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Title:
IMINO-ALKYL AND AMINO-NITRIL CYANO-GUANIDINES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1981/000255
Kind Code:
A1
Abstract:
Cyano-guanidines of the formula (FORMULA) wherein (a) R1=H, R2= -CH2CH2SH and R3= CH3, (b) (FORMULA) and R3= CH3, (c) R1= H; R2= (FORMULA) R3= CH3, and cyano-guanidines of the formula: (FORMULA) R3= CH3, wherein: (d) R1=H; R2=-CH2CH2-OH and R3= CH3, (e) R1=H; R2= -CH2CH2-O-C-S-CH3 and R3=CH3, f) R1=H; R2= -CH2CH2-O-C-S-C2H5 and R3= CH3 and a number of processes for the respective preparation thereof. The compound (c) exhibits an antihistaminic activity.

Inventors:
BAUDET P (CH)
Application Number:
PCT/CH1980/000087
Publication Date:
February 05, 1981
Filing Date:
July 16, 1980
Export Citation:
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Assignee:
RECH SYNTHESES ORGAN (CH)
BAUDET P (CH)
International Classes:
C07C323/44; C07D203/20; C07D233/54; C07D233/64; (IPC1-7): C07D233/64; A61K31/415; C07C129/14; C07C149/437
Domestic Patent References:
WO1979000466A11979-07-26
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Claims:
REVENDICATIONS
1. Cyanoguanidines de la formule generale: caracter sees par a structure iminomethyle et amino nitrile, dans laquelle R, est un atome d 'hydrogene, 11„ est le reste gmercaptoethyle et R, est le reste raethyle et dont la nomenclature,avec ces precisions est la suivante: XiminomethylXcyanoX (2mercaptoethyl guanidine, dans laquelle R, est une resteCHQ , ~ est un reste CH„ les deux restes CH2 etant relies 1 ' un avec l'autre en L a structure cyclique du reste aziridine,R, est le rest ei methyle et dont la nemenclature,avec ces precisions est la suivante: aziridinoX iminomethylX cyanoguanidine, dans laquelle lt, est un atome d 'hydrogejne, R„ est le reste 2( (4methyl5imidazolyl)methyl thio)ethyle,ft, est le reste raethyle et dont la nomenclature ,avec ces precisions est la suivante: XiminomethylX 'cyanoX'' I 2( (4methyl5imidazolyl ) methylthio)ethyl| guanidine .
2. Cyanoguanidines de la formule generale: caracterise par la structure iminonitrile et aminomethy le, dans laquelle R^ est un atome d'hydrogene , 0 est le reste 2hydroxyethyle et R, est le rebte methyle, dans laquelle I^est un atome d 'hydrogene ,R2 est le reste 2(Smethyldithioformyloxy)ethyle et R, est le reste methyle, dans laquelle Rj est un atome d 'hydrogene ,R„ est le reste 2(bethyldithioformyloxy)ethyle et R. est le reste ra thyle. Les cyanoguanidines de la formule generale II sont tran formees dans les cyanoguanidines de la formule generale .
3. Procede selon la revendication 1 et 2 pour la prepara tion du compose de la formule: ι t » » aziridino— iminomethylN cyanoguanidine, caracterise par ce que l'on fait reagir la XmethylN I f iminocyanoX (,2hydroxyethyl)guanidine avec le chlo rure d'acide de l'acide benzene sulfonique ou le chlorur d'acide de l'acide toluene sulfonique ou par le chlorure d'acide de l'acide methane sulfonique,ou par le chlorure de thiinyle ou par le dichlorure de l'acide oxalique ou p d'autres halogenures d'aeides convenables,dans un solvan GΘMvenable,comme par ex.la pyridine,ä la temperature ord naire.A la suite de ces mises en oeuvre.on isole le com posee de l'invention domme chlorhydrate ou halogenohydra te.
4. Frocede selon le revendication 1 et 2 pour la prepara tion du compose de la formule: I t I XiminomethylXcyanoX (2mercaptoethyl guanidine, I caracterise par ce que l'on fait reagir 1 'aziridino—N t I imino—raethylN evanoguanidine de la formule III avec terbutyl.xanthoσen te" . , le tσrbutj'inτo de potassiura,dans un solvant convenable comme par ex.de l'eau'pu du methanol ou de 1 'isoßropanol par ex.Le produit est obtenu par acidoiyse au moyen d'a¬ cide chlorhydrique dans de l'ethanol.
5. Procede selon la revendication 1 et 2 pour la prepara tion du compose de la formule:*& 11.
6. Niminoιιιό thylN cynnoN 2.( (4me thy 15imidaκolyl ) mόthvl thio) lh fl guanidine, ** I caracterise par ce que l'on fait reagir 1 nκiridiπoX I I iminomethylN cyanoguanidine de la formule 111 avec le 4me hyl5morcn omethylimidazole. dans un solvant convcnable comme par ex. de l'eau ou du methanol ,ou de l'έthanol.On obtient le compose de l'invention V comme dichlorhydrn e ou comme moπochlorhydr e ou comme base selon que les rβacti fs sυnt des chlorhydr tos ou des ba 10 scs.
7. 6 Procede selon la revendication 1 et 2 pour la prepara¬ tion du compose de la formule:*& 11.
8. Niminomethy1NcyanoX —f2.( (4methyl5i'"i zolyl)me thylthio)ethyllguanidine, 1caracterise par ce que l'on fait reagir la Niminom thy,— leX cyanoN (2ιnercaρtoέthyl )guaπi ine avec le 4me thyl5chloromethylimidazole dans un solvant convenable comme l'ethanol par ex.
9. 7 Procede selon la revendic tion 1 et 2 pour la prepara¬ 20 tion du compose de la formule: Ximinomό liylN cyano.N IV ( (4ιιιe tliy 1 5imi aκυ ly 1 )me thylthio) πthy 1 Jguaπi i n , caracterise par ce que l'on fait reagir la Km*' thylN iminocyanoX | ( 2Smόthy 1 i tliio formyl oxy) e iiy II gu ni¬ 25 dine avec le 4me thy 1 5mercap tome thy 1 imidnzole dans un solvant convenable comme la pyri ne, ar ex.,a des t mpe ratures entre 50°et 120? .
10. Procede selon la revendication 1 et 2 pour la prepara tion du compose de la formule: 1 f I NmethylλτiminocyanoX (2hydroxyethyl)guanidine, caracterise par ce que l'on fait reagir le 2aminoethan t avec la NmethylXiminocyanoSmethylthiouree.
11. Procede selon la revendication 1 et 2 pour la prepara tion du compose de la formule: VI XmethyiN iminocyanoX '(2hydroxyethyl)guanidine, I caracterise par ce que l'on fait reagir la NmethyiX (2hydroxyethyi thiouree avec un sei d'un metal lourd de la cyanamide. comme de la cyanamfcde de Pb,d'Λg ou de IIg,dans un solvant convenable comme par ex.1 * acetonitri¬ le ou le dimethylformamide.
12. Procede selon la revendication 1 et 2 pour la prepa¬ ration du compose de la formule: NIICH. VII CHSC0CIIoCH NHC' t r tr NraethylX iminocyanoX j(2Smethyldithioformyloxy ethyl fguanidine, caracterise par ce que l'on fait reagir la XmethylXira nocyanoX (2KSdithioformyloxy)ethyl ~] guanidine a le iodure de methyle ou le bromure ou le bromure de meth le ou le sulfate de methyle.
13. Procede selon la revendication 1 et 2 pour la prepar tion du compose de la formule: Xme thy lX ' i minocyanoX ' *r j ( 2. S . e thyldithi o f ormyloxyj \ e thyllguanidine , caracterisφ par ce que l'on fait reagir la NmethylNimi nocyanoXτ [ (2KS«dithioformyl0xy)ethyl J guanidine avec le iodure d'ethyle ou le bromure d'ethyle.
14. Procede selon la revendication 1 et 2 pour la prepara 5 tion du compose ede la formule: NiminomethylN methylthio)ethyl caracterise par ce que l on fait reag r e d c or y ra e du compose de l'invention V avec un exces de triethylami 10 ne dans un peu de methanol ou avec un agent alcalin en quantite stoechiometrique.
15. Procede selon la revendication 1 et 2 pour la preμαfα ~tion de la base di onctionnelle du compose de l'inven¬ tion V, caracterise par la neuxralisation du dichlorhydra 15 te ou du monochlorhydrate du dit compose de l'invention par une quantite stoechimetrique d'un agent alcalin comme un alkoxyde alcalin, un hydrure alcalin.
16. Irocede selon la revendication 1 et 2 pour la trans formation de la base difonctionnelle du compose de 1 ' in 20 vention V,depourvu d ! absorption IR,en des composes de me¬ me formule centesimale,mais presentant des changementj con formationnels de la fonction cyanoguanidine et que l'on reconnalt par des absorptions IR de CΞN" a 2150 et 2050 cm" , 25 caraάterise par la neutraliJation du dichlorhydrate ou du monochlorhydrate du compose V,dans du methanol par ex., par deux equivalents ou respectivement un equivalent d'une base forte ,neutralisation qui fait apparaϊtre les absor¬ ptions GΞX ä 2150 et 2050 cm"J TQ caracterise par la dissolution de la base difonctionnelle dans du dimethylformamide ä 55 f ui fait apparaϊtre l'ab sorption IR de la fonstion^X ä 205 cm 1 caracterise par la dissolution de la base dif onctionnelle dans de JH'acetonitrile, ä 80 ,qui fait apparaϊtre l'absor¬ ption de la fonction C Xτ ä 2050 et 2150 cra"~ . O PI }. IPO.
Description:
DESCRIPTION

Imino-al yle et amino-nitrile cyano-guanidines

Les guanidines imino-alkyle et amino-nitrile de la formu-

A) R,-N

1 ii

R 2 HN- -NHC= n'existaient pas encore.Cela provient du fait que les syn- theses connues jusqu'ä maintenant des cyano-guanidines ne c ournissaient que les guanidines imino-nitrile et amino- alkyle de la formule,

En fait, les conformations stables des cyano-guanidines de la formule B) sont representees par,

R r H

Les formules representent les isomeres georaetri- ques anti et ) , stables des cyano-guanidines de i^

OMPI ,. IPO «

formule B) .

Les cyano-guanidines B,) et B 2 ) ne presentent pas le phen mene de la tautomerie que l'on peut prevoir et qui fourni rait les cyano-guanidines de la formule A .Les isomeres g ometriques B, ) et B 2 ),en solution,ne se transforment pas l'un dans l'autre.Une barriere d'energie elevee emp'dche ä la fois 1 'etablissement d'un equilibre tautomerique et celui d'un equilibre E et Z.Cette barriere reside dans la rapidite de l'inversion du groupement -N-OHN^plus elevee que la rapiαite des rotations des groupements-XHR, et -MIß,, muoiqu'ii en soit de 1 'Interpretation theorique,on peut etablir que les cyano-guanidines de la formule A) ne sont pas les tautoraeres des cyano-guanidines des ormules B, « et B 2 ),En κ^Jfet,le phenomene appele tautomerie iraplique n cessairement 1 'etablissement d'un equilibre e ^ ntre les ta tomeres.Celä revient a dire que si dans un solvant conve- nable,on dissout les cyano-guanidines B, ) et B 2 ),on doit trouver dans les Solutions resultantes la presence des cy no-guanidines de la formule Aj.ll se peut que l'έquilibre soit deplace de teile sorte que la quantite de cyano-guan dine de la formule A) soit si faible,que sa presence echa pe ä l'analyse convenable.Mais,dans ce cas,si dans le mSra solvant,on dissout la cyano-guanidine de la formule A),el doit se transformer dans la cyano-guanidine corrospondant de la formule B, ) ou de la formule B p ),jusqu'ä ne plus exister dans cette solution qu'ä l'etat de trace.0r,on pe etablir les faits suivants: (1 ) dans les Solutions de cya¬ no-guanidines B, ) ou B 2 ),on ne peut pas deceler la presen ce des guanidines correspondantes de la formule A) ; (2) dans les Solutions de cyano-guanidines de la formule on ne peut pas deceler la presence des guanidines corres¬ pondantes de la formule B j ) ou de la formule B 2 ).Les pro- prietes physico-c imiques des cynno-guanidines de la for ¬ mule A sont si differentes des proprietes pliysico-chimi- ques des cyano-guanidines de la formule BHvoir plus loin que les analyses en question sont univoques. Les con ormatlons stables des cyano-guanidines de la for¬ mule A ) sont les suivantes:

OM

/.. WWIIPP

L' empechement du phenoraene de tautomerie entre les cyano- guanidines de la formule A) et de la formule B) reside ^ dans une stabilite moleculaire propre ä cljacune de ces deux categories de cyano-rguanidines.On a evoque. plus haut le facteur de stabilite des cyano-guanidines des formules B ) et B 0 ,) , l ' acteur de stabilite qui empeche 1 ' etablissement d'un equilibre tautomerique et d'un equilibre E et Z. La stabilite moleculaire des cyano-guanidines des formules A.J,A 2 ) et A_ reside ( l ) dans la basicite de la fonction imino-alkyle de la guanidine, celle-ei fournissant des sels stables , comrae cniorliydrate par ex . ; ( 2 ) La. stabilite molecu¬ laire des cyano-guanidines de la formule A, reside egalement dans une interaction de la fonction amino-ni rile avec pro- babiement la fonction imino-alkyle,ä l'interieur d'une structure plane. Cette interaction provoque une diminution considerable du πoraeru dielectrique de la fonction NilQΞ*C, diminution que traduit la disparition de l'absorption in- fra-rouge de cette fonction.

Cpendant, lorsque cette interaction cesse e se manifester, par ex. lorsque uue cyano-guanidine de la formule A, ) est dissoute dans de 1 ' acetonitrile ou dans du dimethylforma- mide.&des te peratures de 0 80 , 1 'absorption infra- rouge de la fonction nitrile apparaϊt.Ju fait de la dispa¬ rition d'un element i portant de la stabilite, un equili-

O PI WIPO

bre s'etablit entre les cyano-guanidines -^.A,,) et une iraino-cyano-guanidine C),peu stable.Celle-^i ne se trans- forrae pas dans les cyano-guanidines des formules B. ) et B 2 ).Ce phenomene est realisable avec le chlorhydrate de la guanidine choisie.mais -il apparaϊt beaucoup plus ra- 5 pidement avec la base correspondante.L'equilibre en ques- tion peut etre decrit de la fa§on suivante:

A l A 2 C

Ainsi,les composes de la formule A-et de la formule A 2 sont les tautomeres des composes de la formule C,

Pour les composes de la formule A, et de la formule A 2 , 0 la rapidite de l'inversion du groupe -C-N-R,(R 2 ) est plu petite que,que ia rapidite des rotations des groupements -NHR 2 (R..) et-NII-CSN,phenomene inverse que celui qui a et note precedement pour les composes de la formule B, ) et de la formule B 2 ).Cet.te difference de compostement dyna ^ 5 mique explique pourquoi A, ) et A 2 ) subissent le phenome¬ ne de la tautomerie et B, ) et B 2 ) ne le subissent pas. L'obtention des cyano-guanidines de la formule A, ) et A 2 ) ne peut donc e ' tre realisee par un deplacement d'equilibr ä partir des guanidines de la formule B, ) et de la formu O le B p ).Leur existence depend de l'invention d'un reactif qui possedetta dejä la configuration imino-alkyle et ami¬ no-nitrile desiree.Cette invention reside dans la prepa- tion d'un reactif nouveau,posbedant cette stereospecifi- cite,il s'agit de 1 'aziridino-X- imino-methyl-X-cyano- 5 guanidine(ou X-(X-iraino-raethyl-X -cyano-amidino)-aziridi ne.La fi ation de In configuration imino^lkyle et ami¬ no-nitrile est realisee par la transformation de la X-

<-

πifithyl-X-imino-cyano-X -(2-hydroxy-ethyl)-guanidine par ex, qui apres forraation d'un ester intermediaire comme par ex.un methane-sul onate aboutit par cyclisation ä une ethylene-imine.Cette cyclisation est accompagnee par le deplacement de la double liaison imino-nitrile ä imino- methyle.Cette isomerisation irreversible est probable ent exigee par un facteur sterique dont depend la possibilite de la cyclisation.C'est pour la premiere fois que cette transformation est decrite. ι t »

La N-(N-imino-raethyl-N -cyano-amidinoj-aziridine est une base forte cristallisable qui fournit un Chlorhydrate cris talisable.

Dans la presente demande de brevet,le reactif X-(N -iraino- methyl-X -cyano-amidino)-aziridine est utilise non seule- ment pour fixer stereospecifiquement la forme imino-methy- le des cyano-guanidines de la formule A),raais aussi pour allonger la chaϊne carbonee,ä la suite de l'ouverture du eycle aziridine par un reactif agissant par une fonction nucleophile,comme par ex. une fonction-mercapto,alkoxydi- thioformyle,thiophenole. Xous decrivons ainsi,les syntheses des structures nouvel- les appartenant aux cyano-guanidines de la formule. A) . ,- , Elles sont realisees par l'action du -methyl-5-πιercapto- raethyl-imidazole comme base ou comme Chlorhydrate avec la X-(X- 'imino-me'thyl-N'-'cyano-amidinto)-aziridine comme chlσr-

» hydrate ou comme base, fournissant la X-imino-methyl-X-cya- no-X -Ϊ2-(( -methyl-5-imidazolyl)-methylthio)- thyl1-guani¬ dine comme base,mono-chlorhydrate ou comme dichlorhydrate. Ce meme compose est obtenu par l'action du -methyl-5-ace- toxy-methyl-imidazole ou par l'action du -m-Sthyl-5-chlo-

» t . ro-methyl-imidazole avec la X-imino-methyl-X-cyano-X -

(2-mercapto-ethylJ-guanidine.Ce meme compose est obtenu egalement par l'action du -methyl-5-mercapto-mύthyl-imi- dazol e avec la X-raethyl-X ' -iraino-cyamo-X ' - ' r ( 2-S-me thyl-di- thiof ormyl-oxy) ethyl )J -guanid ine par une reac tion de Chu- gaef . L ' intermedi ai re de cette nouvel l e reac tion es t proba- bl e cnt l a X- ( X ' -imino-m tliyl -X ' - ' cyano-amidino ) -azi ridin .

Conf orinement aux struc tures s tabl es des cyano-guanidines

G PI

de la formule A- .la X-imino-methyl-X-cyano-X -l2-( ( -methy le-5-imidazolyl J-met h ylthioJ-ethylj-guariidine ne presente pas d'absorption infra-rouge de sa fonction nitrile.ll es deje connu que pour certains composes organicfues possedan une fonction nitrile,1 'absorption infra-rouge de cette fo 5 tion est fortement diminuee en intensite ou absente(R.E. Kitson et N.E. Griffith Anal. Chem.24., 344U952) ) .Cependa la neutralisation du dichlorhydrate ou du mono-chlorhydra te de ce compose fait apparaltre l'absorption de la fonc¬ tion nitrile.ll en va de meme si la base correspondante e

10 dissoute dans de 1 *aeetonitrile ou du dimethylformamide e la temperature des Solutions portee de 0 a 80 . Le compose de l'invention caracterise par la formule V de Revendications et dont la ncπienclature est X-imino-methyl x'-eyano- - [2-( ^t-methyl-5-imidazolyl)-methylthioj-etliyi

15 guanidine comme base ou monochlornydrate ou comme dichlo hydrate et les autres sels therapeutiquement convenabless antagonisent l'activite de l'histamine dans les recepteu appeles ιι ,par lesquels l'histamine stimule la productio de la secretion et de l'acide ci.loriiyi.rique giistrique pa

20 l«?s cellules parietales.

L,e dit compose de l'invention et ses sels therapeutique¬ ment convenables peuvent ötre utilises tnerapeutiqueraent pour le traitement de l'ulcere gastrique et duodenal. Les excipients convenables pour la raisc en oeuvre pjarma

25 ceutique sont par ex.le lactose,le saccnarose, ie talc,la gelatine,la gomme arabiqu , 1 'huile d'olive.

Exemple 1

Aziπdino-X -imino-met yl-N -cyano-guanidine ( ou X-(X -imi t I no-methyl-X -cyano-amidino)-aziridine) .

•50 A une solution de 10,65 g de X-methyl-X » -imino-cyano-X ' - '

(2-hydroxy-ethyl )-guanidine dans de la pyridine,on ajout 14,25 g de chlorure d'acide de l'acide tolucne sulfoniqu Apres 18 heures. temperature ordiflaire , on il tre , elimin le solvant et cristallise le produit dans du c loroforme 55 comme clilorhydrate . r, 16 / t-l85° . Cl 22, 11 tr, C 37,50 * 5,31 X 3^,87 Cl 21,99 < *

titration par 5 2 ö,N a 2lselon Ann. Chera.2_7, 540 , 1955 ) - 99, 9$ u , lRlnujoi :224Ö,l69θ, 1410, 1300, 1220, 1150, 1100, 1050, 880, 720, 670 cm " .

La base est preparee ä partir du Chlorhydrate par action de la triethylamine dans du tetrahydro uranne, a partir du fitrat d' elimination du Chlorhydrate de triethylamine, eile cristallise;F, 100-102°.

C_H 8 N^(l24,0) calc. C 48,38 II 6,45, X 45,16 # tr. C 48,28 II 6,57 X 45,04 5c

Spectre RMX(DCCl-) 90 MHZ

fonction deplacement mul tiplicite integra- chimi ue tion

CII -X= 2,90 singulet 3,0

CIL

X- 3,82 singulet 4,0

CIL

t 1 Le chlorhydrate de 1 ' aziridino-X -imino-methyl-X -cyano- guanidine peut etre prepare de faeon semblable en rempla- cant le chlorure de l'acide toluene silfonique par le chlo- rure de l'acide benzene sulfonique ou le chlorure de l'aci¬ de methane sulfonique ou par le chlorure de thionyle ou par le dichlorure de l'acide oxalique.

Lxemple 2

X-imino-methyl-X-cy no-X -(2-morcapto-etlιyl)-guani ine

A une solution dans de 1 ' eau de 1,6 g du chlorhydrate de 1 'aziridino-X-imino-methyl-X -cyano-guanidine ,on ajoute 1,58 g de terbutyl-xanthogenate de potassium.Apres 3 hcu- res de reaction, on elimine le solvant et reprend le resi- du cristall in par une solution d'acide chlorhydrique dans de 1 * ethanol ( ratchement preparee) .Apres 16 heur< s,on iso- le le produit comme chlorhydrate , comme hui1 ; ti tration: par le öthoxyde de sodium daiib du methaπol :9 , 2 ,- ' .

yJRE fT

OMPI

Exemple 3 ι ι ι I*

N-imino-methyl— -cyano-X -L2-( (4-methyl-5-i idazolyl)-mό- thylthio)-ethylJ-guanidine,comme dichlorhydrate

A une solution aqueuse de 4,93 g du chlorhydrate du 4-meth 5le-5-πιercapto-methyl-imidazole(F.25O-254 ) ,on ajoute 4,81 du chlorhydrate de 'aziridino-X-imino-methyl-X -cyano-gua nidine,Apres le constat de la disparition(test au nitropru siate de sodiun devenu negatif) de la fonction mercapto,on elimine le solvant et cristallise le produit dans de l'eth 0nol;F, 203-205°,

C 10 II lg N 6 SCl 2 (325) calc. C 36,92 H 5,53 N 25,84 S 9,84 ϊ' tr. C 36,66 II 5,49 N 25,88 S 9,98 # calc. Cl 21,84 # tr. Cl 21,67 % iR(nujol) :5330,3250,3150,3050,2660,2600,1850,1650,1650,163 1355,1280-1260(triplet),1180,1160,1110,1040-970(quadruplet 920,870,865,805,597 cm "1 . -? Comme mono-chlorhydrate.

3 gr du dichlorhydrate precedent sont disbous dans du meth nol contenant 25 ml de triethylamine. pres 1 'evaporation d solvant et de l'exces de la base volatile,on cristallise l mono-chlorhydrate dans un melange ethanol-ether pu dans de l'acetonitrile;F,212-215°', '

IR nujol) : 3330,3100,1685,1 35,1570, 1340,1280,1260,ll65(do blet),1060,1005,895,840,720 cm "1 .

C 1() H i7 X 6 SCl(288,5) calc. C 45,75 H 5,89 29,11 Cl 12,30 tr. C 45,63 H 5,74 X 29,17 Cl 12,45 c o

ou A une solution de 8,22 g du chlorhydrate du 4-methyl-5-mer capto-methyl—imidazole,on ajoute 6,20 g d'aziridino-X-imin methyl-X '-'cyano-guanidine et 5,1 g de triethylamine.Apres le constat de la disparition de la fonction -SII,on cristal lise le mono-chlorhydrate par adjonction d'ether et le re- cristallise dans de l'ethanol ou de 1 'acetonitrile;F,212-

215

'pÜREÄ

OMPI Λ WIPO

Comme base

On neutralise le dichlorhydrate ou le monochlorhydrate ob- tenus comme indique plus haut par la quantite stoechiome- trique de raethoxyde de sodium dans du chloro orme.Apres filtration ,et evaporation du filtrat,on obtient la base comme une huile

C 10 H 16 N 6 S(252) c alc. C 47,61 H 6,35 33,33 S 12,64 [l tr. C 47, 3 π 6,12 N 33,35 S 12,71 ϊ° IR(film) : 3250,3100, 2040, 1650, 1440, 1380, 12.go, 124ö, 111 ou t I

On fait reagir 1 'aziridino-X -imino-methyl-X -cyano-guani- dine(comme base,F. i 00-102°) dans du chloroforme ou dans du chlorure de methylene avec le chlorhydrate du 4-methyl-5- mercapto-methyl-imidazole en presence de la quantite equi- valente de triethylaraine ,jous azote ou argon.Apres le cons¬ tat de la disparition de la fonction -Sll,on elimine le sol¬ vant, extrait la base par du tetranydrofuranne,dont 1 'evapo¬ ration fournit le produit comme une huile. Exemple 4 ι • tr

X-imino-methyl-X-cyano-X -j 2-( (4-methyl-5-imidazolyl )-me- thylthio)-ethyl^l-guanidine(po me monochlorhydrate ou comme base) .

A une solution concentree dans de l'ethanol del,03 g de cniorliydrate du 4-methyl-5-mercapto-methyl-iraidazole et de ι ' ' r 1,47 g de Λ-methyl-X -imino-cyano-X - [(2-S-methyl-dithio- formyl-oxy)-ethylJ-guanidine,on ajoute deux volumes de py- ridine et porte la solution ä 70 ,durant 7 neures.Apres

1 'evaporation des solvants,on reprend le residu par du te- trahydro uranne,ä partir duquel cristallise le ono-chlor- hydrate du produit;dans la liqueur-mere , on trouve une cer- taine quantite de la base du produit.

Exemple 5

A de l'ethanol dans lequel a reagi 1,15 de sodium et sous

OMPl

azote,on ajoute 2 _ <-> & g de cniorliydrate de Λ'-imino-methyl-

1 1 I

X-cyano-X -(2-mercapto-ethyl^-guanidine.A cette solution on ajoute 2,44 g.de cnlorhyαraτe de 4-methyi-5-ckloro-me- thyl-imidazole en plusieurs portions,durant 90 minutes, Apres 7 h. de reaction,on filtre XaCl,evapore le solvant et reprend le residu par du tetranydrofuranne ,evapore 1'extrait,dans de l'eau porte le pH a 8,evapore le solva et reprend le produit par de 1 'acetonitrile ä partir du- quel cristallise le monochlorhydrate qui est recristalli se dans de l'ethanol par de l'ether.F. 212-215°.

Exe ple 6

I I ι

X-mόihyl-X-imino-cyano-.N- 2-nydroxy-etnyl)-guanidine.

On porte 11 g de X-imino-cyano-X -S-dimethyl-isothio-ure dans 50 g de 2-amino-ethanol,4 heures,ä 6θ .Apres distil lation de l'exces d'amino-alcool ,on cristallise le produi dans de 1 'ethanol.F.110-rlll°.

C 5 H 10 iι θ( ^,0) Calc, C 42,25 U 7,14 X 39,43 5«

Tr. C 42,39 II 7,02 X 39,39 . : ° IRfnujofi): 3250,2160,1610,1560,1400,1280,1240,1180,II30,

1050(doublet),870,840(doublet) ,710,680 cm "1

La cristallisation ans de l'acetone fournit un polymor- phe.

Exempl e 7 X-mόthyl-X '-imino-cyano-X'-'(2-hydroxy-ethyl)-guanidine.

A une solution dans de 1 'acctonirile de 2,4 g de X-(2-hy droxy- thyl)-X-methyl thiouree,on ajoute 5,11 g de cyana mide d*araent. pres 3 heures de reaction,a temperature o dinaire et sous agitation,on filtre, vapore le solvant e cristallise le produit plusieurs fois dans de l'ethanol.

F.110-111°.

Lxemple 8

' I I 1

X-m thyl-X -imino-cyano-X - [ ( 2-S-methyl-di thiof ormyl-oxy ethyl l-guanidine . On porte 11, o g de X-methyl-X- 'imino-cyano-X ' ' -( * 2.-hydroxy ethyl)-guanidine dans du sulfure de carbone dilue par du tetrahydrofuranne, uis introduit 3,5 g d'hydrure de Xa.

Apres 15 h. d'aςitation,on isole le sei xanthogenique a

O

l'etat cristallin.On le dissout dans de l'ethanol contenant 34 g d'iodure de mόthyle, orte le solvant a. reflux.Lors¬ que le pH est devenu neutre.on evapore le solvant,reprend le residu !evaporation par du tetrahydrofuranne,filtre. Le residu d•evaporation de ce filtrat est dissout dans de l'acetate d'ethyle;cette solution est lavee par de l'eau Le residu d' vaporation du solvant organique est cristal¬ lise dans de l'ether;F, 113-115 (dec.)

C 7 H 12 iι S 2 0(232) ^ lc. C 36,20 II 5,17 N 24,13 S 27,58'. " Tr. C 36,34 II 5,25 N 24,17 S 27,66?.-

IR(nujol) :3330,3260,2150,1600,1565,1370,1325, 1255,12.00, 1175,1120,1060,960,840,720 cm " !

Exemple 9

> I f t Transformation de la X-imino-methyl-X-cyano-X -j2-((4-me- thyl-5-i idazolyl)-methylthio)-ethyl |-guanidine(ahsor tion IB de -C=X absente) en une conformation de cette guanidine caracterisee par l'absorption IR de -C=X ä 2050 cm " .

A une solution de 325 mg(4 mmole) de dichlorhydrate du com pose indique dans leτ.tre,dans du methanol,on ajoute 2 mo- les de methoxyde de Xa.eloigne le chlorure de Na forme, evapore le solvant,reprend le residu par du dimethylforma- mide,eloigne encore du XaCl.On porte la solution ä 55 du- rant 3 heures,constate 1'apparition de l'absorption ä 2050 cm —1.On precipite le produit comme huile par de l'ether,ä

-18 .L'huile rcsiduel 1e,lnvee trois fois par de l'ether , est forte ent basique;IR(filn) : 2050,1660,1555,1495,1450,

1390,1290,1250-1240,1210,1165-1160,1105,1045,1010,^60,9^0 , 795 cm " !

Exemple 10 Transformation de la X-imino-methyl- - 'cyano-X• «-fl2-((4-me- thyI-5-imidazolyl )-πι thyI thio)-etliy guani ine(absorption

IR de -C≡X absente) en des con ormations caracterisces par les absorptions IR de 2050 et 2150 cm~ (v. formule A n et C)

A une solution de 325 mg(l mmole) du compose indique dans le titre,comme dichlorhydrate,on ajoute deux equivalents

OMPI

de methoxyde de sodium,elimine le solvant sous pression reduite et examine 1 'huile resultante en I.IL;forte abso ption ä 2150 cm " ,plus faible absorption ä 2050 cm " . Lorsque 1 *on reprend 1 'huile par de 1'acetonitrile,1 'ab ption ä 2050 cm " augraente par rapport a l'absorption ä 2150 cra " .Lorsque l'absorption ä 2150 cm " est forte,un absorption äl590 cm " est intense.Lorsque 1 'on reprend l base du compose indique dans le titre par de 1 'acetonit le, 1 'intensite des absorptions ä 2150 et 2050 cm " augme tejcette intensite s'accrolt encore si cette solution e portee ä 80 .Lorsque la temperature de cette solution s'abaisse, les intensites des deux frequences diminuent lentement.

O