Es sind bereits Thiazolidinderivate mit anorektischer Wirkung im Stand der Technik beschrieben (Österreichisches Patent Nr. 365181).

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, weitere Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare anorektische Wirkung entfalten.

Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I, worin bedeuten Y eine direkte Bindung,-CH2-,-CH2-CH2- ; X CH2, CH (CH3), CH (C2H5), CH (C3H7), CH (C6H5) ; R1, R1' unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, CN, COOH, COO (Ci-C6) Alkyl, CONH2, CONH (C-C6) Alkyl, CON [(C1-C6) AI kyl] 2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff (e) durch Fluor ersetzt sein können, oder ein Wasserstoff durch OH, OC (O) CH3,

OC (O) H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 oder N (COOCH2Ph) 2 ersetzt sein kann ; S02-NH2, S02NH (C1-C6)-Alkyl, S02N [(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O- (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann ; NH2, NH- (d- C6)-Alkyl, N ((C1-C6)-Alkyl) 2, NH (C1-C7)-Acyl, Phenyl, Biphenyl, O- (CH2) n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann, 1-oder 2-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-oder 3-Furanyl oder 2-oder 3-Thienyl, wobei die Phenyl-, Biphenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Furanyl-oder Thienylringe jeweils ein bis 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH (d-Ce)- Alkyl, N ((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2 ; 1, 2, 3-Triazol-5-yl, wobei der Triazolring in 1-, 2-oder 3-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann ; Tetrazol-5-yl, wobei der Tetrazolring in 1-oder 2-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann ; R2 H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (CH2) n-Phenyl, (CH2) n-Thienyl, (CH2) n-Pyridyl, (CH2)n-Furyl, C (O)-(C1-C6)-Alkyl, C (O)- (C3-C6)- Cycloalkyl, C (O)-(CH2)n-Phenyl, C (O)- (CH2)n-Thienyl, C (O)- (CH2) n- Pyridyl, C (O)- (CH2) n-Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann ; R3 H, (C1-C6)-Alkyl, F, CN, N3, O-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n- Thienyl, (CH2) n-Pyridyl, (CH2) n-Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, (C2-C6)-Alkinyl, (C2-C6)-Alkenyl, C (O) OCH3, C (O) OCH2CH3, C (O) OH, C (O) NH2, C (O) NHCH3, C (O) N (CH3) 2, OC (O) CH3 ;

R4 (C8-C16)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff (e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC (O) CH3, OC (O) H, O-CH2-Ph oder O-(C1-C4)-Alkyl ersetzt sein kann ; (CH2)n-A-R8, wobei n = 1-6 sein kann, wobei die Gruppe-CH2-O-CH2-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert ist, ausgenommen ist ; (CH2) r-B-R9, wobei r = 1-6 sein kann ; A O, S, SO, S02 ; B NH, N-(C1-C6)-Alkyl, NCHO, N (CO-CH3) ; R8 (C5-C24)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff (e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC (O) CH3, OC (O) H, O-CH2-Ph oder O-(C1- C4)-Alkyl ersetzt sein kann ; (CH2) m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO-(C1- C6)-Alkyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N (C1-C8-Alkyl) 2, S02-NH (C3-C8-Cycloalkyl), S02-N (C3-C8-Cycloalkyl) 2, (CH2) m-S02-NH2, (CH2) m-SO2-NH- (C1-C6)-Alkyl, (CH2) m-SO2-N ((C1- C6)-Alkyl) 2, wobei m = 1-6 sein kann, S02-N (=CH-N (CH3) 2), (Ci-Ce)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO (Ci-C6) Alkyl, COO (C3- C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH (Ci-Ce) Alkyl, CON [(C1-C6)Alkyl] 2, CONH (C3-C6) Cycloalkyl, NH2, NH (C1-C6)-Alkyl, N (C1-C6-Alkyl) 2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C6-Alkyl), N (Ci-Ce- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO (C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl-

piperazin-1-yl, (CH2) p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder S02- (CH2) p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann ; R9 (CH2) m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO-(C1- C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, S02-NH (C1-C8-Alkyl), SO2- N (C1-C6-Alkyl) 2, S02-NH (C3-C8-Cycloalkyl), S02-N (C3-C8-Cycloalkyl) 2, (CH2) m-S02-NH2, (CH2) m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2) m-SO2-N ((C1- C6)-Alkyl) 2, wobei m = 1-6 sein kann, S02-N (=CH-N (CH3) 2), (d-Ce)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO (Ci-Ce) Alkyl, COO (C3- C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON [(C1-C6)Alkyl]2, CONH (C3-C6) Cycloalkyl, NH2, NH (C1-C6)-Alkyl, N (C1-C6-Alkyl) 2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N (Ci-Ce- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO (C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl- piperazin-1-yl, (CH2) p-Phenyl, O-(CH2) p-Phenyl, S-(CH2) p-Phenyl oder S02- (CH2) p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann ; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten Y eine direkte Bindung ; X CH2 ; R1, R1' unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO (Ci-Ce) Alkyl, CONH2, CoNH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei

in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff (e) durch Fluor ersetzt sein können, oder ein Wasserstoff durch OH, OC (O) CH3, OC (O) H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 oder N (COOCH2Ph) 2 ersetzt sein kann ; S02-NH2, S02NH (Cl-C6)-Alkyl, S02N [ (Cl-C6)-Alkyl] 2, S- (C-C6)-Alkyl, S- (CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)- Alkyl, S02- (CH2) n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O- (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann ; NH2, NH- (Cl- C6)-Alkyl, N ((C1-C6)-Alkyl) 2, NH (C1-C7)-Acyl, Phenyl, Biphenyl, O- (CH2) n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann, 1-oder 2-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-oder 3-Furanyl oder 2-oder 3-Thienyl, wobei die Phenyl-, Biphenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Furanyl-oder Thienylringe jeweils ein bis 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH (Ci-C6)- Alkyl, N ((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2 ; 1, 2, 3-Triazol-5-yl, wobei der Triazolring in 1-, 2-oder 3-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann ; Tetrazol-5-yl, wobei der Tetrazolring in 1-oder 2-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann ; R2 H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (CH2) n-Phenyl, (CH2) n-Thienyl, (CH2)n-Pyridyl, (CH2)n-Furyl, C (O)-(C1-C6)-Alkyl, C (O)- (C3-C6)- Cycloalkyl, C (O)- (CH2)n-Phenyl, C (O)-(CH2)n-Thienyl, C (O)- (CH2) n- Pyridyl, C (O)- (CH2) n-Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann ; R3 H, (C1-C6)-Alkyl, F, CN, N3, O-(C1-C6)-Alkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2) n- Thienyl, (CH2) n-Pyridyl, (CH2) n-Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann,

(C2-C6)-Alkinyl, (C2-C6)-Alkenyl, C (O) OCH3, C (O) OCH2CH3, C (O) OH, C (O) NH2, C (O) NHCH3, C (O) N (CH3) 2, OC (O) CH3 ; R4 (C8-C16)-Cycloalkyl,, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff (e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC (O) CH3, OC (O) H, O-CH2-Ph oder 0- (Cl-C4)-Alkyl ersetzt sein kann ; (CH2) n-A-R8, wobei n = 1-6 sein kann, wobei die Gruppe-CH2-O-CH2-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert ist, ausgenommen ist ; (CH2) r-B-R9, wobei r = 1-6 sein kann ; A 0, S, SO, S02 ; B NH, N-(C1-C6)-Alkyl, NCHO, N (CO-CH3) ; R8 (C5-C24)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff (e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC (O) CH3, OC (O) H, O-CH2-Ph oder O-(C1- C4)-Alkyl ersetzt sein kann ; (CH2) m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO-(C1- C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N (C1-C8-Alkyl) 2, S02-NH (C3-C8-Cycloalkyl), S02-N (C3-C8-Cycloalkyl) 2, (CH2) m-SO2-NH2, (CH2) m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2) m-SO2-N ((C1- C6)-Alkyl) 2, wobei m = 1-6 sein kann, S02-N (=CH-N (CH3) 2), (Ci-Ce)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO (Ci-C6) Alkyl, COO (C3- C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, CONH (C3-C6) Cycloalkyl, NH2, NH (C1-C6)-Alkyl, N (C1-C6-Alkyl) 2, NH- CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C6-Alkyl), N (Ci-Ce- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu

zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO (C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl- piperazin-1-yl, (CH2) p-Phenyl, 0- (CH2) p-Phenyl, S- (CH2) p-Phenyl oder S02- (CH2) p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann ; R9 (CH2) m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO-(C1- C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, S02-NH (C1-C8-Alkyl), SO2- N (C1-C8-Alkyl) 2, S02-NH (C3-C8-Cycloalkyl), S02-N (C3-C8-Cycloalkyl) 2, (CH2) m-S02-NH2, (CH2) m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2) m-SO2-N ((C1- C6)-Alkyl) 2, wobei m = 1-6 sein kann, S02-N (=CH-N (CH3) 2), (Ci-Ce)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO (Ci-Ce) Alkyl, COO (C3- C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH (Ci-C6) Alkyl, CON [(C1-C6)Alkyl]2, CONH (C3-C6) Cycloalkyl, NH2, NH (C1-C6)-Alkyl, N (C1-C6-Alkyl) 2, NH- Co- (Cl-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-S02- (Cl-C8-Alkyl), N (Ci-Ce- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO (C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl- piperazin-1-yl, (CH2) p-Phenyl, O-(CH2)p-Phenyl, S-(CH2)p-Phenyl oder S02- (CH2) p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann ; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten Y eine direkte Bindung ; X CH2 ;

R1, R1@ unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO (Ci-Ce) Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON [(C1-C6)Alkyl] 2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff (e) durch Fluor ersetzt sein können, oder ein Wasserstoff durch OH, OC (O) CH3, OC (O) H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 oder N (COOCH2Ph) 2 ersetzt sein kann ; S02-NH2, S02NH (CI-C6)-Alkyl, S02N [ (Cl-C6)-Alkyl] 2, S- (C-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)- Alkyl, S02- (CH2) n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O- (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann ; NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N ((C1-C6)-Alkyl) 2, NH (C1-C7)-Acyl, Phenyl, Biphenyl, O-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann, 1-oder 2- Naphthyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2-oder 3-Furanyl oder 2-oder 3- Thienyl, wobei die Phenyl-, Biphenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Furanyl- oder Thienylringe jeweils ein bis 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH (C1-C6)-Alkyl, N ((C1-C6)-Alkyl) 2, S02-CH3, COOH, COO- (Ci- C6)-Alkyl, CONH2 ; 1, 2, 3-Triazol-5-yl, wobei der Triazoiring in 1-, 2-oder 3-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann ; Tetrazol-5-yl, wobei der Tetrazolring in 1-oder 2-Stellung mit Methyl oder Benzyl substituiert sein kann ; R2 H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (CH2) n-Phenyl, (CH2) n-Thienyl, (CH3)n-Pyridyl, (CH2)n-Furyl, C (O)-(C1-C6)-Alkyl, C (O)- (C3-C6)- Cycloalkyl, C (O)-(CH2)n-Phenyl, C (O)-(CH2)n-Thienyl, C (O)- (CH2) n- Pyridyl, C (O)- (CH2) n-Furyl, wobei n = 0-5 sein kann und worin Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann ;

R3 H, F ; R4 (C8-C16)-Cycloalkyl,, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff (e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC (O) CH3, OC (O) H, O-CH2-Ph oder O-(C1-C4)-Alkyl ersetzt sein kann ; (CH2) n-A-R8, wobei n = 1-6 sein kann, wobei die Gruppe-CH2-O-CH2-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert ist, ausgenommen ist ; (CH2) r-B-R9, wobei r = 1-6 sein kann ; A 0, S ; B NH, N-(C1-C6)-Alkyl, NCHO, N (CO-CH3) ; R8 (C5-C24)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff (e) durch Fluor ersetzt sein können oder ein Wasserstoff durch OH, OC (O) CH3, OC (O) H, O-CH2-Ph oder O-(C1- C4)-Alkyl ersetzt sein kann ; (CH2) m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO-(C1- C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, S02-NH (C1-C8-Alkyl), SO2- N (C1-C8-Alkyl)2, SO2-NH(C3-C8-Cycloalkyl), S02-N (C3-Cs-Cycloalkyl) 2, (CH2) m-S02-NH2, (CH2) m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2) m-SO2-N ((C1- C6)-Alkyl) 2, wobei m = 1-6 sein kann, S02-N (=CH-N (CH3) 2), (Ci-Ce)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO (Ci-C6) Alkyl, COO (C3- C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON [(C1-C6)Alkyl] 2, CONH (C3-C6) Cycloalkyl, NH2, NH (C1-C6)-Alkyl, N (C1-C6-Alkyl)2, NH- CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-SO-(C1-C6-Alkyl), N (Ci-Ce- Alkyl)-S02- (C,-C8-Alkyl), NH-S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3,

COOH, COO (Cr-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl- piperazin-1-yl, (CH2) p-Phenyl, O-(CH2) p-Phenyl, S-(CH2) p-Phenyl oder S02- (CH2) p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann ; R9 (CH2) m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thienyl oder Pyridyl sein kann und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO-(C1- C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, S02-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N (C1-C8-Alkyl) 2, S02-NH (C3-C8-Cycloalkyl), S02-N (C3-C8-Cycloalkyl) 2, (CH2) m-S02-NH2, (CH2) m-SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, (CH2) m-SO2-N ((C1- C6)-Alkyl) 2, wobei m = 1-6 sein kann, S02-N (=CH-N (CH3) 2), (Ci-Ce)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO (Ci-Ce) Alkyl, COO (C3- C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON (C1-C6)Alkyl]2, CONH (C3-C6) Cycloalkyl, NH2, NH (C1-C6)-Alkyl, N (C1-C6-Alkyl) 2, NH- CO-(C,-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, NH-S02-(C1-C8-Alkyl), N (Ci-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO (C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl- piperazin-1-yl, (CH2) p-Phenyl, O-(CH2) p-Phenyl, S-(CH2) p-Phenyl oder S02- (CH2) p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann ; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten Y eine direkte Bindung ; X CH2 ; R1, R1' unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, (C1-C6)-Alkyl ;

R2 H, (C1-C6)-Alkyl ; R3 H, F ; R4 (C8-C16)-Cycloalkyl oder (CH2) n-A-R8, wobei n = 1-6 sein kann, wobei die Gruppe-CH2-O-CH2-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert ist, ausgenommen ist ; A O, S ; R8 (C5-C24)-Alkyl, oder (CH2) m-Aryl, wobei m = 0-6 und Aryl gleich Phenyl sein kann und der Arylteil bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO-(C1- C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C8-Alkyl), SO2- N (C1-C8-Alkyl) 2, SO2-NH (C3-C8-Cycloalkyl), S02-N (C3-C8-Cycloalkyl) 2, (CH2) m-S02-NH2, (CH2) m-SO2-NH-(C,-C6)-Alkyl, (CH2) m-SO2-N ((C1- C6)-Alkyl) 2, wobei m = 1-6 sein kann, S02-N (=CH-N (CH3) 2), (Ci-Ce)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO (Ci-C6) Alkyl, COO (C3- C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH (Ci-C6) Alkyl, CON [(C1-C6)Alkyl] 2, CONH (C3-C6) Cycloalkyl, NH2, NH (C1-C6)-Alkyl, N (C1-C6-Alkyl) 2, NH- CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-(C1-C8-Alkyl), N (Ci-C6- Alkyl)-SO2-(C1-C8-Alkyl), NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, COOH, COO (C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl- piperazin-1-yl, (CH2) p-Phenyl, O-(CH2) p-Phenyl, S-(CH2) p-Phenyl oder S02- (CH2) p-Phenyl, wobei p = 0-3 sein kann ; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.

Die Alkyl-, Alkenyl-und Alkinylreste in den Substituenten R1, R1', R2, R3, R4, R8 und A können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.

Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs-bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon-und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z. B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Gluon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malin-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein-und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsaize, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium-und Calciumsalze).

Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.

Der hier verwendete Begriff"physiologisch funktionelles Derivat"bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z. B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.

Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z. B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.

Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf"Verbindung (en) gemäß Formel (I)" auf Verbindung (en) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.

Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z. B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0, 3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z. B.

3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z. B. im Bereich von 0, 3 mg bis 1, 0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z. B. von 0, 1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z. B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1, 0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträgli- cher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht des vom Salz abgeleiteten Dihydrothiazolium-lons. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem

verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheits- schädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0, 05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I).

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger-und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z. B. sublinguale) und parenterale (z. B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure-und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinalacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.

Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln. Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten ; als Pulver oder Granulate ; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit ; oder als eine 01-in- Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet

werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen.

Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemaf3 Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wäßrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel (I), die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0, 1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0, 1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0, 5 bis 2%.

Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wäßrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff- Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2 (6) : 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der aligemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formel I so gewinnt, daß gemäß dem folgenden Reaktionsschema vorgegangen wird : 1 7 0 O RI Aktivierung R3 R1 li Ruz 11 ru' II R1' IV R4-N S R4 odes R4 2 V R4 VI NH2 R4 R2-o N C R4 R1 I'R3 x HZ 2-OH (H+) S R3 x HZ R2-O. R2 R2-O-R2 I x HZ oder Ri, Vil R2-CI base Base R4 R2-O N= R4 R4 R4 \ S S RI R3 Rl s Illy R3 ')' R1' I Dazu werden Verbindungen der allgemeinen Formel II, Formel II

worin R1, R1', R3 und X und Y die angegebene Bedeutung besitzen, aktiviert und in eine Verbindung der Formel lil überführt, worin Z für den Rest eines aktivierten Esters einer anorganischen oder organischen Säure steht.

Die Verbindungen der Formel III werden weiter mit Thioamiden der Formel VI worin R4 die angegebene Bedeutung besitzt, zu Verbindungen der Formel VII bzw. I'umgesetzt, wobei gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I'mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze der Formel VII oder erhaltene Salze der Forme ! V) ! mit organischen oder anorganischen Basen in die freien basischen Verbindungen der Formel I'überführt werden.

Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht : Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.

Als organische Säuren seien beispielsweise genannt : Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, L- Ascorbinsäure, Salizylsäure, Isäthionsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, 1, 2-Benzisothiazol-3 (2H)-on, 6-Methyl-1, 2, 3- oxathiazin-4 (3H)-on-2, 2-dioxid.

Die oben beschriebene Verfahrensweise wird vorteilhaft so ausgeführt, daß man die Verbindungen III mit den Thioamiden VI im molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 1, 5 umsetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten Lösemittel, z. B. in polaren organischen Lösemitteln wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N- Methyl-2-pyrrolidon, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Nitromethan oder

Diethylenglykoldimethylether durchgeführt. Ais besonders vorteilhafte Lösemittel erweisen sich jedoch Essigsäuremethylester und Essigsäureethylester, kurzkettige Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, sowie niedere Dialkylketone, wie z. B. Aceton, Butan-2-on oder Hexan-2-on. Auch Gemische der angeführten Reaktionsmedien können angewandt werden ; so wie auch Gemische der aufgeführten Lösemittel mit Solventien, die für sich alleine genommen weniger geeignet sind, verwendet werden können, wie z. B. Gemische aus Methanol mit Benzol, Ethanol mit Toluol, Methanol mit Diethylether oder mit tert. Butylmethylether, Ethanol mit Tetrachlormethan, Aceton mit Chloroform, Dichlormethan oder 1, 2-Dichlorethan, wobei das jeweils polarere Lösemittel zweckmäßigerweise im Überschuß verwendet werden soll. Die Reaktionspartner können im jeweiligen Reaktionsmedium suspendiert oder gelöst vorliegen.

Grundsätzlich können die Reaktionspartner auch ohne Lösemittel umgesetzt werden, insbesondere dann, wenn das jeweilige Thioamid einen möglichst tiefen Schmelzpunkt hat. Die Reaktion verläuft nur wenig exotherm und kann zwischen- 10°C und 150°C, bevorzugt zwischen 30°C und 100°C, durchgeführt werden. Als besonders günstig erwies sich in der Regel ein Temperaturbereich zwischen 50°C und 90°C.

Die Reaktionsdauer ist weitgehend von der Reaktionstemperatur abhängig und liegt zwischen 2 Minuten und 3 Tagen bei höheren bzw. niedrigeren Temperaturen. Im günstigen Temperaturbereich liegt die Reaktionsdauer im allgemeinen zwischen 5 Minuten und 48 Stunden.

Häufig scheiden sich die Verbindungen VII in Form ihrer Säureadditionssalze im Verlauf der Reaktion schwerlöslich ab, zwechmäßig wird nachträglich noch ein geeignetes Fällungsmittel zugesetzt. Als solches verwendet man z. B.

Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan oder Heptan oder Tetrachlormethan ; insbesondere erwiesen sich Essigsäurealkylester wie Essigsäureethylester oder Essigsäure-n-butylester oder Dialkylether wie Diethylether, Diisopropylether, Di-n-butylether oder tert. Butylmethylether als besonders geeignet. Bleibt nach Ende der Reaktion das Reaktionsgemisch in Lösung, so kann man die Salze der Verbindungen VII, ggf. nach Konzentrierung

der Reaktionslösung, mit einem der genannten Fällungsmittel ausfällen. Ferner kann man die Lösung des Reaktionsgemisches auch vorteilhaft in die Lösung eines der genannten Fällungsmittel unter Rühren einfiltrieren. Da die Reaktion der Verbindungen III mit den Thioamiden Vi praktisch quantitativ abläuft, sind die erhaltenen Rohprodukte meistens bereits analytisch rein. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann auch so durchgeführt werden, daß die Reaktionsmischung unter Zusatz einer organischen Base, wie z. B. Triethylamin oder Diisobutylamin oder Ammoniak oder Morpholin oder Piperidin oder 1, 8- Diazabicyclo [5. 4. 0] undec-7-en alkalisch gestellt wird, und das Reaktionsrohprodukt nach Konzentrierung chromatographisch, z. B. über eine Kieselgelsäule, gereinigt wird. Als geeignete Elutionsmedien dafür erweisen sich z. B. Gemische von Essigsäureethylester mit Methanol, Gemische von Dichlormethan mit Methanol, Gemische von Toluol mit Methanol oder Essigsäureethylester oder Gemische von Essigsäurethylester mit Kohlenwasserstoffen wie Heptan. Erfolgt die Reinigung des Rohproduktes auf die zuletzt beschriebene Weise, kann aus der so gewonnenen reinen Base der Formel I'ein Säureadditionsprodukt der Formel Vil so gewonnen werden, daß man die Base in einem organischen protischen Lösemittel wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder in einem organischen aprotischen Lösemittel wie Essigsäureethylester, Diethylether, Diisiopropylether, tert. Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton oder Butan-2-on öst oder suspendiert und diese Mischung anschließend mit einer wenigstens äquimotaren Menge einer anorganischen Säure wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, gelöst in einem inerten Lösemittel wie z. B. Diethylether oder Ethanol, oder einer anderen der weiter oben genannten anorganischen oder organischen Säuren versetzt.

Die Verbindungen der Formel I'können aus einem inerten, geeigneten Lösemittel wie z. B. Aceton, Butan-2-on, Acetonitril, Nitromethan umkristallisiert werden.

Besonders vorteilhaft ist aber die Umfällung aus einem Lösemittel wie z. B.

Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Nitromethan, Acetonitril, vorzugsweise Methanol oder Ethanol.

Die Reaktion der Verbindungen der Formel II mit den Thioamiden der Formel VI kann auch so durchgeführt werden, daß man zur Reaktionsmischung eine wenigstens äquimolare Menge einer Base, wie z. B. Triethylamin, zufügt und die so erhaltenen Verbindungen I'anschließend gegebenenfalls in ihre Säureadditionsprodukte Vll überführt.

In den Verbindungen der Formel III kommen als Rest eines aktivierten Esters Z beispielsweise in Frage : Cl, Br, J, O-C (O)-(C6H4)-4-NO2, O-SO2-CH3, O-SO2-CF3, O-S02- (C6H4)-4-CH3, O-S02-C6H4.

Die Säureadditionsprodukte VII und I x HZ können durch Behandlung mit Basen zu den Verbindungen der aligemeinen Formel I und I'umgesetzt werden. Als Basen kommen beispielsweise Lösungen anorganischer Hydroxide, wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-oder Bariumhydroxid, Carbonate oder Hydrogencarbonate, wie Natrium-oder Kaliumcarbonat, Natrium-oder Kaliumhydrogencarbonat, Ammoniak und Amine, wie Triethylamin, Diisopropylamin, Dicyclohexylamin, Piperidin, Morpholin, Methyldicyclohexylamin in Frage.

Thioamide der allgemeinen Formel VI sind entweder kommerziell erhältlich oder können z. B. durch Umsetzung des entsprechenden Carbonsäureamids V mit Phosphorpentasulfid in Pyridin (R. N. Hurd, G. Delameter, Chem. Rev. 61, 45 (1961)), oder mit Lawesson's Reagenz in Toluol, Pyridin, Hexamethylphosphorsäurtriamid [Scheibye, Pedersen und Lawesson : Bull. Soc.

Chim. Belges 87, 229 (1978)], vorzugsweise in einem Gemisch von Tetrahydrofuran mit 1, 3-Dimethyl-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2 (1H)-pyrimidinon oder 1, 3- Dimethyl-2-Imidazolidinon gewonnen werden. Hydroxy-, Amino-oder zusätzliche Carbonylfunktionen werden dabei zweckmäßigerweise mit einer wiederabspaltbaren Schutzfunktion, wie z. B. einem Benzyl-, tert. Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonylrest bzw. durch Überführung in ein, gegebenfalls cyclisches, Acetal überführt. Methoden dazu sind z. B. beschrieben in Th. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991, John Wiley & Sons, New York.

Thioamide der Formel VI sind auch erhältlich, indem man Nitrile der allgemeinen Formel IV Formel IV mit Schwefelwasserstoff (Houben-Weyl IX, 762) oder Thioacetamid (E. C. Taylor, J. A. Zoltewicz, J. Am. Chem. Soc. 82, 2656 (1960)) oder O, O-Diethyl- dithiophosphorsäure umsetzt. Die Umsetzungen mit Schwefelwasserstoff werden vorzugsweise in einem organischen Lösemittel wie Methanol oder Ethanol, die mit Thioacetamid in einem Lösemittel wie Dimethylformamid unter Hinzufügung von Salzsäure, die mit O, O-Diethyl-dithiophosphorsäure in einem Lösemittel wie Essigsäureethylester unter sauren, z. B. HCI, Bedingungen bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung durchgeführt.

Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken. Die gemessenen Fest-, bzw.

Zersetzungspunkte (Fp.) wurden nicht korrigiert und sind generell von der Aufheizgeschwindigkeit abhängig.

Tabelle 1 : Beispiele Formel I Beispiel R1 ; R1'R2 R3 R4 Y X Salz Fp. t°C1 1 6-Cl ; H H H CH2-O-Phenyl - CH2 - 121 2 6-Cl ; H H H CH2-0- (C6H4-4- - CH2 - 110 OCH3) 3 6-CI ; H H H CH2-0- (C6H4-2-Ct)-CH2-178 4 6-Cl H H H CH2-O- (C6H4-3-CI-CH2-121 5 6-Cl; H H H CH2-O- (C6H4-4-CI-CH2-123 6 6-Cl; H H H CH2-O-phenyl-2, 4-di- - CH2 HBr 170 Ci 7 6-Cl ; H H H Adamant-1-yl-CH2-173 8 6-Cl ; H H H CH2-O- (phenyl-3, 5--CH2-125 di-CI) 9 6-Cl ; H H H CH2-0- (phenyl-4--CHZ-123 tBu) 10 6-Cl ; H H H CH2-O-CH2-CH2- - CH2 - 94 C6H5 11 6-CI ; H H H CH2-0- (CH2) 5-CH3-CH2-78 12 6-CI ; H H H CH2-S-CH2-C6H5-CH2-102

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel aus, insbesondere sind sie als Anorektika geeignet. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren anorektischen Wirkstoffen eingesetzt werden. Solche weiteren anorektischen Wirkstoffe werden z. B. in der Roten Liste, Kapitel 01 unter Abmagerungsmittel/Appetitzügler genannt.

Die Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Obesitas. Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Typ II Diabetes.

Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet : Biologisches Prüfmodell : Die Prüfung der anorektischen Wirkung erfolgte an männlichen oder weiblichen NMRI Mäusen. Nach 24stündigem Futterentzug wurde über eine Schlundsonde das Testpräparat verabreicht. In Einzelhaltung und bei freiem Zugang zu Trinkwasser wurde den Tieren 30 Minuten nach Präparatgabe Kondensmilch angeboten. Der Kondensmilchverbrauch wurde halbstündlich 7 Stunden lang bestimmt und das Allgemeinbefinden der Tiere beobachtet. Der gemessene Milchverbrauch wurde mit dem unbehandelter Kontrolltieren verglichen.

Tabelle 2 : Anorektische Wirkung, gemessen als Reduktion des kumulierten Milchkonsums behandelter im Vergleich zu dem unbehandelter Tiere. Verbindung/Beispiel Orale Anzahl der Anzahl der Reduktion des Dosis Tiere/Tiere/kumulierten R4 Kumulierter Kumulierter Milchkonsums N= (mgkg] Milchkonsum Milchkonsum in % der s der der Kontrolle Rl behandelten unbehandelten R1 I R3 , Y Tiere Kontrolltiere (männlich) (männlich) R1' N/ [ml] N/ [ml] Formel I r E z E Beis iel 1 50 5/0, 42 5/2, 90 86 P Beispiel 2 50 5/0, 34 5/2, 90 88 Beispiel 3 50 5/0, 78 5/2, 90 73 Beispiel 5 50 5/0, 42 5/4, 18 90 Beispiel 6 50 5/0, 22 5/4, 20 95 Beispiel 8 50 5/0, 28 5/4, 20 93 Beispiel 9 50 5/0, 26 5/3, 46 93 Verbindung/Beispiel Orale Anzahl der Anzahl der Reduktion des Dosis Tiere/Tiere/kumulierten R4 Kumulierter Kumulierter Milchkonsums N [mg/kg] Milchkonsum Milchkonsum in % der S der der Kontrolle Ri (behandelten unbehandelten R1 I _ R3 , Y Tiere Kontrolltiere /X (weiblich) (weiblich) R1' N/[ml] N/[ml] Formel I Beispiel 10 50 5/1, 04 5/4, 64 78 Beispiel 11 50 5/1, 34 5/4, 64 71 Beispiel 12 50 5/1, 36 5/4, 64 71

Aus der Tabelle ist abzulesen, daß die Verbindungen der Formel 1 eine sehr gute anorektische Wirkung zeigen.

Nachfolgend wird die Herstellung einiger Beispiele detailliert beschrieben, die übrigen Verbindungen der Formel I wurden analog erhalten : Beispiel 1 (Verbindung 1) : 6-Chlor-2-phenoxymethyl-8, 8a-dihydro-indeno [1, 2-d] thiazol-3a-ol : a) 2-Brom-5-chlor-indan-1-on : 10 g (0. 06 Mol) 5-Chlor-indan-1-on werden bei Raumtemperatur in 120 ml Eisessig unter Rühren gelöst. Man tropft 0. 05 ml einer 48% igen Lösung von HBr in Wasser und anschließend 3. 074 ml (0. 06 mol) Brom, gelöst in 25 ml Eisessig, zu. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur ist die Reaktion beendet (DC-Kontrolle). Die Lösung des Rohproduktes wird unter Rühren langsam in 300 ml Eiswasser eingetropft. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt und gründlich mit Wasser gewaschen. Der feuchte Rückstand wird mit Essigsäureethylester vom Filter abgelöst und die Phasen des Filtrats getrennt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 120 ml n-Heptan heiß gelöst ; die hei(C2-C6)e Lösung wird über ein Faltenfilter filtriert und die Lösung dann bei 0°C der Kristallisation überlassen. Das kristallisierte Produkt wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.

Fp. : 94-96°C b) 6-Chlor-2-phenoxymethyl-8, 8a-dihydro-indeno [1, 2-d] thiazol-3a-ol : 0. 49 g 2-Brom-5-chlor-indan-1-on werden bei Raumtemperatur in 10 ml trockenem Aceton gelöst und mit 335 mg 2-Phenoxy-thioacetamid versetzt.

Man rührt 6 h bei Raumtemperatur, saugt das kristallisierte Hydrobromid des Produktes ab, wäscht den Rückstand mit Aceton und trocknet ihn im Vakuum. Die freie Base wird erhalten, indem das Salz in eine Mischung aus 30 mi Essigsäureethylester und 20 ml gesättigter Natriumhydrogen-

carbonatlösung eingetragen und 20 min. gerührt wird. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalziösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man filtriert und engt das Filtrat im Vakuum ein. Es wird 6-Chlor-2-phenoxymethyl-8, 8a-dihydro-indeno [1, 2- d] thiazol-3a-ol mit dem Schmelzpunkt 121°C erhalten.

Beispiel 2 (Verbindung 6) : 6-Chlor-2- (2, 4-dichlor-phenoxymethyl)-8, 8a-dihydro-indeno [1, 2-d] thiazol-3a- ol Hydrobromid : 0. 25 g 2-Brom-5-chlor-indan-1-on und 0. 24 g 2- (2, 4-Dichlor-phenoxy)- thioacetamid werden bei Raumtemperatur in 5 ml trockenem Aceton ge ! öst und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält das Hydrobromid des 6-Chlor-2- (2, 4-dichlor-phenoxymethyl)-8, 8a-dihydro-indeno [1, 2-d] thiazol-3a- ols mit dem Schmelzpunkt 170°C (Zersetzung).

Beispiel 3 (Verbindung 9) : 2- (4-tert-Butyl-phenoxymethyl)-6-chlor-8, 8a-dihydro-indeno [1, 2-d] thiazol-3a-ol : 0. 49 g 2-Brom-5-chlor-indan-1-on und 0. 45 g 2- (4-tert-Butyl-phenoxy)- thioacetamid werden bei Raumtemperatur in 10 mi trockenem Aceton gelöst und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Hydrobromid wird abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Der Rückstand wird in wenig Essigsäureethylester suspendiert und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält 2- (4-tert-Butyl-phenoxymethyl)-6-chlor-8, 8a- dihydro-indeno [1, 2-d] thiazol-3a-ol mit dem Schmelzpunkt 122-124°C.

Beispiel 4 (Verbindung 12) : 2-Benzylsulfanylmethyl-6-chlor-8, 8a-dihydro-indeno [1, 2-d] thiazol-3a-ol : a) 2-Benzylsulfanyl-thioacetamid : 1. 2 g Benzylsulfanyl-acetonitril werden bei Raumtemperatur in 10 ml trockenem Ethanol gelöst, mit 1. 25 ml Diethyldithiophosphat versetzt und 6 h unter Rückfluß gerührt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und über Kieselgel mit Essigsäureethylester/n-Heptan 1/2 chromatographisch gereinigt. Das so gewonnene 2-Benzylsulfanyl- thioacetamid wird in die nächste Stufe eingesetzt. b) 2-Benzylsulfanylmethyl-6-chlor-8, 8a-dihydro-indeno [1, 2-d] thiazol-3a-ol : 0. 54 g 2-Benzylsulfanyl-thioacetamid werden bei Raumtemperatur in 10 ml trockenem Aceton gelöst, mit 0. 67 g 2-Brom-5-chlor-indan-1-on versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen, in Essigsäureethylester aufgenommen, mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und zweimal ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält 2- Benzylsulfanylmethyl-6-chlor-8, 8a-dihydro-indeno [1, 2-d] thiazol-3a-ol mit einem Schmelzpunkt von 102-104°C.