SES UTILISATIONS

[0001] La présente invention concerne le domaine des dispositifs médicaux destinés à être insérés dans l’urètre d’un sujet. Plus précisément, l’invention concerne un dispositif médical imageable et résorbable, comprenant au moins une partie tubulaire formée d’un hydrogel physique de polysaccharides, apte à être inséré dans l’urètre d’un sujet, pour différentes applications médicales et/ou chirurgicales.

Domaine technique

[0002] La présente divulgation concerne le domaine des dispositifs médicaux destinés à être insérés dans l’urètre d’un sujet.

Technique antérieure

[0003] Différents dispositifs médicaux, aptes à être insérés dans l’urètre d’un sujet, sont disponibles dans l’art antérieur. De tels dispositifs sont notamment destinés à éviter la sténose de l’urètre, dans des cas de dysfonctionnements urinaires, par exemple causés par une inflammation ou un endommagement de l’urètre ou des tissus voisins. De tels dysfonctionnements peuvent, notamment, être dus à une intervention chirurgicale ou à un traitement d’un cancer de la prostate. Le cancer de la prostate est le cancer le plus répandu chez l'homme et le troisième cancer le plus mortel pour l'homme derrière le cancer du poumon et le cancer colorectal. La radiothérapie est une méthode efficace et répandue pour traiter le cancer de la prostate. Elle consiste à éliminer les cellules cancéreuses, en les irradiant à l'aide d'une source radioactive interne ou externe au corps du sujet à traiter. Néanmoins, certains effets secondaires peuvent survenir. En particulier, l’irradiation peut, dans certain cas, causer une inflammation de la prostate, aboutissant à la sténose de l'urètre et pouvant mener à une incapacité d’uriner nécessitant une intervention rapide pour préserver la vie du patient.

[0004] Afin de pallier ces problèmes, des dispositifs médicaux ont été développés, notamment des sondes urinaires ou des dispositifs intra-urétraux, notamment sous la forme de stent, permettant de garder un diamètre suffisant pour l'écoulement des liquides à travers l'urètre, le temps que l'inflammation se résorbe. A ce jour, la majorité des stents utilisés en urologie sont fabriqués à partir d'alliages métalliques, pouvant être revêtus de membranes polymères ou avec des polymères non biorésorbables comme des silicones, du polyuréthane, du PTFE. Par ailleurs, les entreprises Boston Scientific®, BARD®, UROVISION® et Optimed® proposent des dispositifs en polymère, qui sont plutôt proposés pour lutter contre des sténoses urétérales.

[0005] L'usage d'un dispositif non biorésorbable nécessite deux interventions : l’une pour sa pose et l’autre pour le retirer. Différentes formes de dispositifs ont été étudiés pour faciliter leur retrait comme par exemple le dispositif The Spanner® commercialisé par SRS Medical® ou bien les stents prostatiques de Allium Medical®: Round Posterior Stent (RPS) et Triangular Prostatic Stent (TPS) (décrits notamment dans la demande US2004/0167635). Ces solutions ne s’affranchissent néanmoins, pas de l’intervention d’un spécialiste pour les retirer.

[0006] Par ailleurs, il été constaté à l’usage que certains stents métalliques peuvent engendrer des irritations et des inconforts lorsqu'ils se trouvent au contact des tissus, du fait de la rigidité des alliages. Leur inconvénient majeur est qu'ils perturbent la dose d'irradiation délivrée au patient en radiothérapie, de par leur structure métallique qui absorbe une partie des radiations, et surtout parce qu’ils constituent des sources d’électrons secondaires.

[0007] La demande EP 0 634 152 propose des dispositifs médicaux sous la forme de tube en un polymère biodégradable. Leur composition polymérique leur confère, par comparaison aux dispositifs métalliques, une rigidité plus faible et donc un contact plus doux avec l'intérieur de l'urètre, limitant l'irritation du canal et procurant un meilleur confort pour le patient. Leur nature biodégradable permet de s’affranchir d’une double intervention, le retrait par un spécialiste étant inutile. Les polymères envisagés dans ce document sont les polyglycolides (PGA), polylactides (PLA), les mélange de polymères glycolide/lactide, glycolide/triméthylène carbonate, les polydioxanones, les polyhydroxybutyrates, les polyhydroxypropionates, et leurs mélanges, les copolymères de ces polymères, les chitines, les polyesters amides et les glycolesters. Des ouvertures sont aménagés dans le tube, de manière à permettre aux tissus détruits lors d’un traitement laser d’être évacués avec l’urine qui va s’écouler sur les parois du tube (voir colonne 3 lignes 12-19). Dans ce document, il est prévu d’implanter le dispositif chez le sujet, après un traitement par irradiation laser. On comprend que l’irradiation laser endommagerait le dispositif implanté. Par ailleurs, les tubes proposés dans la demande EP 0 634 152 du fait des polymères utilisés sont encore assez rigides, ou dans le cas des structures sous forme ajourée, autorisent un contact direct entre l’urine et l’urètre, ce qui entraîne des problèmes d’inflammation.

Résumé

[0008] Dans le cadre de l’invention, il est proposé d’utiliser un dispositif qui soit à la fois résorbable et résistant à une irradiation s’apparentant aux radiothérapies utilisées dans le traitement du cancer de la prostate, et qui présente une composition et une géométrie adaptées pour limiter les problèmes d’inflammation. En outre, il est proposé un dispositif imageable, notamment par imagerie par résonance magnétique, permettant ainsi de vérifier son positionnement, d’évaluer l’état de résorption par l’urine au cours du temps, et/ou de positionner le patient avant une irradiation thérapeutique.

[0009] Ainsi, l’invention concerne un dispositif médical formé d’un hydrogel de polysaccharides, les polysaccharides étant sélectionnés judicieusement pour obtenir des propriétés physico-chimiques et mécaniques avantageuses, et comprenant au moins une partie tubulaire apte à être insérée dans l’urètre d’un sujet, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention des troubles urinaires.

[0010] Après insertion dans l’urètre d’un sujet, la partie tubulaire formée d’un hydrogel de polysaccharides assure un guidage du flux urinaire à l’intérieur de l’urètre. Il est ainsi possible de limiter les troubles urinaires, voire éviter ou remédier aux troubles urinaires. En particulier, l’utilisation selon l’invention d’un tel dispositif médical consiste à éviter la sténose de l’urètre ou, pour le moins lutter contre la sténose de l’urètre.

[0011] Par ailleurs, un tel dispositif présente de nombreux intérêts, du fait de sa composition en un polymère biodégradable : [0012] Le dispositif utilisé dans le cadre de l’invention étant résorbable, une seule intervention est requise pour sa pose. L'intervention visant à le retirer n'est plus nécessaire puisqu’il va être dégradé après un certain temps, suite à l'écoulement de l'urine à travers le tube. En effet, l’hydrogel de polysaccharides va se dégrader progressivement dans le milieu d’implantation, de pH acide.

[0013] Il ne perturbe pas le contrôle de la dose d'irradiation en radiothérapie, n’entrainant pas d'absorption de l'irradiation.

[0014] Il ne génère pas ou peu d’émissions de rayonnements d'électrons secondaires potentiellement nocifs pour le patient.

[0015] Du fait de sa composition en un hydrogel de chitosane et chitosane modifié, il présente une souplesse suffisante pour ne pas constituer une gêne dans l’organisme. Il ne génère pas non plus d’inflammation une fois posé.

[0016] La partie tubulaire formée d’un hydrogel de polysaccharides utilisé dans le cadre de l’invention est ouverte à ses deux extrémités et possède, de préférence, des parois pleines comme illustré Figure 1, c’est-à-dire non ajourées, jouant le rôle de barrière à l’échelle macroscopique entre la paroi de l’urètre, au niveau de laquelle il est positionné, et le flux urinaire. Il est question de parois pleines ou non-ajourées et de barrière à l’échelle macroscopique, car aucune ouverture ou ajour n’est visible à l’œil nu, ce qui n’exclut néanmoins pas un passage de l’urine, du fait de la porosité du tube et/ou d’un échange au moins partiel entre l’eau initiale de l’hydrogel et l’urine. Du fait de ses parois pleines, le tube d’hydrogel de polysaccharides utilisé dans le cadre de l’invention permet de canaliser le flux d’urine et assurer sa circulation à distance des parois internes de l’urètre. En limitant ainsi le contact entre le flux d’urine et les parois internes de l’urètre, les problèmes d’inflammation, voire d’irritation, sont ainsi diminués.

[0017] Dans le cadre de son utilisation selon l’invention, le dispositif médical est inséré dans l’urètre d’un patient, comme par exemple illustré sur les Figure 2 et 3 dans le cas de sujet humain, masculin et féminin, respectivement.

[0018] Un tel dispositif est utilisé dans le cadre de l’invention pour éviter des troubles urinaires que pourraient engendrer notamment une radiothérapie externe ou curiethérapie, un traitement par ultrasons focalisés, une cryothérapie, ou tout autre traitement physique du cancer de la prostate, ou encore remédier aux dysfonctionnements urinaires dus à la présence d’une fistule.

[0019] L’invention propose, notamment un dispositif médical défini dans le cadre de l’invention, pour son utilisation pour éviter la sténose de l’urètre.

[0020] L’intérêt de guider le flux urinaire à l’intérieur de l’urètre et/ou de lutter contre la sténose de l’urètre, peut intervenir notamment lors de différents traitements.

[0021] L’invention propose, notamment un dispositif médical défini dans le cadre de l’invention, pour son utilisation pour limiter les effets secondaires d’une radiothérapie externe ou curiethérapie, en particulier dans le cadre du traitement du cancer de la prostate. Dans ce cas, avantageusement, le dispositif médical est inséré dans l’urètre du sujet à traiter, avant la radiothérapie externe ou pendant la procédure de curiethérapie. En outre, et du fait de ses propriétés imageables, le dispositif peut servir de référence pour le positionnement du patient avant une irradiation pour la radiothérapie.

[0022] L’invention propose, également un dispositif médical défini dans le cadre de l’invention, pour son utilisation, afin de limiter les effets secondaires d’un traitement par ultrasons focalisés, cryothérapie, ou tout autre traitement physique du cancer de la prostate. Dans ce cas, avantageusement, le dispositif médical est inséré dans l’urètre du sujet à traiter, avant le traitement par ultrasons focalisés, la cryothérapie, ou l’autre traitement physique appliqué. L’invention a donc pour objet un dispositif selon l’invention pour son utilisation dans un traitement du cancer de la prostate. Dans un tel traitement, le dispositif sera inséré dans l’urètre du sujet et l’on procédera ensuite au traitement physique adapté au cancer de la prostate, et en particulier, une ou plusieurs irradiations pour un traitement par radiothérapie.

[0023] Plus généralement, l’invention a donc pour objet un tube formé d’un hydrogel physique de polysaccharides, apte à être inséré dans l’urètre d’un sujet pour son utilisation dans le traitement ou la prévention des troubles urinaires.

[0024] L’invention propose, également un dispositif médical défini dans le cadre de l’invention, pour son utilisation pour limiter les troubles urinaires, et en particulier consécutifs à un adénome prostatique, une lésion cancéreuse, une fistule au niveau de l’urètre, une inflammation ou une intervention chirurgicale sur l’urètre.

[0025] L’invention propose, notamment un dispositif médical défini dans le cadre de l’invention, pour son utilisation pour isoler l’intérieur de l’urètre, en cas de fistule, d’une partie de l’organisme auquel elle ne devrait pas être reliée. En particulier, le dispositif médical défini dans le cadre de l’invention pourra être inséré dans l’urètre pour isoler l’intérieur de l’urètre du rectum, en cas de fistule entre le rectum et l’urètre. Dans ce cas, le dispositif médical défini dans le cadre de l’invention pourra également être utilisé en tant qu’aide à la résorption de la fistule.

[0026] Un des avantages du dispositif de l’invention est d’être imageable, en particulier par imagerie par résonance magnétique du fait de la présence de cations gadolinium.

[0027] Aussi l’invention propose l’utilisation d’un dispositif médical défini dans le cadre de l’invention dans un procédé d’imagerie par résonance magnétique (IRM) sur un sujet chez lequel le dispositif a été implanté, en particulier pour évaluer l’état de résorption du dispositif, la bio-distribution des produits de résorption et/ou vérifier son positionnement chez ledit sujet pour positionner le sujet en vue d’une irradiation thérapeutique.

Brève description des dessins

[0028] D’autres caractéristiques, détails et avantages apparaîtront à la lecture de la description détaillée ci-après, et à l’analyse des dessins annexés, sur lesquels :

Fig. 1

[0029] [Fig. 1] est une vue schématique d’un tube utilisé dans le cadre de l’invention.

Fig. 2

[0030] [Fig. 2] est une vue schématique d’un dispositif médical en forme de tube inséré dans l’organisme d’un sujet masculin à l’intérieur de l’urètre, selon une utilisation de l’invention.

Fig. 3 [0031] [Fig. 3] est une vue schématique d’un dispositif médical en forme de tube inséré dans l’organisme d’un sujet féminin à l’intérieur de l’urètre, selon une utilisation de l’invention.

Fig. 4 [0032] [Fig. 4] est une vue schématique montrant la section d’un dispositif médical pouvant être utilisé dans le cadre de l’invention.

Fig. 5

[0033] [Fig. 5] montre l’évolution de l’épaisseur de la paroi du tube d’hydrogel physique de chitosane, obtenu, en fonctiondu temps de coagulation, dans le cas d’une solution aqueuse de chitosane concentrée à 7,5% et coagulée dans un bain de soude à 7 mol/L.

Fig. 6

[0034] [Fig. 6] représente les cycles de charge-décharge obtenus dans les exemples pour un tube en chitosane dont la géométrie est la suivante : Longueur 30mm, diamètre 8mm et épaisseur 1 ,7mm.

Fig. 7

[0035] [Fig. 7] est une courbe de compression obtenue pour des tubes utilisés dans le cadre de l'invention et des tubes commerciaux

Fig. 8 [0036] [Fig. 8] est une courbe de compression obtenue pour des tubes utilisés dans le cadre de l'invention et des tubes commerciaux

Fig. 9

[0037] [Fig. 9] est une vue schématique d’une variante du dispositif comprenant une partie tubulaire 1 et une partie en forme évasée 2 et son positionnement dans l’urètre d’un sujet masculin.

Fig. 10 [0038] [Fig. 10] est une vue éclatée du dispositif d’extrusion moulage pour l’obtention d’un dispositif comprenant une partie tubulaire et une partie en forme évasée.

Fig. 11

[0039] [Fig. 11] La figure 11 est une photographie de dispositifs tels qu’élaborés avec le dispositif d'extrusion-moulage illustré par la figure 10.

Fig. 12

[0040] [Fig. 12] La figure 12 est une image IRM montrant en coupe transversale les diamètres interne et externe des dispositifs.

Description des modes de réalisation

[0041] Les dessins et la description ci-après contiennent, pour l’essentiel, des éléments de caractère certain. Ils pourront donc non seulement servir à mieux faire comprendre la présente divulgation, mais aussi contribuer à sa définition, le cas échéant.

[0042] Dans la description de l’invention, on pourra envisager d’utiliser au lieu et place de « pour son utilisation dans » par « pour son utilisation » « afin de » ou « pour », « pour la fabrication d’un médicament destiné à » ou « destiné au ».

Forme et propriétés mécaniques du dispositif médical

[0043] Le dispositif utilisé dans l’invention comprend au moins une partie tubulaire 1 destinée, après implantation, chez un sujet, à recouvrir la paroi de l’urètre et ainsi limiter le contact de la paroi interne de l’urètre avec le flux urinaire. La partie tubulaire 1 utilisée exerce également une pression suffisante sur les parois de l’urètre pour assurer un maintien du débit urinaire dans les situations de sténose (inflammatoire ou autre) ou de nécessité de maintien d’un débit urinaire suffisant pour assurer les mictions du sujet. Les caractéristiques mécaniques de la partie tubulaire 1 seront choisies en ce sens et, en particulier, la partie tubulaire formée d’hydrogel de polysaccharides utilisé dans le cadre de l’invention présente les caractéristiques mécaniques telles que définies ci-après. [0044] Le dispositif pourra être implanté chez un sujet animal ou, de préférence humain, masculin ou féminin, notamment masculin dans le cas des applications dans le cadre du cancer de la prostate.

[0045] Le dispositif présente des dimensions, qui doivent être adaptées, lui permettant d’être inséré dans les conduits anatomiques, notamment l’urètre d’un sujet humain masculin ou féminin ou d’un animal. En particulier, la partie tubulaire 1 présente un diamètre interne de 0,5 mm à 7,5 mm, de préférence de 4 mm à 6 mm et/ou un diamètre externe de 3 mm à 10 mm, de préférence de 6 mm à 8 mm et/ou une longueur de 1 cm à 8 cm, de préférence de 3 cm à 6 cm, afin notamment de couvrir la portion prostatique de l’urètre. La longueur de la partie tubulaire 1 est notamment inférieure à celle de l’urètre dans laquelle il doit être placé, de sorte que le dispositif peut être totalement inséré dans l’urètre. La longueur de la partie tubulaire 1 sera, également, ajustée en fonction du sexe féminin ou masculin du sujet.

[0046] La section externe de la partie tubulaire 1 utilisée est généralement dé formé annulaire. La section interne de la partie tubulaire 1 peut, quant à elle, être annulaire, comme illustré Figure 1 ou avoir une toute autre forme, notamment en forme de trèfle comme illustré Figure 4. De telles formes de type trèfle et leurs avantages sont, notamment, décrites, par exemple dans le brevet US 6,730,105.

[0047] Dans un mode de réalisation représenté aux figures 1 à 3, le dispositif est un tube, c’est-à-dire il est constitué essentiellement de la partie tubulaire 1. Dans un autre mode de réalisation, le dispositif comprend en outre à l’une des extrémités de la partie tubulaire 1 , une partie en forme pavillonnaire 2 pouvant être placée au niveau du col de la vessie pour le maintien du positionnement de la partie tubulaire 1 du dispositif dans l’urètre. En effet, la forme évasée à l’une des extrémités du dispositif permet un maintien en place du dispositif dans l’urètre par le placement de la partie évasée dans la vessie. Dans un mode de réalisation préféré, l’ensemble partie tubulaire 1 et partie pavillonnaire 2 est constitué d’un hydrogel de polysaccharide comme décrit ci-après. Un schéma de ce mode de réalisation est présenté à la figure 9. [0048] De manière avantageuse, la partie tubulaire d’hydrogel de polysaccharides utilisé en tant que dispositif médical de l’invention présente une force linéique à la sténose mesurée en compression latérale du tube supérieure à 0,5 N/mm, de préférence supérieure à 1 ,5 N/mm. Une telle force linéique à la sténose sera, de préférence, mesurée selon la méthode décrite dans les exemples.

[0049] La partie tubulaire d’hydrogel de polysaccharides selon l’invention a un comportement élastique, procurant au dispositif la capacité de réduire son diamètre lorsqu'il est étiré et de retrouver sa taille d'origine lorsqu'il est au repos, facilitant la pose avec un ancillaire. La partie tubulaire d’hydrogel de polysaccharides est résistant en compression latérale pour éviter la sténose. Ces propriétés d’élasticité et de résistance mécanique seront ajustées par l’homme du métier, par le choix des caractéristiques de l’hydrogel de polysaccharides et l’épaisseur de la partie tubulaire, notamment.

Structure macromoléculaire de l’hydrogel de polysaccharides et propriétés physico chimiques du dispositif

[0050] Le dispositif comprend au moins une partie tubulaire formée d’hydrogel de polysaccharides.

[0051] Par « hydrogel », on entend un matériau visco-élastique comportant au moins 60% en masse d’eau, et de préférence, au moins 85% en masse d'eau. L’hydrogel contient, en général, de 0,1% à 40% et, de préférence de 0,5 à 15% en masse de polysaccharides. En particulier, les dispositifs médicaux utilisés dans l’invention sont constitués à plus de 98% en masse d’hydrogel(s) de polysaccharides, voire exclusivement constitués d’eau et de polysaccharides.

[0052] Les polysaccharides utilisés pour le dispositif sont un mélange de chitosanes A, le cas échéant de chitosane B et de polysaccharide C consistant en un chitosane modifié chimiquement via le greffage de groupements chélatants complexés à des cations métalliques, préférentiellement des cations de gadolinium.

[0053] Plus précisément, l’hydrogel de polysaccharides comprend :

(i) une fraction massique fA de chitosane A de haute masse molaire moyenne en masse Mw1 comprise entre 250kg/mol et 1000kg/mol, de préférence de 500 kg/mol à 700 kg/mol et avec un degré d’acétylation de préférence inférieur à 40%, préférentiellement inférieur à 15%, par exemple compris entre 0% et 15%, ,

(ii) le cas échéant, une fraction massique fB de chitosane B de faible masse molaire moyenne en masse Mw2 comprise entre 15g/mol et Mw1 kg/mol, de préférence entre 40 et 70 kg/mol, et avec un degré d’acétylation de préférence inférieur à 40%, préférentiellement inférieur à 15%, par exemple compris entre 0% et 15%,

(iii) une fraction massique fC de polysaccharide C consistant en un chitosane modifié chimiquement via le greffage de groupements chélatants, de formule suivante (I) :

Formule (I) dans laquelle

- Rc est un groupement comportant un agent chélatant,

- Z est un liant pouvant être une simple liaison ou une chaîne hydrocarbonée comportant entre 1 et 12 atomes de carbone, ladite chaîne pouvant être linéaire ou ramifiée et pouvant comporter une ou plusieurs insaturations et pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence choisis parmi l’azote, l’oxygène, le soufre et les atomes de la famille des halogènes ;

- y est compris entre 0,005 et 0,95, par exemple entre 0,85 et 0,95 ; - x est compris entre 0 et 0,4, et, par exemple entre 0 et 0,1 ;

- une partie au moins des groupements chélatants, de préférence au moins 90% est complexé avec un cation métallique, plus préférentiellement du gadolinium.

[0054] Au sens de la présente divulgation, par « chitosane » on entend un polymère naturel de type co-polysaccharide, constitué d'une distribution aléatoire (copolysaccharide statistique) ou non (copolysaccharides à blocs ou à séquence) de D-glucosamine (GIcN) et de N-acétyl-D-glucosamine (GIcNAc), voire exclusivement de D-glucosamine, liés par des liaisons glycosidiques de type b(1- >4). Le chitosane est peu présent à l'état natif dans la biomasse, il est principalement obtenu par modification chimique de la chitine, dont il est un dérivé. La chitine possède un rôle structural, on la retrouve principalement dans certains champignons dont elle constitue la paroi (Basidiomycètes ex : agariscus campestris, agariscus bisporus, Ascomycètes, Zygomycètes, et Deutéromycètes), mais elle forme également l'exosquelette des arthropodes (crustacés, insectes) notamment chez la crevette ou le crabe et l'endosquelette des céphalopodes tels que le calamar ou la seiche. Le passage de la chitine au chitosane se fait par désacétylation, c’est- à-dire par hydrolyse alcaline des groupements acétyle pour générer des groupements amine primaire.

[0055] Le chitosane est un polymère biodégradable et biocompatible, présentant des propriétés bactériostatiques et fongistatiques.

[0056] Dans le cadre de l’invention, l’hydrogel est dit physique, car les interactions responsables de la réticulation inter-chaînes donnant sa cohésion à l’hydrogel sont de type physique, et sont notamment des liaisons hydrogène et/ou des interactions hydrophobes, par opposition à un hydrogel dit chimique (nommé également hydrogel réticulé), dans lequel les interactions inter-chaînes sont de type liaison covalente. Aucun agent de réticulation chimique n’est présent dans un hydrogel purement physique. De manière avantageuse, dans le cadre de l’invention, les hydrogels physiques de polysaccharides sont constitués exclusivement d’eau et de polysaccharides A, B et C, et contiennent, de préférence, plus de 85% (m/m) d’eau. En particulier, de tels hydrogels ne comportent ni collagène, ni polycaprolactone, ni agent de réticulation chimique toxique (du type glutaraldéhyde, formaldéhyde, épichlorhydrine, etc.). Selon un mode de réalisation particulier, l’hydrogel ne contient pas de glycérophosphate. L’utilisation d’un dispositif formé d’hydrogel offre des propriétés de souplesse, favorisant le confort du sujet dans l’urètre duquel le dispositif est inséré. En outre, un hydrogel chimique est faiblement résorbable du fait de la stabilité des liaisons covalentes, alors que l’hydrogel physique de chitosane et chitosane modifié selon la présente invention est résorbable en milieu acide.

[0057] Selon une variante préférée, les polysaccharides constitutifs de l’hydrogel, c’est-à-dire les chitosanes A et B et le polysaccharide C, représentent de 5 % à 20 % (m/m) de l’hydrogel, (m/m : masse de chitosane par rapport à la masse totale de l’hydrogel), de préférence de 6 % à 12 % (m/m), et préférentiellement, environ 8 %.

[0058] Dans le cadre de l’invention, il est avantageux, pour la constitution de l’hydrogel de choisir une fraction fA d’un polysaccharide de haute masse molaire. En particulier, un chitosane présentant une masse molaire moyenne en masse Mw1 supérieure à 250 kg/mol pourra être utilisé, pour favoriser la formation d’un réseau macromoléculaire avec une forte densité de nœuds d’enchevêtrement immobilisés par d’autres types de nœuds inter-chaines constitués de liaisons hydrogènes, d’interactions hydrophobes et de domaines cristallins ainsi que la formation à divers niveaux d’échelle de la morphologie de l’hydrogel et obtenir des propriétés mécaniques adaptées.

[0059] Dans le cadre de l’invention, les masses molaires moyennes en masse Mw des polysaccharides A, B et C sont déterminées par chromatographie d’exclusion stérique, dont les conditions expérimentales sont décrites dans la publication «Physico-chemical studies of the gélation of chitosan in a hydroalcoholic medium » A. MONTEMBAULT, C. VITON, A. DOMARD, Biomaterials, 26(8), 933-943, 2005.

[0060] Le degré d'acétylation (DA) est déterminé en utilisant la technique de RMN du proton, en suivant la méthodologie d’Hirai (A. HIRAI, H ODANI, A. NAKAJIMA, Polymer Bulletin, 26 (1 ), 87-94, 1991 ).

[0061] Les chitosanes et chitosanes modifiés de faible DA utilisés dans le cadre de l’invention présentent des propriétés fongistatiques et bactériostatiques, et auront, donc un effet bénéfique supplémentaire, sur les parties lésées, après implantation. Les hydrogels de chitosanes et chitosanes modifiés utilisés dans le cadre de l’invention, du fait du DA du chitosane et de leur forte teneur en eau, génèrent peu de réponse inflammatoire, et sont donc parfaitement adaptés aux applications biomédicales envisagées.

[0062] L’hydrogel est formé en particulier d’un mélange de deux chitosanes de DA de 0 % à 40 %, de préférence de 0 % à 15 %, et dont la masse molaire moyenne en masse Mw1 est supérieure à 250 kg/mol pour l’un (chitosane A), par exemple entre 500 kg/mol et 700 kg/mol, et la masse molaire moyenne en masse Mw2 est comprise entre 15kg/mol et Mw1 , par exemple entre 40 kg/mol et 70 kg/mol pour l’autre (chitosane B). Ce mélange permet d’obtenir un hydrogel avec de bonnes propriétés mécaniques grâce au chitosane de haute masse molaire tout en intégrant des chaînes plus courtes susceptibles d’être relarguées pour assurer un meilleur effet fongistatique et bactériostatique et favoriser une résorption par le flux urinaire dans une période par exemple de 3 à 4 mois.

[0063] Le polysaccharide C est un chitosane modifié par greffage de groupement chélatant complexé au moins en partie avec le cation gadolinium. La présence de cation gadolinium confère au dispositif des propriétés imageables, c’est-à-dire détectable par des procédés d’imagerie par résonance magnétique (IRM).

[0064] Le polysaccharide C selon l’invention est composé de 3 unités monomériques, à savoir une unité de type N-acétylglucosamine, une unité de type glucosamine et une unité de type glucosamine fonctionnalisée par un agent chélatant (Rc) lié par un liant Z à l’azote de la glucosamine.

[0065] Le polysaccharide selon l’invention est un polymère statistique. En d’autres termes, l’enchaînement des différentes unités monomériques est aléatoire.

[0066] Le polysaccharide C selon l’invention a une masse molaire moyenne en poids comprise entre 100kDa et 1600kDa, de manière avantageuse, la masse molaire moyenne en poids du polysaccharide C selon l’invention est comprise entre 250kDa et 1200 kDa, de manière plus avantageuse entre 400 kDa et 1000kDa et de manière encore plus avantageuse, entre 600kDa et 1000kDa.

[0067] Ainsi, l’homme du métier pourra ajuster le nombre d’unités monomériques comprenant le motif Rc complexé au gadolinium par rapport à la masse sèche totale de polysaccharides de sorte qu’il soit suffisant pour permettre une détection du dispositif, ou de son état de résorption, par imagerie par résonance magnétique. Ce nombre d’unités monomériques complexées au gadolinium par rapport à la masse sèche totale de polysaccharide dans le stent dépend notamment de la fraction massique fC de polysaccharide C, de y représentant la proportion d’unités monomériques comprenant le motif Rc dans le polysaccharide C, et de la proportion de motif Rc complexés au cation gadolinium. [0068] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire d’unité monomérique comprenant le motif Rc en masse sèche totale de polysaccharides est supérieure à 5.10 ⁸ mol/g.

[0069] Dans un mode de réalisation préféré, le produit [y ^* fC] est supérieur à 2.10 ⁵ , par exemple compris entre 2.10 ⁵ et 2.10 ³ . Dans ce mode de réalisation spécifique, il est ainsi possible de réaliser notamment deux sous-modes de réalisation particuliers : Dans un premier sous-mode, on peut choisir un hydrogel faiblement concentré en polysaccharide C, avec une proportion y d’unités comprenant le motif Rc élevé. Typiquement, dans ce mode de réalisation, y est compris entre 0,6 et 0,95 et fC est compris entre 0,2 et 2%.

[0070] Dans un second sous-mode de réalisation, on choisit un hydrogel fortement concentré en polysaccharide C, mais avec une proportion y d’unités comprenant le motif Rc faible. Typiquement, dans ce mode de réalisation, y est compris entre 0,005 et 0,2 et fC est compris entre 60% et 90%.

[0071] De manière plus générale, l’homme du métier choisira avantageusement un hydrogel dont la fraction massique en cation gadolinium par rapport au poids total d’hydrogel est comprise entre 0,1 % et 10%, préférentiellement entre 0,5% et 2%.

[0072] Dans un mode de réalisation plus préféré, la fraction fC du polysaccharide C par rapport à la masse sèche totale de polysaccharides est comprise entre 0,2% et 10%. Plus préférentiellement encore, l’hydrogel comprend par rapport à la masse sèche totale de polysaccharides i) une fraction massique fA de chitosane A comprise entre 50 et 99%, ii) une fraction massique fB de chitosane B comprise entre 0 et 50%, iii) une fraction massique fC de polysaccharide C comprise entre 0.1 et 10%.

[0073] Par « groupement chélatant » ou « agent chélatant », au sens de la présente divulgation, on entend un groupement organique ou composé capable de complexer un cation métallique. Par exemple, dans un mode de réalisation spécifique, l’agent chélatant est sélectionné parmi ceux dont la constante de complexation log(KC1) est supérieure à 15, préférentiellement 20 vis-à-vis du cation gadolinium. [0074] Ainsi, l’agent chélatant a pour fonction de complexer des éléments métalliques (cations gadolinium par exemple) et de réduire leur libération après l’implantation du dispositif chez le patient.

[0075] De préférence, le groupement chélatant Rc peut être obtenu par greffage (liaison covalente) sur le chitosane d’agents chélatants constitués d’acides polycarboxyliques polyaminés et leurs dérivés, et, plus préférentiellement des agents macrocycliques.

[0076] Les agents chélatants peuvent être choisis en particulier parmi les agents suivants: DOTA (acide 1 ,4,7,10-tétraazacyclododécane-N,N’,N”,N’”-tétraac étique), DTPA (acide diéthylène triamine penta-acétique), NOTA (acide 1 ,4,7- triazacyclononane-1 ,4,7-triacétique), DOTAGA (acide 2-(4,7,10- tris(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tétraazacyclododecan-1 -yl)pentanedioique), et leurs mélanges.

[0077] Le choix du liant Z dans la formule (I) dépend essentiellement du groupement Rc et du métal à chélater. En effet, pour des raisons stériques notamment, le groupement Rc peut être plus ou moins proche du cycle à 6 chaînons de l’unité C.

[0078] Dans la formule (I), Z est une simple liaison ou une chaîne hydrocarbonée comportant entre 1 et 12 atomes de carbone, ladite chaîne pouvant être linéaire ou ramifiée et pouvant comporter une ou plusieurs insaturations et pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence choisis parmi l’azote, l’oxygène, le soufre et les atomes de la famille des halogènes.

[0079] Dans un mode de réalisation particulier Z est une chaîne alkyle comportant entre 1 et 12 atomes de carbone.

[0080] Dans un autre mode de réalisation particulier, Z est un polyéthylène glycol (PEG).

[0081] Les polysaccharides utilisés (chitosanes A et B et chitosane modifié C) ont l’avantage de se solubiliser en milieu aqueux acide, grâce à la protonation des groupements amine (-NH2 -> -NH3+) présents dans les unités GIcN. La protonation des groupements amine va engendrer une accumulation de charges positives sur les chaînes et créer par interactions électrostatiques une répulsion entre elles, tout en les rendant plus hydrophiles. Cette capacité du chitosane à se dissoudre en milieu acide est particulièrement intéressante puisque le pH urinaire varie entre 4,5 et 8,5 et plus fréquemment entre 5,5 et 6,5. Avec une telle gamme de pH, l'urine a donc la capacité de solubiliser le chitosane, permettant une résorption progressive du dispositif médical par l'unique écoulement des urines du patient en contact avec l’hydrogel.

[0082] En outre la présence de motif Rc avec une forte constante de complexation pour le gadolinium permet d’éviter le relarguage du gadolinium dans l’organisme et son élimination dans les urines par résorption.

[0083] Par ailleurs, des travaux antérieurs avaient montré que l'exposition d'hydrogels de chitosane à des rayonnements gamma ou béta affectaient drastiquement la masse molaire Mw du polymère pour des doses de 15 kGy (San Juan A., Montembault A., Gillet D., Say J. P., Rouif S., Bouet T., Royaud I. and David L. Dégradation of chitosan-based materials after different sterilization treatments. IOP Conférence Sériés: Materials Science and Engineering, 2012, 31, 012007). Dans le cadre de l'invention, il a été démontré que le tube d'hydrogel physique de chitosane utilisé est stable lorsqu'il est soumis à une irradiation sous rayons gamma correspondant à une dose classiquement utilisée en radiothérapie du cancer de la prostate, qui sont des doses plus faibles, notamment inférieures à 100 Gy. En particulier, les propriétés mécaniques en traction et en compression et physicochimiques (solubilité, masses molaires) sont conservées après une irradiation par rayons X (dose inférieure à 100 Gy). Le dispositif médical envisagé dans le cadre de l'invention, formé d'hydrogel de chitosane et chitosane modifié, est, de ce fait, particulièrement adapté aux utilisations médicales proposées dans le cadre de l'invention.

Procédé de synthèse de l’hydrogel et fabrication du dispositif

[0084] Un hydrogel physique de polysaccharides utilisable dans le cadre de l’invention, peut être obtenu par coagulation d’une solution aqueuse ou hydroalcoolique ou neutralisation d’un gel hydro-alcoolique de mélanges de polysaccharides A, B et C présentant les proportions caractéristiques sélectionnées comme définis plus haut.

[0085] Les chitosanes A et B peuvent être obtenus à partir d’une dépolymérisation d’un autre chitosane de plus haute masse molaire, selon la méthode décrite dans la publication « Molecular-Weight Manipulation of Chitosan .1. Kinetics of Depolymerization by Nitrous-Acid, G. G. Allan, M. Peyron, Carbohydr. Res. 277 (1995) 257-272».

[0086] Si besoin, les chitosanes A, B et C peuvent être réacétylés avant leur dissolution ou leur modification chimique selon la méthode décrite dans la publication «Physico-chemical studies of the gélation of chitosan in a hydroalcoholic medium » A. Montembault, C. Viton, A. Domard, Biomaterials, 2005, 26(8), 933-943.

[0087] Le chitosane C peut être obtenu par modification chimique par exemple du chitosane A ou B.

[0088] Dans un mode de réalisation particulier, le procédé d’obtention du polysaccharide C utilisable selon l’invention comporte au moins les trois étapes successives suivantes :

• Etape 1 : solubilisation d’un chitosane dans une solution acide à un pH compris entre 4 et 5 ;

• Etape 2 : acétylation partielle des fonctions amines du chitosane solubilisé en étape 1 (formation d'unités acétylées) ;

• Etape 3 : fonctionnai isation d’au moins une partie des fonctions amines toujours présentes à l’issu de l’étape 2 (formation des unités comprenant le groupement Rc).

[0089] L’étape 3 peut être subdivisée en plusieurs sous étapes, notamment lorsque le liant Z est une chaîne hydrocarbonée telle que définit précédemment.

[0090] Dans les modes de réalisations où le liant Z est une chaîne hydrocarbonée telle que définit précédemment, l’étape 3 peut comprendre une sous étape 3-1 consistant à greffer ladite chaîne hydrocarbonée sur au moins une partie des fonctions amines toujours présentes à l’issue de l’étape 2, puis une sous étape 3-2 consistant au greffage du groupement Rc sur ladite chaîne hydrocarbonée. De manière alternative, l’étape 3 ne comporte pas de sous étape. Dans cette alternative, ladite chaîne hydrocarbonée est couplée avec le groupement Rc préalablement à l’étape 3, ladite étape 3 est alors réalisée avec une molécule comprenant le groupement Rc et ladite chaîne hydrocarbonée.

[0091] De manière alternative, le polysaccharide C utilisable selon l’invention peut être obtenu à partir d’un chitosane présentant le taux d’acétylation souhaité, ainsi, dans ce mode de réalisation les unités acétylées sont déjà présentes et n’ont pas besoin d’être formées. Dans ce mode de réalisation, le procédé d’obtention du polysaccharide C utilisable selon l’invention comporte au moins les deux étapes successives suivantes :

• Etape 1 b : solubilisation d’un chitosane partiellement acétylé dans une solution acide à un pH compris entre 4 et 5 ;

• Etape 2b : fonctionnai isation d’au moins une partie des fonctions amines dudit chitosane partiellement acétylé solubilisé à l’étape 1 b (formation des unités comprenant le groupement Rc).

[0092] De la même manière que précédemment pour ladite étape 3, ladite étape 2b peut être subdivisée en plusieurs sous étapes, notamment lorsque le liant Z est une chaîne hydrocarbonée telle que définit précédemment.

[0093] Dans les modes de réalisations où le liant Z est une chaîne hydrocarbonée telle que définit précédemment, l’étape 2b peut comprendre une sous étape 2b-1 consistant à greffé ladite chaîne hydrocarbonée sur au moins une partie des fonctions amines, puis une sous étape 2b-2 consistant au greffage du groupement Rc sur ladite chaîne hydrocarbonée. De manière alternative, l’étape 2b ne comporte pas de sous étape. Dans cette alternative, ladite chaîne hydrocarbonée est couplée avec le groupement Rc préalablement à l’étape 2b, ladite étape 2b est alors réalisée avec une molécule comprenant le groupement Rc et ladite chaîne hydrocarbonée.

[0094] Dans le texte qui suit, pour simplifier la lecture, on parlera de « chitosane » pour désigner le mélange des chitosanes et chitosanes modifiés constitués par les polysaccharides A, B et C. [0095] De préférence, une solution aqueuse de chitosane est obtenue par mélange d’eau, des chitosanes A, B et C et d’un acide, de préférence, l’acide acétique. L’acide est, notamment, introduit en quantité stoechiométrique par rapport aux fonctions amine des chitosanes. Dans le cas d’une solution hydro-alcoolique, celle- ci contiendra, par exemple, un alcool qui ne forme pas un azéotrope avec l'eau et qui a une température d'ébullition supérieure à 150°C, est choisi notamment dans le groupe : 1 ,2- et 1 ,3-propane-diol, 1 ,2-, 1 ,3- et 1 ,4-butane-diol et 1 ,2,3-propane- triol. La solution hydro-alcoolique de chitosane pourra être réalisée en dissolvant les chitosanes et chitosanes modifiés dans une solution aqueuse d'acide, puis en ajoutant dans cette solution l’alcool. Notamment, une solution hydro-alcoolique contiendra un mélange eau/alcool dans une proportion de 50/50 à 30/70 en masse.

[0096] Pour l’obtention d’un tube creux, on pourra utiliser un filage comprenant une étape d’extrusion au travers d’une filière, par exemple circulaire, de la solution de polysaccharides. L’extrudat obtenu est ensuite introduit dans un bain coagulant (notamment une solution alcaline ou des vapeurs alcalines). Ce procédé comprend au moins un cycle de coagulation partielle lors de laquelle la coagulation est interrompue. Le cycle de coagulation est réalisé en introduisant la solution aqueuse acide de chitosane coagulable extrudée dans un bain ou une chambre de coagulation, dans des conditions permettant d'obtenir une fibre qui, en section transversale, présente une section partiellement coagulée. Le bain ou la chambre de coagulation contient un agent coagulant tel qu’un gaz alcalin comme l’ammoniac ou une solution alcaline de soude, potasse ou d’ammoniaque dont la diffusion dans la solution permet de la faire passer localement à l'état gel ou coagulé. L’arrêt de la coagulation, se fait notamment en sortant la fibre formée du bain ou de la chambre de coagulation et en effectuant un rinçage, notamment à l’eau. Le fait d'arrêter la coagulation de la fibre de chitosane permet, notamment, de former le canal central de la fibre creuse en arrêtant la coagulation avant la prise en masse de l’hydrogel au cœur de la fibre, sans avoir besoin de préformer la cavité à l'aide d'un élément central à diamètre fixe comme dans une filière annulaire. Cette coagulation séquencée permet également de contrôler l'épaisseur du tube formé. Pour plus de détails, on pourra se référer au brevet FR 2 920 786. Il est également possible d’obtenir directement la forme tubulaire par passage de la solution de chitosane dans une filière présentant un noyau central, et de procéder à la coagulation directement en sortie de filière.

[0097] La coagulation, également nommée neutralisation, pourra être réalisée grâce à un bain de coagulation, correspondant notamment à une solution aqueuse alcaline, par exemple contenant de la soude, de la potasse ou de l’ammoniaque, en tant qu’agent alcalin, à une concentration de 0,5 à 10M, préférentiellement de 1 M à 5M. Le temps d’immersion dans le bain ou la chambre de coagulation déterminera l’épaisseur du tube obtenue. Une durée d’immersion de 1 à 6 minutes pourra notamment être envisagée.

[0098] L'opération de neutralisation/coagulation est, généralement, suivie d'une opération de lavage, de manière à éliminer les sels formés et la base en excès.

[0099] Dans le cas d’une solution ou d’un gel hydro-alcoolique, l’alcool contenu dans l'élément extrudé gélifié est éliminé au cours de l'opération de neutralisation, lorsque celle-ci intervient, par passage dans un bain contenant une solution, basique ou acide selon le cas et également au cours de l'opération de lavage.

[0100] Les paramètres du procédé seront adaptés par l’homme du métier pour obtenir la force linéique à la sténose souhaitée. En particulier, l’homme du métier ajustera, la concentration en agent alcalin et la durée de l’étape de coagulation, pour obtenir l’épaisseur souhaitée. La concentration en chitosane sera ajustée, en fonction de l’épaisseur, pour obtenir les propriétés mécaniques souhaitées.

[0101] Bien entendu, l’hydrogel de chitosane ne comportant ni collagène, ni polycaprolactone, ni agent de réticulation chimique toxique (du type glutaraldéhyde, formaldéhyde, glyoxal, épichlorhydrine, etc.), ni glycérophosphate, le procédé utilisé pour la préparation des tubes ne mettra pas en œuvre de tels produits.

[0102] Les tubes d’hydrogel physique de chitosane ainsi obtenus seront soumis à une opération de stérilisation avant leur implantation dans l’organisme d’un sujet. Toute technique de stérilisation bien connue de l’homme de l’art pourra être utilisée, notamment une stérilisation à la vapeur d'eau par autoclave, irradiation gamma ou béta. Les dispositifs médicaux qui vont être insérés dans l’urètre d’un sujet peuvent donc être qualifiés de stériles, selon les critères de la pharmacopée européenne notamment.

Utilisations du dispositif médical selon l’invention et procédés

[0103] Du fait de ses propriétés imageables, l’invention vise également l’utilisation du dispositif médical comme décrit plus haut dans un procédé d’imagerie par résonance magnétique (IRM), en particulier pour évaluer l’état de résorption du dispositif, la bio-distribution des produits de résorption, et/ou vérifier son positionnement chez ledit sujet, ou pour positionner le sujet pour une irradiation thérapeutique.

[0104] Ainsi l’invention porte sur procédé d’imagerie d’un sujet chez lequel le dispositif a été implanté, ledit procédé comprenant l’acquisition d’une image par scanner IRM dudit sujet, en particulier d’une image de la zone d’implantation du dispositif. En particulier, l’acquisition d’image est destinée à évaluer l’état de résorption du dispositif, la biodistribution des produits de résorption et/ou à vérifier son positionnement chez ledit sujet.

[0105] L’invention vise également un procédé de traitement et/ou de prévention des troubles urinaires et/ou pour éviter la sténose de l’urètre chez un sujet, ledit procédé comprenant l’insertion du dispositif dans l’urètre du sujet.

[0106] Dans un mode de réalisation, ce procédé est destiné à traiter les troubles urinaires consécutifs à un adénome prostatique, une lésion cancéreuse, une fistule au niveau de l’urètre ou une intervention chirurgicale sur l’urètre.

[0107] Aussi, dans un mode de réalisation des procédés décrits ci-dessus, le sujet est traité du cancer de la prostate par radiothérapie externe ou curiethérapie. Avantageusement, le dispositif permet de servir de repère pour le positionnement du patient pour une irradiation thérapeutique.

Variantes de réalisation

[0108] Selon une variante 1 , l’invention porte sur un dispositif médical formé d’un hydrogel de polysaccharides, et comprenant au moins une partie tubulaire (1 ), apte à être inséré dans l’urètre d’un sujet, caractérisé en ce que l’hydrogel de polysaccharides comprend : (i) une fraction massique fA de chitosane A de haute masse molaire moyenne en masse Mw1 comprise entre 250kg/mol et 1000kg/mol, de préférence de 500 kg/mol à 700 kg/mol et avec un degré d’acétylation de préférence inférieur à 40%, préférentiellement inférieur à 15%, par exemple compris entre 0% et 15%, (ii) le cas échéant, une fraction massique fB de chitosane B de faible masse molaire moyenne en masse Mw2 comprise entre 15 kg/mol et Mw1 kg/mol, de préférence entre 40 et 70 kg/mol, et avec un degré d’acétylation de préférence inférieur à 40%, préférentiellement inférieur à 15%, par exemple compris entre 0% et 15%,

(iii) une fraction massique fC de polysaccharide C consistant en un chitosane modifié chimiquement via le greffage d’agents chélatants, de formule suivante (I) :

Formule (I) dans laquelle

- Rc est un groupement comportant un agent chélatant, - Z est un liant pouvant être une simple liaison ou une chaîne hydrocarbonée comportant entre 1 et 12 atomes de carbone, ladite chaîne pouvant être linéaire ou ramifiée et pouvant comporter une ou plusieurs insaturations et pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence choisis parmi l’azote, l’oxygène, le soufre et les atomes de la famille des halogènes, - y est compris entre 0,005 et 0,95

- x est compris entre 0 et 0,4, et,

- une partie au moins des groupements chélatants, de préférence au moins 90% est complexé avec un cation gadolinium.

[0109] Variante 2 : Dispositif médical selon la variante 1, caractérisé en ce que la fraction fC de polysaccharide C est telle que la concentration molaire d’unité monomérique comprenant le motif Rc en masse sèche totale de polysaccharides est supérieure à 5.10 ^-8 mol/g. [0110] Variante 3 : Dispositif médical selon la variante 1 à 2, caractérisé en que la fraction fC du polysaccharide C par rapport à la masse sèche totale de polysaccharides est comprise entre 0,2% et 10%, préférentiellement entre 0,5% et 2%.

[0111] Variante 4 : Dispositif médical selon l’une quelconque des variantes 1 à 3, caractérisé en ce qu’il comprend par rapport à la masse sèche totale de polysaccharides i) une fraction massique fA de chitosane A comprise entre 50 et 99%, ii) une fraction massique fB de chitosane B comprise entre 0 et 50%, iii) une fraction massique fC de polysaccharide C comprise entre 0,1 et 10%.

[0112] Variante 5 : Dispositif médical selon la variante 1 à 4, caractérisé en ce que la fraction massique fC de polysaccharide et la concentration molaire d’unités monomériques comprenant le motif Rc complexé au gadolinium est suffisante pour permettre une détection du dispositif par imagerie par résonance magnétique, de préférence y ^* fC est supérieur à 2 10 ⁵ .

[0113] Variante 6 : Dispositif médical selon la variante 5, caractérisé en ce que y est compris entre 0,6 et 0,95 et fC est compris entre 0,2% et 2%.

[0114] Variante 7 : Dispositif médical selon la variante 5, caractérisé en ce que y est compris entre 0,005 et 0,2 et fC est compris entre 60% et 90%.

[0115] Variante 8 : Dispositif médical selon l’une quelconque des variantes 1 à 7, caractérisé en que la fraction massique de cation gadolinium par rapport au poids total d’hydrogel est comprise entre 0,1% et 10%, préférentiellement entre 0,5% et 2%.

[0116] Variante 9 : Dispositif médical selon l’une quelconque des variantes 1 à 8, caractérisé en ce que l’ensemble des polysaccharides A, B et C représentent de 5 % à 20 % (m/m) de l’hydrogel, (m/m : masse de polysaccharides par rapport à la masse totale de l’hydrogel), de préférence de 6 % à 12 % (m/m), et préférentiellement, environ 8 % (m/m).

[0117] Variante 10 : Dispositif médical selon l’une quelconque des variantes 1 à 9, caractérisé en ce que l’hydrogel ne contient pas de glycérophosphate. [0118] Variante 11 : Dispositif médical selon l’une quelconque des variantes 1 à 10, caractérisé en ce que l’hydrogel est constitué à plus de 95% en masse d’eau, de polysaccharides A, B et C, de préférence il est exclusivement constitué d’eau, et de polysaccharides A, B et C.

[0119] Variante 12 : Dispositif médical selon l’une quelconque des variantes 1 à 11 , caractérisé en ce que l’hydrogel contient plus de 85% (m/m) d’eau.

[0120] Variante 13 : Dispositif médical selon l’une quelconque des variantes 1 à 12, caractérisé en ce que le groupement chélatant est choisi dans le groupe constitué du DOTA, DOTAGA, DTPA, de préférence le DOTAGA.

[0121] Variante 14 : Dispositif médical selon l’une quelconque des variantes 1 à 13, caractérisé en ce que x est compris entre 0 et 0,1 .

[0122] Variante 15 : Dispositif médical selon l’une quelconque des variantes 1 à 14, caractérisé en ce que y est compris entre 0,85 et 0,95.

[0123] Variante 16 : Dispositif médical selon l’une quelconque des variantes 1 à 15, caractérisé en ce que ladite partie tubulaire (1) présente des parois pleines jouant le rôle de barrière à l’échelle macroscopique entre la paroi de l’urètre, au niveau de laquelle il est positionné, et le flux urinaire.

[0124] Variante 17 : Dispositif médical selon l’une quelconque des variantes 1 à 16, caractérisé en ce que ladite partie tubulaire (1 ) présente un diamètre interne de 0,5 mm à 7,5 mm, de préférence de 4 mm à 6 mm et/ou un diamètre externe de 3 mm à 10 mm, de préférence de 6 mm à 8 mm et/ou une longueur de 1 cm à 8 cm, de préférence de 3 cm à 6 cm afin de couvrir la portion prostatique de l’urètre.

[0125] Variante 18 : Dispositif médical selon l’une quelconque des variantes 1 à 17, caractérisé en ce qu’il comprend en outre, à l’une des extrémités de la partie tubulaire, une partie en forme pavillonnaire (2) pouvant être placée au niveau du col de la vessie pour le maintien du positionnement de la partie tubulaire dans l’urètre.

[0126] Variante 19 : Dispositif médical selon l’une quelconque des variantes 1 à 18, caractérisé en ce que la partie tubulaire (1 ) présente une force linéique à la sténose mesurée en compression latérale du tube supérieure à 0,5 N/mm, de préférence supérieure à 1 ,5 N/mm. [0127] Utilisation du dispositif médical selon l’une des variantes 1 à 19, dans un procédé d’imagerie par résonance magnétique (IRM), en particulier pour évaluer l’état de résorption du dispositif, la bio-distribution des produits de résorption, et/ou vérifier son positionnement chez ledit sujet, ou pour positionner le sujet pour une irradiation thérapeutique.

[0128] L’invention porte sur un procédé de traitement et/ou prévention des troubles urinaires et/ou pour éviter la sténose de l’urètre chez un sujet, ledit procédé comprenant l’insertion du dispositif selon l’une quelconque des variantes 1 à 19 dans l’urètre du sujet.

[0129] Le procédé ci-dessus est utile en particulier, pour traiter les troubles urinaires consécutifs à un adénome prostatique, une lésion cancéreuse, une fistule au niveau de l’urètre ou une intervention chirurgicale sur l’urètre.

[0130] En particulier, dans un mode de réalisation du procédé ci-dessus, le sujet est traité du cancer de la prostate par radiothérapie externe ou curiethérapie.

Exemples

[0131] Les exemples ci-après permettent d’illustrer l’invention, mais n’ont aucun caractère limitatif.

Exemple 1 : Préparation de la solution de polysaccharides A, B et C

[0132] La solution de chitosanes A, B et C est obtenue en solubilisant ces polymères dans une solution aqueuse d'acide acétique. Voici les masses des composés pour obtenir 50 g de solution concentrée à 7,5% (m/m) :

- Chitosane A issu d’endosquelettes de calamars (Mw = 590 kg/mol et DA = 2.2%) : 3,19 g

- Chitosane B issu d’exosquelettes de crevettes (Mw = 63 kg/mol et DA = 0.5%) : 0,825 g

- Chitosane modifié C issu d’endosquelettes de calamars (Mw = 590 kg/mol et DA = 2.2%) : 107 mg

- Acide acétique pur : 1 ,37 g

- Eau déionisée : 44,5 g les fractions massiques de chitosane A, B et C sont respectivement fA=77%; fB=20% et fC=3%.

[0133] Ces calculs prennent en compte le fait que les chitosanes contiennent environ 10% m/m d’eau lorsqu'ils sont pesés sous forme de poudre. [0134] Les chitosanes en poudre sont mélangés avec l'eau acide dans un réacteur fermé, à pales. L’ensemble a été mis sous agitation pendant 12h pour laisser le temps aux polymères de se dissoudre et à la solution de s'homogénéiser.

[0135] Le chitosane B peut être obtenu à partir d’une dépolymérisation d’un autre chitosane de plus haute masse molaire, selon la méthode décrite dans la publication « Molecular-Weight Manipulation of Chitosan .1. Kinetics of Depolymerization by

Nitrous-Acid, G. G. Allan, M. Peyron, Carbohydr. Res. 277 (1995) 257-272».

[0136] Si besoin, les chitosanes A, B et C peuvent être réacétylés avant leur dissolution ou leur modification chimique selon la méthode décrite dans la publication «Physico-chemical studies of the gélation of chitosan in a hydroalcoholic medium » A. Montembault, C. Viton, A. Domard, Biomaterials, 2005, 26(8), 933-943.

Protocole d’obtention du chitosane modifié C

[0137] Le chitosane C est obtenu par modification chimique par exemple du chitosane A.

[0138] La préparation du chitosane C se fait en 2 temps : 1) Fonctionnalisation du chitosane par le DOTAGA anydride pour un taux de fonctionnalisation proche de 60 %

2) Le chitosane A est dissous en solution aqueuse acide. Un réacteur de 1 L est rempli avec 3 g de chitosane A, 150 mL d’eau ultra-pure et 2.1 mL d’acide acétique glacial. Le pH de la solution est de 4.5 ± 0.5 et l’ensemble est maintenu sous agitation pendant une durée de 16 heures.

3) Puis 150 mL de propane-1 ,2-diol sont ajoutés à la solution précédente et l’agitation est maintenue pendant 1 h. 11 g de DOTAGA anhydride sont ensuite ajoutés et l’agitation est maintenue pendant 16 h. A l’issue de cette réaction, la solution brune claire est diluée par 10 dans l’eau ultra-pure et purifiée par filtration tangentielle en utilisant une membrane de 100 kDa. Ce premier cycle de purification est suivi d’un second en utilisant l’eau ultra-pure pour une purification d’un facteur 50. Les filtrations suivantes sont effectuées dans HCl 0.01 M pour un facteur final de purification de 1250.

4) Ajout d'un sel de gadolinium pour l’obtention d’un polymère imageable en IRM

[0139] Après ces étapes de purification, 4.9 g de chlorure de gadolinium hexahydrate sont ajoutés à la solution, le pH est ensuite ajusté à 5 et la solution est laissée sous agitation à 80°C pour 48 heures. Continuellement le pH est ajusté à 5 avec NaOH 0.5 M jusqu’à ce qu’il devienne stable, indication que les motifs DOTAGA du chitosane C ont complexé tous les ions Gd ³⁺ .

La solution aqueuse obtenue est concentrée à 4g/L en chitosane C et a une densité de 0.9970 g/mL.

Exemple 2 : Fabrication de tube d’hvdoqel de chitosanes

[0140] Deux procédés de fabrication des tubes ont été mis en œuvre :

- Le premier utilisait une méthode d'extrusion suivie d'une neutralisation interrompue. La solution de chitosane a été extrudée à l'aide d'une seringue reliée à un système d'air comprimé et a été plongée dans un bain de soude qui va faire gélifier le collodion obtenu. La gélification a été interrompue en le plongeant dans l'eau et l'intérieur du collodion encore soluble a été retirée manuellement (air comprimé ou eau), donnant un hydrogel en forme de tube.

- Le second utilisait l’extrusion en sortie de la seringue, par passage à travers une filière annulaire donnant au collodion la forme désirée, avant d'être gélifié dans un bain de soude.

Solubilisation du chitosane

[0141] Les tubes ont été réalisés à partir d'une solution aqueuse de concentration massique de chitosane issus d’endosquelettes de calamars (Mw = 590 kg/mol et DA = 2%) à 7,5% massique (m/m).

[0142] Pour 30g de solution aqueuse de concentration massique 7,5%, ont été utilisés : - Chitosane: 30 ^* 0,075 ^* 1 ,1 = 2,475g (un facteur de 1 ,1 est appliqué car il est estimé que le chitosane contient 10% d'eau)

- Acide acétique pur: 0,82g (0,782ml_)

- Eau desionisée: 26,7g

[0143] Le chitosane en poudre a été mélangé avec de l'eau acide dans un réacteur fermé, à pales. L’ensemble a été mis sous agitation pendant 12h pour laisser le temps au polymère de se dissoudre et à la solution de s'homogénéiser. La solution a ensuite été récupérée, conservée dans une seringue et les bulles d'air ont été éliminées en centrifugeant la solution.

Procédé de fabrication des tubes Extrusion et neutralisation interrompue

[0144] Ce procédé consistait à extruder la solution provenant de la seringue à l'aide d'un système d'air comprimé dont la pression était fixée à 4 bars. La solution est extrudée à travers un assemblage de tubes de silicone de diamètres croissants insérés les uns sur les autres, positionné en sortie de seringue, qui a permis de donner la forme voulue au collodion. L’extrudat a ensuite été plongé dans un bain de soude à 7M pendant plusieurs minutes, ce qui a fait débuter le processus de gélification. L'hydrogel a été enlevé de la soude et plongé dans l'eau avant la fin de la gélification, afin de retirer l'intérieur encore liquide pour former un tube. L'épaisseur de la paroi du tube était dépendant du temps de contact avec la soude. Pour une solution à 7,5% massique en chitosane, un temps de contact de 4 minutes a permis d'obtenir une épaisseur d'environ 1 ,5mm.

[0145] Cette méthode présente l'avantage de pouvoir modifier facilement le diamètre des tubes réalisés, en changeant simplement le nombre de tubes de silicone en sortie de seringue.

Extrusion via une filière annulaire

[0146] Cette technique consistait à connecter la seringue contenant la solution de chitosane, à une filière annulaire, à l'intérieur de laquelle se trouvait un noyau maintenu par 6 vis positionnées sur deux niveaux et en décalé. La solution de chitosane a été expulsée de la seringue à l'aide d'un système d'air comprimé (réglé à 5 bars). Le collodion passait à travers la filière adoptant ainsi la forme souhaitée. En sortie de filière, le chitosane a été plongé dans un bain de soude concentré (7M), permettant ainsi d'obtenir la gélification rapide du tube.

[0147] L'avantage principal de cette méthode est qu'elle procure au tube une section en forme de trèfle comme illustré Figure 4, due à la présence des vis à l'intérieur de la filière. Cette section permet de garantir une lumière au sein du tube, quelle que soit la compression qui lui est exercée.

[0148] L'épaisseur de la paroi des tubes peut être modifiée en faisant varier la taille du noyau utilisé.

Contrôle de la géométrie des tubes

[0149] La géométrie des tubes a été contrôlée à l'aide d'une loupe binoculaire. Cela a permis entre autre de vérifier que l'épaisseur et le diamètre des sections restent constants sur toute la longueur du tube.

[0150] Le diamètre dépend principalement de la méthode et de la géométrie d'extrusion. Les tubes réalisés possédaient un diamètre externe compris entre 4,5 mm et 10 mm. L'épaisseur de la paroi, quant à elle, est régie par le temps de contact avec la soude dans le cas de la neutralisation interrompue. Pour un temps de contact de 4 à 5 min dans la soude 7M, une épaisseur allant de 1400pm à 1800pm a été obtenue.

[0151] Les observations à la loupe binoculaire ont montré que les variations d'épaisseurs de paroi au sein d'une même section étaient inférieures à 200pm, tout comme les variations d'épaisseurs de paroi d'un bout à l'autre du tube. Les tubes réalisés ont donc une géométrie plutôt constante.

Procédé de stérilisation

[0152] La stérilisation est une étape obligatoire avant la mise en place du dispositif. Le tube étant voué à intégrer l'urètre du patient, il est important que celui-ci ne transporte aucun pathogène.

[0153] Le procédé qui a été utilisé est une stérilisation à la vapeur d'eau par autoclave. Le cycle de stérilisation utilisé était un cycle B à 121 °C d'une durée de 15 min, adapté pour les milieux liquides. Ce type de cycle convient donc bien au traitement stérilisant des hydrogels de chitosane.

[0154] Trois tubes préparés à partir d’une même solution à 7,5% ont été stérilisés à l’autoclave. La géométrie des tubes a été mesurée avant et après stérilisation. Les résultats sont présentés dans le Tableau 1 ci-après.

[0155] [Tableau 1]

[0156] Les résultats montrent une rétraction de la géométrie inférieure à 5% en moyenne. Cette rétraction peut être prise en compte lors de la conception des tubes, afin de fabriquer un dispositif à la bonne géométrie. Evaluation des tubes de chitosane formés

[0157] A moins qu’il n’en soit spécifié autrement, les tubes soumis aux évaluations qui vont suivre sont des tubes de chitosane de diamètre externe 8 mm et d’épaisseur 2 mm obtenue par la technique d’extrusion neutralisation interrompue précédemment décrite, ayant subi une étape de stérilisation. Propriétés mécaniques

[0158] Les propriétés mécaniques des tubes en hydrogel de chitosane réalisés ont été évaluées à l'aide d'une machine de traction Shimadzu AGS-X 10 kN. Le dispositif a été testé en traction simple, en cycles de charge et décharge ainsi qu'en compression. Les tests effectués ont notamment montré : - des propriétés mécaniques compatibles avec l’utilisation des tubes de chitosane réalisés, en tant que dispositifs médicaux au niveau de l’urètre,

- une capacité à se déformer plastiquement,

- une résistance à la compression latérale similaire à celle des sondes urinaires en silicone. [0159] Les tubes ont été soumis à des tests de traction longitudinale et de compression latérale, afin de caractériser leurs propriétés mécaniques. Ces tests ont été réalisés à l'aide d'une machine de traction Shimadzu AgX- 10kN, ils ont également permis de déterminer l'impact d’une irradiation et de la stérilisation sur les propriétés mécaniques des tubes. Trois méthodes différentes ont été utilisées (traction simple, cycle, compression), donnant chacune des informations complémentaires permettant de caractériser les tubes.

Traction simple

[0160] Les tubes stérilisés ont été soumis à des essais de traction (Machine de traction Shimadzu, avec utilisation de mandrins pour la fixation des tubes ; des cylindres en acier inox ont été insérés à chaque extrémité du tube à tester de manière à le déformer le moins possible une fois les mandrins serrés) et les résultats comparés avec ceux des tubes non stérilisés. 8 tubes issus d’un même lot (tubes initiaux provenant d’une même solution, coupés en segments de 40 mm de long) ont été soumis aux essais de traction simple, 4 d'entre eux ont été stérilisés en amont. Les moyennes des paramètres obtenus pour les tubes stérilisés et non stérilisés sont présentés dans le Tableau 2 ci-après.

[Tableau 2]

[0161] Les résultats obtenus sont semblables, bien que les échantillons stérilisés présentent un module d'Young légèrement plus grand et une contrainte et une élongation à la rupture un peu plus faibles, ils ne montrent pas d'altération majeure des propriétés mécaniques due au procédé de stérilisation.

Exemple 3 : Procédé d'extrusion-moulage pour la fabrication de stent comportant à une extrémité une forme de pavillon.

[0162] Un exemple de la mise en œuvre de stents de forme tubulaire simple consiste en une extrusion d'une solution de chitosane (de concentration totale en chitosane 7,5% m/m) contenant les fractions fA=0,9, fB=0,095 et fC=0,005.

[0163] Cette solution est extrudée dans le bain coagulant alcalin constitué d'une solution de soude à la concentration de 4M. Une première étape est la centrifugation de la solution dans une seringue de polyéthylène de 30cc et de marque Nordson EDF. Ensuite, un piston est placé sur la solution et de l'air sous pression permet d'extruder la solution de la seringue, en utilisant un système de dosage Optimus Nordson EDF. L'extrémité de la seringue est connectée à un tuyau en PVC souple de diamètre interne 8mm. Le temps de contact avec la soude 4M permet la constitution d'une membrane gélifiée de forme tubulaire d'épaisseur environ 1 ,7 mm après un temps de coagulation de 2 minutes. Lorsque ce temps de gélification est atteint, l'extrudât partiellement gélifié est extrait du bain de coagulation. La solution qui est restée dans la partie centrale du tube formé est chassée avec de l'air sous pression. Le tube formé est ensuite lavé dans plusieurs bains d'eau jusqu'à ce que le pH du bain de lavage soit proche de 6,5.

[0164] Un autre mode de réalisation conduit à un stent de forme pavillonnaire en son extrémité (Figure 11). Dans ce cas, on utilise le moule mobile (Figure 10) en le connectant à une seringue Norson EDF contenant la solution de chitosanes à la partie 11 munie d'un connecteur Luer Lock. Le corps du moule 11 contient en son centre un noyau 12 immobilisé à l'aide de 6 vis, et permettant une extrusion annulaire entre le noyau 12 et le corps 11 . La première phase de la mise en œuvre consiste à remplir l'extrémité distale du moule, de forme pavillonnaire. Lorsque celui-ci est plein, la partie distale 14 et 15 se sépare de la filière comprenant les parties 11 , 12 et 13 ce qui permet l'extrusion de la zone tubulaire du stent.

[0165] Lorsque la longueur de la partie tubulaire souhaitée est atteinte, l'extrudât est coupé et l'ensemble plonge dans le bain de coagulation (NaOH 4M) pendant 2 minutes. On démoule la partie distale du stent, formant ainsi le pavillon. Puis, les résidus de solution sont retirés manuellement de la partie centrale.

[0166] La filière-moule est donc constituée d'un corps de diamètre externe 15mm et de diamètre interne 10 mm, dans lequel est centré un noyau 12. L'entrefer entre noyau et corps constitue un espace tubulaire dans lequel la solution de chitosane peut s'écouler et être extrudée sous la forme d'un tube.

[0167] Dans la partie distale, un moule de forme pavillonnaire permet de donner une forme évasée à l'extrudât. Cette partie est remplie lorsque la pression est appliquée à la solution dans la seringue. On forme donc une partie tubulaire par extrusion annulaire, solidaire du moule pavillonnaire rempli. Cet ensemble sera immergé dans le bain de coagulation NaOH 4M pour induire la gélification. Les parties internes et externes du moule pavillonnaire doivent être inertes chimiquement, par exemple fabriqués en polytétrafluoroéthylène (Teflon).

[0168] Ce procédé de moulage-extrusion permet donc de remplir l'entrefer corps- noyau, puis le moule distal pour obtenir une forme pavillonnaire. Ensuite, l'extrémité pavillonnaire du moule est séparée du corps, manuellement ou par l'effet de la poussée de la solution, ce qui induit l'extrusion annulaire et la formation d'un extrudât liquide de forme tubulaire, toujours relié au moule de forme pavillonnaire. Après coupure à la sortie du corps, cet ensemble est neutralisé dans le bain coagulant, puis démoulé pour libérer l'extrémité pavillonnaire, puis le stent est lavé pour le débarrasser de la soude, et enfin il peut être stérilisé par autoclave.

[0169] Le procédé ainsi décrit permet d'obtenir un dispositif avec une forme tubulaire 1 élargie par un pavillon 2 à une extrémité. Il est possible d'adapter la taille du corps 11 , du noyau 12 ou de l'extrémité pavillonnaire pour adapter aisément les caractéristiques géométriques du dispositif (diamètre interne et externe, taille et forme du pavillon).

[0170] La durée de l'extrusion permet de contrôler la longueur du stent dans sa partie tubulaire.

[0171] La figure 11 montre des dispositifs élaborés avec le dispositif d'extrusion- moulage illustré par la figure 10. Exemple 4 : Imagerie IRM d'un dispositif selon l’invention et mesure des diamètres

[0172] Des dispositifs selon l’invention élaborés selon les exemples 1 et 2 ont été inclus dans un hydrogel de gélatine et ont été étudiés avec un appareil IRM utilisé en clinique.

[0173] La concentration totale de chitosane A+B+C était de 7.5% m/m, la concentration massique de gadolinium dans la masse sèche de l'hydrogel était de 0.5%. Pour la réalisation de l'image, la séquence utilisée est une séquence Axial 3D T1 FastSat GD. Il s'agit d'une séquence IRM 3D en écho de gradient (angle de bascule à 10°), avec saturation de la graisse. Elle est utilisée en routine au Centre Hospitalier Lyon Sud (France) pour l’acquisition des images IRM de pelvis et de prostate. La séquence a été acquise sur la machine Ingénia Elition X® (Philips) avec un champ magnétique de 3T et une antenne « pelvis ». L’épaisseur de coupe était de 0.9 mm et l’espace entre deux coupes de 0.45 mm. C’est une séquence rapide et sensible aux artefacts métalliques.

[0174] La section des tubes apparaît parfaitement sur une coupe transverse (axiale) perpendiculaire à l'axe des dispositifs (Figure 12) et permet la mesure des diamètres externes et internes des tubes.

• Tube (1) diamètre externe : 6,4 mm, diamètre interne :2,0 mm ; · Tube (2): diamètre externe : 6,6 mm, diamètre interne : 2,25mm ;

• Tube (3): diamètre externe : 6,3 mm, diamètre interne :1 ,7 mm.