriumsalzen, insbesondere eine Mischung von Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat verwen- det. Obwohl das durch den Zusatz von Natriumcarbonat entstehende Ibuprofen-Natrium weniger gut löslich ist als das Kaliumsalz, wird ein sehr gut wasserlösliches Ibupro- fen-Salzgemisch erhalten. Die Zugabe einer geringen Menge einer Natriumverbindung hat den Vorteil, daß das entste- hende Ibuprofen-Natrium aufgrund seiner Klebrigkeit als Bindemittel wirkt und die Verarbeitbarkeit des Wirkstoffgranulats verbessert.

Außerdem entsteht in Abwesenheit von Wasser wasserfreies Ibuprofen-Natrium, daß aufgrund seiner Tendenz zur Bildung eines Dihydrats zur Aufnahme von Wasser neigt und beispielsweise durch die Ausgangsstoffe eingeschlepptes oder in geringen Mengen gebildetes Wasser unter Bildung von Ibuprofen-Natrium-Dihydrat bindet. Es fungiert somit als inneres Trockenmittel. Unter den zur Herstellung von Brausetabletten üblichen Produktionsbedingungen von ca. 20 bis 25 ⁰ C und ca. 20 % relativer Feuchtigkeit ist das Granulat ausreichend stabil und nimmt nur unbedeutende Mengen an Wasser aus der Luft auf. Das im Vakuumgranula- tor hergestellte Granulat kann ohne Probleme gesiebt und gemischt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Ibuprofen-Salzgemische zeichnet sich neben ihrer hohen Lösungsgeschwindigkeit

auch durch eine bessere Verpreßbarkeit und eine geringe Neigung zum Kleben aus.

Der Wassergehalt des Granulats soll möglichst im Bereich von < 0,5 Gew.-%, besonders bevorzugt < 0,25 Gew.-% liegen. Im Anschluß an die Reaktion wird das Granulat daher erforderlichenfalls getrocknet. Ein Wassergehalt von < 0,5 Gew.-% und insbesondere 0,25 Gew.-% ist notwendig, um eine ausreichende Lagerstabilität der Brausezuberei- tungen zu gewährleisten. Diese müssen über Jahre stabil sein und dürfen bei kurzzeitigen Temperaturstreß keine Kohlendioxidentwicklung durch Reaktion mit den Brausegranulat zeigen.

Granulate mit einem Wassergehalt mit < 0,5 Gew.-% eignen sich besonders für Brausezubereitungen, die in Verpackungen mit einem Trockenmittel verpackt werden, beispielsweise in Röhren mit einem Trockenstopfen. Bei der Verwendung von z.B. Blisterverpackungen oder Alu/Alu-Folien sollte der Wassergehalt unter 0,25 Gew.-% liegen.

Wesentlich für den Reaktionsverlauf ist die Vermeidung des Zusatzes von Wasser. Es werden daher vorzugsweise keine basischen Hilfsstoffe eingesetzt, die bei der Reak- tion mit der Ibuprofensäure Wasser bilden, wie z.B. KOH und NaOH oder auch Kaliumhydrogencarbonat und Natriumhy- drogencarbonat . Bicarbonate haben den zusätzlichen Nachteil, daß bei der Reaktion mit Säure neben Wasser auch Kohlendioxid entsteht.

Die Trocknung wasserhaltiger Granulate ist energieintensiv und aufwendig. Zur Erzielung eines Wassergehalts von weniger als 0,5 Gew.-% sind unter Produktionsbedingungen bei einem 500 kg Ansatz selbst im Vakuum mehr als 20 Stunden erforderlich, sofern bei der Herstellung des

wirkstoffhaltigen Granulats Wasser eingesetzt wird. Ein weiteres, erst unter Produktionsbedingung in 500 kg Maßstab erkanntes Problem liegt darin, daß bei Anwesenheit von Wasser die Reaktion von Ibuprofen mit Carbonaten nicht einheitlich abläuft. Das Ibuprofen reagiert zwar bevorzugt mit dem basischeren Carbonat unter Bildung von Hydrogencarbonat, in Gegenwart von Wasser findet jedoch auch eine Reaktion mit dem schwächer basischen Hydrogencarbonat unter Bildung von Kohlendioxid und Wasser nach folgendem Reaktionsschema statt:

Ibuprofen + K ₂ CO ₃ → Ibuprofen-Kalium + KHCO ₃ KHCO ₃ + Ibuprofen —> Ibuprofen-Kalium + CO ₂ + H ₂ O

Das Ausmaß dieser Reaktionen ist von der Mischungsintensität, der Temperatur des Produktes und anderen Parametern abhängig und damit unter Produktionsbedingungen nur schwer kontrollierbar, so daß nicht reproduzierbare Massenverluste eintreten. Bei jedem Batch muß daher die Zu- sammensetzung analysiert und entsprechend dem gefunden Gehalt an Wirkstoff neu justiert werden. Die Trocknung wird zusätzlich dadurch erschwert, daß sich Natriumhydro- gencarbonat bereits ab einer Temperatur von etwa 60 ⁰ C unter Bildung von Wasser und Kohlendioxid zu zersetzten beginnt, wodurch die obigen Probleme noch verschärft werden. Allein verantwortlich für dieses Verhalten ist das vorhandene Wasser, das die eingesetzten Carbonate und Hy- drogencarbonate löst, die dann mit dem in Wasser unlöslichen Ibuprofen reagieren.

Erfindungsgemäß wurde demgegenüber gefunden, daß die Reaktion in Abwesenheit von Wasser selbst im 600 kg-Maßstab stets reproduzierbar verläuft und ein wirkstoffhaltiges Granulat mit einem Wirkstoffgehalt zwischen 100 und 101 %

ergibt (bezogen auf den theoretischen Wert) . Diese kleine Abweichung wird vermutlich durch die Reaktion geringer Mengen von während des Prozesses gebildeten Hydrogencar- bonaten zu CO2 und Wasser und/oder eine geringfügige Auf- konzentration des Granulates durch Trocknung der unge- trocknet eingesetzten Komponenten verursacht. Da praktisch keine Erhöhung der Konzentration des Ibuprofens stattfindet, ist zu schließen, daß zur überraschung des Fachmanns praktisch nur Carbonat mit dem Ibuprofen rea- giert und ein Proton unter Bildung von Hydrogencarbonat aufnimmt. Die bei Zugabe von Wasser unter Produktionsbedingungen beobachtete Reaktion von Hydrogencarbonaten mit Ibuprofen findet nicht statt, und dadurch bedingte schwankende, nicht reproduzierbare Wirkstoffgehalte tre- ten nicht auf. Da die Umsetzung und Trocknung vorzugsweise bei Temperaturen unterhalb von 60 ⁰ C ablaufen, ist auch die thermische Zersetzung von gebildetem Natriumhy- drogencarbonat in CO2 und Wasser ausgeschlossen.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in jedem geeignetem Mischbehälter durchgeführt werden. Vorzugsweise wird das Mischen in einem Vakuumgranulator, Kompaktor, Wirbelschichtreaktor oder Extruder durchführt.

Bei der Verwendung von organischen Lösungsmitteln ist der Einsatz eines Vakuumgranulators besonders vorteilhaft, insbesondere eine Vakuumgranulators, der neben den Einrichtungen zur Mischung der Komponenten auch die Möglichkeit der sofortigen Trocknung vorsieht. In einem Vakuum- granulator lassen sich die geringen Mengen an Lösungsmitteln, die erfindungsgemäß eingesetzt werden, in wenigen Minuten entfernen.

Zur reinen thermischen Solubilisierung des Ibuprofens oh- ne Lösungsmittel werden vorzugsweise Kompaktoren, Wirbel-

schichtreaktoren oder Extruder eingesetzt. Hierbei wird das im wesentlichen aus Ibuprofen und basischen Hilfs- stoffen bestehende Gemisch unter Rühren auf ca. 50 ⁰ C erwärmt. Unter diesen Bedingungen läßt sich eine Batch- Größe von ca. 500 kg innerhalb von 2 Stunden in ein gut wasserlösliches Wirkstoffgranulat überführen.

Bei der lösungsmittelfreien Umsetzung in einem Kompaktor wird das Gemisch aus Ibuprofen und den genannten alkali- sehen Hilfsstoffen zwischen zwei Walzen stark verdichtet. Die dabei entstehende Reaktionswärme reicht zur Durchführung der Reaktion aus, zusätzliches Erwärmen ist nicht erforderlich .

überraschenderweise kann die thermische Umsetzung des Ibuprofens mit den genannten alkalischen Hilfsstoffen auch in einer Wirbelschicht erfolgen. Dabei wird das Gemisch durch die Prozeßluft auf 50 auf 70 ⁰ C erwärmt.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Variante kann die lösungsmittelfreie Umsetzung in einen Extruder durchgeführt werden. Hierbei werden Ibuprofen und alkalische Hilfs- stoffe mittels gravimetrisch arbeitender Dosierwaagen genau in einen Extruder eindosiert und miteinander ge- mischt. Die Extrusion wird bevorzugt unter den im folgenden beschriebenen Bedingungen durchgeführt. Die Segmente des Extruders, in denen die Durchmischung erfolgt, werden dabei auf 60 bis 100 ⁰ C erwärmt. Die anschließenden Segmente des Extruders sind gekühlt, so daß die Masse den Extruder vorteilhaft als ein körniges, staubarmes Granulat mit einer Temperatur von ca. 40 ⁰ C verläßt. Infolge der höheren Temperatur kann hier ggf. in geringem Umfang eine thermische Zersetzung von Natriumhydrogencarbonat und/oder eine Reaktion von Hydrogencarbonat mit Ibuprofen stattfinden. Das extrudierte Material weist in der Regel

einen Wirkstoffgehalt von 101,5 bis 102,5 % auf. Sobald die Produkttemperatur ca. 65 ⁰ C übersteigt muß mit einer geringfügigen Reaktion von Hydrogencarbonaten mit noch nicht umgesetztem Ibuprofen und insbesondere im Falle von Natriumhydrogencarbonat mit einer thermischen Zersetzung gerechnet werden. Trotz der höheren Reaktionstemperatur findet diese Nebenreaktion nur in einem erstaunlich geringen Umfang statt. Der Wassergehalt des extrudierten Materials liegt gewöhnlich in einer Größenordnung von 0,5 Gew.-%.

Durch Extrusion können Granulate hergestellt werden, die kleine Hohlräume aufweisen und die eine bienenwabenähnliche Struktur haben. Derartige Granulate eignen sich be- sonders zur Herstellung von Trinkgranulaten.

Das wirkstoffhaltige Granulat wird anschließend mit einem Brausegranulat gemischt und dann vorzugsweise in Sachets oder Stickpacks verpackt oder zu Tabletten verpreßt.

Das Brausegranulat (b) wird in einem in einem getrennten Arbeitsgang hergestellt, vorzugsweise in einem Vakuumgranulator. Dabei wird eine Säurekomponente mit einer Kohlendioxid bildenden Komponente und ggf. weiteren Hilfs- Stoffen und Additiven gemischt. Vorzugsweise werden die oben genannte bevorzugten Säurekomponenten und Kohlendioxid bildenden Komponenten eingesetzt. In einer für den Fachmann bekannten Weise werden die Mengen an sauren Bestandteilen mit den Mengen an Cθ ₂ -bildenden Bestandteilen so festgelegt, daß die resultierende Brausezubereitung bei Auflösung in Wasser den gewünschten pH-Wert ergibt.

Die Reaktivität des Brausekörpers kann der Fachmann in bekannter Weise dadurch steuern, daß er gut wasserlösli- che und weniger gut wasserlösliche saure Bestandteile für

das Brausegranulat auswählt. Dies kann z.B. in bewährter Weise durch ein Gemisch von gut wasserlöslicher Zitronensäure und relativ schlecht löslichem Mononatriumcitrat erfolgen. Die Lösegeschwindigkeit der sauren Komponente und damit die Reaktivität des Brausegranulats kann auch durch die Kristallgröße z.B. der Zitronensäure gesteuert werden. Selbstverständlich wird die Zerfallszeit der Brausetablette nicht nur über die Reaktivität des Brausekörpers, sondern auch über die eingesetzte Menge gere- gelt.

üblicherweise werden bei der Herstellung der Brausegranulate die oben genannten weiteren Hilfsstoffe eingesetzt. Damit nicht bereits bei der Granulation eine Reaktion zwischen der sauren Komponente und der Cθ ₂ -bildenden Komponente eintritt, müssen die Bestandteile des Brausegranulats entweder mit organischen Lösungsmitteln wie z.B. äthanol und Isopropanol granuliert werden, oder es dürfen nur ganz geringe Mengen an Wasser zugesetzt werden, die möglichst rasch z.B. durch das Anlegen von Vakuum aus dem befeuchteten Brausekörper-Granulat wieder zu entfernen sind.

Wie bereits beschrieben, werden die Cθ ₂ -bildende Komponen- ten, insbesondere Natriumhydrogencarbonat, mit den sauren Bestandteilen, vorzugsweise im wesentlichen Zitronensäure und Mononatriumcitrat, zu einem Brausekörpergranulat umgesetzt. Es können jedoch auch saure und basische Bestandteile einzeln der Endmischung zugesetzt werden. Bei- spielsweise können zur Korrektur des pH-Werts der entstehenden Brauselösung oder zur Beschleunigung der Brausereaktion der Endmischung noch geringe Mengen einer Säure und/oder einer Cθ ₂ -bildenden Komponente zugesetzt werden. Die genannten Mengen an Cθ ₂ -bildende Komponenten und sau- ren Bestandteilen liegen zu 60 bis 100 Gew.-%, bevorzugt

75 bis 90 Gew.-% als Brausegranulat vor, der Rest wird ggf. der Endmischung zugesetzt.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen weiter erläutert.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1: Herstellung eines ibuprofenhaltigen Granulats mit K ₂ CO ₃ ZNa ₂ CO ₃ (1:0,042) unter Zugabe von Isopropanol

In einem 1400 Liter Vakuumgranulator wurden 360 kg Ibu- profen mit einer mittleren Korngröße von 0,075 mm, 270 kg Kaliumcarbonat mit einer mittleren Korngröße von 0,09 mm, 9 kg Natriumcarbonat mit einer mittleren Korngröße von 0,05 mm eingefüllt und ca. 5 Minuten gemischt. über zwei 0,5 mm Einstoffdüsen wurden 7,5 kg Isopropanol innerhalb von 10 Minuten eingesprüht. Das Produkt wurde kontinuierlich über weitere 30 Minuten gerührt, wobei sich die Produkt-Temperatur von 22 auf maximal 53 ⁰ C erhöhte. Das Produkt blieb unter Rühren stets pulverförmig und ging innerhalb von 40 Minuten in ein feines, fließfähiges Gra- nulat mit einer mittleren Korngröße von ca. 0,08 mm über. Eine repräsentative Probe des Granulats löste sich in Wasser innerhalb von Sekunden klar auf. Die Umwandlung des schwerlöslichen Ibuprofens in ein hoch wasserlösliches Ibuprofen-Kalium-Salzgemisch war beendet. Legte man jetzt für 5 Minuten Vakuum an, reduzierte sich die Produkt-Temperatur auf 35-40 °C und der Trocknungsverlust war < 0,5 % (im wesentlichen Isopropanol). Dieses Granulat kann bereits für die Herstellung von Brausetabletten eingesetzt werden. Verlängerte man die Trockenzeit auf 15

Minuten, erhielt man einen Trocknungsverlust von weniger als 0,2 %.

Zur Herstellung eines gröberen Ibuprofen-Granulats, das sich z.B. zum Einsatz in 400 oder 600 mg Brausetabletten oder zur Abfüllung in Saches und Stickpacks eignet, wurde das Material durch Sprühen von weiteren Isopropanol granuliert. Dabei reichte eine eingesprühte Menge von 10- 25 kg aus. Nach kurzer Antrocknung mittels Vakuum wurde das entstandene gröbere Granulat gesiebt und danach auf den gewünschten Trocknungsverlust getrocknet. Die Trocknungszeit betrug für einen Trocknungsverlust von ca. 0,5 % ca. 25 Minuten, für einen Trocknungsverlust < 0,2 % ca. 60 Minuten. Die mittlere Korngröße des Granulates be- trug 0,25 mm mit einer Korngrößenverteilung zwischen 0,1 und 1,25 mm.

Auf ein mol Ibuprofen wurden 1,17 mol der basischen Komponenten Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat eingesetzt, das Verhältnis der kaliumhaltigen zu dem natriumhaltigen basischen Hilfsstoffe beträgt 1 : 0,042.

Der Wirkstoffgehalt des Granulats betrug 100,5 % (bezogen auf den theoretischen Sollwert von 56,3 %) .

Beispiel 2: Bestimmung der Lösungsgeschwindigkeit des Granulats aus Beispiel 1

In einer Dissolution-Apparatur gemäß der Europäischen Pharmacopoe (Methode 2) wurde in den Gefäßen 500 ml demi- neralisiertes Wasser von 20 ⁰ C vorgelegt. Die Geschwindigkeit des Paddle war auf 100 Umdrehungen pro Minute eingestellt. Die Auflösezeit für die unter (a) hergestellten Granulate betrug:

mittlere Korngröße 0,08 mm 8 Sekunden mittlere Korngröße 0,25 mm 19 Sekunden.

Es wurde jeweils eine repräsentative Probe von 1 g einge- setzt.

Beispiel 3: Herstellung eines wirkstoffhaltigen Granulats mit K ₂ CO ₃ ZNa ₂ CO ₃ (1:0,96) unter Zugabe von Isopropanol

Exakt nach Beispiel 1 wurden in den Vakuumgranulator 412 kg Ibuprofen, 155 kg Kaliumcarbonat, 115 kg Natriumcarbo- nat, 32 kg Mannit eingefüllt und für 5 Minuten gemischt. Unter Rühren wurden 8 kg Isopropanol eingesprüht und 55 Minuten gerührt. Die Masse erreichte nach 50 Minuten eine Temperatur von 54 ⁰ C. Nach ca. 30 Minuten Rührzeit wurde für wenige Minuten die gerührte Masse leicht klebrig und ging nach weiteren 10 Minuten in ein feines Granulat über. Es entstand eine geringfügige Menge von gröberen Granulatagglomeraten in der Größenordnung bis 2,5 cm, so daß die Masse nach kurzer Antrocknungszeit von 3 Minuten durch ein Sieb mit der Maschenweite 2,5 mm und danach von

1.0 mm gesiebt wurde. Das gesiebte Granulat wurde in den Vakuumgranulator zurückgeführt und innerhalb von 45 Minu- ten auf einen Trocknungsverlust von < 0,3 % getrocknet.

Auf 1 Mol Ibuprofen wurden 1,1 Mol basische Komponenten eingesetzt. Das Verhältnis der kaliumhaltigen zu den na- triumhaltigen basischen Hilfsstoffen beträgt 1 : 0,96. Die gemäß Beispiel 2 bestimmte Auflösezeit von 1 g des Ibuprofengranulats beträgt 28 Sekunden (mittlere Korngröße 0,4 mm). Lösungsmittelmenge (bezogen auf Gesamtmasse)

1 1.11 S'S- .

Beim Beispiel 3 lag der Gehalt an Ibuprofen bei 101,2 % (bezogen auf den theoretischen Soll-Wert von 57,7 %. Dieser Gehalt beweist, daß die Reaktion praktisch ausschließlich über die Carbonate allein abgelaufen ist. Die während der Reaktion gebildeten Kaliumhydrogencarbonat und Natriumhydrogencarbonat haben praktisch nicht mit Ibuprofen unter Bildung von CO2 und Wasser reagiert.

Beispiel 4 : Herstellung eines wirkstoffhaltigen Granu- lats ohne Zugabe von organischem Lösungsmittel in einem Rollerkompaktor

200 kg (970 mol) Ibuprofen, 140 kg (1013 mol) Kaliumcar- bonat und 24 kg Trinatriumphosphat (wasserfrei, 145,5 mol) wurden gemischt und gleichmäßig in den Trichter eines Rollerkompaktors gefüllt. Durch die Wirkung des Druk- kes (ca. 10 KN) und die dabei entstehende Wärme, einschließlich der Reaktionswärme während der Kompaktierung wurde eine Masse gebildet, die kurz nach der Abkühlung durch Siebe mit Maschenweiten von 2,5 und 1,25 mm gesiebt wurden konnte und vollständig in Wasser löslich war. Die beiden Kompaktor-Rollen waren wassergekühlt.

Auf 1 Mol Ibuprofen wurden 1,19 Mol alkalische Hilfsstof- fe eingesetzt. Das Verhältnis zwischen den alkalischen Kalium- und Natriumsalzen betragt 1 : 0,15. Das Granulat löste sich in der unter Beispiel 2 beschriebenen Apparatur unter den gleichen Versuchsbedingungen in 22 Sekunden auf. Die mittlere Korngröße betrug 0,6 mm. Das Ibuprofen- Granulat ist bestens zur Herstellung von Brausetabletten oder zur Abfüllung in Saches ggf. zusammen mit weiteren Hilfsstoffen und wie Aromen und Süßstoffen geeignet.

Beispiel 5: Herstellung eines wirkstoffhaltigen Granulats ohne Zugabe von organischem Lösungsmittel im Vakuumgranulator

In einem heiz- und kühlbaren 1400 Liter-Vakuumgranulator wurden nacheinander eingefüllt:

412 kg Ibuprofen (2000 mol) , 276,0 kg Kaliumcarbonat (2000 mol), 14,6 kg Lysin (100 mol). Der Heizmantel des Vakuumgranulators wurde auf 50 ⁰ C eingestellt. Während einer Rührzeit von 90 Minuten stieg die Produkttemperatur bis auf 68 ⁰ C an. Das Produkt war zu diesem Zeitpunkt völlig wasserlöslich. Es wurde für 10 Minuten Vakuum angelegt und dann auf eine Produkt-Temperatur von 35 °C gekühlt. Es war ein feines Granulat mit einigen größeren Agglomeraten entstanden. Deshalb wurde das Material durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm gesiebt .

Das Verhältnis Ibuprofen/wasserlösliche alkalische Hilfs- stoffe betrug 1 : 1,05. Der Gehalt an Ibuprofen betrug 102,7 % (bezogen auf 58,7 % Ibuprofen in der Ausgangsmischung) . Der Anstieg des Gehaltes weist darauf hin, daß während der bei einer etwas höheren Temperatur durchge- führten Umsetzung kleine Mengen des gebildeten Kaliumhy- drogencarbonates unter Bildung von CO2 und Wasser mit Ibuprofen reagiert haben.

Ein repräsentatives 1 g Muster löste sich entsprechend der im Beispiel 2 beschriebenen Methode in 500 ml Wasser von 20 °C innerhalb von 12 Sekunden auf (mittlere Partikelgröße 0,2 mm) . Das Granulat ist bestens geeignet für die Herstellung von Brausetabletten oder zur Herstellung von Granulaten, die vor der Einnahme in Wasser gelöst werden.

Der Reaktionsmischung wurde kein Wasser oder Lösungsmittel zugesetzt.

Beispiel 6: Herstellung eines wirkstoffhaltigen Granu- lats mit K ₂ CO ₃ ZNa ₂ CO ₃ (1:0,092) im Extruder

In das 1. Segment eines Doppelschneckenextruders wurden pro Stunde 41,2 kg Ibuprofen und eine Mischung aus 30,0 kg Kaliumcarbonat und 2,1 kg Natriumcarbonat dosiert. Das 2. - 7. Segment des Doppelschneckenextruders waren auf eine Reaktionstemperatur von 100 ⁰ C eingestellt. Im 6. Segment des Extruders wurden 20 kg Maltit pro Stunde gra- vimetrisch zudosiert. Das 8.-10. Segment des Extruders war zur Kühlung des solubilisierten Produktes auf 30 ⁰ C eingestellt. Die mittlere Verweilzeit des zudosierten Ibuprofens und der wasserlöslichen basischen Hilfsstoffe im Extruder betrug ca. 2 Minuten. Am Extruderende wurde ein noch schwach klebriges Granulat ausgestoßen, das nach wenigen Minuten durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 2,0 mm gesiebt werden konnte.

Die extrudierte Masse war hervorragend klar wasserlöslich. Das Verhältnis von Ibuprofen zu alkalische HilfsStoffe betrug 1 : 1,19, das Verhältnis zwischen Kalium- salz und Natriumsalz 1 : 0,092. Der Wirkstoffgehalt der solubilisierten Masse betrug (bezogen auf den Ausgangsgehalt an Ibuprofen von 44,16 %) 103,1 %. Durch die schärferen Reaktionsbedingungen, die aufgrund der kurzen Verweilzeit im Extruder notwendig sind, war die Reaktion we- niger eindeutig und ein Teil des gebildeten Natriumhydro- gencarbonats und ggf. kleine Mengen an gebildetem Kalium- hydrogencarbonat setzten sich in CO2 und Wasser um.

Die rasterelektronenmikroskopische Untersuchung des Gra- nulates zeigte, daß das Granulat eine bienenwabenähnliche

Struktur hatte, mit Hohlräumen von ca. 30 μm Durchmesser. Hierbei handelte es sich offensichtlich um eingeschlossene CO2- Mikrobläschen . Dies ist auch der Grund dafür, daß dieses extrudierte Granulat hervorragend zur Herstellung von Saches oder Stickpacks geeignet ist. Schüttete man dieses Granulat in Wasser, so begann es nach wenigen Sekunden unter Auflösung an die Wasseroberfläche zu schwimmen, offensichtlich aufgrund des eingeschlossenen Kohlendioxids .

Das extrudierte Granulat mit einer mittleren Korngröße von 0,8 mm löste sich unter den in Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen innerhalb von 26 Sekunden auf.

Beispiel 7: Herstellung eines Brausegranulats

In einen Vakuumgranulator wurden

105,8 kg Zitronensäure 133,4 kg Mononatriumcitrat

501,4 kg Natriumhydrogencarbonat 18,4 kg Saccharin-Natrium 4,6 kg Saccharosepaimitat 13,8 kg Hydroxypropylmethylcellulose

gefüllt und für 10 Minuten gemischt. In die Mischung wurden mit einer Einstoffdüse 4,6 kg Ethanol gesprüht und für weitere 15 Minuten gerührt. Es entstand ein feinstrukturiertes Granulat. Der Wassermantel des Vakuumgra- nulators wurde auf 60 ⁰ C und das Vakuum auf ca. 100 mbar eingestellt. Nach einer Trocknungszeit von ca. 75 Minuten wurde das Produkt auf ca. 30 - 35 ⁰ C abgekühlt und das Brausegranulat entladen. Das Granulat wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm gesiebt und in dicht schließenden Behältern gelagert.

Beispiel 8 : Herstellung von Brausetabletten

In einem geeigneten Mischbehälter wurden 710 kg Ibupro- fengranulat gemäß Beispiel 1, 1690 kg Brausegranulat gemäß Beispiel 7, 250 kg Natriumhydrogencarbonat, 100 kg Zitronensäure, 10 kg Menthol-Aroma (163592 Symrise) , 40 kg Grapefruit-Aroma (3018177 Symrise) eingefüllt und für 15 Minuten gemischt.

Aus der Mischung wurden auf bekannte technische Weise die folgenden Brausetabletten hergestellt:

Alle Tabletten lösten sich innerhalb von 2 - 3,5 Minuten klar auf. Die Härte der Tabletten betrug 50 N für die 200 mg Brausetablette und ca. 60 -90 N für die 400 und 600 mg Brausetabletten. Nach der genannten Zerfallszeit war praktisch kein Bodensatz sichtbar. Der Zerfall der Ta- blette ging mit einer sofortigen und vollständigen Auflösung der in der Tablette befindlichen Granulate einher. Es bildeten sich praktisch keine groben Wirkstoffpartikel, die nach dem Zerfall der Brausetablette noch sichtbar wären. Besonders bemerkenswert ist der gegenüber Kon- kurrenztabletten vom Markt hervorragende Geschmack der 200 mg Brausetablette, die klare Auflösung ohne sichtbare, schwimmende Wirkstoffpartikel.

Beispiel 9: Herstellung von Trinkgranulat

400 kg Ibuprofengranulat gemäß Beispiel 6 wurden mit 80 kg Brausegranulat gemäß Beispiel 7 gemischt. Der Mischung wurden 10 kg Mentholaroma (163592 Symrise) und 40 kg Grapefruit-Aroma (301877 Symrise) zugefügt. Die Mischung wurde in sogenannte Stickpacks mit nachfolgenden Gewichten abgefüllt:

200 mg Dosierung: 601 mg

400 mg Dosierung: 1202 mg

600 mg Dosierung: 1803 mg

800 mg Dosierung: 2404 mg

Schüttete man den Inhalt eines Sticks in ein Glas mit 200 ml Wasser, 20 ⁰ C, so lösten sich alle Dosierungen selbständig ohne Rühren innerhalb von 30 - 90 Sekunden auf und waren danach trinkfertig.