Computergesteuerte Infusionspumpen, deren Eingabefunktion mittels eines pharmakokinetischen Modells ermittelt werden, sind nach dem Stand der Technik unter dem Stichwort"TCI" (= Target Controlled Infusion) bekannt und kommerziell erhältlich. Hauptanwendungsgebiet von TCI ist die Steuerung von intravenös verabreichten Narkosemitteln (z. B. Propofol, vermarktet als Diprifusor von AstraZeneca (Produktin-formation"Diprifusor : Target Controlled Infusion (TCI) in anaesthetic practice", AstraZeneca Anaesthesia, New Edition (1998)). Nachteilig bei diesen bekannten Verfahren ist, dass das pharmakokinetische Modell ein an experimentellen Plasma-Daten gefittetes Drei-Kompartiment-Modell ist. Bei einem solchen"Black-Box"Verfahren besteht keine Möglichkeit, individuelle physiologische Faktoren des Patienten im pharmakoki- netischen Modell zu berücksichtigen. Im Gegensatz hierzu erlauben physiologie-basierte PK/PD Modelle wie das von Bayer Technology Services GmbH entwickelte Pu-im (www. PK- Sim. com ; S. Willmann, J. Lippert, M. Sevestre, J. Solodenko, F. Fois, W. Schmitt :"PK-Sim : a physiologically based pharmacokinetic'whole-body'model", Biosilico 1, 121-124 (2003)), den Einfluss von individuellen physiologischen und anatomischen Parametern wie z. B. Organgröße und-zusammensetzung, Blutflussraten, etc. auf das zeitliche pharmakokinetische Verhalten von Arzneistoffen zu beschreiben (z. B. DE Anm. Nr. 10160270 und DE Anm. Nr. 10345836). Diese physiologischen und anatomischen Parameter lassen sich wiederum auf einige wenige leicht mess- bare Größen wie z. B. Körpergewicht und Body Mass Index zurückführen. In DE Anm. Nr.

10345837 wurde darüber hinaus beschrieben, wie auch biochemische und genetische Informa- tionen wie z. B. Expressionsdaten metabolisch aktiver Enzyme oder aktiver Transporter zur Bestimmung einer individuell an den Patienten angepassten Dosierung herangezogen werden können. Diese Systeme sind jedoch reine Simulationsmodelle, die keine direkte Unterstützung einer Anwendung am Patienten oder von klinischen Anwendungen zulassen.

Der Erfindung liegt ausgehend vom genannten Stand der Technik die Aufgabe zu Grunde, ein ver- bessertes Verfahren zu entwickeln, welches eine exakte zeitliche Dosierung eines Medikaments unter Berücksichtigung individueller physiologischer, anatomischer, biochemischer und gene- tischer Faktoren des Patienten ermöglicht.

Der exakte zeitliche Verlauf der Dosierung eines Medikamentes ist in vielen Indikationsgebieten (z. B. Anästhesie, Diabetes, Schock, Sepsis, Herz-Kreislauf-Versagen, Asthma, Krebs) ausschlag-

gebend für die Sicherheit und den Erfolg der Behandlung. Mithilfe von elektronisch gesteuerten Infusionspumpen können Arzneistoffe mit einer beliebig vorgegebenen zeitlich variablen Rate verabreicht werden. Das resultierende Konzentrations-Zeit-Profil und Effekt-Zeit-Profil hängt aber nicht nur von dem Dosierungsprofil ab, sondern es ist wesentlich durch die pharmakokinetischen (PK) und pharmakodynamischen (PD) Eigenschaften der jeweiligen Substanz bestimmt. Physio- logiebasierte pharmakokinetische (PBPK) und pharmakodynamische Computermodelle sind prin- zipiell in der Lage, das Konzentrations-Zeit-Profil sowie das Effekt-Zeit-Profil einer chemischen Substanz im Körper eines Patienten unter Berücksichtigung individueller physiologischer, anato- mischer, biochemischer und genetischer Parameter zu simulieren.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren in welchem ein PBPK/PD Modell verwendet wird, um einen für den individuellen Patienten optimalen zeitlichen Verlauf der Dosierung durch iterative Anpassung entweder des Konzentration-Zeit-Verlaufs im Plasma oder am Zielort (Target) oder des pharmakodynamischen Effekt-Zeit-Verlaufs an ein vorgegebenes zeitliches Zielprofil zu ermitteln.

Dieser optimierte zeitliche Verlauf der Verabreichung dient dann als Eingangsfünktion für eine Dosierungsvorrichtung. In Kombination mit Echtzeit-Messungen physiologischer Parameter lässt sich ein geschlossener Regelkreis verwirklichen, der den im Stand der Technik genannten Black- box-Verfahren, die auf die Nutzung physiologischen Wissens verzichten, deutlich überlegen ist.

Besonders vorteilhaft ist die weitere Kombination des Verfahrens mit einer Echtzeit-Messung von physiologischen Parametern, die zeitlichen Schwankungen unterliegen können, wie es z. B. im Falle der Expression von metabolisch aktiven Enzymen der Fall ist.

Das wesentliche Merkmal der Erfindung besteht in der Kombination eines physiologie-basierten Pharmakokinetik-und/oder Pharmakodynamik-Modells (PBPK/PD) mit einer automatisierten Dosiervorrichtung wie z. B. einer elektronisch gesteuerten Infusionspumpe. PBPK/PD-Modelle sind gegenüber nicht-physiologischen Kompartimentmodellen vorteilhaft, da sie in der Lage sind, den Einfluss individueller physiologischer, anatomischer, biochemischer und genetischer Faktoren auf die Pharmakokinetik und-dynamik detailliert zu beschreiben.

Durch Verwendung der PBK/PD Modelle ist es überraschenderweise nun möglich sehr indivi- duelle, an den Patienten angepasste Dosierraten zu bestimmen.

Eine schematische Darstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist in Abbildung 1 gezeigt.

Hauptbestandteil ist ein PBPK/PD-Modell (101), welches eine bestimmte Art von Organismus, besonders bevorzugt den eines Säugetieres, beschreibt und als Eingangsgrößen eine Reihe unter- schiedlicher Parameter benötigt :

1.) Substanzspezifische Parameter des zu verabreichenden Arzneistoffes (102). Typische sub- stanzspezifische Parameter sind z. B. physikochemische Parameter wie Lipophilie, Bin- dungskonstante an humanes Serumalbumin und/oder weitere Plasmaproteine, ungebundene Plasmafraktion, Löslichkeit in wässriger Pufferlösung oder in intestinaler Flüssigkeit, Größe des Moleküls (ausgedrückt durch das Molekülgewicht oder Molvolumen), hepa- tische und/oder renale Clearance, Penneabilitätskoeffizienten, bspw. über künstliche oder biologische Membranen, und Gleichgewichtsverteilungskoeffizienten zwischen Plasma (oder Blut) und den diversen Organen.

2. ) Spezies-spezifische physiologische, anatomische, biochemische und/oder genetische Ein- gangsparameter, die charakteristisch für den betrachteten Patienten sind (103). Zu dieser Sorte von Parametern zählen insbesondere Körpergewicht, Volumenanteile einzelner Organe am gesamten Körpervolumen, Blutflussraten einzelner Organe, Wasser-, Fett-und Lipidanteil der einzelnen Organe, sowie Parameter, die die Expression und Funktion von metabolisch aktiven Enzymen (insbesondere in Leber und Darm) oder die Expression und Funktion von Proteinen für den aktiven Transport von Molekülen durch Zellmembranen charakterisieren. Diese Parameter können entweder direkt gemessen werden oder sind für bestimmte Populationen mit einfach bestimmbaren Patientenparametern wie Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Lean Body Mass korreliert (P. S. Price, R. B. Conolly, C.

F. Chaisson, E. A. Gross, J. S. Young, E. T. Mathis, D. R. Tedder : "Modeling interindivi- dual variation in physiological factors used in PBPK models of humans", Crit. Rev. Toxi- col. 33,469-503 (2003)). Es können einzelne oder mehrere dieser Parameter im erfin- dungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden.

3.) Ein Dosierungsprofil, dass die verabreichte Dosis als Funktion der Zeit beschreibt (104).

Weiter wird vorgegeben : 4.) Ein Zielprofil, das den gewünschten Konzentrations-Zeit-Verlauf des zu verabreichenden Arzneistoffs im Plasma, Blut, oder direkt am biochemischen Target im Zielorgan oder den gewünschten Effekt-Zeit-Verlauf angibt ("SOLL-Profil", 105). Dieses Zielprofil ist indi- kationsspezifisch und abhängig von dem betrachteten Arzneistoff. In vielen klinisch rele- vanten Fällen wie beispielsweise bei der Verabreichung von Narkosemitteln wird ein rechteckiges Effekt-Profil mit möglichst steilen Flanken angestrebt, d. h. die gewünschte Wirkung (hier : Narkose) soll spontan einsetzen, dann über einen definierten Zeitraum möglichst konstant bleiben, und am Ende der Behandlung wieder rasch abklingen. Das Zielprofil kann entweder eine einfache zeitliche Funktion Z (t) sein oder auch alternativ

oder zusätzlich als Toleranzbereich (definiert als Intervall über einen Maximalwert und einen Minimalwert [Zi" (t). . Zmax (t)]) vorgegeben sein.

Ausgehend von einer sinnvoll zu wählenden Startfunktion für das Dosierungsprofil, errechnet das PBPK/PD-Modell anhand der Informationen aus 1.)-2.) das individuelle Konzentrations-Zeit- Profil bzw. Effekt-Zeit-Profil für die betrachtete Substanz ('IST-Profil", 106).

Dabei sind grundsätzlich verschiedene Routen der Administration des Arzneistoffs im PBPK/PD- Modell denkbar. Der Arzneistoff kann intravenös, intraarteriell, intraperitoneal, intramuskulär, subkutan, topikal, oral oder inhalativ über die oberen Atemwege und/oder die Lunge verabreicht werden. Besonders wichtig und bevorzugt ist die intravenöse Applikation.

Der nächste Schritt des Verfahrens besteht aus einem iterativen Optimierungsprozess, in dem das Dosierungsprofil solange variiert wird, bis das simulierte Konzentrations-Zeit-Profil bzw. Effekt- Zeit-Profil mit dem SOLL-Profil übereinstimmt (107,108). Als Resultat dieser numerischen Opti- mierung wird dasjenige zeitliche Dosierungsprofil erhalten, welches den gewünschten Konzentra- tions-Zeit-bzw. Effekt-Zeit-Verlauf für die betrachtete Substanz bei dem individuellen Patienten bewirkt oder von diesem die geringste Abweichung zeigt. Als numerische Optimierungsverfahren kommen zum Beispiel Gradientenverfahren, gradientenfreie Verfahren, stochastische Verfahren oder evolutionäre Verfahren in Betracht. Besonders bevorzugt sind bei den Gradientenverfahren das Quasi-Newton-oder Newton-Verfahren und insbesondere das Intervallschachtelungsverfahren bei den gradientenfreien Verfahren. Bei den stochastischen Methoden ist insbesondere das Monte- Carlo-Verfahren bevorzugt, die Methode der genetischen Optimierung stellt eine besonders bevor- zugte Form eines evolutionären Verfahrens dar.

Dieses Dosierungsprofil wird im letzten Schritt zur Steuerung einer automatischen Dosierungsvor- richtung herangezogen.

Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung also ein Verfahren zur zeitlich gesteuerten Dosierung eines Arzneistoffs bestehend aus den folgenden Schritten : a) Vorgabe eines indikations-und substanzabhängigen Zielprofils, welches einen gewünschten Konzentrations-Zeit-Verlauf oder einen gewünschten Effekt-Zeitverlauf angibt, b) Physiologie-basierte pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Simulation mit zeitlich variablem Applikationsprofil unter Berücksichtigung individueller Para- meter des Patienten und substanzspezifischer Inputparameter des zu verabreichenden Arzneistoffes,

c) Iterative numerische Anpassung des Applikationsprofils, bis das simulierte zeitliche Profil mit dem vorgegebenen Zielprofil übereinstimmt oder mit diesem die maximal erreichbare Übereinstimmung zeigt, d) Steuerung einer Dosierungsvorrichtung auf Basis des Ergebnisses unter c).

Besonders vorteilhaft ist das erfindungsgemäße Verfahren, wenn physiologische Parameter, die einen Einfluss auf das pharmakokinetische oder pharmakodynamische Verhalten des Arzneistoffes haben, zeitlich variabel sind. Zu den physiologischen Parametern, die sich während des Therapie- verfahrens ändern, zählen beispielsweise die Blutflüsse des Magen-Darm-Trakts und der Leber, die unter anderem durch die Aufnahme von Nahrung beeinflusst und verändert werden, oder (auf einer längeren Zeitskala) auch die Exprimierungsraten von Transportern oder metabolisch aktiven Enzymen. Sofern solche Parameter in Echtzeit während der Therapie gemessen werden, kann deren zeitlich veränderlicher Einfluss bei der Optimierung des Dosierungsprofils mit dem erfin- dungsgemäßen Verfahren mitberücksichtigt werden.

In bestimmten Fällen wie z. B. in der Anästhesie kann es sinnvoll sein, die Regelung der Dosie- rungsvorrichtung nicht alleine auf das gewünschte pharmakokinetische oder pharmakodynamische Zielprofil hin vorzunehmen, sondern eine externe Messgröße als weiteren Eingangsparameter heranzuziehen.

In einer besonderen Ausfìhrungsform wird der Therapieerfolg zusätzlich durch eine oder mehrere geeignete Messsonden, die z. B. die Narkosetiefe bei einer Anästhesie messen, online überwacht und die Messsignale als zusätzliche Eingangsgrößen in das Verfahren integriert. Die Steuerung der Dosierungsvorrichtung wird dann nicht rein durch das pharmakodynamische oder pharmakokine- tische Zeitprofil geregelt, sondern bezieht externe Messsignale mit ein. So kann beispielsweise die Zufuhr eines Narkosemittels erhöht werden, wenn die gemessene Narkosetiefe einen kritischen Wert unterschreitet. Auf diese Weise lässt sich ein geschlossener Regelkreis verwirklichen, der unter Einbeziehung von online Messwerten und physiologischen Simulationen in Echtzeit die zeit- liche Dosierung des Arzneimittels optimiert. In dieser Ausführungsform wird die aus der physiolo- gischen Simulation bekannte Response des pharmakodynamischen bzw. pharmakokinetischen Profils auf Änderungen in der Applikationsrate benutzt, um die Rate der Arzneistoffzufuhr den durch die Messsonde angezeigten Bedürfnissen des Patienten neu anzupassen. In einer weiteren besonderen Ausführungsform wird kurzzeitig alleine das Signal der Messsonde zur Regelung herangezogen, sofern ein kritischer Zustand vorliegt (z. B. wenn der Patient vorzeitig aus der Nar- kose zu erwachen droht).

Als Simulationsverfahren sind grundsätzlich alle auf den genannten Parametern basierenden Ver- fahren geeignet, besonders geeignet und erfindungsgemäß bevorzugt sind die in DE Anm. Nr.

10160270 und DE Anm. Nr. 10345836 beanspruchten Verfahren.

Neben der Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens als Hilfsmittel zur Durchführung einer medizinischen Therapie lässt sich das erfindungsgemäße Verfahren auch bereits in klinischen Ver- suchen oder Tierversuchen als Hilfsmittel einsetzen, bspw. um in die Testreihen mit klinisch "sinnvollen"Dosierungen einzusteigen und das typische"Einpendeln"der Dosierung, also die empirisch-iterative Annäherung von zu großen über zu kleine Dosierungen, die sich abwechselnd an das Optimum annähern, auf ein Minimum zu reduzieren und damit die Belastung der behan- delten Organismen zu minimieren und die Wahrscheinlichkeit eines Erfolgs des Experiments zu maximieren.

Als Zielgruppe für die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen dementsprechend Menschen und Tiere, insbesondere Menschen sowie Nutz-, Zucht-, Labor-, Versuchs-und Hobby- tiere in Frage. Ganz besonders bevorzugt wird das Verfahren als Hilfsmittel für die therapeutische Behandlung von Menschen oder klinischen Versuchen an Menschen eingesetzt.

Zu den Nutz-und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Zie- gen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chin- chilla, Waschbär, Vögel wie z. B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben, Vogelarten für Heim-und Zoohaltung.

Zu Labor-und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Hamster, Kaninchen, Hunde, Katzen, Schweine und Affen jeweils in allen Arten, Unterarten und Rassen.

Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.

Als elektronisch gesteuerte Dosierungsvorrichtung kommen elektronisch gesteuerte Infusions- pumpen, Inhalatoren oder elektronisch gesteuerte Freisetzungskapseln für die orale Applikation in Frage. Besonders geeignet sind elektronisch gesteuerte Infusionspumpen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders vorteilhaft bei solchen Indikationen und Wirk- stoffen, die nur über ein schmales"therapeutisches Fenster"verfügen. Ein schmales therapeu- tisches Fenster bedeutet, dass nur ein kleiner Konzentrationsbereich existiert, bei dem zwar die erwünschten pharmakologischen Effekte auftreten, aber gleichzeitig noch keine unerwünschten Nebenwirkungen zu beobachten sind. Beispiele für Indikationsgebiete mit schmalem therapeu- tischen Fenster sind alle Arten von Krebserkrankungen, Infektionskrankheiten, insbesondere bak- terielle und virale Infektionen, Herz-Kreislauferkrankungen, insbesondere Bluthochdruck,

Lipidämie, Angina Pectoris und Herzinfarkt, Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Morbus Alzheimer, Schizophrenie, Epilepsie, chronische Kopfschmerzen (Migräne), Schmerztherapie und Anästhesie, psychische Erkrankungen, insbesondere Depressionen und Angstzustände, Stoff- wechselerkrankungen wie z. B. Diabetes und Störungen des Fettstoffwechsels (Adipositas), Atemwegserkrankungen wie Asthma und Bronchitis, Immunerkrankungen, insbesondereAllergien, Rheuma und Multiple Sklerose, Erkrankungen des Magen-Darm Traktes, insbesondere Geschwüre des Magens und des Zwölffingerdarms und Morbus Crohn, sowie Erkrankungen der Gefäße, ins- besondere solche, die zur erektalen Dysfunktion führen, und akute Schockzustände.

Beispiel Die Erfindung wird im Folgenden anhand eines Beispiels näher erläutert, dieses Beispiel illustriert die vorliegende Erfindung ist jedoch keinesfalls als Einschränkung zu betrachten.

Dem Beispiel liegen Simulationen mit dem bei Bayer Technology Services entwickelten physio- logie-basierten Pharmakokinetik-Modell PK-Sim# zu Grunde.

Als Beispielsubstanz wurde Theophyllin, ein Arzneistoff zur Therapie von Asthma, gewählt. Das besondere an dieser Substanz ist, dass sie nur über einen sehr schmalen Konzentrationsbereich verfügt, in dem die Substanz therapeutisch wirksam ist. Dieses sog."therapeutische Fenster"wird in der Literatur mit 5-10 bis 20 mg/L (Plasma-Konzentration) angegeben (A. Ohnishi :"A Review of Clinical Use of Theophylline in Acute Asthma : Factors Influencing Kinetic Disposition and Drug Interactions", Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 22, 253-258 (2000)). Bei Plasma-Kon- zentrationen unterhalb von 5 mg/L wird im allgemeinen keine ausreichende anti-asthmatische Wirkung erzielt, oberhalb einer Plasma-Konzentration von 20 mg/L steigt das Risiko uner- wünschter Nebenwirkungen wie Übelkeit, Zittern und beschleunigter Herzschlag stark an (A.

Ohnishi :"A Review of Clinical Use of Theophylline in Acute Asthma : Factors Influencing Kinetic Disposition and Drug Interactions", Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 22, 253-258 (2000)).

Erschwerend kommt beim therapeutischen Einsatz von Theophyllin der bekannte Umstand hinzu, dass die Pharmakokinetik dieses Arzneistoffs stark von individuellen Faktoren des Patienten wie z.

B. Alter, Geschlecht, oder Körperfettanteil abhängt. Besonders die Metabolisierungsrate (P. A.

Mitenko, R. I. Ogilvie :"Pharmacokinetics of intravenous Theophylline", Clin. Pharm. Therap. 14, 509-513 (1973) ; J. P. Jameson, A. Munyika :"Theophylline Pharmacokinetics in Black Zimbabwean Males", Therap. Drug Monitoring 12, 54-58 (1990) ; P. Gal, W. J. Jusko, A. M.

Yurchak, B. A. Franklin :"Theophylline disposition in obesity", Clin. Pharmacol. Ther. 23, 438-44 (1978) ; S. H. D. Jackson, A. Johnson, R. Woollard, P. Turner :"The Relationship between Theo- phyllie Clearance and Age in Adult Life", Eur. J. Clin. Pharmacol. 36, 29-34 (1989)), sowie die freie Plasmafraktion (Z. Trnavska :"Theophylline Protein Binding", Arzneim.-Forsch. 40, 166-170 (1990) ; Z. Kato, O. Fukutomi, N. Kondo :"Developmental Changes of unbound Theophylline", Ann Allergy Asthma Immunol. 80, 517 (1998)), sind individuell unterschiedlich und führen folg- lich zu individuell unterschiedlichen Plasma-Konzentrationsverläufen. Im klinischen Einsatz wird man diesem Problem dadurch gerecht, dass die Plasma-Konzentration von Theophyllin experi- mentell überwacht wird (A. Ohnishi :"A Review of Clinical Use of Theophylline in Acute Asthma : Factors Influencing Kinetic Disposition and Drug Interactions", Methods Find. Exp. C. Phar- macol. 22, 253-258 (2000)). Dieses Verfahren ist vergleichsweise aufwändig, es erfordert wieder-

holte Entnahmen von Blutproben beim Patienten und ist darüber hinaus nur bei der Langzeitthera- pie mit Theophyllin sinnvoll anzuwenden.

Wie das Problem einer individuell auf den Patienten zugeschnittenen, optimalen Dosierung von Theophyllin mit dem erfindungsgemäßen Verfahren gelöst werden kann, wird im folgenden beschrieben : Als substanzabhängige Inputparameter werden die folgenden Werte für Theophyllin verwendet (Tabelle 1) : Tabelle 1 PARAMETER WERT Lipophilie (LogMA)-0. 2 Freie Plasmafraktion 59 % Löslichkeit 2800 mg/L Molgewicht 180 Dalton Intestinale Permeabilität 2. 97X10'" cm/s (nur bei oraler Aufnahme, Abb. 2c) Der verwendete Wert von 59 % für die freie Plasmafraktion stellt einen mittleren Wert für einen erwachsenen Menschen dar (Z. Trnavska : "Theophylline Protein Binding", Arzneim. -Forsch. 40, 166-170 (1990) ; Z. Kato, O. Fukutomi, N. Kondo :"Developmental Changes of unbound Theo- phyllie", Ann Allergy Asthma Immunol. 80,517 (1998)). Weiterhin wurden die folgenden phy- siologischen und anatomischen Parameter bei den Berechnungen mit PK-Sim zugrunde gelegt (Default-Parameter für den Menschen, Tabelle 2) : Tabelle 2 Organ/Kompartiment Volumina [ml] Blutflussraten [ml/min] venöser Blutpool 250-/- arterieller Blutpool 140-/- Lunge 670 4670 Magen 150 60 Dünndarm 640 600 Dickdarm 370 240

Organ/Kompartiment Volumina [ml] Blutflussraten [ml/min] Pankreas 100 60 Milz 180 180 Leber 1710 390 Gallenblase 20 0 Niere 720 1133 Gehirn 1486 700 Herz 330 240 Muskel 30200 550 Knochen 12060 167 Haut 3020 50 Fett 10060 300 Hoden 35 2.6 Zunächst wird gezeigt, dass es grundsätzlich auf der Basis der vorgenannten Werte möglich ist, mit PK-Sim den Plasma-Konzentrations-Zeitverlauf von Theophyllin korrekt zu beschreiben. Dazu wurden Simulationsergebnisse mit experimentell gemessenen Plasma-Konzentrations-Zeitver- läufen (S. Valenti, P. Crimi, V. Brusasco : "Bioavailability and Pharmacokinetics of a New Controlled Release Theophylline Preparation in the Form of Capsules Containing Pellets", Respi- ration 52,195-200 (1987) ; M. Müller, B. v. Osten, R. Schmid, E. Piegler, I. Gerngross, H. Buch- egger, H. G. Eichler :"Theophylline kinetics in peripheral tissues in vivo in humans", Naunyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 352,438-441 (1995) ; M. C. Meyer, E. J. Jarvi, A. B. Straughn, F. R : Pelsor, R. L. Williams, V. P. Shah :"Bioequivalence of Immediate-release Theophylline Capsules", Biopharm. Drug Dispos. 20,417-419 (1999)) und einem Muskel-Konzentrations-Zeit- verlauf aus der Literatur (M. Müller, B. v. Osten, R. Schmid, E. Piegler, I. Gerngross, H. Buch- egger, H. G. Eichler : "Theophylline kinetics in peripheral tissues in vivo in humans", Naunyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 352, 438-441 (1995)) verglichen (Abbildung 2). Wie in Abbil- dung 2 zu sehen ist, ist die Übereinstimmung der simulierten Kurven mit den experimentell bestimmten Kurven sehr gut.

Zur Optimierung von individuellen Dosierungsprofilen werden im folgenden zwei virtuelle Indivi- duen betrachtet, die sich beispielhaft in ihrer gesamten Metabolisierungsrate ("Clearance") unter- scheiden. Individuum A weist eine totale Plasma Clearance (CL) von 0.4 ml/min/kg, Individuum B von 1.0 ml/min/kg auf. Diese Werte liegen innerhalb der typischen Schwankungsbreite derPlasma- Clearance von Theophyllin im Menschen (P. A. Mitenko, R. I. Ogilvie :"Pharmacokinetics of

intravenous Theophylline", Clin. Pharm. Therap. 14,509-513 (1973) ; J. P. Jameson, A. Munyika : "Theophylline Pharmacokinetics in Black Zimbabwean Males", Therap. Drug Monitoring 12,54- 58 (1990) ; P. Gal, W. J. Jusko, A. M. Yurchak, B. A. Franklin :"Theophylline disposition in obesity", Clin. Pharmacol. Ther. 23,438-44 (1978) ; S. H. D. Jackson, A. Johnston, R. Woollard, P.

Turner : "The Relationship between Theophylline Clearance and Age in Adult Life", Eur. J. Clin.

Pharmacol. 36,29-34 (1989)). Die übrigen relevanten, physiologischen und anatomischen Para- meter, die in den folgenden Simulationen verwendet werden, sind für beide Individuen gleich angenommen und identisch mit den in Tabelle 2 zusammengefassten Werten. Denkbar ist an dieser Stelle natürlich auch die Berücksichtigung von einer Vielzahl weiterer individueller Unterschiede wie z. B. in der freien Plasmafraktion, im Körpergewicht, im Fettanteil des Körpers, oder in der Blutflussrate in einem oder mehreren Organen.

Als SOLL-Profil wird in diesem Beispiel eine Plasma-Konzentration von 15 mg/L gewählt, die über einen Zeitraum von 12 Stunden konstant gehalten werden soll. Der gewählte Toleranzbereich beträgt 1 mg/L (dargestellt in Abbildung 3), d. h. es gilt 0, t<0 Z (t) =g 15mg/L, O<t<12h sowie °, t>l2h (1) 0, t<0 0, t<0 Zmin (t) =4 14mg/L, O<t<12h und Zmo, (t) = 16mg/L, 0t<12h. 0 3 t>12h 0 3 t>12h In Abbildung 4 sind die mit Pu-im simulierten Plasma-Konzentrations-Zeitverläufe für die beiden Individuen nach einer intravenösen Bolus-Administration von 1 mg/kg Theophyllin gezeigt.

Diese Kurven dienen als Startpunkt für die Optimierung des Dosierungsprofils.

Im nächsten Schritt wird nun iterativ die Infusionsrate, d. h. die intravenös applizierte Dosis pro Zeitintervall, variiert. Die Schrittweite des Dosierungsintervalls beträgt in diesem Beispiel 0.1 Stunde = 6 Minuten. Diese Größe ist sinnvollerweise so zu wählen, dass sie an die Verteilungs- und Eliminationskinetik der Substanz angepasst wird.

Das erhaltene Simulationsergebnis (= IST-Profil) wird dann mit dem SOLL-Profil verglichen. Im Falle einer Abweichung des IST-Profils vom SOLL-Profil, die außerhalb des gültigen Toleranz- bereichs liegt, wird die im entsprechenden Zeitschritt applizierte Menge variiert, bis insgesamt das IST-Profl im Rahmen des Toleranzbereichs mit dem SOLL-Profil übereinstimmt. Im vorliegenden Beispiel wurde die Optimierung des Applikationsprofils durch manuelle Iteration vorgenommen.

Im Rahmen einer echten Therapieoptimierung sind an dieser Stelle geeignete numerische Optimie- rungsverfahren einzusetzen. Als geeignete Optimierungsverfahren kommen hier beispielsweise Gradientenverfahren, insbesondere Quasi-Newton-oder Newton-Verfahren, sowie gradientenfreie Verfahren wie Intervallschachtelung und stochastische Verfahren wie Monte-Carlo-Verfahren in Betracht.

Ein jeweiliges Ergebnis eines solchen manuellen iterativen Optimierungsprozesses ist in den Abbildungen 5 (a) und (b) dargestellt. Die zu diesen IST-Profilen gehörenden Dosierungsprofile sind in den Abbildungen 6 (a) und (b) gezeigt. Diese so ermittelten Dosierungsprofile dienen im letzten Schritt des Verfahrens als Eingabefunktion zur Steuerung eines herkömmlichen Dosie- rungsautomaten, z. B. einer elektronisch gesteuerten Infusionspumpe.

Beschreibung der Abbildungen Abbildung 1 : Schematische Darstellung des Verfahrens zur zeitlichen Dosierung von Arznei- stoffen.

Abbildung 2 : Vergleich zwischen experimentellen Konzentrations-Zeitverläufen von Theophyllin aus der Literatur mit Simulationsergebnissen von Pu-im mit an die jeweiligen experimentellen Daten angepassten Metabolisierungsraten : a) Intravenöse Infusion von 5.58 mg/kg über 20 Minuten. Die Plasma-Clearance beträgt hier CL = 0.40 ml/min/kg. (Quelle : [12]) b) Intravenöse Infusion von 240 mg über 10 Minuten. Die Plasma-Clearance beträgt hier CL = 0.25 ml/min/kg. (Quelle : [13]) c) Perorale Administration von 200 mg einer sofort freisetzenden Formulierung (Mittelwert und Standardabweichung dreier bioäquivalenter immediate release-Kapseln [14]). Die Plasma-Clearance beträgt hier CL= 0.50 ml/min/kg.

Abbildung 3 : Vorgabe des Zielprofils (= SOLL-Profil) Abbildung 4 : Simulationsergebnis für die intravenöse Bolus-Administration von 1 mg/kg Theophyllin im Individuum A (CL = 0. 4 ml/min/kg) und B (CL = 1. 0 ml/min/kg).

Abbildung 5 : Simuliertes Plasma-Konzentrations-Zeitprofil (IST-Profil) nach iterativer Anpassung des Dosierungsprofils für Individuum A (a) und B (b).

Abbildung 6 : Optimiertes Dosierungsprofil für Individuum A (a) und B (b).