Verbesserte Pharmazeutische Zubereitung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine verbesserte pharmazeutische Zubereitung.

Pharmazeutische Zubereitungen, die als aktiven Bestandteil eine reaktive Chlorsauerstoffverbindung enthalten, sind aus dem Stand der Technik bekannt und zeigen bereits gute Eigenschaften als Pharmazeutika. Allerdings besteht das dauerhafte Bedürfnis diese Eigenschaften zu verbessern. Hierzu gehören unter anderem die Wirksamkeit, die Verträglichkeit, die Handhabbarkeit, die Dosierung und die Dosierbarkeit dieser pharmazeutischen Zubereitungen.

In Anbetracht des Standes der Technik ist es daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine verbesserte pharmazeutische Zubereitung bereitzustellen. Hierbei sollte die pharmazeutische Zubereitung möglichst einfach und kostengünstig herstellbar sein. Insbesondere sollte die pharmazeutische Zubereitung in einer großen Menge erzeugt werden können. Ferner sollte die pharmazeutische Zubereitung sehr gut verträglich sein und möglichst geringe Nebenwirkungen aufweisen. Weiterhin sollte die pharmazeutische Zubereitung eine hohe Wirksamkeit aufweisen. Insbesondere sollte die pharmazeutische Zubereitung bereits bei ersten Anzeichen eines Zustandes, der eine medikamentöse Behandlung als zweckmäßig erscheinen lässt, verabreicht werden können, ohne dass eine unzumutbare Schädigung der Patienten hiermit verbunden wäre. Darüber hinaus sollte die pharmazeutische Zubereitung eine so hohe Wirksamkeit aufweisen, dass auch Patienten mit einer schweren Form eines Krankheitszustandes eine signifikante Steigerung der Überlebenswahrscheinlichkeit nach einer Verabreichung des Medikaments erfahren.

Ferner war die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, die sicher und einfach gehandhabt werden kann, eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung.

Ferner sollte die pharmazeutische Zubereitung in Bezug auf die Dosierung leicht an Vorgaben angepasst werden können, so dass beispielsweise eine relativ hohe Dosierung appliziert werden kann. Darüber hinaus war es mithin eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung zur Verfügung zu stellen, die eine ausgezeichnete Verträglichkeit, insbesondere geringe Nebenwirkungen aufweist. Weiterhin sollte die pharmazeutische Zubereitung zu einer Verbesserung der Lebensqualität beitragen und diese nicht zusätzlich beeinträchtigen.

Weiterhin sollte die bereitzustellende pharmazeutische Zubereitung zu einer starken Verbesserung der Überlebensrate bei Patienten mit einer schweren Erkrankung, insbesondere bei einer schweren Lungenerkrankung oder einer schwereren Infektionskrankheit, insbesondere einer bakteriellen oder viralen Infektionskrankheit führen.

Gelöst werden diese sowie weitere nicht explizit genannte Aufgaben, die jedoch aus den hierin einleitend diskutierten Zusammenhängen ohne weiteres ableitbar oder erschließbar sind, durch eine pharmazeutische Zubereitung mit allen Merkmalen des Patentanspruchs 1 .

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist dementsprechend eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend als aktiven Bestandteil eine reaktive Chlorsauerstoffverbindung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass die reaktive Chlorsauerstoffverbindung in Form eines in die Lungen inhalierbaren Medikaments bereitgestellt wird.

Durch die vorliegende Erfindung wird insbesondere bewirkt, dass die Wirksamkeit, die Verträglichkeit, die Handhabbarkeit, die Dosierung und die Dosierbarkeit einer pharmazeutische Zubereitung, die als aktiven Bestandteil eine reaktive Chlorsauerstoffverbindung enthält, unerwartet verbessert werden kann.

Insbesondere ermöglicht eine pharmazeutische Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung eine überraschend wirksame Behandlung einer Lungenerkrankung.

Hierbei kann bei Patienten mit einer Lungenerkrankung eine zuverlässige und nebenwirkungsarme Behandlung erzielt werden, die unter anderem den Krankheitsverlauf verbessert und die Schwere der Erkrankung mindert. Insbesondere kann überraschend die Überlebensrate bei schweren Lungenerkrankungen, die teilweise mit einer hohen Letalität einhergehen, stark gesteigert werden kann.

Darüber hinaus zeigt eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung eine ausgezeichnete Verträglichkeit, insbesondere geringe Nebenwirkungen. Weiterhin führt eine pharmazeutische Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung zu einer Verbesserung der Lebensqualität und beeinträchtigt diese nicht zusätzlich.

Ferner ist eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung sehr gut verträglich und weist relativ geringe Nebenwirkungen auf. Andererseits zeigt eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung eine hohe Wirksamkeit, wobei die pharmazeutische Zubereitung bereits bei ersten Anzeichen einer Erkrankung, vorzugsweise einer Infektionskrankheit und/oder einer Lungenerkrankung, besonders bevorzugt einer Lungeninfektionskrankheit verabreicht werden kann, ohne dass eine unzumutbare Schädigung der Patienten hiermit verbunden wäre. Darüber hinaus weist eine pharmazeutische Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung eine so hohe Wirksamkeit auf, dass auch Patienten mit einer schweren Form einer Infektionskrankheit und/oder einer Lungenerkrankung, besonders bevorzugt einer Lungeninfektionskrankheit eine signifikante Steigerung der Überlebenswahrscheinlichkeit nach einer Verabreichung des Medikaments erfahren.

Hierbei ist die pharmazeutische Zubereitung vorzugsweise relativ einfach und kostengünstig herstellbar. Weiterhin kann eine pharmazeutische Zubereitung in einer großen Menge erzeugt werden.

Ferner kann die pharmazeutische Zubereitung sicher und einfach gehandhabt werden. Besonders überraschend kann das Medikament nicht nur von professionellen Pflegekräften appliziert sondern auch von ungeschulten Personen, beispielsweise Patienten direkt angewendet werden, so dass beispielsweise eine Selbstversorgung einer Infektionskrankheit und/oder einer Lungenerkrankung, besonders bevorzugt einer Lungeninfektionskrankheit ermöglicht wird.

Ferner kann die pharmazeutische Zubereitung in Bezug auf die Dosierung leicht an Vorgaben angepasst werden, so dass beispielsweise relativ hohe oder niedrige Dosierungen appliziert werden können, so dass diese an den jeweiligen Bedarf der Patienten angepasst werden kann.

Die pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als aktiven Bestandteil eine reaktive

Chlorsauerstoffverbindung, wird in Form eines in die Lungen inhalierbaren Medikaments bereitgestellt. Der Begriff „Lungen inhalierbar“ bedeutet, dass das Medikament bis in die Lungen vordringen kann. Vorzugsweise wird die reaktive Chlorsauerstoffverbindung als Aerosol bereitgestellt.

Vorzugsweise kann vorgesehen sein, dass die reaktive Chlorsauerstoffverbindung als Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von höchstens 10pm, vorzugsweise von höchstens 5pm, speziell bevorzugt von höchstens 3,5pm bereitgestellt wird, gemessen als Mass Median Aerodynamic Diameter (MMAD) mit einem 7-Stufen-Kaskadenimpaktor (Next Generation Impactor (NGl)) (DIN EN 13544-1 :2007+A1 :2009).

Weiterhin kann vorgesehen sein, dass die reaktive Chlorsauerstoffverbindung als Aerosol bereitgestellt wird, wobei der Massenanteil an Teilchen mit einer Teilchengröße kleiner als 5 pm mindestens 50 %, vorzugsweise mindestens 60 % und besonders bevorzugt mindestens 70 % ist, gemessen mit einem 7-Stufen- Kaskadenimpaktor (Next Generation Impactor (NGl)).

Die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung umfasst als aktiven Bestandteil mindestens eine reaktive Chlorsauerstoffverbindung. Hierbei kann die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung genau eine, zwei, drei, vier oder mehr reaktive Chlorsauerstoffverbindungen enthalten. Reaktive Chlorsauerstoffverbindungen sind Verbindungen, die Sauerstoff und Chlor umfassen und zu einer Verbesserung eines Krankheitszustandes, einer Krankheit oder einer Erkrankung beitragen. Hierzu gehören die zuvor und nachfolgend näher ausgeführten Lungenkrankheiten und/oder Infektionskrankheiten, wie bakterielle oder virale Infektionskrankheiten. Ferner gehören hierzu unter anderem chronische Lungenerkrankungen. Hierbei kann angenommen werden, dass reaktive Chlorsauerstoffverbindungen chemisch oder biochemisch in die zuvor und nachfolgend dargelegten Prozesse, die zu einer Erkrankung beitragen, eingreifen können, ohne dass hierdurch eine Begrenzung erfolgen soll.

Bevorzugt können als reaktive Chlorsauerstoffverbindungen insbesondere Sauerstoffsäuren des Chlors, deren Salze oder Derivate dieser Sauerstoffsäuren eingesetzt werden. Derivate von reaktiven Chlorsauerstoffverbindungen sind unter anderem Kohlensäureaddukte von Sauerstoffsäuren des Chlors oder ähnliche Verbindungen. Reaktive Chlorsauerstoffverbindungen werden bereits für einige pharmazeutische Anwendungsgebiete eingesetzt oder zumindest vorgeschlagen. So werden Hypochlorite, insbesondere Natriumhypochlorit in der Zahnmedizin oder zur Behandlung von Patienten mit atopischem Ekzem eingesetzt. Chlorite, unter anderem Natriumchlorit, werden zur Wundbehandlung verwendet, wobei weiterhin ein Einsatz zur Behandlung von amyotropher Lateralsklerose (ALS) vorgeschlagen wird. Chlorate, insbesondere Natriumchlorat werden zur Wundbehandlung eingesetzt und Perchlorate, insbesondere Kaliumperchlorat zur Behandlung von Schilddrüsenerkrankungen. Allerdings wurden diesen Verbindungen bisher nicht in Form eines in die Lungen inhalierbaren Medikaments bereitgestellt.

Ferner sind Peroxochlorverbindungen aus WO 00/48940 A1 und Dichlorsauerstoffverbindungen aus WO 2005/049483 A2 bekannt, die sich insbesondere als Wundbehandlungsmittel eignen. Eine Bereitstellung dieser Verbindungen in Form eines in die Lungen inhalierbaren Medikaments wurde bisher nicht vorgeschlagen.

Überraschend wurde festgestellt, dass die in WO 00/48940 A1 beschriebenen Peroxochlorverbindungen und die aus WO 2005/049483 A2 bekannten Dichlorsauerstoffverbindungen in Form eines in die Lungen inhalierbaren Medikaments bereitgestellt werden können, wobei hierdurch unerwartbare Verbesserungen erzielt werden.

Die Druckschrift WO 00/48940 A1 , eingereicht am 18.02.2000 beim Europäischen Patentamt mit der Anmeldenummer PCT/EP00/01350, insbesondere die darin dargelegten Peroxochlorsäuren, deren Derivate und Anionen sowie Verfahren zu deren Herstellung und die darin beschriebenen pharmazeutischen Präparate werden zu Offenbarungszwecken durch Referenz auf diese Veröffentlichung eingefügt. Die Druckschrift WO 2005/049483 A2, eingereicht am 22.11.2004 beim Europäischen Patentamt mit der Anmeldenummer PCT/EP2004/013212, insbesondere die darin dargelegten Dichlorsäuren, deren Derivate, Anionen und Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung und die darin beschriebenen pharmazeutischen Präparate werden zu Offenbarungszwecken durch Referenz auf diese Veröffentlichung eingefügt.

Hierbei sind die in WO 2005/049483 A2 dargelegten Dichlorsauerstoffsäuren den in WO 00/48940 A1 beschriebenen Peroxochlorsäuren überlegen. Dies gilt insbesondere in Bezug auf deren Wirksamkeit und in Bezug auf deren Verträglichkeit sowie deren Haltbarkeit. Somit sind Dichlorsauerstoffsäuren besonders bevorzugt. Dies gilt auch für die Salze, Anionen und Derivate dieser Säuren.

Peroxochlorsäuren beziehungsweise deren Salze, die unter anderem in WO 00/48940 A1 beschrieben sind, und Dichlorsauerstoffsäuren beziehungsweise deren Salze, die unter anderem in WO 2005/049483 A2 beschrieben sind, sind Hypochloriten, Chloriten, Chloraten und Perchloraten überlegen. Somit sind Peroxochlorsäuren und Dichloroxosäuren bevorzugt, wobei Dichloroxosäuren besonders bevorzugt sind. Dies gilt insbesondere in Bezug auf deren Wirksamkeit und in Bezug auf deren Verträglichkeit. Dies gilt auch für die Salze, Anionen und Derivate dieser Säuren (Peroxochlorsäuren und Dichlorsauerstoffsäuren).

Vorzugsweise kann vorgesehen sein, dass die reaktive Chlorsauerstoffverbindung eine Peroxochlorsäure, eine peroxochlorige Säure und/oder eine Dichloroxosäure, vorzugsweise eine Dichlorperoxosäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Säuren umfasst. Ferner gehören zu den bevorzugten reaktiven Chlorverbindungen Dichloroxosäuren, besonders bevorzugt Dichlorperoxosäuren, deren Zwischenprodukte, wie Peroxochlorsäure sowie die peroxochlorige Säure sowie deren jeweiligen Derivaten, Salzen und Anionen. Hierbei sind Dichloroxosäuren gegenüber anderen reaktiven Chlorverbindungen bevorzugt, wobei Dichlorperoxosäuren besonders bevorzugt sind. Dichloroxosäuren sind Sauerstoffsäuren des Chlors, die zwei Chloratome aufweisen. Dichlorperoxosäuren sind Sauerstoffsäuren des Chlors, die zwei Chloratome aufweisen und mindestens vier, vorzugsweise sechs Sauerstoffatome.

In einer besonderen Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass die reaktive Chlorsauerstoffverbindung eine Bruttosummenformel ausgewählt aus HCIO, HCIO2, HCIO3, HCIO4 und/oder H2CI2O6 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Säuren umfasst, vorzugsweise eine Bruttosummenformel ausgewählt aus HCIO3, HCIO4 und/oder H2CI2O6 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Säuren umfasst.

Bevorzugt kann bevorzugt vorgesehen sein, dass die reaktive

Chlorsauerstoffverbindung eine Struktur der Formel [O=CIOO]’, [O2CIOO]

[O2CIOOCIO2] ² ’ umfasst und/oder das Anion der reaktiven Chlorverbindung die Bruttosummenformel C^Oe ² ’ umfasst. Diese Struktur kann hierbei als Säure und/oder als Salz vorliegen, wobei das Salz vorzugsweise pharmazeutisch verträglich ist.

Bevorzugt werden Peroxochlorsäuren mit der Bruttoformel HCIO4 eingesetzt, wobei das Anion bevorzugt eine Struktur [C ClOO]’ aufweist, das insbesondere eine Peroxogruppe (O-O) aufweist. Bei einer bevorzugt einzusetzenden Peroxochlorsäure weist Chlor die Oxidationsstufe +5 auf, wobei diese Verbindungen unter anderem in WO 00/48940 A1 beschrieben sind.

Vorzugsweise ist eine reaktive Chlorsauerstoffverbindung, vorzugsweise eine Peroxochlorsäure oder ein Salz dieser Säure, nach einem Verfahren erhältlich, bei dem man

(a) Chlordioxid mit einer wässrigen oder wasserhaltigen Lösung von Wasserstoffperoxid oder einem anderen Hydroperoxid oder Peroxid bei einem pH-Wert von >= 6,5 umsetzt,

(b) den pH-Wert durch Zusatz einer Säure auf 3 bis 6 erniedrigt,

(c) die gasförmige freie reaktive Chlorverbindung mit einem gekühlten Gas austreibt und in einer basischen Lösung mit einem pH-Wert von >10 auffängt.

Weitere bevorzugte Ausführungen dieses Verfahrens werden mit Bezug auf die nachfolgend beschriebenen und besonders bevorzugt einzusetzenden Dichlorsäuren dargelegt. Hierbei unterscheiden sich die Verfahren insbesondere durch Schritt d). Die Schritte a) bis c) gelten entsprechend.

Besonders bevorzugt werden Dichloroxosäuren mit der Bruttoformel H2CI2O6 und deren Derivate, Anionen, oder Salze als reaktive Chlorsauerstoffverbindung eingesetzt. Diese Verbindungen werden hierin auch als Dichlorperoxosäuren bezeichnet, unabhängig von der Struktur des Anions dieser Säure.

Die genaue Struktur der reaktiven Chlorsauerstoffverbindung, insbesondere der Dichlorperoxosäuren ist hierbei nicht wesentlich, wobei die nachfolgenden Strukturen angenommen werden können. Insbesondere bevorzugt sind Dichlorsauerstoffsäuren mit der Bruttoformel H2CI2O6 und deren Derivate, Anionen, oder Salze, mit den Strukturformeln der Anionen

wobei die Dichlorsäuren der Anionen der Strukturformeln I - III besonders bevorzugt sind.

Bevorzugt einzusetzende Dichloroxosäuren sind in der folgenden Tabelle 1 gezeigt.

Von diesen Dichloroxosäuren stellen die Dichloroxosäuren Nr. 1 bis Nr. 3 besonders bevorzugte Ausführungsformen der einzusetzenden Verbindungen dar.

Tabelle 1 :

Neben den bereits beschriebenen Wertigkeitspaaren +3/+5 (WO 00/48940) und +4Z+4 (Bogdanchikov G.A., Kozlov, Y.N. and Berdnikov, V.M. „The Mechanism of the Elementary Act of HO2-Anion Oxidation by a CIO2 Radical in Aqueous Solution" Khim.Fiz. 1983 (5), 628-636) können die erfindungsgemäß einsetzbaren Dichlorsäuren Nr. 1 bis Nr. 3 mit den Wertigkeiten von +6Z+4 und +5Z+5 für Chlor ebenfalls und bevorzugt zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden.

Die Umsetzung von Peroxochlorat-Ionen O2CIOO- mit Chlorit-Ionen (CIO2-) führt direkt zu der Palette der „dimeren“ Cl2O6 ^2- -Spezies, die bevorzugt eingesetzt werden können: und Isomere

Weiterhin kann überraschenderweise das Peroxochlorition, O=CIOO’ und der davon abgeleiteten peroxochlorigen Säure O=CIOOH zur Herstellung erfindungsgemäßer pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden.

Besonders um den Neutralpunkt herum tritt der Zerfall der Dichlorspezies CI2O6 ² ’ in Chlorationen CIOs’ und Peroxochlorit-Ionen OCIOO’ in deutliche Konkurrenz zu den beschriebenen intramolekularen Redoxreaktionen der Dichlorspezies, die zu den Verbindungen 1 -4 in obiger Tabelle führen.

Sofern in der vorliegenden Offenbarung von Anionen die Rede ist, ist die Gegenwart erforderlicher Gegenionen (vor allem in Lösung) eingeschlossen. Es soll mit der Bezeichnung Anionen vor allem zum Ausdruck gebracht werden, dass in Lösung das Dichlorat (C^Oe ^2- ) die stabilere Form gegenüber der profanierten Säure (H2CI2O6) ist. Allerdings kann erfindungsgemäß je nach Zusammenhang der Begriff „Anion" auch stellvertretend für die Säure stehen, der Begriff „Säure" kann ebenso stellvertretend für das „Anion" stehen. Die Gegenionen stellen vorzugsweise pharmazeutisch verträgliche Kationen dar, die allgemein bekannt sind.

Die erfindungsgemäßen einzusetzenden reaktiven Chlorsauerstoffverbindungen können auch als Gemisch eingesetzt werden. So können Dichloroxosäuren und peroxochlorige Säure und auch die bei physiologischen pH-Werten vorhandenen Anionen können daher erfindungsgemäß auch als Gemisch mit Peroxochlorat und Chlorit in Lösung vorliegen und als solche verwendet werden. Eine solche, die Dichloroxosäuren, peroxochlorige Säure, Peroxochlorat sowie Chlorit umfassende Lösung zählt daher zu den besonders bevorzugten Ausführungsbeispielen der vorliegenden Erfindung.

Da große Mengen an Chlorit jedoch einer Verwendung der Dichloroxosäuren im pharmazeutischen Sektor abträglich sind, ist es insbesondere bevorzugt, wenn in dem Endprodukt der erfindungsgemäßen Lösungen Chlorit in nicht mehr als 20fachem, bevorzugt nicht mehr als 5fachem, und insbesondere nicht mehr als im ßfachen Überschuss in Gewichtsanteilen gegenüber anderen reaktiven Chlorverbindungen, insbesondere Dichloroxosäuren, vorzugsweise Dichlorperoxosäuren, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung vorliegt.

Insbesondere liegen die bevorzugt einzusetzenden Dichloroxosäuren und die peroxochlorige Säure in dieser Lösung in Mengen von etwa 0,1 -20 Gew.-%, bevorzugt 3-5 Gew.-% vor, bezogen auf den Gewichtsanteil eingesetztes CIO2. Der qualitative Nachweis gelingt über Raman- Spektroskopie. Die Durchführung dieser Art von Spektroskopie ist dem Fachmann auf dem Gebiet selbstverständlich. Die erhaltenen Spektrogramme von Dichloroxosäuren, bevorzugt Dichlorperoxosäuren, unterscheiden sich deutlich von den Zusammensetzungen, die mit dem Verfahren der WO 00/48940 erhalten werden. Die Bestimmung des quantitativen Anteils kann über Titration erfolgen.

Zuvor wurde bereits erwähnt, dass Dichloroxosäuren, bevorzugt

Dichlorperoxosäuren gegenüber anderen reaktiven Chlorverbindungen, insbesondere auch Peroxochlorsäure bevorzugt sind. Demgemäß ist es insbesondere bevorzugt, wenn in dem Endprodukt der erfindungsgemäßen Lösungen Peroxochlorat (CIC ) in nicht mehr als 20fachem, bevorzugt nicht mehr als 5fachem, und insbesondere nicht mehr als im ßfachen Überschuss in Gewichtsanteilen gegenüber anderen reaktiven Chlorsauerstoffverbindung, insbesondere Dichloroxosäuren, bevorzugt Dichlorperoxosäuren, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung vorliegt. Besonders bevorzugt liegt der Anteil an Peroxochlorat (CIO4-) unterhalb von 25 Gew.-%, vorzugsweise unterhalb von 15 Gew.-%, besonders bevorzugt unterhalb von 5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der enthaltenen Dichloroxosäuren.

Ein weiterer qualitativer Nachweis ist über die Reaktion mit dem Häm-Eisen möglich. In Gegenwart der bevorzugt einzusetzenden Dichloroxosäuren, bevorzugt Dichlorperoxosäuren, verläuft der zeitliche Verlauf der Änderung der Intensität der Soret-Bande deutlich anders als mit den Lösungen, die mit dem Verfahren aus der WO00/48940 erhalten wurden.

Besonders bevorzugt ist eine reaktive Chlorsauerstoffverbindung nach einem Verfahren erhältlich, bei dem man

(a) Chlordioxid mit einer wässrigen oder wasserhaltigen Lösung von Wasserstoffperoxid oder einem anderen Hydroperoxid oder Peroxid bei einem pH-Wert von >= 6,5 umsetzt,

(b) den pH-Wert durch Zusatz einer Säure auf 3 bis 6 erniedrigt,

(c) die gasförmige freie reaktive Chlorverbindung mit einem gekühlten Gas austreibt und in einer basischen Lösung mit einem pH-Wert von >10 auffängt, und

(d) die aufgefangene reaktive Chlorverbindung mit Chlorit bei einem pH-Wert von 6 bis 8, bevorzugt etwa 7 inkubiert.

Mit einem Verfahren umfassend die Schritte (a) bis (d) werden insbesondere Dichloroxosäuren, bevorzugt Dichlorperoxosäuren erhalten.

Die bevorzugt einzusetzenden reaktiven Chlorsauerstoffverbindungen können insbesondere durch ein Verfahren erhalten werden, welches bevorzugt darin besteht, Chlordioxid mit wässrigen oder wasserhaltigem Wasserstoffperoxid oder einem anderen dem Fachmann geläufigen Peroxid oder Hydroperoxid, wie z.B.

Peroxocarbonat oder Perborat oder dem Harnstoffaddukt des Wasserstoffperoxids bei einem pH-Wert von 6,5 oder höher, bevorzugt pH 10-12 umzusetzen. Es ist bevorzugt, den pH-Wert auf einem konstanten Wert zu halten.

Es ist hierbei festzuhalten, dass die als Zwischenprodukt auftretende Peroxochlorsäure und ihre Anionen und Derivate auch durch die Umsetzung von Chlordioxid mit anderen Oxidationsmitteln, die die Peroxogruppierung enthalten, erhalten werden können.

Die Umsetzung kann in wässrigem Milieu oder in wasserhaltigem Milieu durchgeführt werden. Es können beispielsweise neben Wasser auch mit Wasser mischbare Lösungsmittel vorliegen, wie beispielsweise Alkohole, wie z.B. Alkanole, wie Methanol, Ethanol oder dergleichen, oder Mischungen davon.

Wahlweise kann auch von anderen Chloroxiden ausgegangen werden. So lässt sich beispielsweise Chlormonoxid vorzugsweise in seiner dimeren Form (CI2O2) ebenfalls mit einem Hydroperoxid (vorzugsweise Wasserstoffperoxid) zum gewünschten Produkt umsetzen. Die Umsetzung gelingt im gleichen pH-Gebiet wie beim Chlordioxid angegeben.

Die Reaktionstemperatur kann erhöht werden, beispielsweise bis zu etwa 50°C; bei rein wässrigen Systemen liegt die niedrigste Temperatur bevorzugt bei etwa 0°C. Mit Chlordioxid sollte man allerdings nicht unter +10 Grad Celsius arbeiten, da sich unterhalb dieser Temperatur das Chlordioxid-Gas verflüssigt und es zu Verpuffungen kommen kann. Liegen zusätzliche organische Lösungsmittel und/oder hohe Konzentrationen der beteiligten Reagenzien vor, so können auch niedrigere, d.h. unter dem Gefrierpunkt von Wasser liegende Temperaturen verwendet werden. Bevorzugt wird bei Raumtemperatur gearbeitet.

Das zur Umsetzung benötigte Chlordioxid steht dem Fachmann zur Verfügung und kann in üblicher Weise hergestellt werden. Beispielsweise kann es hergestellt werden durch Reaktion eines Chlorits mit einer Säure (beispielsweise Natriumchlorit mit Schwefelsäure) oder durch Reduktion von Chlorat, beispielsweise mit schwefeliger Säure. Das so erhaltene Chlordioxid kann gegebenenfalls nach Entfernung von vorhandenen Spuren von Chlor in an sich bekannter Weise (Granstrom, Marvin L; and Lee, G. Fred, J. Amer. Water Works Assoc. 50, 1453-1466 (1958)) befreit werden.

Sollte das zur CIO2-Herstellung eingesetzte Chlorit mit Carbonat verunreinigt sein, so entsteht CIO2 das mit CO2 verunreinigt ist, und/oder die in der WO00/48940 beschriebenen Kohlensäureaddukte. Zur Absorption des Kohlendioxids sollte der Chlordioxid- und Kohlendioxid-haltige Gasstrom durch eine mit Lauge beschickte Waschflasche geleitet werden. Bei kurzen Kontaktzeiten wird zwar das CO2, aber nicht das CIO2 von der Lauge absorbiert. Besser ist es jedoch, die Verunreinigungen an Carbonat durch fraktionierte Kristallisation des eingesetzten Natriumchlorits zu befreien. Eine Verunreinigung des Peroxochlorats mit Carbonat lässt sich leicht im Ramanspektrum erkennen. Anstelle der scharfen Bande bei 1051 cm’ ¹ erhält man eine Doppelbande bei 1069 cm’ ¹ (breit) und die Bande bei 1051 cm’ ¹ (scharf).

Das Chlordioxid kann mit einem Inertgas, wie Stickstoff oder einem Edelgas, wie Argon, jedoch auch durch Luft oder Sauerstoff zur Reaktion mit der Peroxo- Verbindung oder des Hydroperoxids wie z.B. dem Wasserstoffperoxid oder Percarbonat oder Perborat gefördert werden. Beispielsweise ist es möglich, das Chlordioxid in einem ersten Reaktionsgefäß herzustellen und mit den genannten Gasen oder einem Gemisch daraus in ein zweites Reaktionsgefäß einzuleiten, in dem sich die Peroxo-Verbindung (Peroxid oder Hydroperoxid) in wasserhaltiger oder wässriger Lösung befindet.

Der pH-Wert des Reaktionsgemischs wird durch Zugabe einer Base gleich oder oberhalb 6,5 gehalten. Bevorzugt ist es, den pH-Wert konstant zu halten. Dies kann entweder manuell oder auch automatisch durch ein „pH-Stat“-Gerät erfolgen.

Als Basen können übliche anorganische oder organische Basen, wie Alkalilaugen, beispielsweise Natronlauge oder Kalilauge oder Erdalkalihydroxide, Ammoniak oder organische Basen, wie Stickstoffbasen, dienen. Es können auch die Hydroxide von quaternären Ammoniumsalzen, insbesondere Alkyl-, wie Trialkyl- oder Tetraalkylammoniumhydroxide, oder Zinkhydroxide eingesetzt werden. Der Gehalt an Hydroperoxid in dem Reaktionsgemisch kann beispielsweise durch potentiometrische Titration mit einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure, bestimmt werden.

Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Lösungen können als solche oder auch in abgewandelter Form zum Einsatz gebracht werden. Beispielsweise kann überschüssiges Wasserstoffperoxid in üblicher weise, z.B. mit einer Schwermetallverbindung, wie Braunstein, beseitigt werden. Analog können Überschüsse der anderen Oxidationsmittel beseitigt werden.

Überschüsse an Chlordioxid (CIO2) können mit H2O2 beseitigt werden. Dies sollte möglichst bald geschehen, da ansonsten über

2 CIO2 + 2OH- -> CIO2- + CIO3- + H2O das störende CIOs- mit fünfwertigem Chlor (Chlorat) entstünde. Ein Chloret enthaltendes Produkt ist jedoch gegenüber anderen pharmazeutischen Zubereitungen nicht bevorzugt, so dass die Entstehung von Chloret vermieden werden sollte. Besonders bevorzugt liegt der Anteil an Chloret (CIOs-) unterhalb von 25 Gew.-%, vorzugsweise unterhalb von 15 Gew.-%, besonders bevorzugt unterhalb von 5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der enthaltenen Chlorsauerstoffsäuren.

Zur Verbesserung der Haltbarkeit des Reaktionsprodukts ist beispielsweise eine Lagerung bei erhöhtem pH-Wert geeignet, beispielsweise bei pH-Wert 10 oder mehr. Die Einstellung dieses pH-Werts kann mit einer geeigneten Base, wie vorstehend zum Herstellungsverfahren beschrieben, vorgenommen werden.

Zur Herstellung von Lösungen, die die bevorzugt einzusetzenden Dichloroxosäuren und/oder die peroxochlorige Säure und/oder die Salze dieser genannten Säuren enthalten ist es überraschenderweise gelungen, die freie peroxochlorige Säure HOOCIO, die Dichloroxosäuren bzw. die Peroxochlorsäure bei Erniedrigung des pH- Wertes unter 6, z.B. auf pH-Wert 5 oder weniger aus dem erhaltenen Chloritionen enthaltenden Gemisch mit einem Inertgas, wie einem Edelgas, z.B. Argon oder Stickstoff oder auch den Gasen Sauerstoff oder Luft, auszutreiben und aufzufangen, besonders bevorzugt wird die freie peroxochlorige Säure HOOCIO, die Dichloroxosäure bzw. die Peroxochlorsäure durch ein Sauerstoffreiches Gas ausgetrieben. Es hat sich überraschenderweise gezeigt, dass die Ausbeute enorm gesteigert werden kann, wenn man die Gasstrecke sehr kurz hält und für eine Kühlung des Gasstroms sorgt.

Das bei der Einleitung in Stufe (a) des oben beschriebenen Herstellungsverfahrens entstehende Gemisch enthält zunächst sehr hohe Konzentrationen an Chlorit-Ionen (CIO2-). Der Gehalt an Chlorit kann jedoch durch das „Überleiten“ im Gasstrom in eine basische Lösung deutlich reduziert werden. Hierbei werden die Chlorsauerstoffsäuren jeglicher Art als flüchtige Verbindungen in profanierter (neutraler) Form ausgetrieben, die jedoch sehr instabil sind. In der Vorlage befindet sich eine Base, wodurch die Chlorsäuren deprotoniert und die Anionen gebildet werden. Nachdem man die Lösung auf pH 6-8 und nachdem man definierte Mengen an Chlorit beispielsweise in Form von Natriumchlorit zugegeben hat werden dann die Anionen der besonders bevorzugt einzusetzende Dichloroxosäuren gebildet.

Bevorzugt einzusetzende Dichloroxosäuren sind durch ein Verfahren erhältlich, bei dem man die gemäß den zuvor beschriebenen Schritten a) bis c) erhältliche reaktive Chlorsauerstoffvorbindung bei einem pH-Wert von 6 bis 8 mit Chlorit inkubiert. Die Inkubationszeit kann relativ beliebig gewählt werden, wobei zu kurze Inkubationszeiten zu einem unvollständigen Umsatz und zu lange Inkubationszeiten zu einem möglichen Zerfall der besonders bevorzugt einzusetzenden Dichloroxosäuren führen. Bevorzugt kann die Inkubationszeit im Bereich von 1 Sekunde bis 1 Woche, besonders bevorzugt im Bereich von 1 Minute bis 24 Stunden und speziell bevorzugt 5 Minuten bis 1 Stunde liegen. Die Inkubationszeit kann durch Einstellung des pH-Wertes regelt werden, wobei durch eine Erhöhung des pH- Wertes auf über 8, insbesondere über 9 die Inkubation beendet wird.

Der Anteil an Chlorit kann hierbei in einem weiten Bereich liegen. Hohe Mengen an Chlorit in Bezug auf die gemäß den zuvor beschriebenen Schritten a) bis c) erhaltene reaktive Chlorverbindung führen zu einer sehr vollständigen Umsetzung zu den besonders bevorzugt einzusetzenden Dichloroxosäuren. Geringe Mengen an Chlorit in Bezug auf die gemäß den zuvor beschriebenen Schritten a) bis c) erhaltene reaktive Chlorsauerstoffverbindung führen zu Restmengen an den gemäß den zuvor beschriebenen Schritten a) bis c) erhaltene reaktive Chlorsauerstoffverbindungen. Hierbei kann das Chlorit mit einem bis zu 100fachen Überschuss, bevorzugt bis zu Wfachen Überschuss in Bezug auf die gemäß den zuvor beschriebenen Schritten a) bis c) erhaltene reaktive Chlorsauerstoffverbindung eingesetzt werden. In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass das molare Verhältnis von Chlorit zu der gemäß den zuvor beschriebenen Schritten a) bis c) erhaltene reaktive Chlorsauerstoffverbindung im Bereich von 10:1 bis 1 :10, vorzugsweise 2:1 bis 1 :2 und besonders bevorzugt 1 :1 bis 1 :1 ,2 liegt.

Da einerseits große Überschüsse an Chlorit vermieden werden sollten und andererseits die durch eine Inkubation mit Chlorit erhältlichen Dichloroxosäuren gegenüber anderen reaktiven Chlorverbindungen bevorzugt sind, werden vorzugsweise möglichst äquimolare Mengen an Chlorit und an der gemäß den zuvor beschriebenen Schritten a) bis c) erhaltene reaktiven Chlorsauerstoffverbindung eingesetzt.

In Schritt c) kann die gasförmige freie reaktive Chlorverbindung beispielsweise in einer Base, wie einer Alkalimetallbase, Erdalkalimetall- oder Zinkbase oder Stickstoffbase, wie Ammoniak oder einem organischen Amin aufgefangen werden.

Es ist aber auch möglich die gasförmig anfallenden Säuren in einer Kühlfalle (z.B. bei -100 bis -190 °C) auszufrieren.

Als Gegenionen kommen alle Metallkationen und organische Kationen, wie diejenigen von Stickstoffbasen, insbesondere quaternäre Ammoniumsalze, in Frage. Für pharmazeutische Anwendungen sind insbesondere Erdalkali- oder Alkalimetalle, vorzugsweise Na ⁺ oder K ⁺ , oder Zn ²⁺ bevorzugt.

Es ist zweckmäßig und bevorzugt, die erfindungsgemäßen Säuren sowie deren Derivate, Salze und/oder Anionen unter Ausschluss von Licht zu lagern und daraus wässrige Lösungen mit hohen pH-Werten herzustellen, z.B. mit pH-Werten von 10, 11 oder 12 und darüber, insbesondere im Bereich von pH 10 bis pH 13, um lange Lagerfähigkeiten zu erzielen. Aus derartigen Lösungen kann je nach Bedarf die freie Säure, wie vorstehend beschrieben, wieder erhalten und gegebenenfalls in Lösungen mit gewünschtem pH-Wert bzw. in Salze überführt werden. Vorzugsweise zeigt die pharmazeutische Zubereitung in einem Massenspektrum bei 189,0 m/z ein Signal. Dieses Signal beruht bevorzugt auf der eingesetzten reaktiven Chlorsauerstoffverbindung. Demgemäß sind reaktive Chlorsauerstoffverbindungen bevorzugt, die bei 189,0 m/z ein Signal im Massenspektrum zeigen.

Ferner kann das Massenspektrum der pharmazeutischen Zubereitung bei 99 m/z ein Signal aufweisen, wobei das Signal bevorzugt auf der eingesetzten reaktiven Chlorsauerstoffverbindung beruht.

In einer bevorzugten Ausgestaltung der pharmazeutischen Zubereitung oder der reaktiven Chlorsauerstoffverbindung kann vorgesehen sein, dass das Signal bei 189,0 m/z des Massenspektrums der pharmazeutischen Zubereitung höher ist als bei 99 m/z.

Weiterhin kann das Massenspektrum der pharmazeutischen Zubereitung bei 83,2 m/z ein Signal aufweisen, wobei das Signal bevorzugt auf der eingesetzten reaktiven Chlorsauerstoffverbindung beruht.

In einer bevorzugten Ausgestaltung der pharmazeutischen Zubereitung oder der reaktiven Chlorsauerstoffverbindung kann vorgesehen sein, dass das Signal bei 83,2 m/z des Massenspektrums der pharmazeutischen Zubereitung höher ist als bei 99 m/z.

Das Massenspektrum kann mit üblichen Methoden erhalten werden, wobei dies bevorzugt gemäß dem in den Beispielen dargelegten Verfahren erfolgt.

Weiterhin kann eine bevorzugte pharmazeutische Zubereitung zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung eine reaktive Chlorsauerstoffverbindung aufweisen, die in einem lonenchromatogramm einen Peak bei einer Retentionszeit von 15 min zeigt. Die lonenchromatographie kann mit üblichen Methoden durchgeführt werden, wobei dies bevorzugt gemäß dem in den Beispielen dargelegten Verfahren erfolgt.

Die besonders bevorzugt einzusetzenden Dichloroxosäuren weisen in einer Titrationskurve bevorzugt zwei Übergänge auf, wie dies in den Abbildungen 1 und 2 anschaulich dargestellt ist. Diese Titrationskurve zeigt zwei Übergänge, von denen angenommen werden kann, dass diese durch die pKs-Werte der besonders bevorzugt einzusetzenden Dichloroxosäuren bedingt sind. Besonders bevorzugt einzusetzenden Dichloroxosäuren weisen demgemäß bevorzugt zwei pKs-Werte auf, wobei ein pKs-Wert im Bereich von 8,5 liegt und ein pKs-Wert im Bereich von 5 liegt. Diese Werte werden bei 25°C mit einer mit 0,1 M Salzsäure potentiometrisch bestimmt.

Zum Vergleich sind nachfolgend pKs-Werte weiterer reaktiver Chlorsauerstoffverbindungen aufgeführt:

Die erfindungsgemäß bevorzugt einzusetzenden Dichloroxosäuren, bzw. die peroxochlorige Säure, deren jeweiligen Derivate, bzw. Anionen und Salze davon können als solche und insbesondere in wässriger oder wasserhaltiger Lösung als pharmazeutische Zubereitung in Form eines in die Lungen inhalierbaren Medikaments bereitgestellt werden. In dieser Form werden unterwartete Vorteile bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen erzielt, insbesondere bei der Behandlung von Lungenerkrankungen.

Die Präparate können den Wirkstoff allein enthalten oder vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch anwendbaren Träger.

Die pharmazeutische Zubereitung kann vorzugsweise einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. Der pharmazeutisch verträgliche Träger wird vorzugsweise an die Darreichungsform angepasst. Vorzugsweise umfasst der pharmazeutische Träger Wasser, wobei der Wasseranteil bevorzugt mindestens 90 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gewicht des pharmazeutischen Trägers, bevorzugt bezogen auf das Gewicht der pharmazeutischen Zubereitung. In einer bevorzugten Ausführungsform kann vorgesehen sein, dass die die pharmazeutische Zubereitung eine wässrige Lösung ist. Die wässrige Lösung umfasst hierbei die zuvor dargelegte reaktive Chlorsauerstoffverbindung.

Bevorzugt kann vorgesehen sein, dass die reaktive Chlorsauerstoffverbindung in der pharmazeutische Zubereitung in einer molaren Konzentration von mindestens 0,01 mmol/l, vorzugsweise mindestens 0,1 mmol/l, besonders bevorzugt mindestens 0,3 mmol/l und speziell bevorzugt mindestens 0,5 mmol/l vorliegt, wobei als pharmazeutisch verträglicher Träger vorzugsweise Wasser eingesetzt wird und der Anteil an reaktiver Chlorsauerstoffverbindung durch Titration bestimmt wird. Die Konzentration der reaktiven Chlorsauerstoffverbindung kann mit jeder zweckmäßigen Methode bestimmt werden, wobei vorzugsweise eine Titration mit HCl durchgeführt, wird. Die Konzentration an HCl in der Titrationslösung liegt vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 1 mol/l, besonders bevorzugt etwa 0,1 mol/l. Hierbei wird die Konzentration an reaktiver Chlorverbindung über den pH-Wert der Zusammensetzung bestimmt. Nähere Einzelheiten hierzu können den Beispielen entnommen werden.

Bevorzugt kann vorgesehen sein, dass die reaktive Chlorsauerstoffverbindung in der pharmazeutische Zubereitung in einer molaren Konzentration im Bereich von 0,01 mmol/l bis 100 mmol/l, vorzugsweise von 0,1 mmol/l bis 50 mmol/l, besonders bevorzugt von 0,3 bis 20 mmol/l und speziell bevorzugt von 0,5 mmol/l bis 10 mmol/l vorliegt, wobei als pharmazeutisch verträglicher Träger vorzugsweise Wasser eingesetzt wird und der Anteil an reaktiver Chlorverbindung durch Titration bestimmt wird. Die molare Konzentration kann hierbei vorzugsweise über eine Titration mit HCl bestimmt werden, wie diese zuvor näher erläutert wurde.

Bevorzugt kann vorgesehen sein, dass die reaktive Chlorsauerstoffverbindung in der pharmazeutische Zubereitung in einer auf das Gewicht bezogenen Konzentration von mindestens 2 mg/l, vorzugsweise mindestens 20 mg/l, besonders bevorzugt mindestens 60 mg/l und speziell bevorzugt mindestens 100 mg/l vorliegt, wobei als pharmazeutisch verträglicher Träger vorzugsweise Wasser eingesetzt wird und der Anteil an reaktiver Chlorverbindung durch Titration bestimmt wird. Die auf das Gewicht bezogene Konzentration an reaktiver Chlorsauerstoffverbindung kann mit jeder zweckmäßigen Methode bestimmt werden, wobei vorzugsweise eine Titration mit HCl durchgeführt, wird, wie diese zuvor dargelegt ist. Zur Umrechnung wird hierbei die Molmasse der reaktiven Chlorverbindung herangezogen, wobei diese bei einer bevorzugten Ausführungsform, insbesondere bei Dichloroxosäuren mit einer Summenformel CI2O6 ² ’ mit etwa 167 g/mol angesetzt werden kann. Hierbei kann bevorzugt das Anion als Grundlage herangezogen werden.

Bevorzugt kann vorgesehen sein, dass die reaktive Chlorsauerstoffverbindung in der pharmazeutische Zubereitung in einer molaren Konzentration im Bereich von 2 mg/l bis 20000 mg/l, vorzugsweise von 20 mg/l bis 10000 mg/l, besonders bevorzugt von 600 mg/l bis 4000 mg/l und speziell bevorzugt von 100 mg/l bis 2000 mg/l vorliegt, wobei als pharmazeutisch verträglicher Träger vorzugsweise Wasser eingesetzt wird und der Anteil an reaktiver Chlorsauerstoffverbindung durch Titration bestimmt wird. Die auf das Gewicht bezogene Konzentration an reaktiver Chlorverbindung kann bevorzugt über eine Titration mit HCl und einer anschließenden Umrechnung unter Berücksichtigung der Molmasse erhalten werden, wobei besonders bevorzugt die Molmasse des Anions verwendet wird.

Neben einer reaktiven Chlorsauerstoffverbindung kann eine pharmazeutische Zubereitung mindestens einen weiteren Wirkstoff umfassen, der sich von einer reaktiven Chlorsauerstoffverbindung unterscheidet, wie diese Gegenstand der vorliegenden Anwendung ist. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist dementsprechend eine pharmazeutische Zubereitung aufweisend mindestens eine reaktive Chlorsauerstoffverbindung, wie diese zuvor und nachfolgend beschrieben ist, und mindestens eine pharmazeutisch aktive Substanz, die sich von der zuvor und nachfolgend dargelegten reaktiven Chlorverbindung unterscheidet.

Zu den bevorzugten weiteren Wirkstoffen, die sich von einer reaktiven Chlorsauerstoffverbindung unterscheiden, gehören unter anderem Steroide, wie zum Beispiel Cortison, Beta-2-Sympathomimetika, wie zum Beispiel Indacaterol, Salbutamol, Fenoterol, Reproterol, Salmeterol und Formoterol, Anticholinergika, wie beispielsweise Butylscopolamin, Ipratropiumbromid, und Tiotropiumbromid.

Die Dosierung der erfindungsgemäß einzusetzenden reaktiven Chlorsauerstoffverbindung kann entsprechend, der Krankheit, dem Krankheitsbild und dem Zustand des Patienten gewählt werden. In einer Ausgestaltung kann die pharmazeutische Zubereitung in Form bereitgestellt werden, die in einer einmaligen Gabe verabreicht wird. Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zubereitung in Form einer Zubereitung bereitgestellt, die mehrfach verabreichbar ist. Beispielsweise kann vorgesehen sein, dass die pharmazeutische Zubereitung mindestens zwei-, vorzugsweise mindestens drei-, besonders bevorzugt mindestens vier- und speziell bevorzugt mindestens fünffach verabreichbar ist.

Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zubereitung so bereitgestellt, dass zwischen den Verabreichungen ein Zeitraum von 1 Stunde bis 5 Tagen, vorzugsweise 2 Stunden bis 2 Tage und speziell bevorzugt 3 Stunden und 1 Tag liegt.

Die Dosierung der erfindungsgemäß einzusetzenden reaktiven Chlorsauerstoffverbindung hängt von der zu behandelnden Krankheit, dem zu behandelnden Krankheitsbild, sowie von Spezies, deren Alter, Gewicht und individuellem Zustand, individuellen pharmakokinetischen Gegebenheiten sowie der Applikationsweise ab. Vorzugsweise liegt die Dosierung (vorzugsweise am Menschen) im Bereich von 0,01 bis 100 pmol/kg, insbesondere zwischen 0,1 bis 100 pmol, also beispielsweise bei einem Menschen mit einem Körpergewicht von 70 kg bei 1 mg bis 1 g/Tag, insbesondere bei 8,5 mg bis 850 mg/Tag, in einer Dosis oder aufgeteilt auf mehrere Dosen.

Die reaktive Chlorsauerstoffverbindung wird in Form eines in die Lungen inhalierbaren Medikaments bereitgestellt. Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zubereitung über einen Inhalator bereitgestellt. Insbesondere kann vorgesehen sein, dass der Inhalator die pharmazeutische Zubereitung mit einer Verneblungszeit von höchstens 10 min für 2,5 ml pharmazeutische Zubereitung bereitstellt. Vorzugsweise kann vorgesehen sein, dass der Inhalator die pharmazeutische Zubereitung mit einer Verneblungsleistung von 0,10 ml/min bis 2 ml/min, bevorzugt 0,15 bis 1 ,0 ml/min und besonders bevorzugt 0,20 ml/min bis 0,60 ml/min bereitstellt.

Weiterhin kann vorgesehen sein, dass die pharmazeutische Zubereitung mit einem Volumenstrom im Bereich von 0,05 l/s bis 10 l/s, vorzugsweise von 0,1 l/s bis 4 l/s, besonders bevorzugt 0,2 l/s bis 3 l/s (Liter pro Sekunde) bereitgestellt wird.

Die pharmazeutische Zubereitung enthaltend als aktiven Bestandteil eine reaktive Chlorsauerstoffverbindung wird in Form eines in die Lungen inhalierbaren Medikaments bereitgestellt. Demgemäß wird eine reaktive Chlorsauerstoffverbindung über einen Gasstrom, vorzugsweise einen Luftstrom in die Lunge geleitet. Vorzugsweise kann pro Inhalationsvorgang eine Menge an 0,5 ml bis 15 ml, vorzugsweise 1 bis 10 ml, besonders bevorzugt 2 bis 8 ml an pharmazeutischer Zubereitung über einen Zeitraum von 1 Sekunde bis 2 Stunden, vorzugsweise 1 Minute bis 60 Minuten, besonders bevorzugt 10 Minuten bis 30 Minuten bereitgestellt werden. Die Menge an pharmazeutischer Zubereitung berechnet sich hierbei auf die zu verdampfende Flüssigkeit oder den zu aerosolisierenden Feststoff, die oder der vorzugsweise neben der reaktiven Chlorsauerstoffverbindung mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger, vorzugsweise Wasser umfasst.

Ferner kann vorgesehen sein, dass die pharmazeutische Zubereitung mit einer Konzentration im Bereich von 1*10 ^-6 bis 20 Vol.-%, vorzugsweise im Bereich von 1*10’ ⁵ bis 5 Vol.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 0,0001 bis 1 Vol.-% bereitgestellt wird, wobei sich diese Angabe auf das Verhältnis von Volumen der pharmazeutischen Zubereitung zu Vernebelungsgas (Luft) bezieht.

Die Dosierung der weiteren Wirkstoffe, die sich von einer reaktiven Chlorsauerstoffverbindung unterscheiden, kann entsprechend dem zu behandelnden Krankheitsbild, sowie von Spezies, deren Alter, Gewicht und individuellem Zustand, individuellen pharmakokinetischen Gegebenheiten sowie der Applikationsweise des/der weiteren Wirkstoffs/e gewählt werden, wobei diese in Anlehnung an die für den oder die weiteren Wirkstoffe übliche Dosis/Dosen gewählt werden können.

Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur prophylaktischen und insbesondere therapeutischen Behandlung von hierin beschriebenen Krankheitszuständen, vorzugsweise zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung, vorzugsweise eines Warmblüters, der an einer derartigen Erkrankung leidet, enthaltend eine oder mehrere reaktive Chlorverbindungen, bevorzugt Peroxochlorsäure, peroxochlorige Säure und/oder Dichlorsäuren, besonders bevorzugt Dichloroxosäuren und/oder peroxochlorige Säure, ganz besonders bevorzugt Dichlorperoxosäuren, oder deren jeweilige Derivate oder Salze in einer prophylaktisch oder insbesondere therapeutisch gegen die genannte Erkrankung wirksamen Menge und ein oder mehrere pharmazeutisch verwendbare Träger in Form eines in die Lungen inhalierbaren Medikaments.

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung von Krankheitszuständen, vorzugsweise zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung - insbesondere bei einem Warmblüter, insbesondere einem Menschen - , umfassend die Verabreichung von reaktiven Chlorverbindungen, bevorzugt Peroxochlorsäure, peroxochlorige Säure und/oder Dichlorsäuren, besonders bevorzugt Dichloroxosäuren und/oder peroxochlorige Säure, ganz besonders bevorzugt Dichlorperoxosäuren, oder deren jeweilige Derivate, Anionen oder Salze in einer gegen die genannten Krankheiten wirksamen Menge an einen Warmblüter, z.B. Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf in Form eines in die Lungen inhalierbaren Medikaments.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der reaktiven Chlorverbindungen, bevorzugt Peroxochlorsäure, peroxochlorige Säure und/oder Dichlorsäuren, vorzugsweise Dichloroxosäuren und/oder peroxochlorige Säure, besonders bevorzugt Dichlorperoxosäuren, und deren Derivate, Anionen oder Salze zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers in Form eines in die Lungen inhalierbaren Medikaments.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von reaktiven Chlorverbindungen, bevorzugt Peroxochlorsäure, peroxochlorige Säure und/oder Dichlorsäuren, vorzugsweise Dichloroxosäuren und/oder peroxochlorige Säure, besonders bevorzugt Dichlorperoxosäuren, deren Derivate, Anionen oder Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, vorzugsweise zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung - insbesondere bei einem Warmblüter, insbesondere einem Menschen - von den zuvor oder nachfolgend beschriebenen Krankheitszuständen in Form eines in die Lungen inhalierbaren Medikaments.

Das in die Lungen inhalierbare Medikament kann in entsprechenden Dosiseinheitsformen bereitgestellt werden. Vorzugsweise kann das in die Lungen inhalierbare Medikament über einen Inhalator appliziert werden.

Das Inhalat kann mit üblichen Methoden dem Inhalator zugeführt werden, wobei entsprechende Lagerformen bekannt sind. Beispielsweise kann das Medikament in Form von z.B. Ampullen, Vials, Spritzen oder Beutel gelagert und entsprechend zur Applikation dem Inhalator zugeführt werden. Weitere Applikationsformen insbesondere für Lösungen von reaktiven Chlorverbindungen, bevorzugt Dichlorsäuren, vorzugsweise Dichloroxosäuren, besonders bevorzugt Dichlorperoxosäuren bzw. der peroxochlorigen Säure, deren Anionen, Derivate oder Salze, sind z.B. Sprays, die in einer Lungen inhalierbaren Form bereitgestellt werden und dergleichen. Die Dosiseinheitsformen, z.B. Ampullen, Vials, Spritzen oder Beutel, enthalten vorzugsweise von etwa 0,005 g bis etwa 10,0 g, insbesondere von 8,5 mg bis 850 mg, eines Salzes von reaktiven Chlorverbindungen, bevorzugt Peroxochlorsäure, peroxochlorige Säure und/oder Dichlorsäuren, besonders bevorzugt Dichloroxosäuren und/oder peroxochlorige Säure, ganz besonders bevorzugt Dichlorperoxosäuren, deren Anionen, Derivate mit üblichen Träger.

Ferner kann vorgesehen sein, dass die pharmazeutische Zubereitung in einem Behälter bereitgestellt wird, der mindestens zwei Kammern zur Lagerung von mindestens zwei Flüssigkeiten umfasst, die durch mechanische Einwirkung öffenbar sind, so dass nach Öffnung der Kammern die Flüssigkeiten mischbar sind, wobei eine der Kammern eine Flüssigkeit eine reaktive Chlorsauerstoffverbindung der vorliegenden Erfindung umfasst und eine der Kammern eine Flüssigkeit umfasst, die zur Einstellung des pH-Wertes auf einen physiologischen pH Wert abgestimmt ist. Dieser Behälter dient insbesondere zur Lagerung der pharmazeutischen Zubereitung. In einer besonderen Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist der Behälter auf einen Inhalator dergestalt abgestimmt, dass der Behälter in den Inhalator eingebracht wird und der Inhalator beim Bedienen die mindestens zwei Kammern zur Lagerung von mindestens zwei Flüssigkeiten öffnet und die Flüssigkeiten mischt. In einem weiteren Schritt stellt der Inhalator vorzugsweise die reaktive Chlorsauerstoffverbindung in Form eines in die Lungen inhalierbaren Medikaments bereit.

Diese Bereitstellungsweise ist insbesondere bei reaktiven Chlorsauerstoffverbindungen zweckmäßig, deren pH-Wert vor Applikation auf einen physiologisch verträglichen Wert eingestellt werden sollte. Dies gilt unter anderem für die zuvor dargelegten Oxosäuren des Chlors, die bei hohem pH eine gute Lagerfähigkeit aufweisen. Falls ein weiterer Wirkstoff, der sich von einer reaktiven Chlorverbindung unterscheidet, zusammen mit dieser eingesetzt wird, kann dieser, je nach Stabilität in einer der beiden Kammern gelagert werden. Vorzugsweise wird dieser jedoch in einer dritten Kammer bereitgestellt, wobei der Behälter dergestalt aufgebaut ist, dass zunächst der pH-Wert der reaktiven Chlorsauerstoffverbindung auf einen physiologisch verträglichen Wert eingestellt wird, wonach die erhaltene Mischung mit dem Inhalt der dritten Kammer gemischt wird.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Lösungs-, oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt.

In einer bevorzugten Ausführungsform kann eine 0,005 bis 1 M Lösung einer oder mehrerer reaktiven Chlorverbindungen, bevorzugt Peroxochlorsäure, peroxochlorige Säure und/oder Dichlorsäuren, besonders bevorzugt Dichloroxosäuren und/oder peroxochlorige Säure, ganz besonders bevorzugt Dichlorperoxosäuren und/oder eines Salzes dieser Säuren oder deren Derivate in bidestilliertem Wasser bei einem pH gleich oder > 10, vorzugsweise 10 bis 13, insbesondere 12,5, gelöst werden. Diese Lösung wird unmittelbar vor der Verabreichung mit Kochsalz, Natrium- oder Kaliumbicarbonat und bidestilliertem Wasser zur Isotonie auf Konzentrationen von ca. 1 - 10 mM verdünnt und dem physiologischen pH angenähert. Diese Lösung ist für die Applikation über die Lungen geeignet. Hierzu kann vorzugsweise ein Inhalator eingesetzt werden.

Für eine bevorzugte Formulierung eines Arzneimittels zur inhalativen Anwendung werden vorzugsweise die reaktiven Chlorverbindungen, bevorzugt Peroxochlorsäure, peroxochlorige Säure und/oder Dichlorsäuren, besonders bevorzugt Dichloroxosäuren und/oder peroxochlorige Säure, ganz besonders bevorzugt Dichlorperoxosäuren, oder deren Derivate als Salze in bidestilliertem Wasser mit Konzentrationen im unteren millimolaren bzw. oberen mikromolaren Bereich, vorzugsweise im Konzentrationsbereich von 0,5 - 10 mM mit pH gleich oder > 10, insbesondere 10 bis 13, bevorzugt z.B. pH 11 ,5, gelöst und mit Glycerin, Kochsalz oder einem anderen geeigneten verträglichen, möglichst physiologischen Mittel auf Isotonie eingestellt. Vor der Anwendung wird ein physiologischer pH Wert mit einer physiologisch verträglichen Säure, vorzugsweise HCl eingestellt. Weitere Zusätze sind möglich. Insbesondere sind bei Abfüllung des Arzneimittels in Plastikbehälter solche Zusatzstoffe geeignet, die Übergangsmetallspuren neutralisieren können, da Übergangsmetalle in den Wänden während Lagerung gelöst werden und eine Zersetzung des Wirkstoffes katalysieren können. Beispiele für solche Zusatzstoffe sind Oligo- oder Polyalkohole, wie Ethylenglykol, Desferrioxamin oder EDTA (z.B. als Dinatrium EDTA). Die so erhaltene Lösung kann direkt inhalativ, vorzugsweise über einen Inhalator besonders bevorzugt als Aerosol verabreicht werden.

Die Anionen der bevorzugt einzusetzenden Dichlorsäuren bzw. der peroxochlorigen Säure sind stabil, die Säuren selber zerfallen relativ schnell. Eine Arzneiwirkstoffstabilisierung kann deswegen über den pH-Wert erreicht werden. Die Wirkstofflösung kann zur Verbesserung der Verträglichkeit unmittelbar vor Gebrauch durch eine Pufferverdünnung auf einen annähernd physiologischen Wert abgesenkt werden.

Da es sich bei den bevorzugt einzusetzenden Dichlorsäuren bzw. der peroxochlorigen Säure um definierte Verbindungen handelt, ergeben sich auch keine Schwierigkeiten bei der Arzneimittel-Zulassung.

Die pharmazeutische Zubereitung dient insbesondere zur Behandlung von Infektionskrankheiten oder Lungenerkrankungen, vorzugsweise von Lungenerkrankungen.

Vorzugsweise kann vorgesehen sein, dass die pharmazeutische Zubereitung zur Verwendung bei der Behandlung einer Lungenerkrankung bereitgestellt wird. Hierbei kann die Lungenerkrankung eine mykotische, bakterielle oder virale Infektion vorzugsweise eine bakterielle oder virale Infektion, besonders bevorzugt eine virale Infektion darstellen.

Ferner kann vorgesehen sein, dass die bakterielle Lungenerkrankung eine Infektion darstellt, die durch Streptococcus pneumoniae, insbesondere Pneumokokken, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia-Komplex (BCC), Staphylococcus (S.) aureus, Methicillin-resistente Staphylococcus aureus, Pandoraea (verwandt mit Burkholderia), Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, Haemophilus influenzae, Nocardia, Ralstonia pickettii, Inquilinus, Enterobakterien, und/oder Mykobakterien, wie zum Beispiel Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum Mycobacterium microti ausgelöst wird.

Überraschend weisen die über die Lungen verabreichten reaktiven Chlorsauerstoffsäuren gegen besonders kritisch und schwer zu bekämpfende Bakterien eine sehr hohe Wirksamkeit auf. Dies gilt unter anderem überraschend für Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia-Komplex (BCC), Staphylococcus (S.) aureus, Methicillin-resistente Staphylococcus aureus, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum Mycobacterium microti.

S. pneumoniae gehören zu den Gram-positiven Bakterien, die eine Vielzahl von Krankheiten hervorrufen können. Diese Krankheiten können insbesondere Säuglingen, Kleinkindern, älteren Menschen und Personen mit chronischen Grundleiden besonders gefährlich werden.

Pseudomonas aeruginosa ist der häufigste Keim, der in den Atemwegen bei Mukoviszidose vorkommt. Pseudomonaden findet man vor allem in feuchter Umgebung, insbesondere in feuchten Biotopen und stehendem Wasser, aber auch in der Lunge des Menschen.

Sie können von Mensch zu Mensch übertragen werden, weswegen in Kliniken darauf geachtet werden muss, Pseudomonas aeruginosa-positive Patienten von anderen Mukoviszidose-Patienten zu trennen. Pseudomonas aeruginosa hat die Fähigkeit, einen Biofilm zu bilden, in dem die Bakterien sich zusammenlagern und, in einer gelatineartigen Schutzschicht eingebettet, die Angriffe von Immunsystem und Antibiotika überleben.

Frühe und akute Infektionen mit Pseudomonaden lassen sich gut mit Antibiotika behandeln. Deshalb müssen Patienten mit Mukoviszidose regelmäßig auf Pseudomonaden untersucht werden, um die Infektion früh zu erkennen und zu behandeln. Haben sich die Bakterien in ihrem Biofilm in der Lunge eingenistet, werden die Patienten meist von wiederkehrenden Infektionen heimgesucht (chronische Infektion), die durch das Auftreten von Resistenzen zunehmend schwieriger zu behandeln sind und die Lungenfunktion langfristig beeinträchtigen.

Bakterien des Burkholderia cepacia-Komplex (BCC) sind Biofilm-bildende Feuchtkeime und natürlicherweise gegen viele Antibiotika unempfindlich. Außerdem erwerben sie leicht weitere Resistenzen, wodurch multiresistente Formen vorkommen können. Bakterien des BCC kommen im Erdreich vor, besonders im Wurzelbereich bestimmter Pflanzen. Der BCC umfasst eine Gruppe von mehreren genetisch ähnlichen Bakterienspezies. Bakterien des Komplexes kommen bei Patienten mit Mukoviszidose sehr viel seltener vor als Pseudomonaden, aber der Verlauf der Infektion kann deutlich schwerer sein und ist oft schlechter zu behandeln. Dies gilt aber nicht für alle Spezies des BCC gleichermaßen. Für Mukoviszidose- Patienten bedeutsam sind vor allem Burkholderia (B.) multivorans, B. cenocepacia und B. dolosa. Diese Bakterien können unter Umständen das sogenannte Cepacia- Syndrom auslösen, eine akute Verschlechterung der Lungenfunktion mit lebensbedrohlichen Komplikationen. Nach Lungentransplantation können B. gladioli und B. cenocepacia zu schweren Infektionen führen.

Staphylokokken sind kugelförmige Bakterien, die in der Umwelt und auch bei gesunden Menschen natürlicherweise auf der Haut und Schleimhaut vorkommen. Staphylococcus (S.) aureus ist ein sehr widerstandsfähiger Keim und kann auch in trockenem Staub oder auf Oberflächen monatelang überleben.

S. aureus ist der häufigste Keim bei jungen Mukoviszidose-Patienten und wird später meist von anderen Keimen, vor allem Pseudomonas aeruginosa „abgelöst“. Die Infektion mit S. aureus kann ohne Symptome verlaufen, sie kann bei Mukoviszidose- Patienten aber auch zu vermehrtem Husten mit eitrigem Auswurf (Sputum) führen und, eher selten, schwere Lungenentzündungen verursachen. Nicht resistente S. aureus werden auch als sogenannte Methicillin-sensible S. aureus (MSSA) bezeichnet: Sie lassen sich durch Antibiotika meist gut behandeln. Allerdings kann auch eine Infektion mit MSSA chronisch werden und die Lungenfunktion langfristig beeinträchtigen.

Eine besondere Form des Bakteriums Staphylococcus aureus ist die Methicillin- resistente Form (MRSA). Bei diesen Bakterien sind fast alle sogenannten Betalactam-Antibiotika (Penicilline, fast alle Cephalosporine und Carbapeneme) wirkungslos. Für diesen Keim stehen nur wenige Antibiotika zur Verfügung und es gelingt nicht immer, ihn zu bekämpfen. Das ist besonders problematisch, da die Ansteckungsgefahr hoch ist und dies den Umgang mit anderen Patienten erschweren kann.

Die Mykobakterien, insbesondere Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum und/oder Mycobacterium microti lösen vielfach Tuberkulose, insbesondere Lungentuberkulose aus.

Ferner kann vorgesehen sein, dass die virale Lungenerkrankung eine Infektion darstellt, die durch Respiratorische Synzytial-Viren, Rhinoviren, Influenza-Viren, Parainfluenza-Viren, Humane Bocaviren, Corona-Viren (z.B. das SARS- und das MERS-Virus), Adenoviren und/oder Humane Metapneumoviren ausgelöst wird.

Überraschend weisen die über die Lungen verabreichten reaktiven Chlorsauerstoffsäuren gegen besonders kritisch und schwer zu bekämpfende Viren eine sehr hohe Wirksamkeit auf. Dies gilt unter anderem überraschend für Corona- Viren, insbesondere SARS-assoziiertes Coronavirus, Middle East respiratory syndrome-related coronavirus, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), Respiratorischen Synzytial-Viren, Rhinoviren, Influenza-Viren.

Coronaviren verursachen bei Menschen sehr unterschiedliche Erkrankungen, wobei diese hin zum schweren akuten Atemwegssyndrom reichen. Hierbei treten Infektionen des unteren Respirationstraktes auf, insbesondere bei Koinfektionen mit anderen respiratorischen Erregern. Schwere Krankheitsverläufe werden vor allem bei vorbestehenden Erkrankungen beobachtet.

Infektionen mit dem Respiratorischen Synzytial-Virus treten oft bereits im Säuglingsund Kleinkindalter auf und sind in diesem Alter der häufigste Grund von Atemwegsinfektionen. Mukoviszidose-Patienten zeigen bei einer RSV-lnfektion häufiger einen komplizierteren Verlauf und noch Monate danach eine schlechtere Lungenfunktion. Außerdem erhöht sich bei einer RSV-lnfektion das Risiko für bakterielle und andere virale Infektionen.

Rhinoviren („Erkältungs-“ oder „Schnupfenviren“) bereiten hauptsächlich in den oberen Atemwegen Symptome. Bei CF-Patienten können sie aber auch die tieferen Atemwege infizieren. In Untersuchungen hat sich gezeigt, dass CF-Patienten mit einer Rhinovirus-Infektion signifikant länger Antibiotika nehmen mussten, was auf schwerer oder länger verlaufende bakterielle Infektionen der Lunge in der Folge einer Rhinovirus-Infektion hinweist. Eine langfristige Schädigung der Lunge durch Rhinoviren wurde allerdings bisher nicht beobachtet.

Das Influenza-Virus verursacht die „echte“ Grippe, die sich von den grippalen Infekten mit anderen Viren unterscheidet. Durch eine Influenza-Virus-Infektion kann sich die Lungenfunktion von Mukoviszidose-Patienten stark und langfristig verschlechtern und es können auch schwere Lungenschäden bis hin zum Lungenversagen auftreten. In der Regel verläuft die Infektion aber ohne langfristige Komplikationen. Mukoviszidose-Patienten sollten sich deshalb jährlich gegen Influenza impfen lassen.

Ferner kann vorgesehen sein, dass die mykotische Lungenerkrankung eine Infektion darstellt, die durch Aspergillus fumigatus, Scedosporium, Exophiala dermatitidis und/oder Candida ausgelöst wird.

Aspergillus fumigatus ist ein Schimmelpilz. Seine in der Luft schwebenden Sporen können eingeatmet werden und so bis in die tiefen Atemwege des Menschen gelangen. Insbesondere bei immungeschwächten Personen kann dies verschiedene Symptome auslösen. Für Mukoviszidose-Patienten kann eine Besiedelung der Atemwege mit Aspergillus zu einer allergischen bronchopulmonalen Aspergillose (ABPA) führen. Bei der ABPA reagiert das Immunsystem des Patienten auf Aspergillus „allergisch“, d.h. es produziert Substanzen, die eine überschießende Entzündung der Lunge verursachen. Dadurch verengen sich die Atemwege und die Atmung kann bedrohlich eingeschränkt sein. Der schwarze Schimmelpilz Scedosporium ist ein seltener Erreger von Haut- und Weichteilinfektionen, der insbesondere nach Transplantationen aufgrund der Immunsuppression ernsthafte Komplikationen verursachen kann. Bei Patienten mit Mukoviszidose kann Scedosporium (S. aurantiacum, S. prolificans, S. apiospermum) in den Atemwegen Symptome auslösen, die der ABPA (s.o.) ähneln.

Der eng mit Scedosporium verwandte Schimmelpilz Exophiala dermatitidis ist ebenfalls ein seltener Erreger, der in den menschlichen Körper eindringen und Haut- und Weichteilinfektionen verursachen kann. Auch bei Mukoviszidose-Patienten wurde dieser Pilz schon gefunden und mit Lungenentzündungen in Verbindung gebracht. Nach Transplantationen können sehr selten invasive Infektionen mit Exophiala ernsthafte Komplikationen hervorrufen.

Der Hefepilz Candida (am bekanntesten Candida albicans) findet sich bei den meisten Menschen auf den Schleimhäuten von Mund, Rachen, im Genitalbereich und im Verdauungstrakt, ohne dort Symptome auszulösen. Das häufigste Krankheitsbild ist der Soor, d.h. die lokale Infektion der Schleimhäute mit Rötung, weißlichem Belag und Juckreiz. Candida kann aber auch in den Atemwegen zu Infektionen führen. Eine chronische Besiedlung mit Candida kann bei Mukoviszidose- Patienten die Lungenfunktion verschlechtern.

Weiterhin kann die pharmazeutische Zubereitung, die in Form eines in die Lungen inhalierbaren Medikaments bereitgestellt wird, vorzugsweise zur Verwendung bei der Behandlung einer chronischen Lungenerkrankung bereitgestellt werden.

Überraschend stellt die vorliegende Erfindung insbesondere eine Behandlungsmethode schwer zu behandelnder chronischer Lungenerkrankungen bereit. Insbesondere kann vorgesehen sein, dass die chronische Lungenerkrankung Asthma bronchiale und/oder COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung), darstellt.

Asthma bronchiale, das häufig nur als Asthma bezeichnet wird, ist eine chronische, entzündliche Erkrankung der Atemwege. Die Entzündung kann zu anfallartiger Atemnot durch Verengungen der Atemwege (Bronchialobstruktion) führen. Dabei wird vermehrt Schleim gebildet, die Bronchialmuskulatur verkrampft sich, und es bilden sich Ödeme der Bronchialschleimhaut.

Ein Asthmaanfall kann wenige Sekunden bis zu mehreren Stunden andauern. In Deutschland leiden etwa zehn Prozent der Kinder und fünf Prozent der Erwachsenen an Asthma bronchiale. Die Atemwege bei Asthmatikern reagieren auf bestimmte, sonst meist harmlose Reize (z. B. psychische Belastung, Überanstrengung) mit zunehmender Empfindlichkeit und verengen sich krampfartig. Auslöser können darüber hinaus

• Allergene,

• Atemweginfektionen,

• Kälte,

• Arzneimittel und

• verunreinigte Luft sein.

Asthma kann anhand der Krankengeschichte, einer körperlichen Untersuchung und mithilfe von Lungenfunktionstests und Allergietest diagnostiziert werden. Die Behandlung besteht bei allergischem Asthma in der Vermeidung des Allergens.

Bei einem akuten Asthmaanfall lindert in der Regel ein Asthmaspray (Wirkstoffe sind z. B. Beta-2-Sympathomimetika, Kortison, Antileukotriene) die Symptome, bei sehr schweren Anfälle spritzt der Arzt das Arzneimittel direkt in die Vene.

Eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine Gruppe von Krankheiten der Lunge, bei denen die Atemwege dauerhaft verengt sind und die durch Husten, vermehrten Auswurf und Atemnot bei Belastung gekennzeichnet sind. Dazu gehören vor allem die chronisch obstruktive Bronchitis und das Lungenemphysem, die vor allem durch die erschwerte Ausatmung charakterisiert sind. Die Verengung (Obstruktion) der Atemwege ist meist Folge des Rauchens, aber auch Staub, Dämpfe und Gase können eine COPD verursachen.

Eine COPD kann nicht geheilt werden. Über Medikamente kann aber erreicht werden, dass die Symptome gelindert und die Anzahl der Hustenanfälle verringert werden und sich diese Lungenerkrankung nicht weiter fortschreitet. Darüber hinaus kann die körperliche Belastbarkeit verbessert, Rückfällen und Komplikationen vorgebeugt und dadurch die Lebensqualität und die Lebenserwartung erhöht werden.

Weiterhin kann die pharmazeutische Zubereitung, die in Form eines in die Lungen inhalierbaren Medikaments bereitgestellt wird, vorzugsweise zur Verwendung bei der Behandlung von Mukoviszidose, SIRS (systemisches inflammatorisches Response- Syndrom), Sepsis, Lungenfibrose, Bronchialkarzinom, Lungenkrebs (Lungenkarzinom), Lungenemphysem, Lungenhochdruck (pulmonale Hypertonie), Bronchitis, Lungenentzündung (Pneumonie), Interstitielle Lungenerkrankungen und/oder Tuberkulose bereitgestellt werden.

Der Begriff SIRS (systemisches inflammatorisches Responsesyndrom) ist allgemein bekannt und wurde auf einer Konferenz zum Thema Sepsis und Organversagen im Jahre 1991 definiert (Bone, R. C.,et al. (1992). "Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine." Chest 101(6): 1644-1655).

SIRS wird von verschiedenen auslösenden Ereignissen, wie z. B. Infektionen mit Bakterien, Pilzen oder Verletzungen, hervorgerufen, die jedoch gemeinsam haben, dass eine Abfolge von Reaktionen des Körpers eintritt, die zu einem lebensbedrohlichen Zustand mit multiplem Organversagen und Schock (Blutdruck- Abfall) führen. Für die Variante dieser Erkrankung mit infektiösen Ursachen, ausgelöst durch Bakterien, Viren, Pilze oder Parasiten, wurde der Begriff der Sepsis von Schottmüller geprägt, wenige Jahre, nachdem Pasteur im Jahr 1880 erstmals im Blut von Erkrankten Bakterien nachwies (Annane, D., et al. (2005). "Septic shock." Lancet 365(9453): 63-78).

Über 100 verschiedene Krankheiten der Lunge können zu einer Lungenfibrose führen. Bei der Lungenfibrose wird als Folge einer Entzündungsreaktion verstärkt Bindegewebe zwischen den Lungenbläschen und den Blutgefäßen in der Lunge gebildet. Dadurch gelangt weniger Sauerstoff in das Blut. Durch die Versteifung der Lunge fällt das Atmen schwerer. Es kommt zu einer Einschränkung der körperlichen Belastbarkeit mit Atemnot. Da nicht immer die Ursachen für diese Lungenerkrankung bekannt sind, werden die Lungenfibrosen in Erkrankungen mit bekannter und mit unbekannter Ursache (idiopathische Lungenfibrose) eingeteilt.

Zu den bekannten Ursachen zählen beispielsweise das Einatmen von Asbest oder bestimmter organischer Stoffe (z. B. Eiweißbestandteile des Heustaubs oder Bestandteile des Taubenkots). Zur Diagnose gehören die Computertomographie (CT), Lungenfunktionstests und die Bronchoskopie. Ist die Ursache bekannt, muss zunächst der Kontakt zum auslösenden Stoff vermieden werden. Die Entzündung wird durch entzündungshemmende Arzneimittel (z. B. Kortison, Azathioprin) therapiert. Je nach Ursache können weitere Therapien erforderlich sein.

Krebs an der Lunge oder an den Bronchen wird als Lungenkrebs (Lungenkarzinom) oder als Bronchialkrebs bezeichnet. Ein Karzinom der Lunge ist die dritthäufigste Krebserkrankung in Deutschland. Als Hauptrisikofaktor für die Entstehung eines Lungenkrebses gilt das Rauchen. Bei 80 bis 90% der männlichen und bei 30 bis 60% der weiblichen Lungenkrebspatienten kann Zigarettenrauch als Hauptursache angenommen werden. Weitere Risikofaktoren sind eingeatmete Stäube und Dämpfe am Arbeitsplatz (z. B. Asbest, Quarzstäube, Arsen, Chromate, Nickel und aromatische Kohlenwasserstoffe), Umwelteinflüsse (z. B. das radioaktive Edelgas Radon, hohe Schadstoffbelastung der Luft) und in gewissem Umfang erbliche Veranlagung.

Ein Karzinom der Lunge macht sich erst sehr spät bemerkbar, Symptome sind häufig allgemeiner Natur, wie z. B. Husten, Atemnot oder Gewichtsverlust. Besteht Verdacht auf einen Tumor im Bereich der Lunge, wird eine Röntgenübersichtsaufnahme erstellt. Häufig schließen sich Computertomographie und Bronchoskopie an. Grundsätzlich besteht die Therapie in einer Entfernung des Tumors, in der Chemotherapie oder in einer Bestrahlung bzw. in einer Kombination dieser Optionen.

Das Lungenemphysem wird meist als Form der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung betrachtet, bei der die Lungenbläschen (Alveolen) irreversibel erweitert und zerstört sind. Da die Trennwände der Lungenbläschen enzymatisch aufgelöst werden, bilden sich große Blasen, in denen sich die Atem lüft staut. Obwohl die Lunge Luft enthält, kommt es zur Atemnot. Dadurch wird der Körper nicht ausreichend mit Sauerstoff versorgt, und es kann unter Umständen zu Schädigungen an den Organen kommen. Als Hauptverursacher des Lungenemphysems gilt das Rauchen. Weitere Risikofaktoren sind schadstoffbelastete Luft in Innenräumen, offene Feuerstellen, Einatmen von Gasen und Stäuben am Arbeitsplatz und eventuell genetische Veranlagung und häufige Infektionen der Atemwege.

Das Lungenemphysem kann u. a. über Lungenfunktionstest (z. B. Spirometrie), Blutgasanalyse und bildgebende Verfahren (z. B. Röntgenaufnahme der Lunge) diagnostiziert werden. Neben einem sofortigen Rauchstopp bzw. Vermeidung anderer auslösender Reize kann über eine Operation die Lunge verkleinert und besonders große Bläschen entfernt werden, im Extremfall kann auch eine Transplantation der Lunge oder eines Lungenflügels erforderlich sein.

Bei Lungenhochdruck (pulmonale Hypertonie)besteht ein erhöhter Blutdruck im Lungenkreislauf, der zu Atemnot, reduzierter Sauerstoffversorgung des Körpers und verminderter körperlicher Leistungsfähigkeit führt. Daneben kann es zu Brustschmerzen und zu Ödemen in den Beinen kommen. Die Ursachen der pulmonalen Hypertonie sind noch nicht vollends geklärt. Es gibt allerdings Hinweise, dass diese Lungenerkrankung häufiger bei HIV-lnfektion, bestimmten Autoimmunerkrankungen und bestimmten Arzneimitteln (z. B. Appetitzügler, psychogene Stimulanzien) auftritt.

Auch eine genetische Veranlagung wird diskutiert. Aufgrund der Symptome werden häufig Herzstrommessungen (EKG), Röntgenaufnahme des Thorax und Lungenfunktionstests gemacht. Aber erst die transthorakale Echokardiografie, eine Ultraschalluntersuchung von außen durch den Brustkorb, gibt Hinweise auf Lungenhochdruck. Der Blutdruck im Lungenkreislauf wird durch einen Spezialisten mithilfe eines Herz-Lungen-Katheters (Rechtsherzkatheter) gemessen. Die pulmonale Hypertonie wird primär medikamentös behandelt.

Unter einer Bronchitis wird die Entzündung der Schleimhaut in den Bronchien der Lunge verstanden. Sie kann akut oder chronisch sein. Als chronische Bronchitis wird die Form der Bronchitis bezeichnet, bei der Husten und Auswurf an den meisten Tagen über mindestens drei Monaten in zwei aufeinanderfolgenden Jahren auftritt. Ursache der chronischen Bronchitis sind keine Erreger, sondern Zigarettenrauch (bzw. deren Inhaltsstoffe) oder andere eingeatmete Reizstoffe. Dagegen nennt man eine neu entstandene Entzündung der Bronchialschleimhaut mit Husten, Schleimbildung, Fieber und weiteren unspezifischen Symptomen akute Bronchitis. Auslöser dieser Lungenerkrankung sind meist Viren, in seltenen Fällen auch Bakterien. Daher heilt die akute Bronchitis in der Regel auch ohne medikamentöse Behandlung aus, nur bei bakterieller Ursache ist ein Antibiotikum wirksam. Damit sich eine chronische Bronchitis nicht in eine chronisch obstruktive Bronchitis oder gar in ein Lungenemphysem weiterentwickelt, muss der Patient darauf achten, dass die auslösenden Reizstoffe (Stäube, Gase oder Dämpfe) vermieden werden. Es gibt einige Arzneimittel, die die Symptome der chronischen Bronchitis mildern.

Die Lungenentzündung oder Pneumonie ist eine akute oder chronische Entzündung des Lungengewebes, die meist durch eine Infektion mit Bakterien (meist Streptococcus pneumoniae), Viren oder Pilzen entsteht. Von der Entzündung können die Lungenbläschen, das Lungengewebe zwischen den Alveolen oder die Blutgefäße betroffen sein. Besonders gefährdet sind ältere Menschen, Säuglinge und Kleinkinder sowie immungeschwächte Menschen, bei denen das Immunsystem entweder noch nicht vollständig ausgebildet oder nur eingeschränkt funktionsfähig ist. Die Verdachtsdiagnose kann häufig bereits nach der körperlichen Untersuchung und anhand des klinischen Bildes gestellt werden. Meist wird zur Bestätigung ein Röntgenbild der Lunge angefertigt oder zur Bestimmung des Erregers eine Probe des Auswurfs genommen. In der Regel erfolgt die Behandlung mit einem Antibiotikum.

Die interstitiellen Lungenkrankheiten umfassen verschiedene Erkrankungen der Lunge und treten eher selten auf. Sie betreffen das Zwischengewebe (Interstitium) der Lunge oder die Lungenbläschen (Alveolen). Zu den interstitiellen Lungenerkrankungen zählen beispielsweise die Lungenfibrose (krankhafte Vermehrung und Vernarbung des Lungengewebes) oder die Sarkoidose (Bildung kleiner Bindegewebsknoten in der Lunge).

Die Tuberkulose ist eine durch Bakterien verursachte Infektionskrankheit, bei der vor allem die Lunge betroffen ist. Bei der Mehrheit der mit Tuberkulose Infizierten macht sich die Erkrankung nicht bemerkbar. Die pharmazeutische Zubereitung zeichnet sich durch eine sehr gute Verträglichkeit und geringe Nebenwirkungen aus. Hierbei kann die reaktive Chlorverbindung mit weiteren Behandlungsmethoden und/oder weiteren Wirkstoffen kombiniert werden, um die Überlebenschancen der Patienten zu verbessern. Vorzugsweise kann die Behandlung einer Lungenerkrankung bei einem menschlichen Individuum die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Verabreichung einer Mukoviszidose- Therapie, Sport-Therapie, Ernährungstherapie und/oder Blutwäsche-Therapie an das Individuum umfassen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verwendung einer reaktiven Chlorsauerstoffverbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung einer Lungenerkrankung.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Kombinationspräparat umfassend getrennte Packungen mindestens einer pharmazeutischen Zubereitung zur Verwendung in Form eines in die Lungen inhalierbaren Medikaments und/oder zur Behandlung einer Lungenerkrankung gemäß der vorliegenden Erfindung und mindestens eines Medikaments, das sich von der zuvor dargelegten reaktiven Chlorsauerstoffverbindung unterscheidet, wie diese Gegenstand der vorliegenden Anwendung ist, umfasst.

Zu den bevorzugten weiteren Medikamenten, die sich von einer reaktiven Chlorverbindung unterscheiden, gehören unter anderem Antibiotika, Antipyretika, Arzneimittel zur Behandlung von Disseminierter intravasaler Koagulopathie (disseminated intravascular coagulation; DIC), Antikörper, Cytokine, Chemokine, Antimikrobielle Peptide, Sphingomyelinase-Inhibitoren, Statine, alpha-2- Macroglobulin, Thrombin-derived C-terminal peptide, Sphingosin-1 -phosphat, Curcumin, Ascorbinsäure, Resveratrol, Melatonin, Glycyrrhizin und Erythropoietin, Steroide, wie zum Beispiel Cortison, Beta-2-Sympathomimetika, wie zum Beispiel Indacaterol, Salbutamol, Fenoterol, Reproterol, Salmeterol und Formoterol, Anticholinergika, wie beispielsweise Butylscopolamin, Ipratropiumbromid, und Tiotropiumbromid. Diese Wirkstoffe können einzeln oder als Mischung von zwei, drei, vier oder mehr eingesetzt werden. Zu den bevorzugten Antibiotika gehören unter anderem ß-Lactam-Antibiotika, wie Penicilline, insbesondere Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Propicillin, Azidocillin, Flucloxacillin, Dicloxacillin, Cloxacillin, Oxacillin, Methicillin, Aminopenicilline, wie Amoxicillin, Ampicillin und Bacampicillin, Acylaminopenicilline, wie Mezlocillin und Piperacillin, Pivmecillinam; Cephalosporine, Basiscephalosporine, Cefuroxim, Cefamandol, Cefoxitin, Cefotiam, Cefotaxim, Cefovecin, Ceftazidim, Cefepim, Cefodizim, Ceftriaxon; Oralcephalosporine, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin, Loracarbef, Cefixim, Cefuroximaxetil, Cefetametpivoxil, Ceftibuten, Cefpodoximproxetil; ß-Lactamase-lnhibitoren, insbesondere Sulbactam, Clavulansäure in Kombination mit Amoxicillin, Tazobactam in Kombination mit Piperacillin, Carbapeneme, Imipenem in Kombination mit Cilastatin, Meropenem, Doripenem, Ertapenem, Monobactame, wie Aztreonam.

Ferner gehören Glykopeptide zu den bevorzugten Antibiotika, wie Vancomycin, Dalbavancin und Teicoplanin.

Zu den bevorzugten Antipyretika gehören unter anderem nichtsteroidale Antirheumatika, wie Ibuprofen, Naproxen, Nimesulid und Ketoprofen (Arylpropionsäurederivate), Acetylsalicylsäure; Paracetamol (Aminophenolderivate); Pyrazolonderivate, wie Phenazon, Propyphenazon, Metamizol; Nabumeton (Arylessigsäurederivate) und Chinin.

Zu den bevorzugten Arzneimittel zur Behandlung von Disseminierter intravasaler Koagulopathie (disseminated intravascular coagulation; DIC) gehören unter anderem Antithrombin, Protein C und APC (activated protein C), Thrombomodulin (TM), Heparin, Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI).

Zu den bevorzugten Antikörpern gehören unter anderem Immunglobuline, Cytokin- Inhibitoren, insbesondere Antikörper gegen IL-1 , IL-17A oder IL-18; Antikörper oder andere Moleküle, die die Bindung von PD-L1 an seinen Rezeptor PD-1 (programmed cell death-1 ) blockieren; und Antikörper und andere blockierende Moleküle gerichtet gegen Oberflächenproteine auf Thrombozyten (abciximab, tirofiban, and eptifibatide) und Immunzellen (CD39).

Zu den bevorzugten Cytokinen gehören unter anderem Interleukin 7(IL-7), IL-15 und GM-CSF (Granulocyte-Macrophage colony stimulating factor). Zu den bevorzugten Chemokinen gehört unter anderem CXCL10.

Zu den bevorzugten Antimikrobiellen Peptiden gehört unter anderem Thymosin alpha 1 .

Zu den bevorzugten Sphingomyelinase-Inhibitoren gehört unter anderem Amitriptylin. Zu den bevorzugten Statinen gehören unter anderem Atorvastatin und Simvastatin.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Inhalator mit einer zu vernebelnden pharmazeutischen Zubereitung, der dadurch gekennzeichnet ist, dass die pharmazeutische Zubereitung mindestens eine reaktive Chlorsauerstoffverbindung umfasst.

Inhalatoren sind medizinische Geräte, die zur Erzeugung von Aerosolen oder Dämpfen dienen, wobei die erzeugten Aerosole oder Dämpfe von Patienten eingeatmet werden können. Inhalatoren umfassen daher im Allgemeinen einen Behälter mit einer pharmazeutischen Zubereitung und ein Mittel zur Erzeugung eines Aerosols oder eines Dampfes aus der im Behälter vorhandenen pharmazeutischen Zubereitung sowie ein Mittel, welches dem Patienten das Einatmen des erzeugten Aerosols oder Dampfes erleichtert. Das Mittel zur Erzeugung eines Aerosols oder eines Dampfes aus der im Behälter vorhandenen pharmazeutischen Zubereitung kann beispielsweise ein Druckerzeugungsgerät sein, insbesondere ein Kompresser, welcher ein Luftstrom bereitstellt, der durch einen Vernebler geleitet wird. Im Vernebler wird aus der hierin befindlichen pharmazeutischen Zubereitung ein Aerosol oder Dampf erzeugt, der über ein Schlauch das Aerosol oder den Dampf in ein Mundstück oder eine Atemmaske leitet, das/die dem Patienten das Einatmen des erzeugten Aerosols oder Dampfes erleichtert.

In einer bevorzugten Ausführungsform vorgesehen sein, dass der Inhalator einen Volumenstrom im Bereich von 0,05 l/s bis 10 l/s, vorzugsweise von 0,1 l/s bis 4 l/s, besonders bevorzugt 0,2 l/s bis 3 l/s (Liter pro Sekunde) bereitstellt. Ferner kann vorgesehen sein, dass dass der Inhalator eine Verneblungszeit von höchstens 10 min für 2,5 ml pharmazeutische Zubereitung bereitstellt. Weiterhin kann vorgesehen sein, dass der Inhalator ein Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von höchstens 10pm, vorzugsweise von höchstens 5pm, speziell bevorzugt von höchstens 3,5pm bereitstellt, gemessen als Mass Median Aerodynamic Diameter (MMAD) mit einem 7-Stufen-Kaskadenimpaktor (Next Generation Impactor (NGl)) (DIN EN 13544-1 :2007+A1 :2009).

Inhalatoren mit diesen Eigenschaften sind weithin bekannt und kommerziell erhältlich. Hierzu gehört unter anderem das Gerät „MicroDrop® Pro2“ der Firma MPVMedical, das Gerät „Inhalator IH 26“ der Firma Beurer, das Gerät „IN 550 Inhalator“ der Firma Medisana, das Gerät „InnoSpire Elegance“ der Firma Philips, das Gerät „CompAir NE-C28P“ der Firma Omron Healthcare und das Gerät „BR-CN 116“ der Firma Omnibus. Ferner sind derartige Geräte unter anderem in den Druckschriften DE 20 2009 004147 U1 und DE 10 2004 049338 A1 beschrieben.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, sollen jedoch keinesfalls einschränkend verstanden werden.

Die Wirksamkeit der von reaktiven Chlorverbindungen, vorzugsweise Peroxochlorsäuren und Dichloroxosäuren, besonders bevorzugt Dichloroxosäuren kann in Tiermodellen, beispielsweise hinsichtlich der antiviralen Eigenschaften, überprüft werden.

Hierzu kann zunächst die Verneblung von 5 mM DPOCL Lösung im Vergleich zu herkömmlichen Inhaltionslösungen wie z. B. 0,9% NaCI Lösung (B. Braun, Melsungen) und ISOMAR, Meersalzlösung 3% (MPV Medical, Putzbrunn) durch Verneblung mit einem Inhalator, wie beispielsweise einem MicroDrop Prop2 Inhalationsgerät verglichen werden. Die gemessenen Verneblungszeiten aller 3 Substanzen unter verschiedenen Bedingungen und mit unterschiedlichen Volumina können dabei alle im vergleichbaren Rahmen mit einer Varianz der Verneblungsgeschwindigkeiten von +/- 5% eingestellt werden, wobei besonders bevorzugte reaktive Chlorverbindungen, die als Träger einen hohen Wasseranteil aufweisen, im Wesentlichen die gleichen Vernebelungseigenschaften aufweisen, wie die zuvor genannten Salzlösungen. In geeigneten und wohl etablierten Tiermodellen, in welchem Tiere entweder in kontrollierten Käfigen oder über entsprechende Masken per Inhalation Wirkstoffen ausgesetzt werden, kann die Wirkung von reaktiven Chlorverbindungen, vorzugsweise Peroxochlorsäuren und Dichloroxosäuren, besonders bevorzugt Dichloroxosäuren auf die Inhibition von viral induzierten Lungenerkrankungen oder anderer Krankheiten getestet werden. In einem aktuellen HACE2 Modell mit transgenen Mäuse kann so beispielsweise die inhibierende Wirkung von Dichloroxosäuren (insbesondere von DPOCI, welches nachfolgend näher ausgeführt wird) bei einer Infektion von Mäuse mit dem Coronavirus (COVID-19) nachgewiesen werden (Bao, L.; Deng, W.; Huang, B. et al. The Pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 Transgenic Mice. Nature 2020)

Abbildung 1 zeigt die Titration der in der Lösung vorhandenen Anionen der Peroxo- Säuren (Dichlorsäure, peroxochloriger Säure) zur Ermittlung der Konzentration der Säureanionen. In Abbildung 2 ist die Ableitung der Titrationskurve von Abbildung 1 dargestellt, die zur genauen Konzentrationsbestimmung dient.

In den Abbildungen 3 und 4 sind Beispiele von UV-Spektren dargestellt. Die UV- Absorptionsmessungen erlauben, die Konzentration von vorhandenem Chlorit zu bestimmen und zeigen eventuell vorhandenes gelöstes freies Chlordioxid an.

Abbildung 5 zeigt ein Massenspektrum der Produktlösung, wobei das Peroxochlorit (Masse 83,2) und das Anion der Dichlorsäure (Masse 189) nachgewiesen wurden.

In Abbildung 6 ist das Ergebnis einer lonenchromatografie dargestellt. Die Retentionszeiten von Vergleichssubstanzen sind in Beispiel 4 -Teil 5 angegeben. Die Dichlorsäure wird bei 19,77 min detektiert, dagegen ist kein Chlorat (CIOs’) nachweisbar, was Chloret als Verursacher des Peaks im Massenspektrum bei 82,3 in Abbildung 5 ausschließt.

Beispiel 1 : Herstellung der Dichlorsäuren

Zu einer Lösung von 100 g wasserfreiem Natriumchlorit in 200 mL Wasser gibt man unter Rühren vorsichtig tropfenweise Schwefelsäure (96%-ig) zu. Mit einem kräftigen Gasstrom (Ar, N2 oder O2 bzw. CO2-freie Luft) wird das entstehende Chlordioxid ausgetrieben. Der Gasstrom muss so stark sein, dass der Gehalt an CIO2 nicht über 5 Prozent steigt (Explosionsgefahr). Der CIO2-haltige Gasstrom wird, um elementares Chlor abzufangen, über drei hintereinander geschaltete Waschflaschen, die mit je 30 mL einer 2 M NaCICh-Lösung vom pH 11 beschickt sind, in eine Lösung von 15 mL 30%-igem Wasserstoffperoxid in 35 mL Wasser, die zuvor durch Zugabe von 4M Natronlauge auf pH 12 gebracht ist, eingeleitet. An Stelle von Wasserstoffperoxid kann auch eine Lösung von Natrium perborat oder Natrium percarbonat oder einer anderen Peroxoverbindung wie z.B. das H2Ü2-Addukt des Harnstoffs verwendet werden. Während der Gaseinleitung wird der pH-Wert mit einer Glaselektrode kontrolliert. Durch Zugabe von 4M NaOH wird der pH-Wert im Verlauf der Reaktion bei 12 gehalten. Das vorgelegte Hydroperoxid bzw. die vorgelegte Peroxoverbindung ist verbraucht, wenn die Gaseinleitung zu einer bleibenden Gelbfärbung führt. Mit einem Tropfen der Lösung des Oxidationsmittels (z.B. H2O2) wird die gelbe Lösung anschließend wieder entfärbt.

Die reaktives Chlor enthaltende Lösung wird unter Rühren zu einer Lösung von 500 g Zitronensäure in 3 Liter Wasser getropft, die zuvor mit 2 M Natronlauge auf pH 4,5 eingestellt ist. Während der Zugabe wird die gebildete reaktive Chlorverbindung mit einem kräftigen Gasstrom (N2 oder O2) ausgetrieben. Der Gasstrom ist vorzugsweise zu kühlen. Die Schlauchverbindungen sollten möglichst kurz sein. Das Gas wird beispielsweise in drei hintereinandergeschalteten Waschflaschen, die mit je 50 mL 0,1 M NaOH beschickt sind, aufgefangen.

Die Inhalte der Waschflaschen werden vereinigt und bei pH > 10 gehalten.

Zur Bildung der bevorzugt erfindungsgemäß einsetzbaren Dichlorsäuren wird der pH auf 7 mit beispielsweise Salzsäure eingestellt, und es wird ein Wfacher molarer Überschuß an Natriumchlorit zugegeben.

In einer weiteren Ausgestaltung wird zur Bildung der bevorzugt erfindungsgemäß einsetzbaren Dichlorsäuren wird der pH auf 7 mit beispielsweise Salzsäure eingestellt, und es eine äquimolare Menge an Natriumchlorit zugegeben.

Zur Lagerung ist es dann jeweils bevorzugt, wenn ein pH-Wert von etwa größer gleich 10 bis etwa 13 eingestellt wird. Der Gesamtgehalt an reaktiven Chlor Anionen wird durch potentiometrische Titration mit 0,1 M HCl in einer dem Fachmann wohl bekannten Weise bestimmt. Hierbei sind unterschiedliche Verbindungen anhand der über die Titrationskurve erhältlichen pKs- Werte der verschiedenen Anionen bestimmbar.

Die gebildeten Dichlorsäuren liegen in Lösung im Gemisch mit einer definierten Menge an Chlorit sowie weiteren reaktiven Chlorverbindungen vor.

Das Vorhandensein der Dichlorsäuren wird mit Ramanspektroskopie nachgewiesen.

Beispiel 2: Analytische Bestimmungen der aus Beispiel 1 erhaltenen Lösung:

1) pH-Messung:

Der pH-Wert wird mit der Einstab-Glaselektrode bestimmt. Abhängig vom pH-Wert ist der Produktgehalt und die Lage des Gleichgewichtes.

2) Titration mit 0,1 M HCl:

Die Titration dient beispielsweise der quantitativen Bestimmung des Dichlorsäure- Gehaltes oder auch des Gehalts an peroxochloriger Säure oder des Peroxochlorats.

Je 1 mL der Produktlösung werden mit 0,1 M Salzsäure potentiometrisch titriert. Es werden Titrationskurven (pH vs. mL 0,1 M HCl) aufgenommen. Aus dem in der Ableitung der Titrationskurve ermittelten Säureverbrauch zwischen pH 8,5 und 4,5 wird der Gehalt an Anionen der entsprechenden Säuren in Summe bestimmt.

In einem typischen Ergebnis ergibt 1 mL Produktlösung einen Verbrauch von 0,72 mL 0,1 M HCl und damit eine Konzentration von 0,072 M.

Eine aufgenommene Titrationskurve zeigt Abbildung 1 : Die Ableitung der Titrationskurve und Ermittlung der Konzentration zeigt Abbildung 2.

3) UV-vis-Absorptionsspektrum:

Die Messung des UV-Spektrums dient der Quantifizierung des Gehaltes an Chlorit in der Produktlösung. Zum Vergleich sind in Abbildung 3 bzw. 4 Spektren einer Chlorithaltigen und einer Chlorit-freien Produktösung gezeigt. Bei 260 nm liegt das Chlorit Signal; Chlordioxid, das aus dem Prozeß stammt, zeigt ein Signal bei 360 nm.

In 1 cm-Quarz-Küvetten werden die Absorbanz-Werte bei 260 nm und 500 nm bestimmt. Aus der Differenz A260 - A500 und mit Hilfe des Extinktionskoeffizienten für Chlorit von £260 nm = 140 M ^-1 cm ^-1 bei 260 nm lässt sich der Gehalt an CIO2-- lonen bestimmen.

Eine Absorption bei 360 nm deutet auf freies Chlordioxid hin (s360 nm = 1260 M ^-1 cm ^-1 ).

4) Massenspektroskopie

Die ESI Massenspektrometrie wurde mit einem Bruker Esquire-LC Spektrometer im Standard MS-Modus durchgeführt. Die Probe war eine wässrige Produktösung, die vor der Messung mit Methanol verdünnt wurde. Der verwendete Scan-Bereich lag zwischen 30 m/z und 400 m/z, mit Capillary Exit -65 Volt und Skim -15 Volt; das Spektrum repräsentiert einen Durchschnittswert von 50 Messungen.

Der rechte Pfeil in Abbildung 5 deutet auf das Signal der Dichlorsäure (Summenformel: C^Oe ² ’), der linke zeigt das Signal der Peroxochlorit-Spezies (Summenformel: CIOs’).

5) lonenchromatografie Alle Analysen wurden mit einem modularen lonenchromatographie-System der Fa. Metrohm durchgeführt.

Pumpe: Metrohm IC 709 Pump

Detektor: Metrohm 732 IC Detektor

Suppressor: Metrohm 753 Suppressor Module

Säule: Metrosep A 250

Flussrate: 1 ml/min

Injektionsvolumen: 20 pL

Eluent: I mM NaOH

Von Referenzsubstanzen wurden jeweils unmittelbar vor der Messungen frische Lösungen bekannter Konzentration erstellt, die dann mit der oben beschriebenen Methode mit dem angegebenen Eluenten gemessen wurden.

Retentionszeiten der Referenzsubstanzen:

Substanz Retentionszeit [min]

NaCI 13,21

NaCIO ₂ 12,30

NaCIOs 16,26

NaCIO ₄ 4,36

NaOH 17,32

Na2COs 21 ,98

Na2Cl20e 19,77

Abbildung 6: In der lonenchromatographie liefert die Dichlorsäure einen typischen Peak bei einer Retentionszeit von 19,77 min. Keine der bekannten Referenzsubstanzen konnte nachgewiesen werden. Die lonenchromatografie bestätigt die Beobachtung aus der Massenspektroskopie. Ein Chlorat-typischer Peak (NaCIOs, Retentionszeit 16,26 min) ist in der nach Beispiel 1 hergestellten Lösung nicht nachweisbar. Daher kann es sich bei dem Peak der Summenformel CIOs’ in der Massenspektroskopie (Abb. 5, Masse 83,2) nur um die besonders bevorzugt einzusetzende Dichlorperoxosäure bzw. deren Anion handeln.

Beispiel 3

Versuche mit Viren zum Nachweis der Wirksamkeit erfindungsgemäß einzusetzenden reaktiven Chlorverbindungen. Eine gemäß Beispiel 1 hergestellte und Beispiel 2 näher untersuchte Lösung von reaktiven Chlorverbindungen wird nachfolgend DPOCL abgekürzt.

Material

DPOCL-Lösung 5 mM

Belastungssubstanz 3,0 g/l % BSA oder 3,0 g/l BSA + 3,0 ml/l Erys

Virus Modified Vacciniavirus (MVA), Strain Ankara, Passage 4, ZK-1608

Test

In einem an DIN 14476 angelehnten Testversuch werden 8 Teile Prüfsubstanz mit je einem Teil Belastungssubstanz und Virussuspension gemischt:

1 ml Belastungssubstanz wird in einen Behälter pipettiert, dessen Volumen für die ausreichende Durchmischung geeignet ist. 1 ml Virusprüfsuspension wird in den Behälter zugegeben; dabei ist sorgfältig darauf zu achten, dass der obere Teil der Innenseite nicht berührt wird. Es wird gut durchmischt.

8 ml Produktprüflösung (Prüfsubstanz)werden in den Behälter zugegeben. Es wird durchmischt, die Stoppuhr sofort in Gang gesetzt und der Behälter für 30 bzw. 90 Minuten in ein Wasserbad gestellt, das kontrolliert auf die ausgewählte Prüftemperatur (20 +/- 1 °C) eingestellt ist. Die Wirkung des Produkts wird für die gewählten Einwirkzeiten bestimmt. Sofort nach Ablaufen der gewählten Einwirkzeit wird durchmischt und 0,5 ml des Prüfgemischs werden in 4,5 ml eisgekühltes MEM pipettiert und in ein Eisbad gestellt. Innerhalb von 30 min wird eine Verdünnungsreihe mit einem Faktor von zehn aus diesem Gemisch (Prüfmischung + MEM) erstellt. Die Pipettenspitzen sind nach jeder Verdünnung zu wechseln, um eine Virenverschleppung zu verhindern. Nach der Bebrütung ist der Virustiter zu berechnen, die Reduktion der Virusinfektiosität wird berechnet aus der Differenz der Ig Virustiter vor und nach der Behandlung mit dem Produkt.

In dem durchgeführten Test wurde das Gesamtvolumen auf 1 mL reduziert und die Verdünnungsreihe nicht mit Faktor 10, sondern mit Faktor 3 gemacht, da man so genaurere Ergebnisse erhält.

Ergebnis

Unter den gewählten Bedingungen bei 30 bzw. 90 Minuten Inkubationsdauer und einer Temperatur von 20 +/- 1 °C zeigt sich bei der Belastungssubstanz 3,0 g/l % BSA eine durchschnittliche Reduktion des Virustiter von über 90%. Auch die Versuche mit der Belastungssubstanz 3,0 g/l BSA + 3,0 ml/l Erys führen zu vergleichbaren Ergebnissen.

Beispiel 4

Versuche mit Viren zum Nachweis der Wirksamkeit erfindungsgemäß einzusetzenden reaktiven Chlorverbindungen. Eine gemäß Beispiel 1 hergestellte und Beispiel 2 näher untersuchte Lösung von reaktiven Chlorverbindungen wird nachfolgend DPOCL abgekürzt.

Zum Test werden Humane CaCo-2 Zellen aus Kolonkarzinom die von der Deutschen Sammlung von Mikroorgansimen und Zellkulturen (DSMZ; Braunschweig, Deutschland) bezogen werden, verwendet. Die Zellen werden bei 37°C in MEM (Minimal Essential Medium) mit 10% FCS (fötales Kälberserum) m it 100 IU/ml Penicillin und 100 pg/ml Streptomycin kultiviert. Alle Chemikalien werden von Standardlieferanten wie z.B. Sigma bezogen.

Die Präparation von SARS-CoV-2 Viren erfolgt aus Proben von Reisenden, die aus Wuhan (China) nach Frankfurt am Main (Deutschland) zurückgekehrt sind. Die Viren werden in der humane CaCo-2 Zelllinie aus Kolonkarzinom vermehrt. Zum Test eingesetzte SARS-CoV-2 Viren werden eine Passage in den CaCo-2 Zellen kultiviert und zur Lagerung bei -80°C eingefroren. Der Virus Titer wurde als TCID50/ml in konfluenten Zellen in 96-Lock Mikrotiterplatten bestimmt. (Die TCID50 - Median Tissue Culture Infectious Dose) ist eine Methode zur Überprüfung des Virustiters. TCID50 bezeichnet die Konzentration, bei der 50% der Zellen infiziert sind.

Zur Überprüfung der antiviralen Eigenschaften von DPOCI werden im Standardtest konfluente Zellrasen von CaCo-2 Zellen in 96 Loch Mikrotiterplatten mit einer Suspension von SARS-CoV-2 Viren bei einem MOI (multiplicity of infection; Verhältnis Viruspartikel zu Zellen) von 0,01. Die Zugabe der Virussuspension erfolgt dabei gleichzeitig mit verschiedenen Konzentrationen von DPOCI in MEM Kulturmedium mit 2% FCS. Der cytopathogene Effekt (CPE) wird 48 Stunden nach erfolgter Infektion untersucht. Um den Effekt von DPOCI auf die Vitalität der CaCo-2 Zellen zu untersuchen, werden konfluente Zellrasen verschiedenen Testbedingungen und Konzentrationen ausgesetzt. Die Vitalität der Zellen wird mit einem typischen Vitalitätstest z. B.: mit Rotitest Vital (Roth) oder dem MTT-Test bestimmt. Es wird jeweils mindestens eine Dreifachbestimmung durchgeführt und die Ergebnisse in Form von Dosis-Wirkungskurven dargestellt.

Die in der voranstehenden Beschreibung, sowie den Ansprüchen, Figuren und Ausführungsbeispielen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln, als auch in jeder beliebigen Kombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen wesentlich sein.