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Title:
INDOLE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MALIGNANT AND OTHER DISEASES CAUSED BY PATHOLOGICAL CELL PROLIFERATION
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1999/057117
Kind Code:
A2
Abstract:
The invention relates to tyrosine kinase inhibitors of bis-indolyl compounds of formula (I), to the medicaments containing said inhibitors and to their use in treating malignant and other diseases caused by pathological cell proliferation.

Inventors:
MAHBOOBI SIAVOSH
KUHR SABINE
PONGRATZ HERWIG
POPP ALFRED
HUFSKY HARALD
BOEHMER FRANK-D
TELLER STEFFEN
UECKER ANDREA
BECKERS THOMAS
Application Number:
PCT/DE1999/001214
Publication Date:
November 11, 1999
Filing Date:
April 22, 1999
Export Citation:
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Assignee:
ASTA MEDICA AG (DE)
International Classes:
A61K31/38; A61K31/381; A61K31/40; A61K31/403; A61K31/404; A61K31/407; A61K31/443; A61K31/4433; A61K31/454; A61K31/47; A61K31/496; A61K31/5377; A61K31/7042; A61K31/7052; A61K31/7056; A61P5/04; A61P35/00; C07D209/12; C07D209/14; C07D315/00; C07D333/56; C07D401/14; C07D403/14; C07D405/06; C07D405/14; C07D409/06; C07D471/22; C07D487/14; C07D487/22; C07D491/14; C07D491/147; C07F7/10; C07H19/04; (IPC1-7): C07D471/00
Domestic Patent References:
WO1995017182A11995-06-29
WO1994024117A11994-10-27
Foreign References:
EP0778274A11997-06-11
Other References:
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 126, no. 10, 1997 Columbus, Ohio, US; abstract no. 132951r, A. KONDO ET AL.: "Bisazo compound, its intermediate and their manufacture and electrophotographic photoreceptor with high-stability and durability" Seite 711; XP002120349 & JP 08 295688 A (SHARP KK) 12. November 1996 (1996-11-12)
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 115, no. 15, 1991 Columbus, Ohio, US; abstract no. 158875s, C.F. NUTAITIS ET AL.: "Reduction of heterocyclic alcohols with sodium borohydridr-trifluoroacetic acid. preparation of bis-heterocyclic methanes" Seite 911; XP002120350 & ORG. PREP. PROCED. INT., Bd. 23, Nr. 4, 1991, Seiten 403-411,
E. FISCHER ET AL: "Synthesis of new sulfur heteroaromatics isoelectronic with dibenzoÄg,pÜchrysene by photocylization of thienyl- and phenyl-sunstituted ethenes" JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY., Bd. 61, Nr. 20, 1996, Seiten 6997-7005, XP002120346 AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. EASTON., US ISSN: 0022-3263
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CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 105, no. 21, 1986 Columbus, Ohio, US; abstract no. 190793t, M. NAGAHARA ET AL.: "Synthesis and antiviral activity of bis(hydroxy-2-benzofuranyl)ketone derivative" Seite 702; XP002120352 & YAKUGAKU ZASSHI, Bd. 105, Nr. 9, 1985, Seiten 840-44,
O. DANN ET AL.: "Trypanocide Diamidine mit vier Ringen in einem oder zwei Ringsystemen" JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE., 1973, Seiten 1112-1140, XP002120347 VERLAG CHEMIE GMBH. WEINHEIM., DE ISSN: 0075-4617
M. AHMED ET AL.: "The direct Bradsher reaction. Part I. Synthesis of thiophen analogues of linear polycyclic hydrocarbons" JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1., Nr. 10, 1973, Seiten 1099-103, XP002120348 CHEMICAL SOCIETY. LETCHWORTH., GB ISSN: 0300-922X
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Claims:
Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel l : worin Z eine Gruppe mit der allgemeinen Formel (II) ist, wobei A ein Stickstoff, Sauerstoffoder Schwefelatom und B, B'ein Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoffoder Schwefelatoma sein kann und die Ringsysteme F und G unabhängig voneinander sowohl gesättigte als auch ungesättigte 5und 6Ringe sein können, X eine Gruppe mit der allgemeinen Formel III oder IV darstellt, (CH2)@[CR14R15]m(CH)n (III) worin A die selbe Bedeutung wie oben besitzt, @ und n die Zahlen von 0 bis 6, m die Zahlen 1 und 2 einnehmen können, sowie R'4 und R'5 entweder zusammen ein Sauerstoffatom bilden oder R'4 eine Hydroxylgruppe und R'5 ein Wasserstoffatom bedeuten oder R'4 und R'5 Wasserstoffatome bedeuten und wobei R15 ein Wasserstoffatom, ein Alkyloder Arylrest, halogen, amino, oder azidosubstituierter Alkyloder Arylrest, ein Alkyloxymethylrest oder substituierter Alkyloxymethylrest bedeutet, R2 and R13 zusammen eine Verknüpfung mit der allgemeinen Formel V oder VI bilden wobei die gestrichelte Bindung eine Doppeloder Einfachbindung bedeutet, A und R16 die selbe Bedeutung wie oben besitzen und o die Zahlen 1 und 2 annehmen kann, R2 und R'3 gleiche oder verschieden Reste der allgemeinen Formel VII oder Wasserstoffatome bedeuten, wobei die gestrichelte Bindung eine Doppeloder Einfachbindung bedeutet, A und R16 die selbe Bedeutung wie oben besitzen und R17 ein Halogenatom oder einen Rest der allgemeinen Formel VIII bedeutet, so daß p = 0,1 oder 2 sein kann (wenn p = 0 dann handelt es sich um ein acyclisches primäres Amin und Y trägt ein zusätzliches Wasserstoffatom), Y ein Kohlenstoff, Sauerstoffoder Stickstoffatom sein kann und wenn Y ein Kohlenstoff oder Stickstoffatom ist R'8 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyloder Arylrest, substituierten Alkyloder Arylrest, gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus, substituiertenAminocarbonylAlkoxycarbonylrest,aminocarbonylmethylrest, methylrest bedeutet, R2und R'3 zusammen eine Verknüpfung mit der allgemeinen Formel IX oder X bilden wobei W entweder ein Kohlenstoffoder ein Stickstoffatom darstellt, q eine Zahl zwischen 0 und 6 einnehmen kann und R'9 und R20 Wasserstoffatome, Alkyloder substituierte Alkylreste bedeuten kann, worin R'und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylund Aminoalkylreste, Phenylsulphonylreste, Alkylsilylmethoxymethylreste, einen Zucker oder substituierter Zucker bedeuten, wobei R3, R4, R5, R6, R8, R9, R'° und R"gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine alkoxy, amino, halogen, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryloder heteroarylsubstituierte Alkyl, Alkoxy, Alkoxymethylgruppe, Nitrogruppe, ein Halogenatom oder eine OAlkoxygruppe der allgemeinen Form O(C=O)R21 darstellt, wobei R2'eine alkoxy, amino, halogen, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryloder heteroarylsubstituierte Alkyl, Alkoxyoder Alkoxymethylgruppe bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel XI worin A ein Stickstoffatom und B ein Stickstoff, Sauerstoffoder Schwefelatom bedeuten und R, R, R5, R6, R7, R8, R9 R'° R"R'4 und R'5 di wie oben haben.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel I worin X eine Gruppe mit der aligemeinen Formel III oder IV nach Anspruch 1 darstellt und R' und R2 Wasserstoffatome bedeuten, A und B Stickstoffatome bedeuten sowie R', R3, R4, R5, R6, R', R8, R9, R'°, R"und R'6 dieselbe Bedeutung wie oben haben.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 mit einer der allgemeinen Formeln XIII und XIV worin n die Zahlen 3,4,5,8,12, q die Zahlen 0,1,2,3,5,6 bedeutet, R'9, R20 Wasserstoffatome bedeutensowieR1,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,Alkylgruppen R19 R"und R16 gleich oder verschieden sind und dieselbe Bedeutung wie oben besitzen.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel XV worin n die Zahlen 1,2,3 bedeutet, R16 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet undR16gleichoderR1,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11 verschieden sind und dieselbe Bedeutung wie oben besitzen.
6. Bisindol2ylmethan1on nach Anspruch 1.
7. (5Methoxyindol2yl) (indol2yl) methan1on nach Anspruch 1.
8. Bis (5methoxyindol2yl)1methanon nach Anspruch 1.
9. Benzo [b] thiophen2yl (5methoxy1 H2indolyl)1methanon nach Anspruch 1.
10. 5Hydroxy1 H2indolyl (1 H2indolyl) methanon nach Anspruch 1.
11. 1 H2indolyl [5 (2morpholin1ylethyloxy)l H2indolyl] methanon nach Anspruch 1.
12. 1 H2Indolyl [5 (2dimethylaminoethyloxy)1 H2indolyl] methanon nach Anspruch 1.
13. [2 (1 H2Indolylcarbonyl)1H5indolyl)] ethanoat nach Anspruch 1.
14. [2 (1 H2Indolylcarbonyl)1H5indolyl)] butanoat nach Anspruch 1.
15. nach Anspruch 1.
16. [2 (1 H2Indolylcarbonyl)1 H5indolyl)] propanoat nach Anspruch 1.
17. [2 (l H2Indolylcarbonyl)l H5indolyl)] 2thiophenylethanoat nach Anspruch 1.
18. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17.
19. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 als Inhibitor einer Tyrosinkinase.
20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 als Inhibitor einer PDGFRezeptorTyrosinkinase oder einer strukturell verwandten Rezeptor Tyrosinkinase.
21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Behandlung von Tumoren.
22. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Behandlung von Arteriosklerose, Restenose nach BallonAngioplasie, Arthritis und fibrotischen Erkrankungen.
23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R2 und R'3 einen Rest mit der aligemeinen Formel V nach Anspruch 1 bedeuten oder zusammen eine Verknüpfung mit der aligemeinen Formel Vil nach Anspruch 1 bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,2'Bis1 Hlndolylalkan oder ein Derivat desselben mit der aligemeinen Formel XI in der X, R1,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10 und R"die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, mit Dibrommaleinimid umsetzt.
24. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R2 und R'3 zusammen eine Verknüpfung mit der aligemeinen Formel IX oder X nach Anspruch 1 bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst ein 2,2'Bis1 H Indolylalkan oder ein Derivat desselben mit der allgemeinen Formel XI in der X, R', R3, R4, R5, R, R7, R8, R9, R'° und R"die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, mit Dibrommaleinimid umsetzt und anschließend mit einem primären oder sekundären Amin folgender allgemeiner Strukturen XVI, XVII oder Piperazin worin p, q, R'7 und W die selbe Bedeutung wie oben besitzen, umsetzt.
Description:
INTERNATIONALSEARCHREPORT Internatio'4ppiication No PCT/Dt99/01214 A. CLASSIFICATION OF SUBJECT MATTER IPC 6// (C07D487/14, 209: 00, 209 : 00, 209 : 00), (C07D491/14, 307: 00, 209 : 00, 209 : 00), (C07D487/22, 245 : 00, 241: 00,209: 00, 209 : 00, 209 : 00, 209 : 00), (C07D471/22, 245: 00, 221 : 00, 221 : 00, 209: 00,: 00, According to International Patent Classification (IPC) or to both national classification and IPC B. FIELDS SEARCHED Minimum documentation searched (classification system followed by classification symbols) Documentation searched other than minimum documentation to the extent that such documents are included in the fields searched Electronic data base consulted during the international search (name of data base and, where practical, search terms used) C. DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT Category Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages Relevant to claim No. X CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 126, no. 10, 1 1997 Columbus, Ohio, US; abstract no. 132951r, A. KONDO ET AL. :"Bisazo compound, its intermediate and their manufacture and electrophotographic photoreceptor with high-stability and durability" page711; XP002120349 Zusammenfassung, Chemical Substance Index S. 9674, Spalte 2 (21) [186336-86-7], (23) [186336-89-0] ; S. 9676, Spalte 3, (9) [186336-88-9]; S. 8677, Spalte 1, (7) [186336-87-8] &JP 08 295688 A (SHARP KK) 12 November 1996 (1996-11-12) /-- ! Further documents are listed in the continuation of box C. Patent family members are listed in annex. L-I LJ ° Special categories of cited documents : "T"later document published after the internationat filing date "A"document defining the generat state of the art which is not or priority date and not in conflict with the application but considered to be of particular relevance cited to understand the principle or theory underlying the invention "E"earlier to be of particular relevance : the claimed invention filing date cannot be considered novet or cannot be considered to tiling oate cannot be considered novei or cannot be considered to "L"document which may throw doubts on priority claim (s) or involve an inventive step when the document is taken alone which is cited to establish the publication date of another °Y"document of particular relevance ; the claimed invention citation or other special reason (as specified) cannot be considered to involve an inventive step when the "0"document referring to an oral disclosure, use, exhibition or document is combined with one or more other such docu- other means ments, such combination being obvious to a person skilled "P"document published prior to the international filing date but in the art. later than the priority date claimed"&"document member of the same patent family Date of the actual completion of the international search Date of mailing of the international search report 26 October 1999 Name and mailing address of the ISA Authorized officer European Patent Office, P. B. 5818 Patentlaan 2 NL-2280 HV Rijswijk Tel. (+31-70) 340-2040, Tx. 31 651 epo nl. ALFARO FAUS I. Fax : (+31-70) HLFMKU fU 1. INTERNATIONAL SEARCH REPORT Internatior fippi ication No PCT/De-99/û1214 A. CLASSIFICATION OF SUBJECT MATTER IPC 6 209 : 00, 209: 00) According to International Patent Classification (IPC) or to both national classification and IPC B. FIELDS SEARCHED Minimum documentation searched (classification system followed by classification symbols) Documentation searched other than minimum documentation to the extent that such documents are included in the fields searched Electronic data base consulted during the international search (name of data base and, where practical, search terms used) C. DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT Category Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages Relevant to claim No. X CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 115, no. 15,1 1991 Columbus, Ohio, US; abstract no. 158875s, C. F. NUTAITIS ET AL. :"Reduction of heterocyclic alcohols with sodium borohydridr-trifluoroacetic acid. preparation of bis-heterocyclic methanes" page911; XP002120350 Zusammenfassung, 12th Collective Substance Index, S. 14159, Spalte 3 (1) [136261-00-2] ; S. 14207, Spalte 2 (26) [136260-92-9] abstract &ORG. PREP. PROCED. INT., vol. 23, no. 4,1991, pages 403-411, ! documents are listed in the continuation of box C. m Patent family members are listed in annex. J I ° Special categories of cited documents : "T"later document published after the international filing date "A"document defining the general state of the art which is not or priority date and not in conflict with the application but considered to be of particular relevance invention invention "E"earlier document but published on or after the international"X"document of particular relevance the claimed invention filing date cannot be considered novel or cannot be considered to "L"document which may throw doubts on priority claim (s) or involve an inventive step when the document is taken alone which is cited to establish the publication date of another"Y"document of particular relevance ; the claimed invention citation or other special reason (as specified) cannot be considered to involve an inventive step when the "0"document referring to an oral disclosure, use, exhibition or document is combined with one or more other such docu- other means ments, such combination being obvious to a person skilled "P"document published prior to the international filing date but in the art. later than the priority date claimed"&"document member of the same patent family Date of the actual completion of the international search Date of mailing of the international search report 26 October 1999 Name and mailing address of the ISA Authorized officer European Patent Office, P. B. 5818 Patentlaan 2 NL-2280 HV Rijswijk Tel. (+31-70) 340-2040, Tx. 31 651 epo nl, ALFARO FAUS I. Fax : (+31-70) 340-3016 INTERNATIONAL SEARCH REPORT Internatior fipplication No PCT/DE99/01214 C. (Continuation) DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT Category Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages Relevant to claim No. X E. FISCHER ET AL :"Synthesis of new 1 sulfur heteroaromatics isoelectronic with dibenzo [g, p] chrysene by photocylization of thienyl-and phenyl-sunstituted ethenes" JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY., vol. 61, no. 20, 1996, pages 6997-7005, XP002120346 AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. EASTON., US ISSN:0022-3263 Verbindung 5e X CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 107, no. 5,1 1987 Columbus, Ohio,US; abstract no. 39594z, J. M. GONZALEZ :"Process for the preparaton of 2, compounds" page678; XP002120351 Zusammenfassung, 12th Collective Chemical Substance Index, S. 14207, Spalte 2 (28) [93327-84-5]; S. 54788, Spalte 1 (7) [21382-50-3] &ES 538 693 A (MENARINI) 16 March 1986 (1986-03-16) X CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 105, no. 21,1 1986 Columbus, Ohio,US; abstract no. 190793t, M. NAGAHARA ET AL.:"Synthesis and antiviral activity of bis (hydroxy-2-benzofuranyl) ketone derivative" page 702 ; XP002120352 Zusammenfassung, llth Chem Subst Index, S. 10397, 2 (11) [95790-54-8] ; S. 10424, 1 (4) [104918-06-1] ; S. 40511, 1 (12) [9579 0-56-0] ; S. 40512, 2 (20) [95790-57-1] ; S. 4,1 (1) [95790-52-6] ; S. 40522, 1 (13-16) &YAKUGAKU ZASSHI, vol. 105, no. 9,1985, pages 840-44, X 0. DANN ET AL.:"Trypanocide Diamidine 1 mit vier Ringen in einem oder zwei Ringsystemen" JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE., 1973, pages 1112-1140, XP002120347 VERLAG CHEMIE GMBH. WEINHEIM., DE ISSN : 0075-4617 Verbindungen 24a, 24b -/-- 2 INTERNATIONAL SEARCH REPORT Internatio fipplication No PCT/Df.99/01214 C.(Continuation) DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT Category Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages Relevant to claim No. X M. AHMED ET AL.:"The direct 1 reaction. Part I. Synthesis of thiophen analogues of linear polycyclic hydrocarbons" JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1., no. 10, 1973, pages 1099-103, XP002120348 CHEMICAL SOCIETY. LETCHWORTH., GB ISSN:0300-922X Tabelle 3, Satz 5; Verbindung 9 , sentence 5; table 3 A WO 95 17182 A (ELI LILLY) 1,18 29 June 1995 (1995-06-29) claims1,3, A WO 94 24117 A (NIPPON SHINYAKU) 1,18,22 27 October 1994 (1994-10-27) Zusammenfassung und Seite 39 2 INTERNATIONAL SEARCH REPORT In. iation on patent family members PCT/Dt 99/01214 Patent document Publication Patent family Publication cited in search report date member (s) date I EP 778274 A 11-06-1997 DE 19547263 A 12-06-1997 AU 718431 B 13-04-2000 AU 7411796 A 12-06-1997 CA 2192044 A 08-06-1997 JP 9169755 A 30-06-1997 US 5747508 A 05-05-1998 JP 08295688 A 12-11-1996 NONE ES 538693 A NONE WO 9517182 A 29-06-1995 US 5545636 A 13-08-1996 AU 1339895 A 10-07-1995 CA 2179650 A 29-06-1995 EP 0817627 A 14-01-1998 JP 9507066 T 15-07-1997 US 5661173 A 26-08-1997 US 5672618 A 30-09-1997 US 5668152 A 16-09-1997 ZA 9410139 A 20-06-1996 WO 9424117 A 27-10-1994 AU 6581094 A 08-11-1994



 
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