Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung bestimmter Oxime und Oxim-O-methylether durch Umsetzung von in Wasser schlecht löslichen Carbonylverbindungen mit Salzen von Hydroxylamin oder Hydroxylamin-O-methylether oder der freien Base des Hydroxylamins in Gegenwart bestimmter Phosphorsäureester oder deren Salze.

Verfahren zur Herstellung der Oxime und Oxim-O-methylether sind bekannt (siehe z.B. Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band El 4b, S. 287-384, 1990, Patai Series, The Chemistry of Hydroxylamines, Oximes and Hydroxamic Acids, S. 163-231, Wiley 2009). Ein bekannter Vertreter aus der Stoffklasse der Oxime ist das Cyclohexanon-oxim, das eine Vorstufe zur Herstellung von Polyamid ist. Oxime und Oximether spielen eine wichtige Rolle als Zwischenprodukte bei der Wirkstoffherstellung von z.B. Pflanzenschutzmitteln und Pharmazeutika.

Oxime und Oxim-O-methylethern werden oft durch Umsetzung von Carbonylverbindungen mit Hydroxylamin bzw. Hydroxylamin-O-methylether hergestellt. Das Hydroxylamin - falls es als freie Base eingesetzt wird - ist meist als 50 %-ige wässrige Lösung käuflich erhältlich. Die freie Base ist sehr reaktiv, was den technischen Umgang schwierig macht. Bei der Umsetzung, insbesondere im industriellen Maßstab, sind Salze von Hydroxylamin und die des Hydroxylamin-O-methylethers besser handhabbar und zusätzlich wesentlich kostengünstiger. Bekannte Salze sind Hydroxylammoniumsulfat und -chlorid und Hydroxylamin-O-methylether Hydrochlorid. Bei der technischen Umsetzung ist es immer vorteilhaft, günstige Ausgangsstoffe zu verwenden, die zudem leicht handhabbar sind, weil sie z.B. als Feststoff oder als wässrige Lösung eingesetzt werden können.

Bei der Umsetzung von Carbonylverbindungen, mit Salzen des Hydroxylamins oder Hydroxylamin-O- methylethers oder der freien Base des Hydroxylamins müssen aufgrund der polaren Eigenschaften des Hydroxylamins und seiner Salze stark polare Lösungsmittel eingesetzt werden Zum Einsatz kommen Wasser, Alkohole oder Alkohol/Wasser-Mischungen, Pyridin oder DMSO (siehe Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band X/4, 1968, S. 55-91, Chem. Ind. 240, 1969). Trotz des Einsatzes solcher Lösungsmittel sind die Salze des besonders preisgünstigen Hydroxylammoniumsulfats unter diesen Bedingungen häufig nicht ausreichend reaktiv, insbesondere wenn es sich um Carbonylverbindungen mit sehr geringer Wasserlöslichkeit handelt, weswegen in der Synthese meist auf das Hydroxylammoniumchlorid ausgewichen wird. Mit den polaren Lösungsmitteln fällt nach der Umsetzung zudem meist ein komplexes Reaktionsgemisch an, das neben dem gewünschten Produkt, ein Äquivalent Salz, das stark polare Lösungsmittel und ggf. Wasser enthält. Solche Reaktionsgemische eignen sich in der Regel nicht für eine direkte Weiterverarbeitung. Die Aufarbeitung eines solchen Reaktionsgemisches ist aber, gerade bei der technischen Herstellung aufwändig und teuer, da das polare Lösungsmittel vollständig abgetrennt werden muss, beispielsweise durch Destillation, bevor die wässrige Salzlösung abgetrennt und entsorgt werden kann. In Russian Journal of Applied Chemistry Vol 75, 51 1 , 2002 wird eine Arbeitsweise in Wasser ohne organische Lösungsmittel aber unter Zusatz längerkettiger perfluorierter Carbonsäuren als Phasen Transfer Katalysatoren beschrieben. Ein Nachteil dieses Prozesses ist der Einsatz teurer perfluorierter Verbindungen und die Begrenzung auf Carbonylverbindungen, die unter den Reaktionsbedingungen flüssig sind. Die Nachteile des Standes der Technik wurden nun durch ein verbessertes Verfahren überwunden, wobei die Reaktion in einem Gemisch aus mindestens 2 flüssigen Phasen (mindestens 2-Phasensystems) stattfindet, und durch das das gewünschte Oxim oder der gewünschte Oxim-O-methylether mit hoher chemischer Ausbeute und hoher Umsetzungsgeschwindigkeit hergestellt werden kann. Insbesondere kann mit dem Verfahren im Prinzip jede in Wasser schwer lösliche Carbonylverbindung (insbesondere Aldehyde, Ketone und Chinone) mit einem Hydroxylamin-Salz oder einem Salz von Hydroxylamin-O- methylether vorteilhaft umgesetzt werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Oximen der Formel (Va) oder Oxim-O-methylethern der Formel (Vb) e

in welchen

R ³ für Ci-Ci2-Alkyl, C ₃ -Ci ₂ -Cycloalkyl, C ₂ -C ₂ o-Alkenyl, C ₆ -Ci ₄ -Aryl, Ci-C ₆ -Alkyl-aryl, 5-10- gliedrige Heterocyclen und für Ci-C6-Alkyl-hetaryl steht, wobei der Alkylrest, der Cycloalkylrest, der Alkenylrest, der Arylrest, der Alkyl-arylrest oder der Heterocyclische Rest oder der Alkyl-hetarylrest mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann der ausgewählt ist unter Halogen, CN, N0 ₂ , Ci-C ₆ -Alkyl, Ci-C ₆ -Haloalkyl, -OH, -OR, - COOR, =N-OR, CONH ₂ , CONHR, CONRR, SR, RSO, RS0 ₂ , -OAr, Carbonyl, =NOH;

R ⁴ für Wasserstoff, Ci-Cig-Alkyl, C ₃ -Ci ₂ -Cycloalkyl, C ₆ -Ci ₄ -Aryl, Ci-C ₆ -Alkyl-Aryl COOR, CONH ₂ , CONHR, CONRR' steht, wobei der Alkylrest, der Cycloalkylrest, der Arylrest, der Alkyl-arylrest oder die Gruppe R oder R' mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt ist unter Halogen, CN, N0 ₂ , Ci-C6-Alkyl, Ci-Ce Haloalkyl, OH, OR, COOR, C=N-OR, CONH ₂ , CONHR, CONRR', SR, RSO, RS0 ₂ ,OAr, Carbonyl, =N-OH und

R und R' unabhängig voneinander für unsubstituiertes oder substituiertes Ci-C6-Alkyl stehen; oder R ³ und R ⁴ zusammen einen unsubstituierten oder substituierten Cycloalkylrest mit 3 bis 10 C-

Atomen, bevorzugt Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder mono- oder bicyclische Terpene, oder einen substituierten oder unsubstituierten 5-10-gliedrigen Heterocyclus bilden; umfassend die Umsetzung eines Chinons, oder einer Carbonylverbindung der Formel (II)

O

^{K K} (II)

in welcher die Reste R ³ und R ⁴ die oben genannten Bedeutungen haben und die Verbindungen (II) eine Löslichkeit in Wasser von 0 bis 30 g/1, bevorzugt 0 bis 20 g/1 bei 20 °C aufweisen,

mit der freien Base des Hydroxylamms der Formel (III) oder mit einem Salz des Hydroxylamms oder Hydroxylamin-O-methylethers der Formel (IV)

in welcher

R ⁵ für Wasserstoff steht;

R' ⁵ für Wasserstoff oder Methyl steht;

B ^" für ein Anion steht, das ausgewählt ist unter Chlorid, Sulfat, Phosphat, Hydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Carbonat, Hydrogencarbonat und Acetat steht, und in Gegenwart eines Phosphorsäureesters der allgemeinen Formel (I) oder seines Salzes,

W

\

R ' O-

- FT

(I)

in welcher X für OH steht und

R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Ci8-Alkyl, C2-C2o-Alkenyl, C3-C12- Cycloalkyl, Phenyl oder Ci-C6-Alkyl-Phenyl steht, wobei der Alkylrest, der Alkenylrest oder der Cycloalkylrest jeweils substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt unter Halogen, CN und NO ₂ und wobei der Phenylrest zusätzlich einfach oder mehrfach mit Ci-Cö-Alkyl und/oder Ci-Ce Haloalkyl substituiert sein kann; in einem mindestens 2-Phasengemisch bestehend aus wässriger und organischer Phase wobei der pH (bei RT) in der wässrigen Phase während der Umsetzung im Bereich von 2 bis 10 liegt. Die Umsetzung erfolgt bei einem pH im Bereich von 2 bis 10, bevorzugt im Bereich von 3 bis 8, und wobei die Umsetzung ggf. in Gegenwart einer Base und in einem mindestens 2-Phasengemisch stattfindet, wobei das mindestens 2-Phasengemisch aus einer Wasserphase und einer organischen Phase besteht und die organische Phase aus einem erfindungsgemäß verwendbaren Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch besteht. Die organische Phase kann auch aus dem Edukt, d.h. der Carbonylverbindung gebildet werden.

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Phosphorsäureester der allgemeinen Formel (I)

in welcher

X für OH steht und

R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Ci8-Alkyl, C2-C2o-Alkenyl, C3-C12- Cycloalkyl, Phenyl oder Ci-C6-Alkyl-Phenyl steht, wobei der Alkylrest, der Alkenylrest oder der Cycloalkylrest jeweils substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt unter Halogen, CN und NO ₂ und wobei der Phenylrest zusätzlich einfach oder mehrfach mit Ci-Cö-Alkyl und/oder Ci-Ce Haloalkyl substituiert sein kann; zur Herstellung von Oximen und Oxim-O-methylether ausgehend von Chinonen, oder einer Carbonylverbindung, die eine Löslichkeit in Wasser von 0 bis 30 g/1 bei 20 °C aufweisen, mit einem Hydroxylamin-Salz oder einem Hydroxylamin-O-methylether-Salz, bei einem pH-Wert (RT) im Bereich von 2 bis 10, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, in einem mindestens 2-Phasengemisch, das aus einer Wasserphase und einer organischen Phase besteht.

Bevorzugt werden im erfindungsgemäßen Verfahren Phosphorsäureester der allgemeinen Formel (I)

O

R ¹ ° ^{^} R ²

(I)

in welcher

X für OH steht; und

R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Ci8-Alkyl, C ₂ -C ₂ o-Alkenyl, C3-Ci ₂ -Cycloalkyl, Phenyl oder Ci-C6-Alkyl-Phenyl stehen, wobei der Alkylrest, der Alkenylrest, oder der Cycloalkylrest jeweils substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus F, Cl, Br, I, CN, NO ₂ , und wobei Phenyl zusätzlich einfach oder mehrfach mit Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl und/oder CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3 oder CH2-CHF2 substituiert sein kann, sowie deren Salze verwendet, wobei der Phosphorsäureester ein Mono- oder Di-Ester sein kann.

Besonders bevorzugt sind Phosphorsäureester der allgemeinen Formel (I)

W -X

R ' °- R ²

(I)

in welcher

X für OH steht; und

R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Ethyl, Butyl, Hexyl, Octyl, Dodecyl oder 9-Octadecenyl stehen.

Die Reste R ¹ und R ² sind so auszuwählen, dass der Phosphorsäureester im verwendeten Lösungsmittel oder, wenn kein Lösungsmittel vorhanden ist, in den entsprechenden Edukten ausreichend löslich ist.

Bevorzugte Reste R ¹ und R ² sind Ethyl, Butyl, Hexyl, Octyl, Dodecyl, und 9-Octadecenyl.

Ganz besonders bevorzugte Phosphorsäureester der Formel (I) sind Di-(2-ethylhexyl)phosphorsäure, Di- n-butylphosphorsäure, Mono-n-butylphosphorsäure oder Mono-oleylphosphorsäure, insbesondere besonders bevorzugt ist Di-(2-ethylhexyl)phosphorsäure.

Vorliegend soll die Verwendung des Begriffs "Phosphorsäureester" Mono-oder Di-ester der Phosphorsäure sowie deren Salze umfassen.

Unter Salz des Phosphorsäureesters der Formel (I) mit X= OH werden solche Salze verstanden in denen die Hydroxylgruppe deprotoniert vorliegt und als Gegenion ein Alkalimetallkation, Erdalkalimetallkation oder Metalle aus der Bor-Aluminiumgruppe (sog. Erdmetalle) vorhanden ist (z.B. Li ⁺ , Na ⁺ , K ⁺ , Mg ²⁺ , Ca ²⁺ und Al ³⁺⁾ . Es ist für die Erfindung unerheblich, ob die Verbindung der Formel (I) mit X = OH als Salz oder in protonierter Form verwendet wird. Es können auch Mischungen verschiedener Salze des Phosphorsäureesters der Formel (I) verwendet werden.

Der Phosphorsäurester der Formel (I) wird im erfindungsgemäßen Verfahren in Mengen im Bereich von 0,05 Mol-% oder 0,01 Mol-% bis 10 Mol-%, bevorzugt im Bereich von 0,05 Mol-% oder 0,01 Mol-% bis 5 Mol-%), besonders bevorzugt im Bereich 0,05 Mol-%> oder 0,01 Mol-%> bis 2 Mol-%>, bezogen auf die Carbonylverbindung, insbesondere bezogen auf eine Carbonylverbindung der Formel (II) oder dem Chinon eingesetzt. Der Phosphorsäureester dient bei der Umsetzung der in Wasser schlecht löslichen Carbonylverbindung mit dem Hydroxylamin-Salz oder Hydroxylamin-O-methylether-Salz als Reaktionsvermittler bzw. Kationenschlepper. Di-ester der Phosphorsäuren sind bekannte Verbindungen und bestimmte Vertreter werden gewöhnlich als Extraktionshilfsmittel für Metalle eingesetzt (Journal of Inorganic and Nuclear Chemistry, 36, 189, 1974). Bekannte Vertreter sind Di-(2-ethylhexyl)phosphorsäure und Di-n- butylphosphorsäure.

Im erfindungsgemäßen Verfahren können Aldehyde, Ketone der Formel (II) und Chinone verwendet werden. Auch Derivate dieser Carbonylverbindungen wie z.B. Hydrate, Hydrogensulfit- Additionsverbindungen, Acetale, Imine und Thioketone und Enamine werden unter die erfindungsgemäßen Carbonylverbindungen gezählt, da auch diese die gewünschte Reaktion mit Hydroxylamin oder Hydroxylamin-O-methylether zu Oximen bzw. Oxim-O-methylethern eingehen. Ebenso sind geminale Dihalogenverbindungen als Vorstufen zu Carbonylverbindungen Teil des erfindungsgemäßen Verfahrens. Halogen kann dabei Chlor oder Brom sein.

Für das erfindungsgemäße Verfahren können organische Carbonylverbindungen der Formel (II) oder Chinone verwendet werden, die eine Löslichkeit in Wasser von 0 bis 30 g/1 bei 20 °C aufweisen. Bevorzugte Verbindungen (II) oder Chinone sind solche, die eine Löslichkeit in Wasser von 0 bis 20 g/1 bei 20 °C, besonders bevorzugt zwischen 0 und 10 g/1, ganz besonders bevorzugt zwischen 0 und 3 g/1 aufweisen.

Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen (II) oder Chinone sind somit schlecht bzw. nicht wasserlöslich. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II) in denen

R ³ für Ci-Ci2-Alkyl, C ₃ -Ci ₂ -Cycloalkyl, der C ₂ -Ci ₂ -Alkenyl, C ₆ -Ci ₂ -Aryl, Ci-C ₆ -Alkyl-aryl, 5-10- gliedrige Heterocyclen und für Ci-C i-Alkyl-hetaryl steht, wobei der Alkylrest, der Cycloalkylrest, der Arylrest, der Alkyl-arylrest, der Heterocyclische Rest oder der Alkylhetarylrest mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann der ausgewählt ist unter F, Cl, Br, J, CN, N0 ₂ , Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF ₃ , CH ₂ F, CHF ₂ , CH ₂ CF ₃ , CH ₂ -CHF ₂ , CHC12, -OH, -OR, -OAr, Carbonyl, COOR, =NOH, =N-OR, CONH ₂ , CONHR, CONRR', SR, RSO, RS0 ₂ und

R ⁴ für Wasserstoff, Ci-Ci ₂ -Alkyl, C ₃ -Ci ₂ -Cycloalkyl, C ₆ -Ci ₂ -Aryl, Ci-C ₆ -Alkyl-Aryl, COOR, CONH ₂ , CONHR, CONRR' steht, wobei der Alkylrest, der Cycloalkylrest, der Arylrest, der Alkyl-arylrest, oder die Gruppe R oder R' mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt ist unter F, Cl, Br, J, CN, N0 ₂ , Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF ₃ , CH ₂ F, CHF ₂ , CH ₂ CF ₃ , CH ₂ -CHF ₂ , CHC12, OH, OR, OAr, Carbonyl, COOR, =N-OH, =N-OR, CONH ₂ , CONHR, CONRR', SR, RSO, RS0 ₂ und

R und R' unabhängig voneinander für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl stehen. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II) in denen

R ³ für Pyridin, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Furan, Thiophen, Pyrimidin, Oxazol, Thiazol, Benzimidazol, Indol, Chinolin steht, wobei diese mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können der ausgewählt ist unter F, Cl, Br, I, CN, NO ₂ , Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF ₃ , CH ₂ F, CHF ₂ , CH2CF3, CH2-CHF2, OH, OR, COOR, =N-OR, CONH2, CONHR,

CONRR', SR, RSO oder RS0 ₂ ; R ⁴ für Wasserstoff, Ci-Ci ₂ -Alkyl, C ₃ -Ci ₂ -Cycloalkyl, Phenyl, Ci-Ce-Alkyl-Phenyl, COOR, CONH ₂ , CONHR, CONRR' steht, wobei der Alkylrest, der Cycloalkylrest, der Phenylrest, der Phenyl- Alkylrest, oder die Gruppe R oder R' mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt ist unter F, Cl, Br, I, CN, NO ₂ , Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF ₃ , CH ₂ F, CHF ₂ , CH2CF3, CH2-CHF2, OH, OR, COOR, =N-OR,

CONH2, CONHR, CONRR', SR, RSO, RSO2 und

R und R' unabhängig voneinander für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl stehen. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II) in denen

R ³ und R ⁴ zusammen einen unsubstituierten oder substituierten Cycloalkylrest mit 3 bis 10 C-Atomen, wie beispielsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder mono- oder bicyclische Terpene, oder einen substituierten oder unsubstituierten 5-10gliedrigen Heterocyclus bilden. Ganz besonders bevorzugt sind z.B. 4-Methylacetophenon, 3-Trifluormethylacetophenon oder 2,2-Dichlor-4-methylacetophenon, α,α-Dichloracetophenon, 3,3-Dimethyl-2-butanon, Benzofuran-3-οη, 4-t-Butyl-cyclohexanon oder DL-Campher, oder Benzochinon. Insbesondere ganz besonders bevorzugt sind OVerbindungen der Formel (II) wie z.B. 4- Methylacetophenon, 3-Trifluormethylacetophenon, α,α-Dichloracetophenon, Benzofuran-3-οη, 3,3- Dimethyl-2-butanon, oder DL-Campher.

Erfindungsgemäß geeignete Hydroxylamin-Salze oder Salze von Hydroxylamin-O-methylether der Formel (IV) sind deren Chloride, Sulfate oder Acetate. Auch andere durch weitere Mineralsäuren gebildete Salze sind geeignet und denkbar. Erfindungsgemäß bevorzugt verwendbar sind Hydroxylammoniumsulfat, Hydroxylammoniumchlorid und deren O-Methylether.

Wird ein Hydroxylamin-Salz bzw. ein Salz des Hydroxylamin-O-methylethers eingesetzt, so muss die bei der Reaktion frei werdende Säure durch Zugabe von Base (organische oder anorganische Base wie z.B. Alkalihydroxide, -carbonate, -hydrogencarbonate, -acetate, Ammoniak oder Amine) abgefangen werden. Erfindungsgemäß bevorzugt ist NaOH oder KOH, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumacetat und Kaliumacetat. Die Menge an einzusetzender Base kann variieren, insbesondere wenn Alkali- und Erdalkalimetallhydrogencarbonate oder Acetate als Base verwendet werden. Es hat sich als vorteilhaft herausgestellt, wenn die Base in einer Menge von 0,5-1,2 Äquivalente bezogen auf das Salz des Hydroxylamins oder des Hydroxylamin- O-methylethers, insbesondere auf das Salz des Hydroxylamins oder des Hydroxylamin-O-methylethers der Formel (IV) eingesetzt wird. Die Base kann gleichermaßen als Reinstoff oder als Lösung, bevorzugt wässrige Lösung, eingesetzt werden. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich Oxime und Oxim-O-methylether aus den zugrunde liegenden Carbonylverbindungen, insbesondere Carbonylverbindungen der Formel (II) oder Chinone in einem wirtschaftlich sehr effizienten Prozess herstellen.

Die erfindungsgemäß herzustellenden Verbindungen der Formeln (Va) und (Vb) können gegebenenfalls als Mischungen verschiedener möglicher isomerer Formen, insbesondere von Stereoisomeren, wie z.B. E- und Z-, threo- und erythro-, sowie optischen Isomeren, gegebenenfalls aber auch von Tautomeren vorliegen. Es werden sowohl die E- als auch die Z-Isomeren, wie auch die threo- und erythro-, sowie die optischen Isomeren, beliebige Mischungen dieser Isomeren, sowie die möglichen tautomeren Formen von der vorliegenden Anmeldung umfasst.

Die Einhaltung des pH- Wertes während der erfindungsgemäßen Reaktion ist wichtig, um die Aktivität der Verbindung der Formel (I) zu gewährleisten. Wird ein Hydroxylamin-Salz bzw. ein Salz des Hydroxylamin-O-methylethers eingesetzt, so muss die bei der Reaktion frei werdende Säure durch Zugabe von Base abgefangen werden. Letzteres gilt nicht, wenn ein Hydroxylammonium-Salz oder Salz des Hydroxylamin-O-methylethers einer schwachen Säure verwendet wird, d.h. eine Verbindung der Formel (IV) worin B ^" für ein Anion einer schwachen Säure, z.B. Acetat steht. Die Zugabe der Base kann dann entfallen.

Die in der erfindungsgemäßen Reaktion verwendbaren anorganischen oder organischen Basen sind technisch gut verfügbar und kostengünstig. Besonders geeignet sind Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide (z.B. NaOH, KOH), Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Alkali- und Erdalkalimetallhydrogencarbonate (z.B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat), Alkalimetallacetate (z.B. Natriumacetat und Kaliumacetat), Ammoniak, oder organische Basen (z.B. Triethylamin, Pyridin) Erfindungsgemäß bevorzugt sind NaOH oder KOH, Natrium-und Kalium- carbonate, -Hydrogencarbonate und -Acetate. Bevorzugt eingesetzt wird Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid als wässrige Lösungen.

Die Base wird immer dann zugegeben, wenn der pH- Wert der wässrigen Phase während der Umsetzung in dem gewünschten Bereich zu halten ist.

In der erfindungsgemäßen Umsetzung können die meisten der gängigen Lösungsmittel (z.B. aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Ester, Alkohole, Ether und Nitrile) eingesetzt werden, wodurch gerade im technischen Verfahren, das umständliche Wechseln von Lösungsmittel entfallen kann, falls die Weiterreaktion mit einem anderen Lösungsmittel durchgeführt werden soll. Entscheidend bei der Auswahl des Lösungsmittels ist, dass das Lösungsmittel und Wasser eine bei den verwendeten Reaktionsbedingungen entsprechend große Mischungslücke aufweist.

Die erfindungsgemäße Umsetzung geschieht nämlich in einem mindestens 2-Phasensystem, bestehend aus zwei flüssigen Phasen, nämlich einer wässrigen und einer organischen Phase. Die wässrige Phase enthält im Wesentlichen das Hydroxylamin bzw. den Hydroxylamin-O-methylether und/oder deren Salze und ggf. weitere Salze als Produkt einer Neutralisationsreaktion, falls eine Base bei der Umsetzung zugegen war.

Die Wasserphase im bestimmungsgemäßen Verfahren wird durch Verwendung von wässrigen Lösungen der Verbindungen der Formel (III) oder (IV) und/oder der Verwendung der Base in Form wässriger Lösungen und/oder durch Zusatz von Wasser erzeugt. Dabei muss nicht notwendigerweise eine homogene wässrige Lösung neben der organischen Phase vorliegen. Gemische aus zwei flüssigen und einer Feststoffphase sind in gleicher Weise möglich und Teil des erfindungsgemäßen Verfahrens. Entsprechend kann der Anteil an Wasserphase über einen weiten Bereich variieren. Er wird sich in der Regel an der technischen Machbarkeit, wie der Rührbarkeit solcher Mischungen, orientieren.

Das bei der Reaktion gegebenenfalls vorhandene Lösungsmittel und/oder das Edukt, d.h. die Carbonylverbindung der Formel (II) oder das Chinon oder das Produkt (die Verbindung der Formel (Va) oder (Vb) bilden die organische Phase. Bilden die Verbindungen der Formel (Va), (Vb) und (II) unter den Reaktionsbedingungen selbst eine flüssige organische Phase kann auf den Zusatz eines organischen Lösungsmittels verzichtet werden.

Erfindungsgemäße Lösungsmittel werden so gewählt, dass die Carbonylverbindungen und die Produkte der Formel (Va) oder (Vb) darin gut löslich sind. Einsetzbare organische Lösungsmittel sind z.B. n- Pentan, n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, n-Nonan, n-Decan, iso-Hexan, iso-Heptan, iso-Octan, iso-Decan, iso-Dodecan, Cyclopentan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Tetralin, Decalin, Toluol, o-Xylol, m- Xylol, p-Xylol, Ethylbenzol, Cumol, Mesitylen, Chlorbenzol, Trifluormethylbenzol, Methylenchlorid, 1.2-Dichlorethan, Methylformiat, Ethylformiat, Isopropylformiat, n-Propylformiat, n-Butylformiat, Methylacetat, Ethylacetat, n-Propylacetat, iso-Propylacetat, n-Butylacetat, Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Ethylencarbonat, 1-Butanol, 2-Butanol, tert. Butanol, Pentanol, Hexanol, 2- Ethylhexanol, Decanol, Diisopropylether, t-Butyl-methylether (Methyl-t-butylether), Di-n-butylether, Methyl-cyclopentylether, Tetrahydrofuran, 1.2-Dimethoxyethan, Propionitril, Butyronitril. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methylcyclohexan, Toluol, n-Butylacetat, t-Butyl-methylether (Methyl-t-butylether), Petrolether, Ligroin und Benzin. Die Menge an zu verwendenden Lösungsmitteln kann in sehr weitem Bereich variieren und hängt von der Löslichkeit der Carbonylverbindung und des Produkts der Formel (Va) oder (Vb) ab. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methylcyclohexan, Toluol, n-Butylacetat, Butanol oder Methyl-fert- butylether.

Verbindungen der Formel (III) oder (IV) werden bevorzugt in wässriger Lösung zugegeben.

Die Reaktionstemperatur für das erfindungsgemäße Verfahren richtet sich nach der Reaktivität der Carbonylverbindungen der Formel (II) oder dem Chinon in den jeweiligen Reaktionsgemischen. Sie kann im Bereich von 0°C bis 200 °C oder 0 °C bis 160 °C, liegen. Bevorzugt liegt sie im Bereich von 20 °C bis 150 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 40 °C bis 120 °C. Die Umsetzung findet insbesondere bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von 0 °C und 160 °C statt, bevorzugt liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von 30 °C bis 120 °C, ganz bevorzugt im Bereich von 40 °C bis 100 °C.

Wird das erfindungsgemäße Verfahren bei Temperaturen über 105 °C betrieben, resultiert daraus eine Druckfahrweise, die in einer bestimmten Ausführungsform Teil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist.

Die Einsatzmenge der Verbindung der Formel (III) und (IV) wird zweckmäßigerweise nahe an den stöchiometrischen Erfordernissen gehalten, wobei geringe Überschüsse, z.B. bis zu 20 Mol-%, vorteilhaft für einen vollständigen Umsatz sein können. Verwenden von größeren Überschüssen ist ohne Nachteile möglich, wenngleich das nicht wirtschaftlich ist.

Die Verbindungen der Formel (IV) können in gleicher Weise als Feststoff oder als wässrige Lösungen eingesetzt werden. Bei Einsatz von wässrigen Lösungen können diese über einen weiten Konzentrationsbereich von 2 bis 70 Gew.- % variieren, bevorzugt 5-50 Gew.-%, besonders bevorzugt 10-50 Gew.-%.

In einer Ausgestaltung [A] des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Carbonylverbindung der Formel (II) oder das Chinon zusammen mit der Verbindung der Formel (III) oder (IV), dem Lösungsmittel, dem Wasser, dem Phosphorsäureester der Formel (I) und ggf. der Base vorgelegt und auf Reaktionstemperatur gebracht. Eine solche Fahrweise ist sowohl in einer kontinuierlichen als auch diskontinuierlichen Prozessvariante möglich.

In einer Ausgestaltung [B] des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Carbonylverbindung der Formel (II) oder das Chinon mit dem Lösungsmittel, dem Wasser und dem Phosphorsäureester der Formel (I) vorgelegt und die Verbindung der Formel (III) oder (IV) und ggf. die Base werden bei den gewünschten Reaktionsbedingungen zudosiert. In einer Ausgestaltung [C] des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung Formel (III) oder (IV) mit dem Lösungsmittel, dem Wasser und dem Phosphorsäureester der Formel (I) vorgelegt und die Verbindung der Formel (II) oder das Chinon und ggf. die Base werden unter Reaktionsbedingungen zudosiert.

In einer Ausgestaltung [D] des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Verbindung der Formel (III) und/oder (IV) mit dem Lösungsmittel, dem Wasser, dem Phosphorsäureester der Formel (I) und ggf. der Base vorgelegt und die Verbindung der Formel (II) oder das Chinon wird zudosiert.

Welche der Ausgestaltungen [A] bis [D] zum Einsatz kommt hängt von Faktoren ab wie den Stoffeigenschaften und der betrieblichen Verfahrenssicherheit. Bevorzugt sind die Ausgestaltungen des Verfahrens, die eine gleichmäßige Abführung der Reaktionswärme im Betriebsverfahren gewährleisten wie dies durch Vorlegen einer Reaktionskomponente und dosieren der anderen oder durch eine Paralleldosierung aller Reaktionskomponenten möglich ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, ohne dass das Verfahren auf die Beispiele beschränkt werden soll.

Die Analyse der Reaktionsgemische in den Beispielen erfolgte mittels HPLC oder GC nach Flächen- %.

HPLC-Methode Säule Kinetex 2.6u C18 100A

Temperatur 50 °C

Eluent Wasser/0,1% H3P04 (90%), CH3CN (10 %)

Wellenlänge 220 nm

GC-Methode: Säule DB1/DB-1701

Länge, ID, Film 10m, 0, 1 mm, 0, 1 μιη

Injektor Split/Split ratio 1 :50

Constant flow; flow rate 0,45 ml/min.

Temp. 250 °C, injecton volume 0,2μ1

Mobile Phase Wasserstoff

Detektor FID - Temp. 320 °C

Ofen Temperatur Programm 50 °C bis 320 °C (30 K/Min.) Beispiele

Beispiel 1

In einem 250 ml Glasreaktor mit Heizmantel, Rührer und Rückflusskühler, wurden 50 g Methylcyclohexan, 75,1 g einer 40 % igen wässrigen Lösung von Hydroxylammoniumsulfat (0,183 Mol auf das Molgewicht 164,14) und 0,6 g (0,002 Mol) Di-(2-ethylhexyl)- phosphorsäure (95%) vorgelegt und auf 70 °C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurden unter kräftigem Rühren in 30 Minuten 47 g (0,33 Mol) 4-Methylacetophenon (95%) und anschließend in 20 Minuten 43,7 g (0,35 Mol) wässrige Natronlauge (32%) mit Dosierpumpen gleichmäßig dosiert. Der pH-Wert lag nach Ende der Natronlaugedosierung bei 6,5. Die Reaktionsmischung wurde noch 60 Minuten bei 70 °C nachgerührt. Dann wurde der Rührer abgestellt und die organische Phase abgetrennt und mittels HPLC (Säule: Kinetex 2.6uC18 100A, 50 °C, H20/CH3CN, 220 nm) analysiert.

Ergebnis: 4-Methylacetophenon: 0,2 % (HPLC Fl.)

4-Methylactophenon-oxim, Summe E- und Z-Isomer: 98,8 %> (HPLC Fl.)

Der Anteil an Edukt und Produkt in der Wasserphase ist vernachlässigbar.

Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel)

Durchführung wie unter Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit dem Unterschied, dass ohne Zusatz von Di- (2-ethylhexyl)-phosphorsäure gearbeitet wurde.

Ergebnis: 4-Methylacetophenon: 56,6 %> (HPLC Fl.)

4-Methylactophenon-oxim, Summe E- und Z-Isomer: 42,1%> (HPLC Fl.)

Beispiel 3

Durchführung wie Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass 3-Trifluormethyl-acetophenon eingesetzt wurde. Ergebnis mit Di-(2-ethylhexyl)-phosphorsäure:

3-Trifluormethyl-acetophenon: 0,2% (HPLC Fl.)

3-Trifluormethyl-acetophenon-oxim: 99,8% (HPLC Fl.)

Beispiel 4 (Vergleichsbeispiel) Durchführang wie Beispiel 2 mit dem Unterschied, dass 3-Trifluormethyl-acetophenon eingesetzt wurde.

Ergebnis ohne Di-(2-ethylhexyl)-phosphorsäure:

3-Trifluormethyl-acetophenon: 68,7% (HPLC Fl.)

3-Trifluormethyl-acetophenon-oxim: 31,3% (HPLC Fl.)

Beispiel 5

Durchführang wie Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass 3,3-Dimethyl-2-butanon eingesetzt und die Umsatzbestimmung mittels GC durchgeführt wurde.

Ergebnis mit Di-(2-ethylhexyl)-phosphorsäure:

3,3-Dimethyl-2-butanon: <0,05 % (GC, Fl.)

3.3-Dimethyl-2-butanon-oxim: 100 % (GC, Fl.)

Beispiel 6 (Vergleichsbeispiel)

Durchführang wie Beispiel 2 mit dem Unterschied, dass 3,3-Dimethyl-2-butanon eingesetzt und die Umsatzbestimmung mittels GC durchgeführt wurde.

Ergebnis ohne Di-(2-ethylhexyl)-phosphorsäure:

3,3-Dimethyl-2-butanon: 36,8 % (GC, Fl.)

3.3-Dimethyl-2-butanon-oxim: 63,2 % (GC, Fl.)

Beispiel 7

Durchführung wie Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass DL-Campher eingesetzt und die Temperatur im Dosierschritt und der Nachrührzeit bei 85 °C gehalten wurde. Die Umsatzbestimmung erfolgte mittels GC.

Ergebnis mit Di-(2-ethylhexyl)-phosphorsäure:

DL-Campher: 12,6 % (GC, Fl.) DL-Campher-oxim: 87,4 % (GC, Fl.)

Beispiel 8 (Vergleichsbeispiel)

Durchführung wie Beispiel 2 mit dem Unterschied, dass DL-Campher eingesetzt und die Temperatur im Dosierschritt und der Nachrührzeit bei 85 °C gehalten wurde. Die Umsatzbestimmung erfolgte mittels GC.

Ergebnis ohne Di-(2-ethylhexyl)-phosphorsäure:

DL-Campher: 99,4 % (GC, Fl.)

DL-Campher-oxim: 0,6 % (GC, Fl.)

Beispiel 9-12 (Verschiedene Katalysatoren, Tabelle 1)

In einem 250 ml Glasreaktor mit Heizmantel, Rührer und Rückflusskühler, wurden 50 g Methylcyclohexan, 75,1 g einer 40 % igen wässrigen Lösung von Hydroxylammoniumsulfat (0,183 Mol auf das Molgewicht 164,14) und (0,002 Mol) der in der Tabelle 1 aufgeführten Katalysatoren vorgelegt auf 70 °C erwärmt. Anschließend wurden bei dieser Temperatur unter kräftigem Rühren nacheinander 47 g (0,33 Mol) 3-Trifluormethylacetophenon (95%) in 30 Minuten und 43,7 g (0,35 Mol) wässrige Natronlauge (32%) in 20 Minuten mit Dosierpumpen gleichmäßig dosiert. Die Reaktionsmischung wurde noch 60 Minuten bei 70 °C nachgerührt. Dann wurde der Rührer abgestellt und die organische Phase abgetrennt und mittels HPLC analysiert. Tabelle 1 zu den Beispielen 9-12:

Beispiele 13-16 (Lösungsmittel, Tabelle 2) In einem 250 ml Glasreaktor mit Heizmantel, Rührer und Rückflusskühler, wurden 65 ml Lösungsmittel, 75,1 g einer 40 % igen wässrigen Lösung von Hydroxylammoniumsulfat (0,183 Mol auf das Molgewicht 164,14) und 0,6 g (0,002 Mol) Di-(2-ethylhexyl) phosphorsäure vorgelegt und auf 70 °C (bei Einsatz von Methyl-t-butylether als Lösungsmittel 50 °C) erwärmt. Anschließend wurden bei dieser Temperatur unter kräftigem Rühren nacheinander 64 g (0,33 Mol) 3-Trifluormethylacetophenon (98%) in 60 Minuten und 43,7 g (0,35 Mol) wässrige Natronlauge (32%) in 20 Minuten mit Dosierpumpen gleichmäßig dosiert. Die Reaktionsmischung wurde noch 60 Minuten bei 70 °C (bei Einsatz von Methyl-t-butylether als Lösungsmittel 50 °C) nachgerührt. Dann wurde der Rührer abgestellt und die organische Phase abgetrennt und mittels HPLC analysiert. Die Ergebnisse sind in der Tabelle zu Beispiele 13-20 zusammengestellt.

Tabelle 2 zu den Beispielen 13-20:

Beispiel 21

In einem 500 ml Glasreaktor mit Heizmantel, Rührer und Rückflusskühler, wurden 50 g Toluol, 75, 1 g einer 40 % igen wässrigen Lösung von Hydroxylammoniumsulfat (0,183 Mol auf das Molgewicht 164,14) und 0,6 g (0,002 Mol) Di-(2-ethylhexyl)- phosphorsäure (95%) vorgelegt und auf 40 °C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurden unter kräftigem Rühren in 30 Minuten eine Lösung von 45,6 g (0,33 Mol) Benzofuran-3-οη (97%) in 100 g Toluol und anschließend in 20 Minuten 43,7 g (0,33 Mol) wässrige Natronlauge (32%) mit Dosierpumpen gleichmäßig dosiert. Der pH- Wert lag nach Ende der Natronlaugedosierung bei 5,5. Die Reaktionsmischung wurde noch 60 Minuten bei 40 °C nachgerührt. Aus dem gerührten Ansatz wurde eine Probe entnommen und mittels HPLC (Säule: Kinetex 2.6uC18 100A, 50 °C, H20/CH3CN, 220 nm) analysiert.

Ergebnis: Benzofuran-3-οη: 0,2 % (HPLC Fl.)

Benzofuran-3-oxim, Summe E- und Z-Isomer: 97,5 % (HPLC Fl.)

Beispiel 22 (Vergleichsbeispiel)

Durchführung wie unter Beispiel 21 beschrieben, jedoch mit dem Unterschied, dass ohne Zusatz von Di- (2-ethylhexyl)-phosphorsäure gearbeitet wurde.

Ergebnis: Benzofuran-3-οη: 42,5 % (HPLC Fl.)

Benzofuran-3-oxim, Summe E- und Z-Isomer: 54,3% (HPLC Fl.)

Beispiel 23

In einem 250 ml Glasreaktor mit Heizmantel, Rührer und Rückflusskühler, wurden 30 g Methylcyclohexan, 46,0 g einer 25 % igen wässrigen Lösung von Hydroxylamin-O-methylether Hydrochlorid und 0,4 g (0,001 Mol) Di-(2-ethylhexyl)- phosphorsäure (95%) vorgelegt und auf 70 °C erwärmt. Anschließend wurden bei dieser Temperatur unter kräftigem Rühren nacheinander 25 g (0,13 Mol) 3-Trifluormethyl-acetophenon (98%>) in 60 Minuten und 16 g (0,13 Mol) wässrige Natronlauge (32%>) in 20 Minuten mit Dosierpumpen gleichmäßig dosiert. Die Reaktionsmischung wurde noch 60 Minuten bei 70 °C nachgerührt. Dann wurde der Rührer abgestellt und die organische Phase abgetrennt und mittels HPLC analysiert.

Ergebnis: 3-Trifluormethyl-acetophenon: <0,1 %> (HPLC Fl.)

4-Trifluormethyl-acetophenon-oxim-O-methylether, Summe E- und Z-Isomer: 99,5 %> (HPLC Fl.)

Beispiel 24 (V ergleichsbeispiel zu Beispiel 23)

Durchführung wie unter Beispiel 21 mit dem Unterschied, dass ohne Zusatz von Di-(2-ethylhexyl)- phosphorsäure gearbeitet wurde.

Ergebnis: 3- Trifluormethyl-acetophenon: 32,2 % (HPLC Fl.)

4- Trifluormethyl-acetophenon-oxim-O-methylether, Summe E- und Z-Isomer: 68,2 % (HPLC Fl.) Beispiel 25

In einem 250 ml Glasreaktor mit Heizmantel, Rührer und Rückflusskühler, wurden der Reihe nach 70 g einer 40 % igen wässrigen Lösung von Hydroxylammoniumsulfat (0, 17 Mol auf das Molgewicht 164, 14), 28,1 g (0,34 Mol) Natriumacetat (99%), 0,3 g (0,001 Mol) Di-(2-ethylhexyl)-phosphorsäure (95%) und 30,8 g Methylcyclohexan vorgelegt. Das Gemisch wurde auf 70 °C erwärmt und mit 35,0 g wässriger Natronlauge (30%) auf einen pH- Wert von 6 gestellt. Anschließend wurden bei 70 °C 30 g (0, 15 Mol) α,α -Dichlormethylacetophenon (97 %) in 30 Minuten zudosiert. Nach einer Nachrührzeit von 3 h wurde aus der Reaktionssuspension eine repräsentative Probe entnommen und mittels HPLC (Säule: Kinetex 2.6uCl 8 100A, 50 °C, H20/CH3CN, 220 nm) analysiert.

Ergebnis: α,α -Dichlormethylacetophenon: 4,2 % (HPLC Fl.)

Phenylglyoxal-dioxim, Summe Isomere: 93,8 % (HPLC Fl.)

Beispiel 26 (Vergleichsbeispiel zu Beispiel 25) Durchführung wie unter Beispiel 25 mit dem Unterschied, dass ohne Zusatz von Di-(2-ethylhexyl)- phosphorsäure gearbeitet wurde.

Ergebnis: oi _j Of -Dichlormethylacetophenon: 72,5 % (HPLC Fl.)

Phenylglyoxal-dioxim, Summe Isomere: 24,7 % (HPLC Fl.)