BAUDET P (CH)
| CH608232A5 | 1978-12-29 | |||
| US4022797A | 1977-05-10 | |||
| DE2855836A1 | 1979-07-12 |
CHEMICAL ABSTRACTS, Volume 85, No. 3, publie le 19 Juillet 1976 (Columbus, Ohio, USA) R. SPENCE et al.: "Influence of a meal on the Absorption of Cimetidine. A New Histamine H2-receptor Antagonist", voir: page 10, colonne 2 l'Abrege No. 136279q, Digestion 1976 14(2), 127-32.
CHEMICAL ABSTRACTS, Volume 86, No. 13, publie le 28 Mars 1977, (Columbus, Ohio, USA), W. ROESCH et al.: "Stimulation of Lower Esophageal Sphinoter Pressure (LESP) by Cimetidine. A Double-Blind Study", voir: page 52, colonnes 1 et 2, l'Abrege No. 83855g, Acta Hepato-Gastroenterol 1976, 23(6), 423-5.
| 1. | Cyanoguanidines de l a formul e gcnerale : caracterisee par la forme tautomere aminonitrile et i ino R.,dans laηuelle R, est le reste 2mercaptoethyle,R2 est le reste methyle, dans laquelle 11, est le reste 2hydroxyethyle,R2 est le reste methyle, dans laquelle II, est le reste 2( (4methyl5imidazölyl) methylthio)cthyle,R2 est le reste methyle, dans laquelle R, est le reste 2( (4mcthyl5iιπidazolyl) methyldithioformyloxy)ethyle,R2 est le reste methyle. |
| 2. | Procede selon la revendication 1 pour la preparation de composes de la formule generale I,caracterise par ce que l'o formule gόnerale : caracterisee par la forme tautomere aminomήthyle et imino nitrile dans laquelie R, est le reste 2mercaptoethyle, R„ est le reste methyle, dans laquelle R, est le reste 2( te rahydropyranylthio)— ethyle,RQ est le reste methyle, dans laquelle R, est le reste 2hydroxyethyle,R2 est le reste methyle, dans laquelle R, est le reste 2( (4methyl5iπιidazolyl) methyltlιio)ethylc,R2 est le reste methyle, avec un {^ydrogenoaeide inerale tel que l'acide chlorhy drique,!'aeide bromhydrique,1'aeide iodhydriquejun hydro xyaeide mineral tel que l'acide sulfurique,1 'aeide phosph rique,1 'aei e nitriquejun aeide sulfonique tel que l'acide toluenesulfonique; un aeide carboxylique tel que l'acide acetique,tri luoracetique;un. chlorure d'aeide inorganique tel que' le chlorure de thionylejun chlorure d'aeide orgaπi que tel que le chlorure de propionyle dans un solvant con¬ venable comme par ex. le tetrahydrofuranne,1 'acetonitrile, le chlorure de mόthylene ou un alcool inf rieur si on ne choisit pas comme reactif les chlorüres d'aeides. ^^CTRE O P WIP La temperaturc de reaction <st compriso de la temp rature ordiπaire ä celle de l'ebullitin du solvant.L' intermediai¬ re obtcnu par l'nddition des acides ou des chlorures d'aei¬ de peut etre insolubilise quantitativement par l'adjonction d'ethcr au milieu de reaction.Cet intermediaire est carac • tesise par une reaction aeide et par des absorptions IR propres ä la fonction de la formule generale: dans laquelle X est le reste anion d'un hydrogenoaeide minerale ou le reste anion d'un hydroxyaeide mineral ou le reste sulfonyle d'un aeide sulfouique ou le reste anion d'un chlorure d'aeide ou le reste acyle d'un aeide carbo xylique. Les intermediaires de la formule generale III se transfor ment dans les composes de la formule generale I,comme sels de l'acide choisi dans la reaction initiale,sous forme cris tallisee. |
| 3. | Procede selon In revendication 1 et 2 pour la prepara" (tautomere aminonitrile et imiπo(2mercaptocthyle) caracterise par la transformation de la NmethylNcyano N 2(tetrahydropyranylthio)ethyl guanidine(tautomere ami nomethyle et iminonitrile) par adjonetion de ou ou plu¬ sieurs equivalents de HCl,dnns un solvant convenable comme par ex. det'ethanol dans 1 'intorn. dinire NmethylNchlo roiminocarbonyle)N ''(2(thio etrahydropyranyl )ethyl guanidine(voir formule generale Hl). Cet intermediaire est precϊpite par de 1 'ether et 1'huile resultnnte est cristallisee par fro tag , ournissant le chlorhydrate du compose de la formule: L ' hydrolyse aeide , menagee . d e ce compose fourni t l e chlorhy¬ drate du compose d e la formul e I V O PI Λ. WIPO . |
| 4. | Procede selon la revendication 1 et 2 pour la prepara¬ tion du compose de la formule: (tautomere aminonitrile et imino(2hydroxyethyle) , caracterise par ce que 1'on fait reagir la Xmόthy]X cya πoN (2hydroxyethyl)guanidine(tautomere aminomethyle et iminonitrile) avec un ou plusieurs equival ents de IICl dans un solvant convenable comme de 1 'όthaπol, ui forme l1 intermediaireNmόthylN (chlofoiminocarbonyle)—N —(2hy droxycthyl)guanidine. Cet intermediaire est prccipite comme huile par (le 1'ether et cristallise comme chlorhydrate dans du methanol ou de 1'ethanol;ce sei a un caractere neutre. |
| 5. | Procede selon la revendication 1 et 2 pour la prepara¬ tion du compose de lä~.rörmule: H (tautomere amino nitrile et imino—(4mcthyl—5imidazolyl)— methylthio)ethyle) , caracterise par ce que l'on.fait reagir la NmόthylN— 1cya— noN [_2( (4m9thyl5imidazolyl)me hylthio)ethylJguani dine( tautomere aminomethyle et iminonitrile) avec deux ou plπstajquivalents de IICl,dans un solvant comme l'ethanol, fournissant 1*intermediaire de reaction caracterise par 1' addition drun equivalent de IICl ä la fonction nitrile. L'intermediaire est prόcipite par de 1 'όther, 1'huile resul tante st crfijtallisee daήs du methanol comme dichlorhydr te. |
| 6. | Procede selon la revendication 1 et 2 pour la prepara¬ tion du compose de la formule ; II ( tau tomere aminoni trile e t imino ( 4mc; thyl 5imidazolyl ) raethyldithioformyloxy)ethyle) , t caracterise par ce que l'on fait reagir la NmethylNcyano N —(2hydroxyethyl)guanidine( tautomere:a inonitrile et imino(2hydroxyethyle) avee de l'hydrure de sodium,dans un solvant convenable comme le tetrahydrofuranne, en presenr ce de sulfurc de carbone.On fait reagir le xanthogenate ob tenu avec le 4methyl5chloromethylimidazol'e et isole apres neutralisation par HCl.le dichlorhydrate du compose de la formule VIII. 7« Procede selon la revendication 1 et 6 pour la prepara¬ tion du compose de la formule VII, caracterise par ce que l'on fait. reagir la NmethylN 'cya noN '' 2((4ιncthyl5imidazolyl)methyldithioformyloxy) ethyl guanidine de la formule VIII dans de la pyridine,a une tempcrature de 60 ou intermediaire jusqu'a la tempera ture d'ebullition du so. |
| 7. | lvant,selon la reaction dite de Chugaev et que l'on obtient le compose de la formule VII et dans la fraction volatile de l'oxysulfure de carbone. |
| 8. | Procede selon la revendication 1 et 3 pour la prepara»« tion du compose de la formule VII, I caracterise par ce que l'on fait reagir la XmethylNcya noN (2ιπercaptoethyl)guanidine(tautomere aminonitrile et imino(2mercaptoethyl)guanidine(tautomere:aminoni trile et imino(2mercaptoethyle) dans de 1 'ethanol,dans une at osphere inerte,en presence d'un alkoxyde alcalin, avec le 4methyl5chlororaethylimidazole.0n ncutralise de fagon d'obtenir le monochlorhydrate ou le dichlorhydra¬ te du compose de la formule VII, . |
| 9. | Procede selon la revendication 1 et 2 pour. la prepara (iu compose de la formule. VII comme monochlorhy ra e, caracterise par ce que l'on fait reagir le dichlorhydrate du compose de la formule VII avec de la triethylπmine ou une autre basc organique tertiaire ou par 1 •equivalent '• d'une base minerale. |
| 10. | Procede selon la revendication 1 et 2 pour la prepara¬ tion du compose de la formule VII comme base, caracterise par ce que l'on neu ralise le dichlorhydrate du compose de la formule VII par une quantite d ' un agent al cal in . |
| 11. | Procede s el on la revendi cation 1 e t 2 pour la prepa tibn du compose d e l a IX (tautomere aminomethyle et iminonitrile), caracterise par ce que l'on fait reagir la NmcthylN *cya noN j2( (4methyl5iιnidazolyl)methylthio)ethylJguani dine(tautomc;re aminonitrile et imiήo(4methyl5imidazo_ lyl)methylthio) thyle) comme monochlorhydrate ou comme base dans de 1 'ace onitrile a reflux.On isole le compose de la formule IX comme monochlorhydrate ou comme base. Procede selon la revendication 1 et 2 pour la prepara¬ tion du compose de la formule VIl( tauto cre aminonitrile et imino(4methyl5imidazolyl)methylthio)ethyle) , caracterise par ce que l'on fait reagir la XmόthylNcyano I I X (2mercaptoethyl)guanidine comme chlorhydrate( autome¬ re aminonitrile et imino(2mercaptocthyle) ) dans un sol¬ vant convenable comme l'ethanol avev le clilorhydrate du 4 methyl5— cetoxymethylimidazole a une tempcrature de re¬ flux par ex. OMPI. |
DESCRIP ION
Les guanirliπes amino-nitrile et imino-alkyle de la formule:
n'existaient pas encore.Cel rpovient fu fait que les syn- thcses connues jusqu'a present des cyano-guanidines ne fpur- nissont que les guanidines amino-alky' e et imino-nitrile de la formule:
B) 1Θ3-Ϊ
R j HN- IC lIIlg
En fait,les con ormations stables. des eyano-guanidines de la formule B) sont representees par les formules B,) et B„) :
OMPI /., WIPO -,
us " fo rmu l es B ) e l B ) re pr.'sonten t l e s i somiTcs ft omi; L ri quυs nn ti e t syn ( -NH JI, ) d es cynno-αu>ιn idιιcs de l a fo rmu l e B) . Les o "vano-guanid ines B, I ) et U n m. ) ne pπtsen tcπt pas l e μhenoiπene de tnu omυrie que 1 'on peut prevoir ä preraicre vue et qui • υur- nirait les cyano-guanidines de la formule A).(voir les formu¬ les Λ solu- tion ne se trnnsforme^ias 1'un dans l'autre.Une barriere d* energie elevee empSche ä la fois 1 'etablissement 'un equili- bre tautomerique et celui d'un equilibre d'isomerie E et Z. Cette berriere reside dans la rapidite de l'inversion du grou- pe Ξ-fC—N—(probablement par rotational-bond mechani ) ,plus elevee que la rapiditό des rotations des groupes -Ni l " et -NHll n . uoiqu*il en soit de 1 *Interpretation theorique,on peut etablir que les eyano-guanidines de la formule A) ne sont pas les tautomeres des cyano-guanidines des formules B, ) et B 2 ).En ef et j le phenomene appele tautomerie iraplique necessai- re ent 1'etablissement d'un equilibre entre les tautomeres;si bien que dans un solvant convenable,si on dissout une cyano- . guanidine de la formule B. ) et B„),on doit trouver dans la so- lution la presence de la cyano-guanidine correspondante de la formule A).IL se peut que 1 'equilibre soit deplace de teile sorte que la quantite de cyano-guanidine de la formule A) soit si faible que sa presence echappe a l'analyse convenable. Mais dans ce cas,si dans le mδrae solvant,on> dissout la cyano- guanidine de la formule A),elle doit se transformer dans la cyano-guanidine correspondante des formules B, ) ou B 2 ),jusqu'a ne plus exister dans cette solution qu'ä l'etat de trace.Or, on peut etablir les faits suivants:(l) dans les Solutions des des cyano-guanidines - ) et B 2 ),on ne peut dόceler la presen¬ ce des guanidines eorrespondnntes de la formuele Λ);(2) dans les Solutions des cyano-guanidines Λ),on ne- peut pas deceler la presence des guanidines eorresponriante s de la formule B) . Les conformations stables ou du oins qui peuvent etre iso- . lύes de la formule A) sont leβ suivantesi
OMP WIP
L'empechement du phenomene de tautomerie entre les cyano-: guanidine A,) A„) ,Λ_) et B 1 ),B 2 ) reside dans une stabilite moleculaire propre ä chacune de ces categories de cyano- guanidines;on a evoque plus haut les facteurs de stabilite des cyano-guanidines des formules B,) et B 2 ),La stabilite moleculaire des cyano-guanidines des formules A,
de dans une interaction de la fonction amino-nitrile avec probable ent la fonction imino-alkyle,a l'interieur d'uπc structure plane.Cette interaction provoqäe une di inution considerable du moment electrique de la fonction nitrile, que traduit la disparition de l'absorption infra-rouge de cette fonction.Llle reside encore dans la basicite de la fonction guanidine imino-alkyle et amino-nitrile,permettant la formation de sels stable comtne par ex. un chlorhydrate. Cependant,lorsque cette interaction(partant cette stabili- sation) cesse de se manifester,par ex.lorsque la cyano-gua¬ nidine de la formule A) est dissotfte dans de 1 *acetonitrile ou du dimethylformamide entre 50 et 80° ,1 'nbsorption infra- . rouge de la fonction amino-nitrile apparaϊt.Du fait de la disparition d'un element i portant de la stabilite,un equi¬ libre s'etablit avec des tautomeres nouveaux.Ce phenomene est realisable avec le chlorhydrate de la guanidine choisie mais .il se manifeste beαöcoup plus rapideπient a partir de la base correspondante.Λa seule neutralisation du chlorhy¬ drate par un equivalent 'un alkoxyde alcalin permet le de- veloppement de l'absorption infra-rouge en question.
OMPI
Cet equilibre peut etre decrit de la ϊagon suivante:
A.) j ^ A„)
Ainsi,les composes de la formule A.. ) et A 2 )sont les tauto¬ meres des composes de la formule C(tautomere imino-nitrile peu stable) .
Pour A, ) et 2 ) la rapidite de l'inversion du groupe^C=N-R-. (R_) est plus petite que la rapidite des rotations des grou- pes -NIIR„(R, ) et -NIIOJ,phenomene inverse que celui observe precedement chez les cyano-guanidines B,) et B 2 ).Cette dif- ference de comporte ent dynamique explique pourquoi A, ) et A n ) subissent le phenomene de la tautomerie et B, ),B 2 ) ne le subissent pas.
L'obtention des cyano-guamidines des formules A, et A 2 ne peut donc etre realisee par un deplacemeπt d'equilibre ä partir des cyano-guanidines B, ). et B_).Leur existence de-.--- pend de l'invention d'un reactif qui fournira stereospeci- fiquement la configuration desiree ou de la decouverte .''. et'une reaction caracterisee par le deplacement irreversi¬ ble de la double liaison de la fonction guanidine.
Les compose <•s de 1 ' invention-:N-methyl-N-'cyano-N* '-(2-merea- pto-ethyl)-guanidine,N-methyl-N-cyano-N -(2-hydroxy-ethyl)- guanidine,N-methyl-N-cyano-N -J2( (^-methyl-5-iπιidazolyl)-
-guanidine,et N-uiethyl-N-cya-
» » I no.-N - 12 ( ( -me thyl-5-imidazolyl ) -me thyl t io ) -e thy l -guani- dine , tous tautomere amino-nitrile et respcctivement imino- (2-mercapto-ethyle imimo-( 2-hydroxy-ethyl e) , imino-( 2-( ( - methyl-5-imidazolyl )-m_ thyl-dithioformyloxy)-ethyle) et iiπi no- (2-( (4-methyl-5-imidazolyl )-mύthylthio)-ethyle),
consiste dans le dcplace ent de la double liaison de la structure amino-alkyle-imino-nitrile fournissant la struc- ture amino-nitrile-imino-alkyle guanidine basique:
Cette transformation irreversible est realisee par 1'inter- mediaire d'un compose d'addition de la formule E) :
/
R II
dans lequel X est Cl~,Br~,J~, (lI0) 2 F--o0-,,;II0g-0 , -Cl -C^H^- S0, " ~,C1I,-S0 ~,un reste acyle ,par ex.
• J D J
L'elimination de XH(par ex. KCl)- et le transfert d'un hydro- gene de l'azote N(a) sur l'azote N(b) conduisent a la struc¬ ture nouvelle amino-nitrile-iιni.no-alkyle(R, ) . Le compose de la formuleF):
II peut etre preρare(l) par la condensation d'un reactif posse-
formation du type de Chugaev du xanthare obtenu,
(3) par la transformation directe du tautomere de la formu¬ le G) :
dans le tautomere de la Sor ule F) par 1 ' Intervention d'un hydrogeno-acide ineral comme HC1 par ex.fournissant l'in-
^^2Ε2Xχ
termediaire d'addition de la formule gene ' rale E) .L : elimina— tion de IICl conduit au dichlorhydrate du compose de la formu¬ le F).Le compose de 1 ' invention caracterise par la formule F) et les sels therapeutiquement convenables de ce meme compo¬ se antagonisent 1'activite de 1 'histamine',πans tos recep— teurs appeles H p ,par lesquels l'histaraine stimule la produc- tion de l'acide chlorhydrique gastrique par les cellules pa- rietales.Le compose de l 1 invention de la formule F) peut- tre utilise therapeutiquement pour le traitement de l'ulce—♦ re gastrique et duodcnal .
Les excipients convenables pour lä mise en oeuvre pharmaceu— tique sont par ex.le lactose,le Saccharose,le talc,la. gela- tine,la gomme arabique,l 'huile d'olive. Exemple 1 N-methyl-N-cyano-N -(2-mercapto-ethyl)-guanidine( automere: amino-nitrile et imino-(2-ιπercapto-ethyle) . A une solution de 2,42 g de N-methyl-N- 'cyano-N'-'(2-tetrahy- dropyranyl-thio-ethyl)-guaπidine{tautomere imino-nitrile et nmino-methyle)dans de l'ethanol anhydre,on ajoute 0,76 g de IICl dans de 1 'ether.Apres kQ minutes de reaction,on consta— te en spectrophotometrie IR l'absence de l'absorption de la fonction nitrile et la presence des absorptions IR de 1'in- termediaire de la formule E) .On precipite celui-gi par de 1'ether et cristallise par frottage le nouveau tautomere sous forme de chlorhydrate.Celui-gi est tränsforme dans de 1 'eau par le niträte d'Ag dans le mercaptide du compose in- dique dans le titre.
Le mercaptide d'Ag fournit le mercapto-derive comme chlorhy¬ drate par traitement avec IICl.
Iluilejtitration de l'ion chlore: ,5 ^;Ht( ilm) :1710,1655, 1590,1455,1380,1300 cm " Exemple 2 - N-methyl-N-cyano-N -»(2-hydroxy-ethyl)-guanidine(tautomere amino-nitrile et imino-(2-hydroxy-ethyle) .
A une solution de 4,26 g de N-m(ithyl-N ~ -cyano-N - 2-hydroxy- όthyl )-guanidine(tautomere amino-methyle et imino-nitrile) dans du methanol sec,on ajoute deux cquivalents de HC1 dans de 1'ether sec, pres 0 minutes,on constate l'absence de
O PI WIPO
l'absorption de la fonction nitrile et la presence des absor- ptions IR de 1 *intermediaire de reaction(l670,1630,1580, 1 65 cm "* ).L' intermediaire est prήcipite par de 1 •ether.L'huile resultante est reprise par du methanol et par frottage on cristallise le chlorhydrate du compose indique dans le titre F 184 O -186°;C 5 H- 10 N ij 0(l78,5) Calc.C 33, l 11 5,6θ,N 31,37 # ." 1 'fr. C 33, 3 N 5,72 N 3L,25 c /o
IR(nujol) : 3250,3120, 1720(doublet) ,1065, 1600, (doublet)1510 1 00,1290,1260,11 5,106ü,99 ,950, 00,850(doublet) ,700 cm " !
Exemple 3
N-methyl-N-cyano-N -|2-( (4-met]ιyl-5-i-τit * azolyl)-methylthio- thyl -!ζuanidine(tautomere amino-nitrile et imino-( (4-methy- le-5-imidazolyl)mόthylthio)-ethyle) .
A une solution de 2,52 g de N-methyl-N-cyano-N -|2-( (4-metϊ*-< l*yl-5-imidazolyl)-methylthio)-ethyl -gua i ine(tautoraeϊE a i no-methyle et imino-nitrile) dans de l'ethanol sec,on ajoute 3 Äquivalents de IICl dans de 1'ether.Apres 30 minutes,on constate la disparition de l'absorption IR de la fonction nitrile et l'apparition des absorptions IR de 1'intermedi¬ aire de reaction(l665,1630,1590,1570,ciα ""1 ) .L'intermediaire 'est preeipite par de 1 'ether;1 ' uile resultante est lavee par de 1 'ether,reprise par du methanol a partir duquel,par frottage,cristallise le dichlorhydrate du compose indique dans le titre.
F.120-122°decop.IR(nujol) :3300,3200,3100,2700,2 50,1700,1665 1590,1410,1400,I36O,13.15,1290,1260, 1245,1210,1165, (doublet) 1100,1025,935,870,780,700 cm "1 .
Le dichlorhydrate est porte dans un exces molaire de tri- ethylamine.on ajoute un peu de methanol pour le dissoudre entierentent. pres 20 min.,on evapore le solvant sous pres- sion reduite et cristallise le ono-chlorhydrate du compo¬ se indique dans le titre,dans de 1 'acetonitrile. F.164-166°;Cχo II l6 6 S.HCl(288,5) Calc.C 41,59. H 5,85. N 29,11 S 11,09 °<O Tr.. C 41,46 II 5,95 N 29,04 S 11,12 #
IR(nujol) : 3200,3080,1710,1644,1605,1570,1480,1395,1340,1305 1230,1150, (doublet),1.080,1065,1040,1010,1005,960,845,780 (doublet),69O,660 cm "1 .
I I
N-mόthyl-N-cyano-N - 2-( (4-nιόthyI-5-imi zo1yl )-.ne hylthio- ethylj-gunuidine( automere: ino-nitrile et imiuo—( (4-methy le-5-imidazolyl)-methylthio)-ethyle) . A une suscension de 1,80 g de N-methyl-N '-cyano-N". 2-hydro xy-ethyl)-guanidine(tautomere amimo-nitrile et imino- 2-hy- dro -ethyle) comme chlorhydrate,dans du tetrahydro uranne anhydre,on ajoute 0,68 g d'hydrure de sodium et 8 ml de sul fure de carbone.Apres 15 fieures de reactions,on introduit dans le ilieu et sous agitation,1,52 g de 4-methyl-5-chlor methyl-imidazole dans de l'ethanol sec;on porte a reflux 4. " heures.On fil re,όvapore le solvant et reprend le residu pa de la pyridine.On porte ä reflux;il,se degaςe de 1 'oxysulfu re de carbone.Apres 1 ' evaporation du solvant,on neutralise le residu par un equivalent de IICl et cristallise dans de
1 'acetonitrile le mono-chlorhydrate du compose indique dans le titre.F.114-166°.
Exemple 5
N-nιe hyl-N-cyaτιo-N - | 2- ( (4-mc thyl-5-iπιidazo lyl ) -mόthyl thjLo- e thyl -guanid ine ( au tomere : amino-nitril e e t iiniπo— ( ( 4-me hy le-5-imidazolyl ) -me tlιyl thio )-ethyl e ) .
A une solution de 1 .30 g de 4-πwithyl-5-chloromό thyl-imidazo le dans de l ' ethanol sec et sous gaz inerte , tel que l ' argo
I I I on ajoute 1,95 g de N-methyl-N-cyano-N -(2-mercapto-ethyl)- guanidine(tautomere amino-nitrile et imino-(2-mercapto-ethy le) comme chlorhydrate,puis 1,36 g d'ethoxyde de sodium. \ Apres 5 h. de reaction on elimine le chlorure de sodium ,pa filtration,on isole le produit par evaporation du solvant.O cristallise le mo o-chlorhydrate du compose indique dans le titre apres neutralisation par un equivalent de IICl et cris tallisation dans de 1' cetonitrile. F.164-166°. Exemple 6
N-methyl-N-cyano-N - 2((4-müthyl-5-i'nidazolyl)-ιnethylthio)- ethyl -guanidine(tautomere amino-nitrile rt imirιo-2-( (4- mόthyl-5-imidazolyI)-nιcthyltlιio)-et y ' ie) ;
A une solution de 1.90 g du chlorhydrate du 4-methyl-5-ace- toxy-mcthyl-imidazole dans de l'ethanol,on ajoute 1,95 g de chlorhydrate de N-methyl-N- 'cyano-N'-'(2-mercapto.e ,thyl)-gua-
O PI
nidine(tautomere amino-i-ni trile et inιino»(2-mercapto-cthyle-i et porte ä reflux durant 12 h..On isole le dichlorhydrate du compose indique dans le titre par cristallisation dans du methanol. F.120-122°dccomp.
Exemple 7
N-methyl-N-cyano-N -I 2-( (4-πu.thyl-5-i'nidazolyl)-methyl hio- ethylj -guanidine( tautomere aiπino-mcthyle et imino-ni rile) t On porte 2,9 g du mono—chlorhydrate de la N-methyl-N-cyano-
N - 2-( (4-methyl-5-iιπidazolyl)-methylthio)-ethylJ-guanidi- ne^tau omere amino-nitrile et imino—(2-( (4-mcthyl-5-imida-—" zolyl)-me hylthio)-ethyle) dans de 1 ' cetonitrile comtenaiit un peu de methanol.On porte ä reflux 16 heures.On isole la base aprόs neutralisation comme huile.
IR(fil ) : 3200,3100,2150,1580-1560,1475,1440,1390,1285,1225
1170,1080,790 cm "1 .
Exemple 8
N-methyl-N-cyano-N - 12( ( 4-m t yl-5-imidazolyl )-methylthio ethyl * T-g»anidine( automerecamino-πu.thyle et imino-ni rile)
On neutralise 3,2 g de mono-chlorhydrate ou 3,6 g du di^- chlorhydrate de la N-me <•thyl-N-'cyano-N'-' TI"2-(/ (/4-methyl-5-imi- dazolyl)-metlιlthio)-cthylJ- guanidine dans de l'ethanol,on elimine NaCl par filtration,evapore le solvant et reprend le residu par du dimethylforma ide.On porte cette solution ä 6fi durant 7 heures.On elimine le solvant sous 0,0 2 T.
Le residu est extrait par de 1 'acetonitrile et apres eva- poration du solvant de 1'extrait on obtient une huile.
IR(film) : 200,3100,2150,1580-1 60,1475,1440,1390,1285, 1170
1080,790 cm "1 .
OMPI Λ. WIPO - *
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