Die Synthesepublikation J. Org. Chem. 1988,53,2047-2052 offenbart Brom- indolinylhamstoffderivate.

US-A-4,428,881 offenbart Indolyl (N-alkyl) hamstoffderivate als Herbizide.

Die W097/24343 betrifft Phenylthiazolderivate mit Anti-Herpes Virus-Eigen- schaften.

Die W099/42455 betrifft ebenfalls Phenylthiazolderivate mit Anti-Herpes Virus- Eigenschaften.

Die WO 99/47507 betrifft 1,3,4-Thiadiazolderivate mit Anti-Herpes Virus-Eigen- schaften.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin neue Verbindungen bereit- zustellen, die als Arzneimittel, bevorzugt als antivirale Mittel dienen können.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin

----eine Einfach-oder eine Doppelbindung ist, D N oder CH ist, oder(C1-C6)Alkylist,R1Wasserstoff oder(C1-C6)Alkylist,R2Wasserstoff R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis zwei Substituenten substitu- iert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, (C6- Cso)-Aryl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (Co-C6)-Alkoxy- carbonyl, Halogen, (C,-C6)-Alkyl, (CI-C6) Alkoxy, Nitro, Halogen (Cl- C6)alkyl und Cyano besteht, (C1-C6)Alk-(C1-C6)Alkoxy, oxycarbonyl, (CI-C6) Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, partiell fluoriertem (C1- C6) Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (Cl-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen Hetero- zyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und 0, der gegebe- nenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebe- nenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3-bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen Heterozyklus mit bis zu drei Hetero- atomen aus der Reihe S, N und 0, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub- stituenten, ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6) Alkyl, Halogen (C,-C6) alkyl und Hydroxy (Cl-C6)-alkyl substituiert sein kann, und Gruppen der Formeln -OR6, -NR7R8 und-Co-NR9Ri0 besteht, worin R6 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substi- tuenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, (C1-C6) Alkoxy und (Cl-C) Alkyl substituiert sein kann.

R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl, (C1-C6) Alkanoyl sind, und R9 und R'° gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (CI-C6)- Alkyl bedeuten, oder R3 (Co-C6) Alkyl ist, das substituiert ist durch (C6-Clo)-Aryl, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Halogen, (C1-C6) Alkoxy, Trifluormethyl und Phenyl besteht, oder R3 (C-C6) Alkyl ist, das substituiert ist durch einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und 0, oder R3 eine Gruppe der folgenden Formel ist, R4 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C6-C, o)-Aryl ist, welche gegebenenfalls substituiert sein können durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Amino, Mono-oder Di (C,-C6)- alkylamino, (C1-C6)Alkoxy, triazolyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, (C3-C6) Cyclo- alkyl, Pyrrolidino. gegebenenfalls mit (C,-C6) Alkyl substituiertem Pyrroli- dinyl, Trifluormethyl,(C1-C6)Alkoxy-carbonylaminoPyridyl, und Phenyl besteht, oder (C3 C6) Cycloalkyl ist, (C1-C6)Alkyl,ist,oderR5Wasserstoff,

R4 und R5 gemeinsam eine (C2-C7) Alkandiylgruppe bilden, die mit dem Stick- stoffatom, an die sie gebunden ist, einen 3-bis 8-gliedrigen Ring bildet, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe ersetzt sein kann durch O oder N- R", worin R"Wasserstoff, (C,-C6) Alkyl, das gegebenenfalls mit Amino, Mono (C,-C6) alkylamino oder Di (C-C6) alkylamino substituiert sein kann, (Cs-C6) Alkanoyl, (C,-C6) Alkoxycarbonyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Physiologisch unbedenkliche, pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungs- gemäßen Verbindungen können je nach funktioneller Gruppe, die diese aufweisen, Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Säuren oder Basen sein.

Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Säuren können Salze mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Me-Phosphorsäure, Toluolsulfonsäure,Benzolsulfonsäure,naph-thansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Propionsäure,Milchsäure,Weinsäure,Zitronensäure,thalindi sulfonsäure,Essigsäure, oderBenzoesäure.,Fumarsäure,Maleinsäure Als Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Basen können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-oder Kalium- salze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium-oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl-piperidin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitu- tionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) ver-

halten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereo- meren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Die Erfindung schließt in ihrem Umfang auch solche Verbindungen ein, die erst im Körper zu den eigentlichen Wirkstoffen der Formel (I) umgewandelt werden (sogenannte Produgs).

Die Schreibweise der Formel (I) der Verbindungen der Erfindung bedeutet im Rahmen der vorliegenden Beschreibung, daß die Sulfonylgruppe an die 5-oder 6-Position, wie oben bezeichnet, bindet.

(C1-C60-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Cl-C4). Beispielsweise seien genannt : Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, tert. Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit I bis 3 Kohlenstoffatomen ( (Cl- C3) Alkyl).

Hatogen(C)-C(,)-a)kytstehtfür(C)-C(,)-a)kytstehtfür eine (Cl-C") Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die ein I bis 3 Halogenatome, nämlich F, Cl, Br und/oder I, bevorzugt Chlor oder Fluor, als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Tri- fluormethyl, Fluonnethvl etc.

Hydroxy (CI-C6)-alkyl steht für eine (CI-C6) Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die ein 1 bis 3 Hydroxygruppen als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Hydroxymethyl etc.

(CrC-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Cl-C4). Beispielsweise seien genannt : Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert. Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Cl-C3).

Partiell fluoriertes (Cl_6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen steht für einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, noch bevorzugter 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann.

Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen und 1 bis 4 Fluoratomen. Beispielsweise seien genannt : Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, Isopropoxy, tert. Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy, die jeweils ein bis 4 Fluoratome aufweisen. Besonders bevorzugt sind (1,3-Difluorprop-2-y !) oxy und 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy.

(C1-C6)-Alkylthio steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkythiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthio- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispielsweise seien genannt : Methyl- thio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert. Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexyl- thio. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (C,-C3) Alkylthio.

(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- carbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispiels- weise seien genannt : Methoxvcarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Iso-

propoxycarbonyl und tert. Butoxycarbonyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Cl-C3).

(C6-Cio)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

)-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver- zweigten Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Formyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, Pentylcarbonyl und Hexylcarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Ethylcarbonyl.

(C3-C80-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt : Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Halogen steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.

Ein 5-bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, N-Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Furyl und N-Triazolyl. Die Bindung des Heterocyclus kann gegebenen- falls über ein Stickstoffatom erfolgen (z. B. beim Pyrrol). Er kann in der Bedeutung von R3 gegebenenfalls mit I bis 3 Halogenatomen substituiert sein.

Ein gegebenenfalls Stickstoffatomgebundener3-bis8-gliedrigerge-ein sättigter oder ungesättigter, nichtaromatischer heterocyclus mit bis zu 3 Hetero- atomen aus der Reihe S, N und/oder O schließt z. B. im Rahmen der Erfindung 5-bis

6-gliedrigen über ein Stickstoffatom gebundenen gesättigten Heterocyclen, wie Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Methylpiperazinyl, Thiomorpholinyl oder Pyrrolidinyl ein. Besonders bevorzugt sind Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Thiomorpholinyl. Zusätzlich sind 3-, 7-und 8-gliedrige Heterocyclen, wie z. B.

Aziridine (z. B. 1-Azacyclopropan-1-yl), Azetidine (z. B. 1-Azacyclobutan-1-yl) und Azepine (z. B. 1-Azepan-1-yl) eingeschlossen. Die ungesättigten Vertreter können 1 bis 2 Doppelbindungen im Ring enthalten. Der Ring kann wie oben angegeben sub- stituiert sein.

Eine (C2-C7) Alkandiylgruppe in der Bedeutung von R4 und R5, die mit dem Stickstoffatom, an die sie gebunden ist, einen 3-bis 8-gliedrigen Ring bildet, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe ersetzt sein kann durch O oder N-R'I, worin R1 l Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl, das gegebenenfalls mit Amino, Mono (C,-C6) alkylamino oder Di (Cl-C6) alkylamino substituiert sein kann, (C1-C6) Alkanoyl, (CI-C6) Alk- oxycarbonyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl ist, schließt beispielsweise die oben ge- nannten über ein Stickstoffatom gebundenen 3-bis 8-gliedrigen gesättigten Hetero- cyclen ein, die am Stickstoff entsprechend substituiert sein können.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin D gleich N ist.

Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel (I#) : wonn

D N ist, oder(C1-C6)Alkylist,R1Wasserstoff oder(C1-C6)Alkylist,R2Wasserstoff R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis zwei Substituenten substi- tuiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, (C6-Clo)-Aryl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten substitu- iert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (Cl-C6) Alk- oxycarbonyl, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C,-C6) Alkoxy, Nitro, Halogen (Cl- C6) alkyl und Cyano besteht, (C,-C6) Alkanoyl, (C,-C6) Alkoxy, (CI-C6) Alk- oxycarbonyl, (C1-C6) Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, partiell fluoriertem (Cl- C6) Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen Hetero- zyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und 0, der gegebenen- falls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3-bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen Heterozyklus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe S, N und 0, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C)- C6) Alkyl, Halogen (CI-C6) alkyl und Hydroxy (CI-C6)-alkyl substituiert sein kann, und Gruppen der -NR7R8und-CO-NR9R10besteht,-OR6, worin R6 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub- stituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halo- gen, (CI-C6) Alkoxy und (C1-C6) Alkyl substituiert sein kann, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Cl-C") Alkyl, (C- C6) Alkanoyl sind, und

R9 und R'° gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (CI-C6) Alkyl bedeuten, oder R3 (C1-C6) Alkyl ist, das substituiert ist durch (C6-Clo)-Aryl, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Halogen, (C1-C6) Alkoxy, Trifluormethyl und Phenyl besteht, oder R3 (Cl-C6) Alkyl ist, das substituiert ist durch einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und 0, oder R3 eine Gruppe der folgenden Formel ist, R4 Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Amino, Mono-oder Di (C-C6) alkylamino, (C1-C6) Alkoxy, Triazolyl, Furyl, 9C3- C6) Cycloalkyl, Pyrrolidino, gegebenenfalls mit (C-C6) Alkyl substituiertem Pyrrolidinyl, Morpholino, Pyridyl, Trifluormethyl, (Cl-C6) Alkoxy-carbonyl- amino und Phenyl besteht, oder (C3-C6) Cycloalkyl ist, R5 Wasserstoff, (CI-C6) Alkyl, ist, oder

R4 und R'gemeinsam eine (C2 C7) Alkandiylgruppe bilden, die mit dem Stick- stoffatom, an die sie gebunden ist, einen 3-bis 8-gliedrigen Ring bildet, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe ersetzt sein kann durch O oder N-RIl, worin R11 Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl, das gege- benenfalls mit Amino, Mono (C,-C6) alkylamino oder Di (CI-C6) alkyl- amino substituiert sein kann, (C1-C60 Alkanoyl, (C,-C6) Alkoxy- carbonyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin --eine Einfach-oder eine Doppelbindung ist, D CH ist, oder(C1-C6)Alkylist,R1Wasserstoff oder(C1-C6)Alkylist,R2Wasserstoff R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis zwei Substituenten substi- tuiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten substi- tuiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Halogen, Nitro,halogen-(C1-C6)Alkoxy, (C1-C6) alkyl und Cyano besteht, (C,-C6) AIkanoyl,(C)-C(JAlkoxy,(C)- C6) Alkoxycarbonyl, (Cl-C6) Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, partiell fluo- riertem (Cl-C6) Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (C1-C6)-Alkyl, das gegebe- nenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann. einem gegebe-

nenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und 0, der gege- benenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebe- nenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3-bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen Heterozyklus mit bis zu drei Hetero- atomen aus der Reihe S, N und 0, der gegebenenfalls durch I bis 3 Substi- tuenten, ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cl-C6) Alkyl, Halogen (Cl-C6) alkyl und Hydroxy (C-C6)-alkyl substituiert sein kann, und Gruppen der Formeln -OR6, -NR7R8 und -CO-NR9R10 besteht, worin R6 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substi- tuenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, (C1-C6) Alkoxy und (Cl-C6) Alkyl substituiert sein kann, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl, (Cl- C6) Alkanoyl sind, und R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (CI-C6) Alkyl bedeuten, oder R3 (Cl-C6) Alkyl ist, das substituiert ist durch (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Halogen, (C1-C6) Alkoxy, Trifluormethyl und Phenyl besteht, oder R3 (C1-C6)Alkyl ist. das substituiert ist durch einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und 0, oder R3 eine Gruppe der folgenden Formel ist,

R4 Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl oder (C6-Cso) Aryl ist, welche gegebenenfalls sub- stituiert sein können durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe aus- gewählt werden, die aus Halogen, Amino, Mono-oder Di (C,-C6) alkylamino, (CI-C6) Alkoxy, Triazolyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, (C3-C6) Cycloalkyl, Pyrro- lidino, gegebenenfalls mit (Cl-C6) Alkyl substituiertem Pyrrolidinyl, Morpho- lino, Pyridyl, Trifluormethyl, (C,-C6) Alkoxycarbonylamino und Phenyl besteht, oder (C3-C6) Cycloalkyl ist, R5 Wasserstoff, (C,-C6) Alkyl, ist, oder R4 und R'gemeinsam eine (C2-C7) Alkandiylgruppe bilden, die mit dem Stick- stoffatom, an die sie gebunden ist, einen 3-bis 8-gliedrigen Ring bildet, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe ersetzt sein kann durch O oder N- R11, worin R11 Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl, das gegebenenfalls mit Amino, Mono (CI-C6) alkylamino oder Di (C1-C6)alkylamino substituiert sein kann, (C1-C60Alkanoyl, oderPyrimidinylist,Pyridyl und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin ----eine Einfachbindung ist,

D CH ist, R' (Cl-C6) Alkyl ist, R2 Wasserstoff, R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus (C6-Clo)-Aryl und (Cl- C6) Alkoxycarbonyl besteht, (C1-C6)Alkyloder(C6-C10)Arylist,welchegegebenenfallssub-R4Wa sserstoff, stituiert sein können durch einen Substituenten, der aus der Gruppe aus- gewählt wird, die aus (CI-C6) Alkoxy und Tetrahydrofuryl besteht, oder (C3- C6) Cycloalkyl ist, R5 Wasserstoff ist, oder R und R5 gemeinsam eine (C2-C7) Alkandiylgruppe bilden, die mit dem Stick- stoffatom, an die sie gebunden ist, einen 3-bis 8-gliedrigen Ring bildet, in dem eine Methylengruppe ersetzt ist durch N-R11, worin R11 Wasserstoff oder (Cl-C6) Alkyl ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (I'), die die folgende Struktur aufweisen :

worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Bevorzugt sind weiterhin auch der allgemeinen Formel (I) oder (I'), die die folgende Struktur aufweisen :

worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der allge- meinen Formel (I) für R'Wasserstoff oder Methyl auf.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der allge- meinen Formel (I) nach Anspruch für R5 Wasserstoff oder Methyl auf.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der Formel (I) für R 4 Methyl, Methoxyethyl, Triazolylethyl, Benzyl, Cyclopropyl, Furylmethyl, Cyclopropylmethyl oder sek.-Butyl auf.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch für R4 und R5 gemeinsam mit dem Stick- stoffatom, an daß sie gebunden sind, Morpholino auf.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der oben genannten allgemeinen Formel (I), worin D N oder CH ist, R'Wasserstoff oder (Cl-C3) Alkyl ist, R 2 Wasserstoff oder (C I-C3) Alkyl ist, R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis zwei Substituenten sub- stituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Phenyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C4) Alkoxycar- bonyl, Halogen, (C,-C3)-Alkyl, (C1-C3) Alkoxy, Nitro, Halogen (C-C3) alkyl und Cyano besteht, (C1-C4)Alkoxycar-(C1-C4)Alkoxy, bonyl, (CI-C3) Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, partiell fluoriertem (C1- C3) Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (C1-C3) Alkyl, das gegebenenfalls durch I bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und 0, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3-bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen Heterozyklus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe

S, N und 0, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C3) Alkyl, Halogen- (C1-C3) alkyl und Hydroxy (CI-C3) alkyl substituiert sein kann, und Gruppen der Formeln -OR6, -NR7R8 und-Co-NR9R'0 besteht, worin R6 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substi- tuenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, (C1-C3) Alkoxy und (CI-C3) Alkyl substituiert sein kann, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C3) Alkyl, (C1-C3) Alkanoyl sind, und R9 udn R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Ci- C3) Alkyl bedeuten, oder R3 (C,-C3) Alkyl ist, das substituiert ist durch Phenyl, das gegebenenfalls sub- stituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Halogen, (CI-C3) Alkoxy, Trifluormethyl und Phenyl besteht, oder R3 (C,-C3) Alkyl ist, das substituiert ist durch einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und 0, oder R3 eine Gruppe der folgenden Formel ist, R4 Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Amino,

Mono-oder Di (CI-C3) alkylamino, (C,-C3) Alkoxy, Triazolyl, Furyl, (¬3- C6) Cycloalkyl, Pyrrolidino, gegebenenfalls mit (C,-C3) Alkyl substituiertem Pyrrolidinyl, Morpholino, Pyridyl, Trifluormethyl, (CI-C4) Alkoxy-carbonyl- amino und Phenyl besteht, oder (C3-C6) Cycloalkyl ist, R5 Wasserstoff, (C,-C3) Alkyl, ist, oder R4 und R5 gemeinsam eine (C2 C7) Alkandiylgruppe bilden, die mit dem Stick- stoffatom, an die sie gebunden ist, einen 3-bis 8-gliedrigen Ring bildet, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe ersetzt sein kann durch O oder N- R11, worin R11 Wasserstoff, (C1-C3) Alkyl, das gegebenenfalls mit Amino, Mono (C1-C3) alkylamino oder Di (Cl-C3) alkylamino substituiert sein kann, (Cl-C3) Alkanoyl, (C1-C3) Alkoxycarbonyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).

Beim Verfahren (A) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) worin---, R, R und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) R3-NCO (III) worin R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) um :

worin ---, R1, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen.

Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie z. B. Essigsäureethylester, Dioxan, Dichlorethan durchgeführt.

Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck durchgeführt.

Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.

Zur Aufarbeitung der Reaktionsgemische werden bevorzugt Aminomethylpolystyrol- harze als Scavenger-Reagenzien zum Abfangen der überschüssigen Reaktanten verwendet.

Beim Verfahren (B) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) worin ---, R1, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und X Halogen, wie Chlor ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) um, worin D gleich N ist.

Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie z. B. Dioxan, Tetrahydro- furan durchgeführt.

Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck durchgeführt.

Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.

Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart einer Base wie z. B. Tri (CI-C6) alkylamin, wie Triethylamin durchgeführt.

Zur Aufarbeitung der Reaktionsgemische werden bevorzugt Aminomethylpolystyrol- harze und/oder Methylisocyanatpolystyrolharze als Scavenger-Reagenzien zum Ab- fangen der überschüssigen Reaktanten verwendet.

Beim Verfahren (C) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) worin---, R, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) R2R3CHCoY (Vl)

worin Y eine elektronegative Gruppe wie Halogen, z. B. Chlor bedeutet oder es wird die freie Säure in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes, z. B. HOBt (N-Hydroxy- benzotriazol) und EDCI (1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl) carbodiimidHCI) ver- wendet, und worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) um : worin =, R', R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen.

Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlorethan durchgeführt.

Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck durchgeführt.

Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.

Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart einer Base durchgeführt, z. B. N, N-Diiso- propylethylamin.

Die Erfindung betrifft ferner Zwischenprodukte der Formel (IV) : deren Herstellung wie unten beschrieben erfolgt.

Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung werden durch fol- gende Syntheseschemata erläutert.

Syntheseschema 1 : H2SO,, 27-33% S03 Ri N Nst° H OH H Ac2O, AcOH , W POCI fR 10 N, o O HNRR''Y 'ruz ruz HCI (g) in MeOH R I R'O N 0----------''\-0,Ng. O 0N H 11 N 0 N5 0'5 0 15 3 0 O O Rs O Rs R'O Rs R3NX// Diphosgen DDQ R'o 4 R 0 R-r-C,, 0 N s R4 N_ S' R pu R R HNRzR'R3NCO R s 4 R 0 R' Rz N I/S OiRa R N I/S.. O Ra \N O N N R3 p Fts Rs Syntheseschema 2 : o 0 CI CIS03H Ho R H-- R'I/H \\ N O o 0 HNR 4R5 R5 R O RS R N_R4 4 ll,, R HCl (g) in MeOH 1 t° Fz1 11 N 'I N/% NEZ H4o/ O R3NCO/ Diphosgen R5 ! f I N"" \ S O NX Cl OR3/0 R N R CI 3N \0 R5 O S,, 0 2 N \ S O R\/ N/J R 3/0 Nn R3'O Syntheseschema 3 :

Die Ausgangsverbindungen, die in diesen Syntheseschemata verwendet werden sind entweder literaturbekannt oder ihre Herstellung erfolgt wie in den Beispielen be- schrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe Herpes viridae, besonders gegenüber den Herpes simplex Viren (HSV). Sie sind somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkran- kungen, die durch Herpes-Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch Herpes simplex Viren hervorgerufen werden, geeignet.

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von 6-(Aminosulfonyl)-1- indolincarboxamid-Derivaten oder 6-(Aminosulfonyl)-1H-indol-1-carboxyamid- Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln bevorzugt zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Herpes-Infektionen bei Menschen oder Tieren. 6- (Aminosulfonyl)-l-indolinecarboxamid-Derivate bzw. 6- (Aminosulfonyl)-lH-indol-l-carboxamid-Derivate meint in diesem Zusammenhang solche Verbindungen, die durch Substitution mindestens eines Wasserstoffatoms aus 6-(Aminosulfonyl)-1-indolinecarboxamid bzw. 6-(Aminosulfonyl)-1H-indol-1- carboxamid hervorgehen.

In vitro-Aktivität Viren und Zellen : HSV (HSV-1 walki, HSV-1F oder HSV-2G) wurde auf Vero-Zellen (ATCC CCL- 81) unter folgenden Bedingungen vermehrt : Die Zellen wurden in M199 Medium (5% fötales Kälberserum, 2mM Glutamin, 100IU/ml Penicillin, 100ig/ml Streptomycin) in Zellkulturflaschen bei 37°C und 5% CO2 gezüchtet. Die Zellen wurden zweimal pro Woche jeweils 1 : 4 gesplittet. Für die Infektion wurde das Medium abgenommen, die Zellen mit"Hank's solution"gewaschen, mit 0.05% Trypsin, 0.02% EDTA (Seromed L2143) abgelöst und mit einer Dichte von 4x105 Zellen pro ml unter den oben genannten Bedingungen für 24 Stunden inkubiert. Dann wurde das Medium abgenommen und die Viruslösung mit einer m. o. i von < 0.05 in einem Volumen von 2 ml pro 175 cm2 Oberfläche dazugegeben.

Nach einstündiger Inkubation unter den genannten Bedingungen wurde das Medium auf ein Volumen von 50ml pro 175 cm'-Flasche aufgefüllt. 3 Tage nach Infektion zeigten die Kulturen deutliche Zeichen eines zytopathischen Effektes. Das Virus wurde durch zweimaliges Frieren (-80°C) und Tauen (37°C) freigesetzt. Die Zelltrümmer wurden durch Zentrifugation (300g, 10min, 4°C) abgetrennt und der Überstand in Aliquots bei-80°C weggefroren.

Der Virustiter wurde über einen Plaque-Assay bestimmt. Daftir wurden Verozellen in einer Dichte von 4x 105 Zellen pro Vertiefung in 24 well Platten ausgesät und nach 24

Stunden Inkubation (37°C, 5% C02) mit Verdünnungen des Virusstocks von 10-2 bis 10-12 (100µl Inokulum) infiziert. 1 Stunde nach Infektion wurde das Medium abge- nommen und die Zellen mit 1 ml Overlay-Medium (0.5% Methylzellulose, 0.225 Natriumbikarbonat, 2mM Glutamin, 100 IU/ml Penicillin, 1001lg/ml Streptomycin, 5% fötales Kälberserum in MEM-Eagle Medium mit Earls Salz) überschichtet und für 3 Tage inkubiert. Im Anschluß wurden die Zellen mit 4% Formalin für 1 Stunde fixiert, mit Wasser gewaschen, mit Giemsa (Merck) für 30 min gefärbt und im Anschluß gewaschen und getrocknet. Mit einem Plaque-viewer wurde der Virustiter bestimmt. Die für die Experimente verwendeten Virusstocks hatten einen Titer von 1x108/ml.1x106/ml- Die Anti-HSV-Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro- titerplatten unter Zuhilfenahme von diversen Zellinien neuronalen, lymphoiden und epithelialen Ursprungs wie zum Beispiel Vero (Nierenzellinie der grünen Meer- katze), MEF (murine embryonale Fibroblasten), HELF (humane embryonale Fibro- blasten), NT2 (humane neuronale Zellinie) oder Jurkat (humane lymphoide T-Zell- inie) bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Acyclovir-Natrium (ZoviraxR), einem klinisch zugelassenen anti-Herpes-Chemotherapeutikum, bestimmt.

Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro- titerplatten (z. B. 96-Well MTP) in Endkonzentrationen von 250-0,5 uM (micro- molar) und 250-0,5 nM (nanomolar) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt.

Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1 : 2) auf der Mikrotiterplatte wird eine Suspension von Zellen (1x10 Zellen pro Vertiefung) wie zum Beispiel von Vero-Zellen in M199 (Medium 199) mit 5 % fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 pg/ml Streptomycin oder MEF-Zellen in EMEM (Eagle's Minimum Essential Medium) mit 10 % fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 lU/ml Penicillin und 100 Fg/ml Streptomycin, oder HELF-Zellen in EMEM mit 10 % fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und

optional 100 IU/ml Penicillin und 100 pg/ml Streptomycin, oder NT2-und Jurkat- Zellen in DMEM (4,5 mg/l Glukose plus Pyridoxin) mit 10 % fötalem Kälberserum 2 mM Glutamin, 1 mM Natrium Pyruvat, nicht essentiellen Aminosäuren und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 llg/ml Streptomycin in jedes Näpfchen gege- ben und die Zellen in den relevanten Vertiefungen mit einer entsprechenden Virus- menge infiziert (HSV-1 F oder HSV-2 G mit einer m. o. i (multiplicity of infection) von 0,0025 für HELF, Vero und MEF Zellen sowie einer m. o. i von 0,1 für NT2-und Jurkat-Zellen). Die Platten werden anschließend bei 37 °C in einem CO2-Brutschrank (5 % CO2) über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen von z. B Vero-Zellen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 25 infektiösen Zentren, durch den cytopathogenen Effekt der HSV-Viren völlig lysiert bzw. zerstört (100 % CPE). Die Platten werden zunächst optisch mit Hilfe eines Mikroskopes ausgewertet und dann mit einem Fluoreszenzfarbstoff analysiert. Hierzu wird der Zellkulturüberstand aller Näpfchen der MTP abgesaugt und mit 200 ul PBS- Waschlösung befüllt., Das PBS wird abermals abgesaugt und alle Wells mit 200 ul Fluoreszenzfarbstofflösung (Fluorescein-diacetate, 10 pg/ml in PBS) befüllt. Nach einer Inkubationszeit von 30-90 min werden die Testplatten in einem Fluoreszenz- messgerät bei einer Anregungswellenlänge von 485 nm und einer Emissionswellen- länge von 538 nm vermessen.

Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen in der folgenden Tabelle zusammen- gefaßt :

Tabelle Beispiel IC50 HSV-1 F/Vero IC50 HSV-2 G/Vero 77 3aM 3nM 59 0,4 uM 0,75 aM 1 25 nM 40 nM 52 15 nM 100 nM Zovirax 1 p. M 3 uM (Aciclovir-Natrium) IC50 bedeutet hier die halbmaximale Fluoreszenzintensität mit Bezug zur nicht infi- zierten Zellkontrolle.

Die 6- (Aminosulfonyl)-l-indolincarboxamid-Derivate bzw. 6- (Aminosulfonyl)-1H- indol-1-carboxamid-Derivaten der Erfindung weisen bevorzugt einen IC50 (HSV- 1 F/Vero) von weniger als 50 uM, bevorzugter von weniger als 25 uM und ganz besonders bevorzugt von weniger als 10 uM auf.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Be- handlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch humanes Herpes Virus, insbesondere Herpes simplex Virus (HSV) ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden : 1) Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere HSV- Infektionen bei Patienten mit Krankheitsbildern wie Herpes labialis, Herpes genitalis, und HSV bedingter Keratitis, Enzephalitis, Pneumonie, Hepatitis etc.

2) Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere HSV- Infektionen bei immunsupprimierten Patienten (z. B. AIDS-Patienten,

Krebspatienten, Patienten mit genetisch bedingter Immundefiziens, Transplantationspatienten) 3) Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere HSV- Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern 4) Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere HSV- Infektionen und HSV-positiven Patienten zur Unterdrückung der Rekurrenz (Suppressionstherapie) In vivo-Wirkung Tiere : 6 Wochen alte weibliche Mäuse, Stamm BALB/cABom, wurden von einem kom- merziellen Züchter (Bomholtgard Breeding and Research Centre Ltd.) bezogen.

Infektion : Die Tiere wurden in einem dichten Glasgefäß mit Diethylether (Merck) anästhesiert. 50p1 einer Verdünnung des Virusstocks (Infektionsdosis Sx104 Pfu) wurden mit einer Eppendorfpipette in die Nase der anästhesierten Tiere eingebracht. Diese Infektions- dosis fuhrt bei 90-100% der Tiere durch eine generalisierte Infektion mit pro- minenten respiratorischen und zentralnervösen Symptomen im Mittel zwischen 5 und 8 Tagen zum Tode.

Behandlung und Auswertung : 6 Stunden nach Infektion wurden die Tiere mit Dosen von 1-100 mg/kg Körpermasse 3 mal täglich 7.00 Uhr, 14.00 Uhr und 19 Uhr über einen Zeitraum von 5 Tagen behandelt. Die Substanzen wurden in DMSO vorgelöst und in Tylose/PBS (Hoechst) resuspendiert (Endkonzentration 1,5% DMSO, 0,5 % Tylose in PBS).

Nach der letzten Applikation wurden die Tiere weiter beobachtet und die Todes- zeitpunkte festgestellt.

Beispielsweise zeigten im Lethal Challenge Modell mit Beispiel 1 oder mit Beispiel 2 (60 mg/kg, p. o., t. i. d., dO-d4 p. i.) behandelte Tiere im Vergleich zu mit Placebo behandelten Tieren eine erhöhte Überlebensrate.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul- sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe und Lösemittel. Hierbei soll die therapeu- tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.- % der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffe, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs- lösemittel verwendet werden können.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder to- pisch, insbesondere perlingual oder intravenös.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 20 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler

Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli- kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabrei- chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver- teilen.

Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.

Beispiele Ausgangsverbindungen : Ausgangsverbindungsbeispiel 1 : <BR> <BR> 1-Acetyl-2-methyl-6-indolinsulfonylchlorid

Die Verbindung wird in Analogie zu Literatur P. R. Carlier, M. P. Lockshin, M. P.

Filosa, J. Org. Chers. hergestellt.

Ausgangsverbindungsbeispiel 2 : N-Formyl-2-methyl-5-chlorsulfonyl-indolin Die Verbindung wird in Analogie zu Literatur P. R. Carlier, M. P. Lockshin, M. P.

Filosa, J. Org. Chem. hergestellt.

Ausgangsverbindungsbeispiel 3 : N,2-Dimethyl-6-indolinsulfonamid

Zu einer Lösung von 0.500 g (1.46 mmol) 1-Acetyl-2-methyl-6-indolinsulfonyl- chlorid in 9 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 1.19 ml einer 40%igen Lösung von Methylamin in Wasser getropft. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird mit 5 ml Methylenchlorid verdünnt, die organische Phase abgetrennt und nacheinander mit Wasser, IN Salzsäure und gesättigter Natrium- chloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Natrium- sulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in 2.50 ml methanolischer HCl-Lösung gelöst und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum einge- engt, anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester verrührt. Die organische Phase wird nach dem Waschen mit Wasser mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 0.282g (85%) eines roten Öls.

LC (Liquid Chromatography)-MS (Mass Spectroscopy) (Methode : SMKL-N1) : Retentionszeit : 2.48 MS (ESI) : 453 (2Mz+H), 268 (Mz+H+ACN), 227 (Mz+H).

Ausgangsverbindungsbeispiel 4 : N- (2-Methoxyethyl)-2-methyl-6-indolinsulfonamid

Zu einer Lösung von 0.500 g (1.46 mmol) 1-Acetyl-2-methyl-6-indolinsulfonyl- chlorid in 9 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 0.19 ml (2.19 mmol) 2- Methoxyethylamin getropft. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die organische Phase nacheinander mit Wasser, IN Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in 2.50 ml methanolischer HCl-Lösung gelöst und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum ein- geengt, anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester verrührt. Die organische Phase wird nach dem Waschen mit Wasser mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 0.276g (70%) eines roten Öls.

LC-MS (Methode : SMKL-N1) : Retentionszeit : 2.73 MS (ESI) : 541 (2Mz+H), 312 (Mz+H+ACN), 271 (Mz+H).

Ausgangsverbindungsbeispiel 5 : 2-methyl-6-[(methylamino)sulfonyl]-1-inodlincarbonylchlorid

Zu einer Lösung von 0.300 g (1.33 mmol) N, 2-Dimethyl-6-indolinsulfonamid in 5 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 0.19 ml (0.795 mmol) Chlor-amei- sensäuretrichlormethylester gegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtempe- ratur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 0.243 g (63%) Produkt.

Ausgangsverbindungsbeispiel 6 : 6-{[(2-Methoxyethyl)amino]sulfonyl}-2-methyl-1-indolincarbon ylchlorid Zu einer Lösung von 15.0 g (55.5 mmol) N- (2-Methoxyethyl)-2-methyl-6-indolin- sulfonamid in 100 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 8.03 ml (33.3 mmol) Chlor-ameisensäuretrichlormethylester gegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfemt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 11.8 g (64%) Produkt.

Ausgangsverbindungsbeispiel 7 : 1-Acetyl-6-indolinsulfonylchlorid

Die Verbindung wird in Analogie zu Literatur P. R. Carlier, M. P. Lockshin, M. P.

Filosa, J. Org. Chem. 1994, 59, 3232-3236 hergestellt.

Ausgangsverbindungsbeispiel 8 : N,N-Dimethyl-6-indolinsulfonamid

Zu einer Lösung von 14.2 g (54.7 mmol) 1-Acetyl-6-indolinsulfonylchlorid in 50 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 30 ml einer 40% igen Lösung von Dimethylamin in Wasser getropft. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die organische Phase abgetrennt und nacheinander mit Wasser, IN Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der

organischen Phase mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Man erhält einen Feststoff.

Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in 100 ml methanolischer HCl-Lösung gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung 8 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt, anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester verrührt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 7.73 g (62%) eines Feststoffes.

MS (DCI) : 453 (2Mz+H), 244 (Mz+NH4), 227 (Mz+H).

IH-NMR (DMSO) : 7.20 (d, J=7Hz, 1H), 6.85 (dd, J=1,7 Hz, 1H), 6.72 (d, J=lHz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.50 (t, J=7Hz, 2H), 3.00 (t, J=7Hz, 2H), 2.57 (s, 6H).

Ausgangsverbindungsbeispiel 9 : N,N-Dimethyl-6-indolsulfonamid Zu einer Lösung aus 3.20 g (14.1 mmol) N, N-Dimethyl-6-indolinsulfonamid in 100 ml Dioxan werden 4.82 g (21.2 mmol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon gegeben. Die Lösung wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wird über Kieselgel (Laufmittel : Cyclohexan-Essigsäureethylester 2 : 1) gereinigt. Man erhält 2.35 g (74%) Produkt als weiße Kristalle.

LC-MS (Methode : SMKL-N1-lLow Vol HCl) : Retentionszeit : 3.52 MS (ESI) : 449 (2Mz+H), 266 (Mz+H+ACN), 225 (Mz+H).

Beispiele Beispiel1 <BR> <BR> 2-Methyl-6- [ (methylamino) sulfonyl]-N- 4- (l-pyrrolidinyl) phenyl]-l-indolin- carboxamid 3.00 g (10.4 mmol) 2-Methyl-6-[(methylamino) sulfonyl]-1-indolincarbonylchlorid werden in 30 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur mit 1.85 g (11.4 mmol) 4- (I-Pyrrolidinyl) phenylamin und 4.34 ml (31.2 mmol) Triethylamin versetzt. Die Lö- sung wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen der Lösung wird in Essigsäureethylester aufgenommen, mit 10% iger Zitronensdure-L6sung versetzt und verrührt. Die Kristalle werden abgesaugt, und es wird mit Essigsäureethylester nach- gewaschen. Die Mutterlauge wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Die vereinigten Fraktionen werden an Kieselgel 60 (Laufmittel : Toluol-Aceton 10 : 1, 8 : 1,6 : 1,4 : 1,2 : 1) vorgereinigt. Nach der Chromatographie an Kieselgel werden die Fraktionen vereinigt und an einer präparativen HPLC (RP 18-Säule ; Laufmittel : Acetonitril-Wasser Gradient) feingereinigt. Man erhält 0.831 g (19%) Produkt.

LC (Liquid Chromatography)-MS (Mass Spectroscopy) (Methode : SMKL-N1-1Low Vol HCI) : Retentionszeit : 2.84 MS (EI) : 829 (2Mz+H), 415 (Mz+H).

IH-NMR (DMSO) : 8.54 (s, 1H), 8.30 (d, J=lHz, 1H), 7.46-7.22 (m, 5H), 6.75-6.52 (m, 2H), 4.99-4.78 (m, 1H), 3.45 (dd, J=10,18Hz, 1H), 3. 34-3.15 (m, 4H), 2.78 (d, J=18Hz, IH), 2.40 (d, J=5hz, 3H), 2.08-1.85 (m, 4H), 1.25 (d, J=7Hz, 3H).

Beispiel 2 <BR> <BR> 6-{[(2-Methoxyethyl) amino] sulfonyl}-2-methyl-N-l4-(l-pyrrolidinyl) phenyll-l-<BR> <BR> indolincarboxamid 3.86 g (11.6 mmol) 6-{[(2-Methoxyethyl) amino] sulfonyl}-2-methyl-1-indolin- carbonylchlorid werden in 30 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur mit 2.07 g (12.8 mmol) 4- (1-Pyrrolidinyl) phenylamin und 4.85 ml (34.8 mmol) Triethylamin versetzt. Die Lösung wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Es fallut ein Feststoff aus, der abfiltriert wird. Nach dem Einengen der Lösung wird in Essigsäureethylester aufgenommen und die organische Phase mit 10% iger Zitronensäure-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Das Roh- produkt wird an Kieselgel 60 (Laufmittel : Toluol-Aceton 10 : 1,8 : 1,6 : 1,4 : 1) vorge- reinigt. Nach der Chromatographie an Kieselgel werden die Fraktionen vereinigt und an einer präparativen HPLC (RP18-Säule ; Laufmittel : Acetonitril-Wasser Gradient) feingereinigt. Man erhält 1.88 g (35%) Produkt.

LC-MS (Methode : SMKL-Nl-lLow Vol HCl) : Retentionszeit : 2.93 MS (EI) : 917 (2Mz+H), 459 (Mz+H).

IH-NMR (DMSO) : 8.51 (s, IH), 8.30 (d, J=lHz, IH), 7.65 (t, J=7Hz, IH), 7.42-7.28 (m, 4H), 6.69-6.57 (m, 2H), 4.97-4.78 (m, IH), 3.45 (dd, J=10,18Hz, IH), 3.35-3.20 (m, 6H), 3.18 (s, 3H), 2.88 (q, J=7Hz, 2H), 2.77 (d, J=18Hz, 1H), 2.05-1.90 (m, 4H), 1.25 (d, J=7Hz, 3H).

Beispiel 3 <BR> <BR> <BR> N-(4-Ethoxyphenyl)-6-t [(2-methoxyethyl) aminol sulfonyl}-2-methyl-l-indolin- carboxamid

5.00 g (18.5 mmol) N- (2-Methoxyethyl)-2-methyl-6-indolinsulfonamid werden in 25 ml Essigsäureethylester vorgelegt. Bei Raumtemperatur werden 4.53 g (27.7 mmol) 4-Ethoxyphenylisocyanat in 20 ml Essigsäureethylester dazugetropft.

Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser, 10% iger Zitronensäure-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 (Lauf- mittel : Toluol-Aceton 10 : 1,3 : 1) vorgereinigt. Nach der Chromatographie an Kiesel- gel werden die Fraktionen vereinigt und an einer präparativen HPLC (RP18-Säule ; Laufmittel : Acetonitril-Wasser Gradient) feingereinigt. Man erhält 1.57 g (20%) Produkt.

LC-MS (Methode : SMKL-NI-ILow Vol HCI) : Retentionszeit : 3.98 MS (EI) : 867 (2Mz+H), 434 (Mz+H).

IH-NMR (DMSO) : 8.60 (s, 1H), 8.30 (d, J=lHz, 1H), 7.65 (t, J=7Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 4H), 6.92-6.82 (m, 2H), 4.98-4.79 (m, 1H), 4.00 (q, J=7Hz, 2H), 3.45 (dd, J=10,18Hz, 1H), 3. 30 (t, J=7Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.88 (q, J=7Hz, 2H), 2.78 (d, J=18Hz, 1H), 1.32 (t, J=7Hz, 3H), 1.25 (d, J=7Hz, 3H).

Beispiel 18 N-[l, 1'-Biphenyl]-4-yl-2-methyl-6-[(methylamino) sulfonyl]-1-indolincarboxamid

0.050 g (0.221 mmol) N, 2-Dimethyl-6-indolinsulfonamid werden in 2 ml Essigsäureethylester vorgelegt. Bei Raumtemperatur werden 0.065 g (0.331 mmol) [1, l'-Biphenyl]-4-yl-isocyanat dazugegeben. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es fallen Kristalle aus. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Ether gewaschen. Man erhält 0.067 g (72%) Produkt.

LC-MS (Methode : SMKL-Nl) : Retentionszeit : 4.65 MS (ESI) : 843 (2Mz+H), 422 (Mz+H).

IH-NMR (DMSO) : 8.85 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), (m, 12H), 5.08-4.89 (m, 1H), 3.50 (dd, J=10,18Hz, 1H), 2.81 (d, J=18Hz, 1H), 2.41 (d, J=7Hz, 3H), 1.28 (d, J=7Hz, 3H).

Beispiel 82 N-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-6-[(dimethylamino)sulfonyl]-1-indolca rboxyamid

350 mg (1.56 mmol) N, N-Dimethyl-6-indolsulfonamid werden in 15 ml Dichlorethan gelöst und bei Raumtemperatur mit 356 mg (2.34 mmol) 1,5- Diazabicyclo [5.4.0] undec-5-en versetzt und anschließend I h auf 75 °C erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, und es werden 457 mg (2.34 mmol) Biphenylisocyanat in 10 ml Dichlorethan dazugetropft. Die Lösung wird über Nacht auf 70 °C erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und mit Wasser und Essigsäureethylester verdünnt. Die Kristalle werden abgesaugt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Nach dem Einengen wird mit den Kristallen vereinigt und an einer präparativen HPLC (RP18-Säule ; Laufmittel : Acetonitril-Wasser Gradient) gereinigt. Man erhält 318 mg (48%) Produkt.

LC-MS (Methode : SMKL-NI-ILow Vol HCI) : Retentionszeit : 4.97 MS (ESI) : 839 (2Mz+H), 461 (Mz+H+ACN), 420 (Mz+H).

Allgemeine Arbeitsvorschriften : Im folgenden werden allgemeine Arbeitsvorschriften zur Herstellung der Endproduk- te (Allgemeine Arbeitsvorschriften B, D) sowie zur Herstellung der Zwischenpro- dukte (Allgemeine Arbeitsvorschrift A, C bis F) gegeben : Allgemeine Arbeitsvorschrift A : Umsetzung von 1-Acetyl-2- (Rl)-6-indolinsulfonylchlorid mit sekundären und primären Aminen (HNR4R') und anschließende Abspaltung der Acylschutz- gruppe Zu einer Lösung von 1.46 mmol 1-Acetyl-2-(R1)-6-indolinsulfonylchlorid in 10 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 2.19 mmol eines sekundären oder primären Amins (HNR4R5) getropft. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtem- peratur wird die organische Phase abgetrennt und nacheinander mit Wasser, 1N Salz- säure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der or- ganischen Phase mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Das Rohprodukt wird in 2.50 ml methanolischer HCI-Lösung gelöst und 5-16h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt, anschließend mit gesät- tigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester ver- rührt. Die organische Phase wird nach dem Waschen mit Wasser mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt im Hoch- vakuum getrocknet. Man erhält rote Öle (im folgenden als Indoline A bezeichnet).

Allgemeine Arbeitsvorschrift B : Umsetzung mit Isocyanaten (R3-NCO, der allgemeinen Formel III)

Zu einer Lösung von 0.200 mmol der gemäß Arbeitsvorschrift A oder F hergestellten Indoline A oder F in 2 ml Essigsäureethylester werden mit einer automatischen Pipetiervorrichtung (Synthesizer) 0.300 mmol Isocyanat (R3-NCO) in 2 ml Essig- säureethylester pipettiert und anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe einer Spatelspitze Aminomethylpolystyrolharz wird weitere 18h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird gut geschüttelt und über 1.8g Extrelut~/1. 8g Kieselgel filtriert. Es wird mit Essigsäureethylester nachge- waschen. Nach dem Entfemen des Lösungsmittels wird das reine Produkt gewonnen.

Allgemeine Arbeitsvorschrift C : Umsetzung mit Diphosgen Zu einer Lösung von 0.500 mmol der gemäß arbeitsvorschrift A oder F hergestellten Indoline A oder F in 3 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 72 ul (0.299 mmol) Chlorameisensäuretrichlormethylester gegeben. Nach dem Rühren über Nacht

bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet (im folgenden als Indolin C bezeichnet).

Allgemeine Arbeitsvorschrift D : Umsetzung mit primären und sekundären Aminen (HNR2R3) Zu einer Lösung von 0.260 mmol primärem oder sekundärem Amin (HNR2R3) in 2.0 ml THF werden mit dem Synthesizer nacheinander 0.173 mmol Triethylamin in 0.5 ml THF und 0.173 mmol des gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift C her- gestellten Indolins C in 2.0 ml THF pipettiert. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird eine Spatelspitze Aminomethylpolystyrolharz dazugegeben und weitere 4h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Spatelspitze Methylisocyanatpolystyrolharz dazugegeben und erneut über Nacht bei Raumtempe- ratur gerührt. Die Mischung wird über 3g Kieselgel filtriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird das reine Produkt gewonnen.

Allgemeine Arbeitsvorschrift E : Umsetzung von N-Formyl-5-chlorsulfonyl-indolin mit sekundären und pri- (NR4R5)märenAminen

Eine Lösung von 15.4 mmol N-Formyl-5-chlorsulfonyl-indolin in 30 ml THF wird bei 0°C mit 18.5 mmol Triethylamin und 18.5 mmol primärem oder sekundärem Amin (HNR4R5) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird auf 150 ml Wasser/Essigsäureethylester gegossen, die organische Phase abge- trennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10% iger Zitronensäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man das Produkt (im folgenden als Indolin E bezeichnet).

Allgemeine Arbeitsvorschrift F : Abspaltung der Formylgruppe 16.8 mmol des gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E hergestellten Indolins E werden in 50 ml HCl gesättigtem Methanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand in 150 ml Wasser/Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung auf pH8 eingestellt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Produkt wird als Indolin F be- zeichnet.

Analog der oben aufgeführten Vorschriften sowie der zuvor bereits erwähnten Beispiele werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen herge- stellt : Bsp. Strukturen Molekular-Retentions-LC/MS-MS (M+H) gewicht zeit Methode CHg zon \\sN, 4 J Q 375, 45 4,01 MHZ2P 376 N-N 0\ CL3 CL cl ; s-N, 0 CH3 N . SyO CHJ 5 52 4,72 MHZ2P 438 v N 0 CL, 0 -N\ ZON SpCH3 o 6 N- 389,48 4,25 MHZ2P 390 CH3 "-"-CH, 0=S_ o. su 0 TJ' 7 nez 441,48 4,69 MHZ2P 442 CH3 F F F Bsp.Strukturen Molekular-Retentions-LC/MS-MS (M+H) gewicht zeit Methode H3C, NCH 3 N' I\ o 8 N-,-. o 431.51 4,62 MHZ2P 432 N CHEZ CH3 0 --0 9 ß X 451,55 4,95 MHZ2P 452 v N N SO 2 10 I t 373, 48 4, 35 t MHZ2P 37CH3 N H3c \N-CH3 -0 10 0 373, 48 4,35 MHZ2P 374 N- N-P CHU N zu N' S_ non 11 I 435, 55 4, 99 MHZ2P 436 v c N-/U Bsp. Strukturen Molekular-Retentions-LC/MS-MS (M+H) gewicht zeit Methode H3C', N-CH3 I -0 12 CH, v 403,50 4,54 MHZ2P 404 N- CH3-CH3 H3c, N-CH3 O ; S_ 13 0 444,56 3, 63 MHZ2P 445 \N\N/\ N 0 Cl _ cl3 CH chu < 14 0 430,53 3,13 SMKL-N1 431 S N N N\--/0 N- os 0 15 0 389,48 4,16 SMKL-N1 390 )'\-\ N 0\ CH3 3 Bsp. Strukturen Molekular-Retentions-LC/MS-MS (M+H) gewicht zeit Methode H3c 0 HIC /SU OA N 0 1 N CH3 /SMKL-N1- 16 9 430,53 2,87 1 Low Vol 431 HCI N 0 cN -C (l, ° N-\\ O O /0 CH ; 17 9 447,56 4,46 SMKL-N1 448 ro FC H3c 0 HIC zu H3C N o I 0 CH3 SMKL-N1- 18 421,52 4,49 1 Low Vol 422 HCI Bsp. Strukturen Molekular-Retentions-LC/MS-MS (M+H) gewicht zeit Methode N-la, H3CX o N /SwN/Oy N 0 1 cl3 /0 CH SMKL-N1- 19 479,60 4,84 1 Low Vol 480 HCI 0/cF 11- 20 H3CO XN 433,53 3,91 MHZ2P 434 H3C-O 0 CH3 / -N "N N 21 .. \ 412,47 3,7 MHZ2P 413 0 y\/o H3C Ct I-lC-O 22 \,'447,56 4,05 MHZ2P 448 Foc Bsp. Strukturen Molekular-Retentions-LC/MS-MS (M+H) gewicht zeit Methode 0 cl3 zizi S-N ii CH, 'N 23 V. 388,49 2,85 MHZ2P 389 z N N 0 CH zizi S-N 0 CH3 0 24 N 417,49 4,13 MHZ2P 418 0 "0 0 cl3 25 R N 441, 48 4,41 MHZ2P 442 F F N 0 cl 11/1 S-N 26 ,. 388,49 2,78 MHZ2P 389 0 Hic o cru S-N 0 0--L rv 27 0 417,53 4,57 MHZ2P 418 \. =, Hp- Bsp. Strukturen Molekular-Retentions-LC/MS-MS (M+H) gewicht zeit Methode o c 11-/ S N L 28 F N 455.50 4,53 MHZ2P 456 N 0 cl3 11-/ S N Ici /0 29 N 402,52 2,91 MHZ2P 403 1 L ; H3 Hic N 0_ HIC /s0 0 I N CH3 30 389,48 4,13 SMKL-N1 390 o HIC H3C--/0 Po S, 0 //N CH, N- 0 0 31 474, 58 3, 12 SMKL-NL 475 N 0-i Bsp. Strukturen Molekular-Retentions-LC/MS-MS (M+H) gewicht zeit Methode Hic 0 /SwN/0 N cl 3 32 61 3,43 SMKL-N1 489 N 0 \ H 0 ;/SIN 0 0 33 H3C 470,55 3,79 SMKL-N1 471 ro Foc /"y N I//O N'N NSwN/N //"N N4 0 SMKL-N1- 34 502, 60 4,16 1 Low Vol 503 HCI /"y Hic Zon cl- N---0 1 O CH, 35 0 472, 61 2, 8 SMKL-NI 473 0 Bsp. Strukturen Molekular-Retentions-LC/MS-MS (M+H) gewicht zeit Methode 0 CH3 / LHZ 0 CH3 36 H3c N 387,46 3,91 SMKL-N1 388 3/\ o N 0 o H3C-- 0 I zon N Nez 0 37 \ 495,61 2,8 SMKL-N1 496 N Hic Hz /SON N f ; H3 SMKL-N1- SMKL-N1- 38 417,49 4,05 1 Low Vol 418 _ N ~O 0 ou CH3 /T N N-. s' 0 N 0 SMKL-N1- 39 465,58 4,54 1 Low Vol 466 HCI Bsp. : rukturen Molekular-Retentions-LC/MS-MS (M+H) gewicht zeit Methode N N 40 451,55 4, 4 MHZ2P 452 f _ _X N CH \=-/CH N I Zu S 0 41 506,63 3,7 MHZ2P 507 0 0 \N NX3N o 3 NEZ 1 O=S=0 42 0 401,49 4,05 MHZ2P 402 N O v C H CH3 Bsp. Strukturen Molekular-Retentions-LC/MS-MS (M+H) gewicht zeit Methode NEZ 1 0=S=O 43 ¢ ; 3 0 447,56 4,69 MHZ2P 448 N-' (/ CH, NEZ 1 0=S=O 44 ¢t 1 o 456,57 3,33 MHZ2P 457 N Cl3 Cl _ 0 N / 0 0 45 487, 58 4, 77 MHZ2P 488 0 0 3 Bsp. Strukturen Molekular-Retentions-LC/MS-MS (M+H) gewicht zeit Methode 0 N s' 0 0 46 496,59 3,48 MHZ2P 497 0 N- N-N/"0 Cl3 Nu O\ N /0 0 47 415,52 4,22 MHZ2P 416 0 \ N CH3 3 NU S 0 48 ¢ o 461,59 4,83 MHZ2P 462 0 0 N 3 Bsp. Strukturen Molekular-Retentions-LC/MS-MS (M+H) gewicht zeit Methode nu 0 470, 60 3,51 MHZ2P 471 0 CH3 ~/ A i F, SN c3 Zozo /s 50 63 3,66 MHZ2P 491 po Fi C N OSN C-S-N N 51 461,59 4,64 MHZ2P 462 /OSN 52 440,57 3,3 MHZ2P 441 N 0 bzw cys-s, N O1 53 0)/480,59 3,45 MHZ2P 481 Bsp. Strukturen Molekular-Retentions-LC/MS-MS (M+H) gewicht zeit Methode 0 Fc S-N 54 °-\o 545,62 4,69 MHZ2P 546 Fc- Ho- 0 55 493,59 4,64 MHZ2P 494 o' H3c 0 HIC zu /SwNCH3 Nez 0 I 0 CH3 SMKL-N1- 56 403,46 1,96 1 Low Vol 404 HCI HO 0 H3c 0 Hic N S, Nazi 0 CH3 SMKL-N1- 57 389,43 3,25 1 Low Vol 390 ICI 0 0 Bsp.Strukturen Molekular-Retentions-LC/MS-MS ewicht zeit LC/MS Methode (M+H) Hic Zu /son 0 1 SMKL-NL- 58 X o CH3 424,32 4,20 . 424 Br Br Hz O 0 °- N O 59 375, 45 3, 87 MHZ2P 376 / Chez Chez N s /qu N O O 60 r H, C'CH, 446, 57 2,94 MHZ2P 447 H, C CH= ru O CH_ Cl ;. 0 In N' 0 zon 61 521,64 3, 53 MHZ2P 522 zon HIE % O H-C Bsp. Strukturen Molekular-Retentions-LC/MS-MS gewicht zeit LC/MS Methode (M+H) Han HIC N O 0> \ XH2CNvCH3 62 , ;, N 515,68 3,03 MHZ2P 516 o FOC Hz HIC su 0 0 ZON I 63 " \/544. 68 4, 86 MHZ2P 545 j'-N AC) =0 zu HC H3C H3C N I O 0 64 X 472,61 2,96 MHZ2P 473 0 HIC N-'/ A Sa 3 H, C N0 0 S\N 65 N-\-O 486,64 2,98 MHZ2P 487 r o HIC V N Nez 0 66 \si 488, 61 2,92 MHZ2P 489 \"' hic H, C Bsp. Strukturen Molekular-Retentions-LC/MS-MS gewacht zeit LC/MS Methode (M+H) H, 0 _ _ _ N , 0 N0 o nez 67 466,56 3,16 MHZ2P 467 o Hic Hic NU \ il Po /N'0 0 N I 68 522,63 4,56 MHZ2P 523 N ö foc roc N H, C -00 /son I 441, 48 4, 32 SMKL-NL 442 1 Low Vol HCI F F F H, C N NI \ F F Nlk 0 : 70 471, 50 4,53 MHZ2P 472 / o H, C Hic floc N I I 0 O 71 oss\N 532 66 4,40 SMKL N t 1 Low Vol HCI 0 oc Molekular-Retention LC/MS-MS (M+H) Bsp. s-zeit Methode /CH3 /CH, '0 pu, 72 No 389 48 4 05 MHZ2P 390 Nô 'Y '7 N J °X pS 73 \ 477,59 5,65 MHZ2P 478 o \q NEZ Chez N, 0 S 74 0 447,56 4,61 MHZ2P 448 N- -r- CH ru OsSI 75 H 3c N 375,45 3, 72 MHZ20 376 0 /- 0 Bsp. Strukturen Molekular-Retention LC/MS-MS (M+H) Bsp. Strukturen....,,,,., MS M+H gewicht s-zeit Methode (M Hic G- ; N N Ils /0 76 431,56 4,5 MHZ2Q 432 N N ZON Cl3 H3C-N o CHEZ H3C_N 0 OS 77 403,50 4,18 SMKL-N1 404 N 0 y /NH HjCo \ I Beispiel 78

Schmelzpunkt: 124-126°C Beispiel 79 Molekulargewicht : 407,50 Retentionszeit : 4,43 LC/MS-Methode : SMKL-Nl-lLow Vol HCL MS (M+H) : 408 Moleku-Reten-LC/MS-MS Bsp. Strukturen lage-tions- Bsp. Strukturen ! arge- ttons-,,...,,,.,, wicht zeit Methode (M+H) 0 N i/iS0CH3 0 1 NH CH3 SMKL-N1- 80 387,46 4, 39 1 Low Vol 388 CL po H, C H3c, N- CH3 l S SMKL-N1- 81 He'CH 373,43 4,25 1 Low Vol 374 N HCL ''\-0 Ho C3 0 0 SMKL-N 1- 2 419. 51 4. 97 ILowVot 420 CL NH HN" l O_g=0 1 SMKL-N1- 83 359, 41 3,8 1 Low Vol 360 'CL N N--o-O H CH3 HN-CH3 1 O=S= SMKL-N1- 84 405, 48 4, 65 1 Low Vol 406 CL \/\ H Moleku-Reten- gsp. Strukturen large-tions- Bsp. Strukturen targe-ttons-,,...,.,.., wicht zeit Methode (M+H) HN-CH, I 00 SMKL-N1- 85 H-CH 373,43 4,09 1 Low Vol 374 CL \-cl, HN-CH3 HN"3 Oz=Szzo 0 SMKL-N1- 86 ¢t 371, 42 4,26 1 Low Vol 372 HCL N/\ H O HIC hic 87 o O"5XNA 414, 53 4,39 MHZ2P 415 /-° Ho /-o Hic Hic 88 460,60 4,47 MHZ2P 461 H /-o CH3 H, C I I Nez zu s \-CH, 494,61 4.76 MHZ2P 495 89 0 po HIC Moleku-Reten-LC/MS-MS gsp, Strukturen large-tions- Bsp. Strukturen) arge- ttons-.,...,..,.,, wicht zeit S X N Zozo S 90 458,58 4,34 MHZ2P 459 po /-° H, C Hic N o o SN 457,60 2,93 MHZ2P 458 H, C N HIC Hic HIC N C H3 N-C/p N SMKL-N1- t S 54 4,21 1 Low Vol 433 I/ H HCL zozo /-° In den Tabellen bedeutet-N-eine-NH-Gruppe Beispiel 93 <BR> <BR> 1- (l, 1'-Biphenyl-4-ylacetyl)-N, 2-dimethyl-6-indolinsulfonamid

mmol) N, 2-Dimethyl-6-indolinsulfonamid und 0,367 g (1,59 mmol) 1,1'-Biphenyl-4-ylacetylchlorid werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und werden bei Raumtemperatur mit 0,411 g (3,18 mmol) N, N-Diisopropylethylamin versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der Lösung wird in Essigsäureethylester aufgenommen und die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an einer präparativen HPLC (RP18-Säule ; Laufmittel : Acetonitril-Wasser Gradient) feingereinigt. Man erhält 0,389 g (95 %) Produkt.

LC-MS (Methode : SMKL-Nl-lLow Vol HCI) : Retentionszeit : 4,78 MS (ESI) : 841 (2Mz+H), 421 (Mz+H).

IH-NMR (DMSO) : 8,45 (s, 1H), 7,70-7,31 (m, 12H), 4,97-4,84 (m, 1H), 4,08 (d, J=18Hz, 1H), 390 (d, J=18Hz), 3,47 (dd, J=10,18Hz), 1H). 2,80 (d, J=18Hz, 1H), 2,49 (d, J=7Hz, 3H), 1,30 (d, J=7Hz, 3H).

Methode : SMKL-N1 Gerätetyp MS : Finnigan MAT 900S lonisierung : ESI positiv Gerätetyp HPL (TSP : P4000, AS3000, UV3000HR Pumpenkopf : normal Saule : Symmetry C 18 150 mm x 2,1 mm 5pm Lieferfirma : Waters UV-Detektor DAD : 210 nm Ofentemp. : 40°C Gradient : Time A : % B : % C : % D : % Flow 0 10, 0 45 45--0,6 49055-0, 6 9 90 5 5--0,6 4545--0,89,510,0 4545--0,811,510,0 12 10, 0 45 45--0,6 A : CH3CN B: 0,01n C : H20 D:-- Methode: VolHClLow Gerätetyp MS : Finnigan MAT 900S lonisierung : ESI positiv Gerätetyp HPLC : TSP : P4000, AS3000, UV3000HR Pumpenkopf : low volume Saule : Symmetry C 18 150mmx2, 1mm 5um Lieferfirma : Waters UV-Detektor DAD : 210 nm Ofentemp. : 40°C Gradient : Time A : % B : % C : % D : % Flow 0 10, 0 45 45--0,6 4 90 5 5--0,6 55--0,6990 4545--0,89,510,0 4545--,811,510,0 4545--0,61210,0 A : CH3CN B: 0,01n C : H20 D:-- Mehtode: MHZ2Q Gerätetyp MS : Micromass Quattro LCZ lonisierung : ESI positiv Gerätetyp HPLC : HP 1100 UV-Detektor DAD : 207-400nm Ofentemp. : 40°C C18Säuel:Symmetry 50 mm x 2,1 mm 3,5 µm Lieferfirma : Waters Gradient : Time A : % B : % C : % D : % Flow 0,00 10,0 90, 0 -- -- 0, 50 4,00 90,0 10, 0 -- -- 0, 50 6,00 90,0 10, 0 -- -- 0, 50 6,10 10,0 90, 0 -- -- 1, 00 7,50 10,0 90, 0 -- -- 0, 50 A : CH3CN + 0,05 % TFA B : H2O + 0, 05 % TFA C:-- Dj