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Title:
INJECTABLE SOLUTION WITH A PH OF 7 COMPRISING AT LEAST ONE BASAL INSULIN WITH A PI OF BETWEEN 5.8 AND 8.5 AND A CO-POLYAMINOACID BEARING CARBOXYLATE CHARGES AND HYDROPHOBIC RADICALS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2019/110774
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution having a pH of between 6.0 and 8.0 and comprising at least: a basal insulin having an isoelectric point (pI) of between 5.8 and 8.5; b) and a co-polyaminoacid consisting of glutamic or aspartic units as defined in the claims. In one mode of embodiment, the composition according to the invention is characterised in that the co-polyaminoacid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical Hy is selected from the co-polyaminoacids of formula (XXXb) in which: D is, independently, either a CH2 group (aspartic unit) or a CH2-CH2 group (glutamic unit); X is a cationic entity selected from the group comprising the alkaline cations; Rb and Rb', which are identical or different, are either a hydrophobic radical Hy, or a radical selected from the group consisting of an H, a linear acyl C2 to C10 group, a branched acyl C3 to C10 group, a benzyl, a terminal "amino acid" unit and a pyroglutamate, at least one of Rb and R'b being a hydrophobic radical Hy; Q and Hy have the above-mentioned designations; and n+m is the degree of polymerisation DP of the co-polyaminoacid, i.e. the average number of monomeric units per co-polyaminoacid chain and 5 =:; n + m =:; 250.

Inventors:
CHAN, You-Ping (12 avenue de la Haute Combe, TERNAY, TERNAY, 69360, FR)
NOËL, Romain (49 cours Tolstoï, VILLEURBANNE, 69100, FR)
GEISSLER, Alexandre (28 rue Camille Roy, LYON, 69007, FR)
ROGER, Walter (31 rue du Bat d'Argent, LYON, 69001, FR)
CHARVET, Richard (19 rue de la Bièvre, RILLIEUX LA PAPE, 69140, FR)
LAURENT, Nicolas (465 avenue Joséphine Guillon, MIRIBEL, 01700, FR)
Application Number:
EP2018/083897
Publication Date:
June 13, 2019
Filing Date:
December 07, 2018
Export Citation:
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Assignee:
ADOCIA (115 avenue Lacassagne, LYON, 69003, FR)
International Classes:
A61K9/08; A61K47/02; A61K47/10; A61K47/34; C07D207/16; C07K2/00
Domestic Patent References:
WO2014124994A12014-08-21
WO2015114171A12015-08-06
WO2009077844A22009-06-25
WO2017211916A12017-12-14
WO2018122278A12018-07-05
WO2013021143A12013-02-14
WO2013104861A12013-07-18
WO2014124994A12014-08-21
WO2014124993A12014-08-21
WO2003053339A22003-07-03
WO2004096854A22004-11-11
WO2017211916A12017-12-14
Foreign References:
FR2985429A12013-07-12
FR2843117A12004-02-06
FR2873704A12006-02-03
US20150320876A12015-11-12
EP0499521A11992-08-19
EP0347724A11989-12-27
US5656722A1997-08-12
FR2801226A12001-05-25
FR2840614A12003-12-12
US6100376A2000-08-08
Other References:
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CHRISTIAN HOPPMANN ET AL: "Intramolecular bridges formed by photoswitchable click amino acids", BEILSTEIN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 8, 1 January 2012 (2012-01-01), GB, pages 884 - 889, XP055512732, ISSN: 1860-5397, DOI: 10.3762/bjoc.8.100
CHUANLIU WU ET AL: "Interplay of Chemical Microenvironment and Redox Environment on Thiol-Disulfide Exchange Kinetics", CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL, vol. 17, no. 36, 21 July 2011 (2011-07-21), DE, pages 10064 - 10070, XP055545489, ISSN: 0947-6539, DOI: 10.1002/chem.201101024
JIXIANG LIU ET AL: "FLUORESCENT MOLECULAR PROBES V: A SENSITIVE CASPASE-3 SUBSTRATE FOR FLUOROMETRIC ASSAYS", PERGAMON BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETRERS, vol. 9, 1 January 1999 (1999-01-01), pages 3231 - 3236, XP055545494
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LEISHMAN EMMA ET AL: "Lipidomics profile of a NAPE-PLD KO mouse provides evidence of a broader role of this enzyme in lipid metabolism in the brain", BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA (BBA) - MOLECULAR AND CELL BIOLOGY OF LIPIDS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 1861, no. 6, 5 March 2016 (2016-03-05), pages 491 - 500, XP029513540, ISSN: 1388-1981, DOI: 10.1016/J.BBALIP.2016.03.003
MARTIN SCHLITZER ET AL: "Non-peptidic, Non-prenylic Bisubstrate Farnesyltransferase Inhibitors, 4. Effect on Farnesyltransferase Inhibitory Activity of Conformational Restrictions in the Central Group", PHARMACY AND PHARMACOLOGY COMMUNICATIONS, vol. 6, no. 3, 1 March 2000 (2000-03-01), GB, pages 117 - 124, XP055546401, ISSN: 1460-8081, DOI: 10.1211/146080800128735746
DEMING, T.J., ADV. POLYM. SCI., vol. 202, 2006, pages 1 - 18
DEMING, T.J., NATURE, vol. 390, 1997, pages 386 - 389
LU H., J. AM. CHEM. SOC., vol. 129, 2007, pages 14114 - 14115
LU H., J. AM. CHEM. SOC., vol. 130, 2008, pages 12562 - 12563
Attorney, Agent or Firm:
TRIPOZ, Inès (Cabinet Tripoz, Le Pôle Sud22 rue Seguin, LYON, 69002, FR)
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Claims:
REVENDICATIONS

1. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6, 0 et 8,0, comprenant au moins :

une insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5 ; un co-polyaminoacide constitué d'unités glutamiques ou aspartiques chosi parmi les copolyaminoacides de formules I telle que définie ci-dessous :

[Q(PLG)k

Formule

Dans laquelle :

- j > 1 ; 0 < j' < n'I ; k > 2 ledit co-polyaminoacide de formule I étant porteur porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy, de charges carboxylates et constitué d'au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques PLG liées entre elles par un radical ou spacer Q[— *]k linéaire ou ramifié au moins divalent constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles.

- ledit radical ou spacer Q[— *]k étant lié aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques PLG par une fonction amide et,

- lesdites fonctions amides liant ledit radical ou spacer Q[— *]k liées aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques résultent de la réaction entre une fonction amine et une fonction acide respectivement portées soit par le précurseur Q' du radical ou spacer Q[—*]k soit par une unité glutamique ou aspartique,

ledit radical hydrophobe -Hy étant lié soit à une une unité « acide aminé » terminale et alors j > 1, soit à une fonction carboxyle portée par une des chaînes des unités glutamiques ou aspartiques PLG et alors j' = n'I et n'I est le nombre moyen d'unités monomériques portant un radical hydrophobe -Hy.

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit radical ou spacer Q[— *] k est choisi parmi les radicaux de formule II :

Q[— *]k - ([Q¾)[-*]k

Formule II

Dans laquelle 1< q < 5

3. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que lesdits radicaux Q' identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux de formules III à VII suivantes, pour former Q[— *]k par un radical de Formule III Formule III

Dans laquelle 1 < t £ 8 par un radical de formule IV : Formule IV

Dans laquelle :

Au moins un des ui" ou U2" est différent de 0.

Si ui" ¹ 0 alors ui' ¹ 0 et si U2" ¹ 0 alors U2' ¹ 0,

ui' et u2' sont identiques ou différents et,

2 < u < 4,

0 < ui' £ 4,

0 £ ui" < 4,

0 < u2' < 4

0 < u2" < 4 ,

par un radical de formule V :

Jcn2 Fc·'

- F c - [CH2] C :H CH hrFc— Formule V

Dans laquelle :

v, v' et v" identiques ou différents,

v + v' + v" < 15, par un radical de formule VI :

Formule VI

Dans laquelle :

wi' est différent de 0,

0 < w2" < 1,

wi < 6 et wi'< 6 et/ou W2 < 6 et w2'< 6

avec Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa', Fb', Fc', Fc" et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou -CO- et Fy représentant un atome d'azote t rivaient -N = ,

deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou Fy - -N= , formant ainsi une liaison amide,

4. Composition selon selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci -a près : Formule X dans laquelle

GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VU" : ;

GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou XI': *— NH— G— NH— *

Formule XI Formule CG

GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII

Formule VIII

Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIII" ou VIII"'

Formule VIII' Formule VIII" Formule VIII'

-GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII Formule XII,

GpC est un radical de formule IX

Formule IX; les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;

a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ; a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3

b est un entier égal à 0 ou à 1 ;

c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;

A, Ai, A2 et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;

B est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;

- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et 6<x<25 :

Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,

Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,

■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,

• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,

* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11,

G est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.

R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène :

Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG :

o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy, et

o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG,

le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;

lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents, le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes P LG est compris entre 5 et 250 ;

les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par IMa+ et K+.

5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb suivante :

formule XXXb dans laquelle,

• D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),

• X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins,

• Rb et Rb', identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,

• Q et Hy ont les significations données ci-dessus.

• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m £ 250.

6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa suivante : Formule XXXa

dans laquelle,

• D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),

• X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins,

• Ra et R'a, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, au moins un de Ra et R'a étant un radical hydrophobe -Hy,

• Q et -Hy ont les significations données ci-dessus.

• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m < 250.

7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' suivante :

Formule XXXb' dans laquelle :

D et X ont les définitions données précédemment,

Q et Hy ont les significations données ci-dessus. Rb et Rb', identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine , une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,

au moins un de Rb et R'b est un radical hydrophobe -Hy,

nl+ml représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,

n2+m2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy,

nl +n2 = n' et ml+m2 = m',

n' + m' représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est- à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n' + m' < 250.

8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' suivante :

Formule XXXa'

Dans laquelle :

D, X, Ra et R'a ont les définitions données précédemment,

Q et Hy ont les significations données ci-dessus,

- ni+rru représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,

n2+iri2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy,

ni+n2 = n' et mi+m2 - m'

9. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges ca rboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXa, XXXa' XXXb ou XXXb' dans lesquels le co-polyaminoacide est choisi parmi les co-polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique). 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges ca rboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXa, XXXa' XXXb ou XXXb' dans lesquels le co-polyaminoacide est choisi parmi les co-polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique).

11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine 12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 40 et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges ca rboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 60 mg/mL.

14. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges ca rboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 mg/mL.

15. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes , caractérisée en ce que la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges ca rboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 20 mg/mL.

16. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes , caractérisée en ce que la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 10 mg/mL. 17. Co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule X, choisi parmi les copolyaminoacides de formule I :

[Q(PLG)k] [Hy]j[Hy]y

Formule I

Dans laquelle :

- j > 1 ; Q < j' < n'l et j + j' > 1 et k > 2

- ledit co-polyaminoacide de formule I étant porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy, de charges carboxylates et constitué d'au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG liées entre elles par un radical ou spacer Q[— *]k linéaire ou ramifié au moins divalent constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles,

- ledit radical ou spacer Q[— *]k étant lié aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG par une fonction amide et,

- lesdites fonctions amides liant ledit radical ou spacer Q[— *] k liées aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques résultent de la réaction entre une fonction amine et une fonction acide respectivement portées soit par le précurseur Q' du radical ou spacer Q[— *]k soit par une unité glutamique ou aspartique,

- ledit radical hydrophobe -Hy étant lié soit à une unité « acide aminé » terminale et alors j > 1, soit à une fonction carboxyle portée par une des chaînes des unités glutamiques ou aspartiques P LG et alors j' = n'1 et n'1 est le nombre moyen d'unités monomériques portant un radical hydrophobe -Hy.

18. Précurseur Hy' de radical hydrophobe choisi parmi les composés de formule X' telle que définie ci-dessous : Formule X' dans laquelle

GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VU" : ;

GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formul es XI ou XI': *— NH— G— NH— *

Formule XI Formule CG

GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII

Formule VIII

Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIII" ou VIII"

Formule VIII' Formule VIII" Formule VIH'"

-GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII Formule XII,

GpC est un radical de formule IX :

Formule IX; les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;

a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ;

a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3

b est un entier égal à 0 ou à 1 ;

c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;

A, Ai, t i et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;

B est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;

Cx est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et 6<x<25 :

Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,

Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,

■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 £ x < 13,

■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,

■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11,

G est un radical alkyle linéaire ou ramifié divalent comprenant de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.

R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène : Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG :

via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy, et via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG, - le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;

lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,

le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;

les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.

19. Utilisation d'espèces ioniques choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions pour améliorer la stabilité physico-chimique des compositions selon l'un des revencdications 1 à 16.

Description:
SOLUTION INJECTABLE A PH 7 COMPRENANT AU MOINS UNE INSULINE BASALE DONT LE PI EST COMPRIS ENTRE 5,8 ET 8,5 ET UN CO-POLYAMINOACIDE PORTEUR DE CHARGES

CARBOXYLATES ET DE RADICAUX HYDROPHOBES

[0001 ] L'invention concerne les thérapies par injection d'insuline(s) pour traiter le diabète.

[0002] L'invention concerne des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes.

[0003] L'insulinothérapie, ou thérapie du diabète par injection d'insuline, a connu ces dernières années des progrès remarquables grâce notamment à la mise au point de nouvelles insulines offrant une meilleure correction de la glycémie des patients en comparaison de l'insuline humaine et qui permettent de mieux simuler l'activité physiologique du pancréas.

[0004] Lorsqu'un diabète de type II est diagnostiqué chez un patient, un traitement graduel est mis en place. Le patient prend en premier lieu des antidiabétiques oraux (OAD) comme la etformine. Lorsque les OAD seuls ne suffisent plus à réguler le niveau de glucose dans le sang, un changement dans le traitement doit être fait et, en fonction des spécificités des patients, différentes associations de traitements peuvent être mises en place. Le patient peut par exemple avoir un traitement à base d'une insuline basale de type insuline glargine ou insuline detemir en complément des OAD, puis ensuite en fonction de l'évolution de la pathologie un traitement à base d'insuline basale et d'insuline prandiale.

[0005] Par ailleurs, aujourd'hui, pour assurer la transition des traitements par les

OAD, lorsque ceux-ci ne sont plus en mesure de contrôler le niveau de glucose dans le sang, vers un traitement insuline basale/insuline prandiale, l'injection d'analogues de GLP-1 RA est préconisée.

[0006] Les GLP-1 RA pour agonistes du récepteur Glucagon-Like Peptide-1, sont des peptides insulinotropiques ou incrétines, et appartiennent à la famille des hormones gastro-intestinales (ou Gut Hormones) qui stimulent la sécrétion d'insuline lorsque la glycémie est trop élevée, par exemple après un repas.

[0007] Les hormones gastro-intestinales (Gut hormones) sont aussi appelées hormones de satiété. Elles comprennent notamment le GLP-1 RA (Glucagon like peptide- 1 receptor agonist) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon), le peptide YY, l'amyline, la cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l'entérostatine qui ont des structures peptidiques ou protéiques. Elles stimulent également la sécrétion d'insuline, en réponse au glucose et aux acides gras et sont donc à ce titre des candidats potentiels pour le traitement du diabète.

[0008] Parmi celles-ci, les GLP-1 RA sont celles qui ont apporté à ce jour les meilleurs résultats dans le développement de médicaments. Elles ont permis à des patients atteints de diabète de type II de perdre du poids tout en ayant un meilleur contrôle de leur glycémie.

[0009] Des analogues ou des dérivés de GLP-1 RA ont ainsi été développés notamment pour améliorer leur stabilité.

[00010] D'autre part, pour couvrir ses besoins journaliers en insuline, un patient diabétique dispose, actuellement, de façon schématisée, de deux types d'insulines ayant des actions complémentaires : les insulines prandiales (ou insulines dites à action rapide) et les insulines basales (ou insulines dites à action lente).

[0001 1] Les insulines prandiales permettent une prise en charge rapide (métabolisation et/ou stockage) du glucose apporté lors des repas et collations. Le patient doit s'injecter une insuline prandiale avant chaque prise alimentaire, soit environ

2 à 3 injections par jour. Les insulines prandiales les plus utilisées sont : l'insuline humaine recombinante, NovoLog ® (insuline aspart de NOVO NORDISK), Humalog® (insuline lispro de ELI LILLY) et Apidra® (insuline glulisine de SANOFI).

[00012] Les insulines basales assurent le maintien de l'homéostasie glycémique du patient, en dehors des périodes de prise alimentaire. Elles agissent essentiellement pour bloquer la production endogène de glucose (glucose hépatique). La dose journalière d'insuline basale correspond généralement à 40-50 % des besoins totaux journaliers en insuline. Selon l'insuline basale utilisée, cette dose est dispensée en 1 ou 2 injections, régulièrement réparties au cours de la journée. Les insulines basales les plus uti lisées sont Levemir® (insuline detemir de NOVO NORDISK) et Lantus ® (insuline glargine de SANOFI).

[00013] On notera pour être exhaustif que la NPH (insuline NPH pour Neutral Protamine Hagedorn ; Humuline NPH ® , Insulatard®) est la plus ancienne insuline basale. Cette formulation est le résultat d'une précipitation de l'insuline humaine (anionique à pH neutre) par une protéine cationique, la protamine. Les microcristaux ainsi formés sont dispersés dans une suspension aqueuse et se dissolvent lentement après injection sous-cutanée. Cette dissolution lente assure une libération prolongée de l'insuline. Cependant cette libération n'assure pas une concentration constante d'insuline au cours du temps. Le profil de libération est en forme de cloche et dure seulement entre 12 et 16 heures. Elle est donc injectée deux fois par jour. Cette insuline basale NPH est bien moins performante que les insulines basales modernes, Levemir® et Lantus ® . La NPH est une insuline basale à action intermédiaire.

[00014] Le principe de la NPH a évolué avec l'apparition des insulines analogues rapides pour donner des produits appelés « Premix » offrant à la fois une action rapide et une action intermédiaire. NovoLog Mix ® (NOVO NORDISK) et Humalog Mix ® (ELI LILLY) sont des formulations comprenant une insuline analogue rapide, Novolog ® et Humalog ® , complexée partiellement par la protamine. Ces formulations contiennent ainsi des microcristaux d'insuline analogue dont l'action est dite intermédiaire et une partie d'insuline restée soluble dont l'action est rapide. Ces formulations offrent bien l'avantage d'une insuline rapide mais elles ont aussi le défaut de la NPH, c. -à-d. une durée d'action limitée entre 12 et 16 heures et une insuline libérée en « cloche ». Cependant, ces produits permettent au patient de s'injecter en une seule fois une insuline basale à action intermédiaire avec une insuline prandiale à action rapide. Or nombreux sont les patients soucieux de réduire leur nombre d'injections.

[00015] Les insulines basales actuellement commercialisées peuvent être classées en fonction de la solution technique qui permet d'obtenir l'action prolongée et à ce jour deux approches sont utilisées.

[00016] La première, celle de l'insuline detemir est la liaison à l'albumine in vivo. Il s'agit d'un analogue, soluble à pH 7, qui comprend une chaîne latérale d'acide gras (tetradecanoyl) fixée à la position B29 qui, in vivo, permet à cette insuline de s'associer à l'albumine. Son action prolongée est principalement due à cette affinité pour l'albumine après injection sous-cutanée.

[00017] Cependant son profil pharmacocinétique ne permet pas de couvrir une journée, ce qui fait qu'elle est le plus souvent utilisée en deux injections par jour.

[00018] Une autre insuline soluble à pH 7, est l'insuline degludec commercialisée sous le nom de Tresiba ®d . Elle comprend également une chaîne latérale d'acide gras fixée sur l'insuline (hexadecandioyl-y-L-Glu).

[00019] La seconde, celle de l'insuline glargine, est la précipitation à pH physiologique. L'insuline glargine est un analogue de l'insuline humaine obtenu par élongation de la partie C-terminale de la chaîne B de l'insuline humaine par deux résidus arginine, et par substitution du résidu d'asparagine A21, par un résidu de glycine (US 5,656,722) . L'addition de deux résidus d'arginine a été pensée pour ajuster le pl (point isoélectrique) d'insuline glargine au pH physiologique, et ainsi rendre cet analogue de l'insuline humaine insoluble en milieu physiologique.

[00020] Aussi, la substitution de GA21 a été pensée afin de rendre l'insuline glargine stable à pH acide et pouvoir ainsi la formuler sous forme de solution injectable à pH acide. Lors de l'injection sous-cutanée, le passage de l'insuline glargine d'un pH acide (pH 4-4,5) à un pH physiologique (pH neutre) provoque sa précipitation sous la peau. La redissolution lente des micro-particules d'insuline glargine assure une action lente et prolongée.

[00021 ] L'effet hypoglycémiant de l'insuline glargine est quasi -constant sur une durée de 24 heures ce qui permet à la plupart des patients de se limiter à une seule injection par jour.

[00022] L'insuline glargine est considérée aujourd'hui comme l'insuline basale la plus utilisée.

[00023] Cependant le pH nécessairement acide des formulations d'insulines basales, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, de type insuline glargine, peut être un réel inconvénient, car ce pH acide de la formulation d'insuline glargine entraîne parfois chez les patients des douleurs à l'injection et surtout empêche toute formulation avec d'autres protéines et en particulier avec les insulines prandiales car ces dernières ne sont pas stables à pH acide. L'impossibilité de formuler une insuline prandiale, à pH acide, tient au fait qu'une insuline prandiale subit, dans ces conditions, une réaction secondaire de déamidation en position A21, ce qui ne permet pas de répondre aux exigences de stabilité applicables aux médicaments injectables.

[00024] A ce jour, dans les demandes WO 2013/021143 Al, WO 2013/104861 Al, WO 2014/124994 Al et WO 2014/124993 Al il a été démontré qu'il était possible de solubiliser ces insulines basales, de type insuline glargine dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, à pH neutre, tout en maintenant une différence de solubilité entre le milieu in -vitro (le contenant) et le milieu in -vivo (sous la peau), indépendamment du pH .

[00025] La demande WO 2013/104861 Al, en particulier, décrit des compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins (a) une insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5 et (b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates substitué par des radicaux hydrophobes.

[00026] Ces compositions de l 'art antérieur ne permettent pas de répondrede façon satisfaisante aux cahiers des charges applicables aux formulations pharmaceutiques.

[00027] Il existe donc un besoin de trouver une solution qui permet de solubiliser une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5 tout en conservant son profil basal après injection mais qui permettent également de satisfaire à des conditions de stabilité physique standard pour les produits pharmaceutiques à base d'insuline. [00028] De manière surprenante, la demanderesse a trouvé que les co- polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes selon l'invention permettent d'obtenir des compositions sous forme de solutions qui non seulement répondent aux exigences décrites dans WO 2013/104861 Al mais qui de plus sont en mesure de satisfaire toutes les exigences sans avoir à augmenter la quantité d'excipients utilisée.

[00029] Ces performances a priori jamais atteintes sont de plus conservées lorsque l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est associée dans la composition avec une insuline prandiale et/ou une hormone gastro-intestinale.

[00030] Ainsi, de façon surprenante, l'affinité des co-polyaminoacides selon l'invention pour l'insuline glargine a été augmentée en ce qu'elle permet d'obtenir une solubilisation et une stabilisation des solutions d'insuline glargine à un ratio [Hy]/[insuline basale] inférieur à celui de l'art antérieur ; ces résultats sont de plus obtenus sans altérer, voire en améliorant, la propension de l'insuline glargine à précipiter comme cela est démontré dans la partie expérimentale.

[00031 ] Cette amélioration de l'affinité permet en outre dans le cadre de traitements chroniques de limiter le niveau d'exposition auxdits excipients.

[00032] Les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy selon l'invention présentent une excellente résistance à l'hydrolyse. Ceci peut notamment être vérifié en conditions accélérées, par exemple par des tests d'hydrolyse à pH basique (pH 12).

[00033] En outre des tests d'oxydation forcée, par exemple du type oxydation de Fenton, montrent que les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy présentent une bonne résistance à l'oxydation .

[00034] L'invention concerne des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :

a) une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5 et

b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule X, ledit copolyaminoacide étant choisi parmi les copolyaminoacides de formule I. [00035] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : a) une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5,

b) une insuline prandiale, et

c) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule X, ledit copolyaminoacide étant choisi parmi les copolyaminoacides de formule I.

[00036] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :

a) une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5

b) une hormone gastrointestinale, et

c) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule X, ledit copolyaminoacide étant choisi parmi les copolyaminoacides de formule I

[00037] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :

a) une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5

b) une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, et c) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule X, ledit copolyaminoacide étant choisi parmi les copolyaminoacides de formule I

[00038] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :

a) une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5 et

b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule X, ledit copolyaminoacide étant choisi parmi les copolyaminoacides de formule I : [Q(PLG)k] [Hy]j[Hy]y

Formule I

Dans laquelle :

- j > 1 ; 0 < j' < n'i et j + j' > 1 et k > 2 - ledit co-polyaminoacide de formule I étant porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy, de charges carboxylates et constitué d'au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG liées entre elles par un radical ou spacer Q[— *] k linéaire ou ramifié au moins divalent constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d 'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles,

- ledit radical ou spacer Q[— *]i< étant lié aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques PLG par une fonction amide et,

- lesdites fonctions amides liant ledit radical ou spacer Q[— *] k liées aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques résultent de la réaction entre une fonction amine et une fonction acide respectivement portées soit par le précurseur Q' du radical ou spacer Q[— *] k soit par une unité glutamique ou aspartique,

- ledit radical hydrophobe -Hy étant lié soit à une unité « acide aminé » terminale et alors j ³ 1, soit à une fonction carboxyle portée par une des chaînes des unités glutamiques ou aspartiques PLG et alors j' = n'1 et n'1 est le nombre moyen d'unités monomériques portant un radical hydrophobe -Hy.

[00039] Dans un mode de réalisation k est 2, 3, 4, 5 ou 6.

[00040] Dans un mode de réalisation k = 2.

[00041 ] Dans un mode de réalisation k = 3.

[00042] Dans un mode de réalisation k = 4.

[00043] Dans un mode de réalisation k = 5.

[00044] Dans un mode de réalisation k = 6.

[00045] Dans un mode de réalisation j est 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.

[00046] Dans un mode de réalisation j = 1.

[00047] Dans un mode de réalisation j = 2.

[00048] Dans un mode de réalisation j = 3.

[00049] Dans un mode de réalisation j = 4.

[00050] Dans un mode de réalisation j = 5.

[00051] Dans un mode de réalisation j = 6.

[00052] Dans un mode de réalisation, g+h³2 et b est égal à 0 (b=0).

[00053] Dans un mode de réalisation g ou h est supérieur ou égal à 2 (g>2) et b est égal à 0. [00054] Dans un mode de réalisation, g+h>2, b est égal à 0 (b=0) et e est égal à

1 (e= l).

[00055] Dans un mode de réalisation g ou h est supérieur ou égal à 2 (g³2) b est égal à O (b=0) et e est égal à 1 (e= l).

[00056] Dans un mode de réalisation g+h>2.

[00057] Dans un mode de réalisation g est supérieur ou égal à 2 (g>2).

[00058] Dans un mode de réalisation h est supérieur ou égal à 2 (h>2).

[00059] Dans un mode de réalisation, g+h>2 et a et I sont égaux à O (a=l = 0).

[00060] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle h est supérieur ou égal à

2 et GpC est de formule Ixe.

[00061] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle g est supérieur ou égal à 2 et a, I et h sont égaux à 0 et GpC est de formule Ixe.

[00062] Dans un mode de réalisation, si r³ l et g+l = l alors GpR est un radical de formule VII' ou VII".

[00063] Dans un mode de réalisation, si r> l et g + l= l alors GpR est un radical de formule VU' ou VU" et e=0.

[00064] Dans un mode de réalisation, si r³ l et g + l = l alors GpR est un radical de formule VII' ou VH"et e= l.

[00073] Ledit co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes -Hy est soluble en solution aqueuse à pH compris entre 6,0 et 8,0, à une température de 25 °C et à une concentration inférieure à 100 mg/ml .

[00074] Ledit co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes -Hy est soluble en solution aqueuse à pH compris entre 6,0 et 8,0, à une température de 25 °C et à une concentration inférieure à 60 mg/ml . [00075] On entend par « radical alkyle » une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome.

[00076] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités glutamiques et/ou aspartiques.

[00077] Dans les formules les * indiquent les sites de rattachements des différents éléments représentés.

[00078] On entend par « composition stable physiquement » des compositions qui satisfont aux critères de l'inspection visuelle décrite dans la pharmacopée européenne, américaine et internationale, c'est-à-dire des compositions qui sont claires et qui ne contiennent pas de particules visibles, mais également incolores.

[00079] On entend par « solution aqueuse injectable » des solutions dont le solvant est l'eau et qui satisfont aux conditions des pharmacopées EP et US.

[00080] Les compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable selon l'invention sont des solutions limpides. On entend par « solution limpide », des compositions qui satisfont aux critères décrits dans les pharmacopées américaine et européenne concernant les solutions injectables. Dans la pharmacopée US, les solutions sont définies dans la partie < 1151> faisant référence à l'injection < 1> (faisant référence à <788> selon USP 35 et précisé dans <788> selon USP 35 et dans <787>, <788> et <790> USP 38 (à partir du 1 er août 2014), selon USP 38). Dans la pharmacopée européenne, les solutions injectables doivent remplir les critères donnés dans les sections 2.9.19 et 2.9.20.

[00081 ] On entend par « co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques » des enchaînements linéaires non cycliques d'unités acide glutamique ou acide aspartique liées entre elles par des liaisons peptidiques, lesdits enchaînements présentant une partie C-terminale, correspondant à l'acide carboxylique d'une extrémité, et une partie N-terminale, correspondant à l'amine de l'autre extrémité de l'enchaînement.

[00082] On entend par « soluble », susceptible de permettre de préparer une solution limpide et dépourvue de particules à une concentration inférieure à 100 mg/ml dans de l'eau distillée à 25 °C.

[00083] On entend par « soluble », susceptible de permettre de préparer une solution limpide et dépourvue de particules à une concentration inférieure à 60 mg/ml dans de l'eau distillée à 25 °C.

[00084] Les radicaux -Hy, GpR, GpG, GpA, GpL, GpH et GpC sont chacun indépendamment identiques ou différents d'un résidu à l'autre.

[00085] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,0 et 8,0. [00086] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,6 et 7,8.

[00087] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 7,0 et 7,8.

[00088] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,8 et 7,4.

[00089] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 15 et 100 atomes de carbone.

[00090] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 30 et 70 atomes de carbone.

[00091 ] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 40 et 60 atomes de carbone.

[00092] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 20 et 30 atomes de carbone

[00093] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 15 atomes de carbone.

[00094] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 30 atomes de carbone.

[00095] Dans un mode de réalisation, le radical ou spacer Q[— *]k est représenté par un radical de formule II :

Q[ *]k = ([ ( T]q)[-*]k

Formule II

Dans laquelle 1< q < 5

Les radicaux Q' étant identiques ou différents et choisis dans le groupe constitué par les radicaux de formules III à VI' suivantes, pour former Q[— *] k :

par un radical de Formule III

Formule III

dans laquelle 1 < t < 8 par un radical de formule IV : Formule IV dans laquelle : Au moins un des ui" ou U2" est différent de 0.

Si ui" ¹ 0 alors ui' ¹ 0 et si u 2 " ¹ 0 alors u 2 ' ¹ 0,

ui' et u 2 ' sont identiques ou différents et,

2 < u < 4,

0 < ui' < 4,

0 < ui" < 4,

0 < uz' < 4

0 £ uz" < 4 , par un radical de formule V ;

Formule V

Dans laquelle :

v, v' et v" identiques ou différents, sont des entiers > 0, et

v + v' +v" < 15, par un radical de formule VI :

Formule VI

Dans laquelle :

wi' est différent de 0,

0 < wz" < 1,

wi < 6 et wi'< 6 et/ou w 2 < 6 et w 2 '< 6

avec Fd, et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou - CO- et Fy représentant un atome d'azote trivalent -N=, avec dans chacun des radicaux ci-dessus représentés Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa', Fb', Fc', Fc" et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou -CO- et Fy représentant un atome d'azote trivalent -N-,

deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou Fy = -N= , formant ainsi une liaison amide et lorsqu'une fonction Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa', Fb', Fc', Fc" et Fd' n'est pas utilisée dans une liaison entre deux Q', cette fonction est alors libre et salifiée.

[00096] Dans un mode de réalisation, ledit radical Q' est choisi parmi les radicaux de formule VI, dans laquelle W2 = 0 de formule VI' telle que définie ci-dessous :

Formule VI' dans laquelle :

w'i est différent de 0,

0 < w" 2 < 1,

wi < 6 et w'i< 6 et/ou w'2< 6

avec Fd, et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou -CO- et Fy représentant un atome d'azote tri va lent -N= ,

deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou Fy = -N= , formant ainsi une liaison amide,

avec dans chacun des radicaux ci-dessus représentés, Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa', Fb', Fc', Fc" et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou -CO- et Fy représentant un atome d'azote trivalent -N= ,

deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou Fy = -N = , formant ainsi une liaison amide.

[00097] Dans un mode de réalisation, si Fa et Fa' sont -NH-, alors t>2.

[00098] Dans un mode de réalisation, si Fa et Fa' sont -CO-, alors t³ l .

[00099] Dans un mode de réalisation, si Fa et Fa' sont -CO- et -NH- , alors t> l .

[000100] Dans un mode de réalisation, si Fb et Fb' sont -NH-, alors u et ui'³2 et/ou U 2 '³ 2. [000101] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc' et Fc" sont -NH- alors au moins deux de v, v' et v" sont différents de 0.

[000102] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc' et Fc" sont 2 -NH- et 1 -CO- alors au moins un des indices des -(CH2)- portant un azote est différent de 0.

[000103] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc' et Fc" sont 1 -NH- et 2 -CO- alors pas de conditions. [000104] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc' et Fc" sont -CO- alors au moins un de v, v' et v" est différent de 0.

[000105] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd' sont -NH-, wl et wl' >2 et/ou w2 et w'2 >2.

[000106] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd' sont -CO-, w l et wl' > 1 et/ou w2 et w2' > 1.

[000107] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd' sont -CO- et -NH-, w l et wl' > 1 et/ou w2 et w2' > 1.

[000108] Les au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG étant liées à Q[— *] k par une fonction Fx ou Fy par une liaison covalente pour former une liaison amide avec une fonction -NH- ou -CO- du PLG. [000109] Dans un mode de réalisation, 1< q < 5.

[0001 10] Dans un mode de réalisation, v + v' +v" < 15.

[0001 1 1] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule

III,

dont le précurseur est une diamine.

[0001 12] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est une diamine choisie dans le groupe constitué par l'éthylène diamine, la butylènediamine, l'hexylènediamine, le 1,3-diaminopropane et le 1,5-diaminopentane, la propylène diamine, la pentylène diamine.

[0001 13] Dans un mode de réalisation, t = 2 et le précurseur du radical de formule III est l'éthylènediamine.

[0001 14] Dans un mode de réalisation, t = 4 et le précurseur du radical de formule III est la butylènediamine.

[0001 15] Dans un mode de réalisation, t = 6 et le précurseur du radical de formule

III est l'hexylènediamine.

[0001 16] Dans un mode de réalisation, t = 3 et le précurseur du radical de formule III est le 1,3-diaminopropane.

[0001 17] Dans un mode de réalisation, t = 5 et le précurseur du radical de formule III est le 1,5-diaminopentane. [0001 18] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est un aminoacide.

[0001 19] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est un aminoacide choisi dans le groupe constitué par l'acide aminobutanoique, l'acide aminohexanoique et la béta-alanine.

[000120] Dans un mode de réalisation, t = 2 et et le précurseur du radical de formule

III est la béta-alanine.

[000121] Dans un mode de réalisation, t = 6 et et le précurseur du radical de formule III est l'acide aminohexanoique.

[000122] Dans un mode de réalisation, t = 4 et le précurseur du radical de formule

III est l'acide aminobutanoique

[000123] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est un diacide.

[000124] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est un diacide choisi dans le groupe constitué par l'acide succinique, l'acide glutarique et l'acide adipique.

[000125] Dans un mode de réalisation, t = 2 et et le précurseur du radical de formule III est l'acide succinique.

[000126] Dans un mode de réalisation, t = 3 et le précurseur du radical de formule

III est l'acide glutarique.

[000127] Dans un mode de réalisation, t = 4 et le précurseur du radical de formule III est l'acide adipique.

[000128] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule

IV, Formule IV dont le précurseur est une diamine.

[000129] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule IV est une diamine choisie dans le groupe constitué par le diéthylèneglycoldiamine, le triéthylèneglycol diamine, le l-amino-4,9-dioxa-12-dodecanamine et le 1-amino- 4,7, 10-trioxa-13-tridecanamine.

[000130] Dans un mode de réalisation, u = u'i = 2, u"i= l, = 0 et le précurseur du radical de formule IV est le diéthylèneglycol diamine. [000131] Dans un mode de réalisation, u = u'i = u'i = 2, u''i= u" 2 = 1 et le précurseur du radical de formule IV est le triéthylèneglycol diamine.

[000132] Dans un mode de réalisation, u = u'2 = 3, u'i = 4, u"i= u" 2 = 1 et le précurseur du radical de formule IV est le 4,9-dioxa-l,12-dodécanediamine.

[000133] Dans un mode de réalisation, u = u'2 = 3, u'i = u"i= 2, u" 2 = 1 et le précurseur du radical de formule IV est le 4,7, 10-trioxa-l,13-tridecanediamine.

[000134] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule

V,

Formule V

dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les acides aminés.

[000135] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule V est un acide aminé choisi dans le groupe constitué par la lysine, l'ornithine, l'acide 1,3- diaminopropionique.

[000136] Dans un mode de réalisation, v = 4, v' = v" = 0 et le précurseur du radical de formule V est la lysine.

[000137] Dans un mode de réalisation, v = 3, v' = v" = 0 et le précurseur du radical de formule V est l'ornithine.

[000138] Dans un mode de réalisation, v = 2, v' = v" = 0 et le précurseur du radical de formule V est l'acide 2,3-diaminopropionique.

[000139] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule V,

Formule V dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les triacides.

[000140] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule V est un triacide choisi dans le groupe constitué par l'acide tricarballylique. [000141] Dans un mode de réalisation, v = 0, v' = v" = 1 et le précurseur du radical de formule V est l'acide tricarballylique.

[000142] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule

V,

Formule V dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les triamines.

[000143] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule V est une triamine choisie dans le groupe constitué par la (2-(aminométhyl)propane-l,3- diamine).

[000144] Dans un mode de réalisation, v = v' = v" = 1 et le précurseur du radical de formule V est la (2-(aminométhyl)propane-l,3-diamine). [000145] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule

VI,

Formule VI dont le précurseur est une triamine.

[000146] Dans un mode de réalisation, w" 2 = 0 et le précurseur du radical de formule

VI est une triamine choisie dans le groupe constitué par la spermidine, la norspermidine, et la diéthylènetriamine et la bis(hexaméthylène)triamine.

[000147] Dans un mode de réalisation, w" 2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI est la spermidine.

[000148] Dans un mode de réalisation, w" 2 = 0 et le précurseur du radical de formule

VI est la norspermidine.

[000149] Dans un mode de réalisation, w" 2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI est la diéthylènetriamine.

[000150] un mode de réalisation, w" 2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI est la bis(hexaméthylène)triamine.

[000151] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule VI,

Formule VI dont le précurseur est une tétramine.

[000152] Dans un mode de réalisation, w" 2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI est une tétramine.

[000153] Dans un mode de réalisation, w" 2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI est une tétramine choisie dans le groupe constitué par la spermine et la triethylènetétramine.

[000154] Dans un mode de réalisation, w" 2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI est la spermine.

[000155] Dans un mode de réalisation, w" 2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI est la triethylènetétramine.

[000156] Dans un mode de réalisation le précurseur du radical ou spacer Q[— *]k présente 4 fonctions réactives, choisies parmie les fonctions amines et acides carboxyliques. Un tel précurseur peut être l'acide 1,2,3,4-butanetétraoïque.

[000157] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule

Formule VI'

[000158] dont le précurseur est une triamine.

[000159] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI' est une triamine choisie dans le groupe constitué par la spermidine, la norspermidine, et la diéthylènetriamine et la bis(hexaméthylène)triamine.

[000160] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI' est la spermidine.

[000161 ] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI' est la norspermidine.

[000162] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI' est la diéthylènetriamine.

[000163] un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI est la bis(hexaméthylène)triamine.

[000164] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule

VI',

Formule VI'

[000165] dont le précurseur est une tétramine.

[000166] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI' est une tétramine.

[000167] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI' est une tétramine choisie dans le groupe constitué par la spermine et la triethylènetétramine.

[000168] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI' est la spermine.

[000169] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI' est la triethylènetétramine.

[000170] Dans un mode de réalisation le précurseur du radical ou spacer Q[— *] k présente 4 fonctions réactives, choisies parmies les fonctions amines et acides carboxyliques.

[000171 ] Dans un mode de réalisation le précurseur du radical ou spacer Q[— *] k présente 4 fonctions réactives et le précurseur du radical ou spacer Q[— *]k est l'acide 1,2,3,4-butanetétraoïque. [000172] Dans un mode de réalisation, tous les Fx sont liés au PLG ou à d'autres Fx ou Fy.

[000173] Dans un mode de réalisation, un ou plusieurs Fx sont libres, c'est-à-dire ne sont pas liés au PLG, ni à un autre Fx, ni à un Fy.

[000174] Dans un mode de réalisation, un Fx est libre, c'est-à-dire n'est pas lié au

PLG, ni à un autre Fx, ni à un Fy.

[000175] Dans un mode de réalisation, le(s) Fx de type -CO- est libre, il est sous forme de sel d'acide carboxylique.

[000176] Dans un mode de réalisation, le Fx de type -CO- libre est porté par un radical Q' de Formule V.

[000177] Dans un mode de réalisation, le(s) Fx de type -NH- est libre, il est sous forme de d'amine ou d'ammonium .

[000178] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- ou à Fy par au moins une fonction carbonyle du PLG. [000179] Dans un mode de réalisation, les P LG sont liés à Fx avec Fx = -NH- ou à Fy par au moins une fonction carbonyle qui n'est pas en position C terminale du PLG.

[000180] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- ou à Fy par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.

[000181] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.

[000182] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = Fy par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.

[000183] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx, avec Fx = -CO- par l'atome d'azote en position N terminale du PLG.

[000184] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa suivante :

Formule XXXa dans laquelle,

D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH 2 -CH 2 - (unité glutamique),

X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins,

Ra et R'a, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,

au moins un de Ra et R'a étant un radical hydrophobe -Hy,

Q a la signification donnée ci-dessus

-Hy a la significations donnée ci-dessous.

n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à- dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n + m < 250. [000185] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle R a et R' a , identiques sont un radical hydrophobe -Hy.

[000186] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle R a et R' a , différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.

[000187] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle R a est un radical hydrophobe -Hy et R' a n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000188] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle R' a est un radical hydrophobe -Hy, et R a n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000189] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' suivante :

Formule XXXa'

Dans laquelle : - D, X, Ra et R'a ont les définitions données précédemment, - Q et Hy ont les significations données ci-dessus,

ni+mi représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,

n2+nri2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy,

ni+n2 = n' et rru+r = m'

[000190] n' + m' représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n' + m' < 250.

[000191] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra et R 'a, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.

[000192] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra et R 'a, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.

[000193] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra est un radical hydrophobe -Hy et R'a n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000194] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle R'a est un radical hydrophobe -Hy, et Ra n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000195] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb suivante :

Formule XXXb dans laquelle,

D et X ont les définitions données précédemment,

Rb et R'b, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,

au moins un de Rb et R'b est un radical hydrophobe -Hy,

Q et Hy ont les significations données ci-dessus.

- n + m a la même définition que donnée précédemment.

[000196] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb et R'b, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.

[000197] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb et R'b, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.

[000198] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb est un radical hydrophobe -Hy et R'b n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000199] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle R'b est un radical hydrophobe -Hy, et Rb n'est pas un radical hydrophobe -Hy. [000200] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule

XXXb' suivante :

Formule XXXb' dans laquelle :

D et X ont les définitions données précédemment,

Q et Hy ont les significations données ci-dessus.

Rb et Rb', identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine , une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,

au moins un de Rb et R'b est un radical hydrophobe -Hy,

nl+ml représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,

n2+m2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy,

nl +n2 = n' et ml +m2 = m',

n' + m' représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est- à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n' + m' < 250. [000201] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb et R'b, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.

[000202] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb et R'b, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.

[000203] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb est un radical hydrophobe -Hy et R'b n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000204] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle R'b est un radical hydrophobe -Hy, et Rb n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000205] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXa, XXXb, XXXa' ou XXXb' dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique).

[000206] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXa, XXXa', XXXb' dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique).

[000207] Lorsque le co-polyaminoacide comprend une ou plusieurs d'unité(s) aspartique(s), celle(s)-ci peu(ven)t subir des réarrangements structuraux.

[000208] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lorsque le co-polyaminoacides comprend des unités aspartate, alors le co-polyaminoacides peut en outre comprendre des unités monomériques de formule XXXX et/ou XXXX' :

Formule XXXX Formule XXXX'

[000209] On appelle « co-polyaminoacide à greffage statistique » un co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, représenté par un co-polyaminoacide de formule XXXa' et XXXb'. [000210] On appelle « co-polyaminoacide à greffage défini » un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, représenté par un co-polyaminoacide de formule XXXa et XXXb.

[00021 1] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 60 mg/mL.

[000212] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 mg/mL.

[000213] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 20 mg/mL.

[000214] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 10 mg/mL.

[000215] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus 5 mg/ml .

[000216] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus 2,5 mg/ml .

[000217] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 250.

[000218] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 200.

[000219] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 150.

[000220] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 100.

[000221] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 80.

[000222] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 65.

[000223] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 60.

[000224] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 50.

[000225] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 40.

[000226] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : • une insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5 ;

« un co-polyaminoacide de formule I ci-dessus défini porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes -Hy et lesdits ledit au moins un radical hydrophobe Hy est choisi parmi les radicaux de formule X : Formule X dans laquelle

GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VII' ou VU" :

GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou XI': Formule XI *— NH— G— NH— * Formule CG

GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII

Formule VIII

dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIII" ou VIII'

Formule VIII' Formule VIII' Formule VIII'"

-GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII Formule XII,

GpC est un radical de formule IX : Formule IX; les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;

a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ; a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3

b est un entier égal à 0 ou à 1 ;

c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;

A, Ai, A2 et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;

B est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;

C x est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et 6<x<25 :

* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,

* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,

* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,

« Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,

* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11,

G est un radical alkyle linéaire ou ramifié divalent de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de ca rbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène :

Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG :

o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy, et/ou o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG, - le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;

lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,

les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na + et K + .

[000227] Dans un mode de réalisation, lorsque a' = 1, x est compris entre 11 et 25 (11 < x < 25). En particulier, lorsque x est compris entre 15 et 16 (x = 15 ou 16) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyéther et lorsque x est supérieur à 17 (x > 17) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyéther.

[000228] Dans un mode de réalisation, lorsque a' = 2, x est compris entre 9 et 15 (9 < x < 15).

[000229] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule VII.

[000230] Dans un mode de réalisation, lorsque r= 2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule VII et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule VU".

[000231 ] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule VU".

[000232] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule VU" et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule VII. [000233] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 1 de formule Xc, telle que définie ci-dessous : Formule Xc

[000234] dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, a, a', g, h, I et ont les définitions données précédemment.

[000235] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 1 de formule Xc, telle que définie ci-dessous : Formule Xc

dans laquelle GpR est un radical de formule VII. Formule VII

dans laquelle GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I et G ont les définitions données précédemment.

[000236] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule Xc telle que définie ci-dessous : Formule Xc

dans laquelle GpR est un radical de formule VU'. Formule VII'

dans laquelle GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I et G ont les définitions données précédemment.

[000237] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule Xc telle que définie ci-dessous : Formule Xc

dans laquelle GpR est un radical de formule VII".

dans laquelle GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I et G ont les définitions données précédemment.

[000238] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 2 de formule Xc', telle que définie ci-dessous : Formule Xc'

- dans laquelle GpRi est un radical de formule VII. Formule VII

dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I et G ont les définitions données précédemment.

[000239] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 2 de formule Xc', telle que définie ci-dessous: Formule Xc'

- dans laquelle GpRi est un radical de formule VU".

dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I et !' ont les définitions données précédemment.

[000240] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r=0 de formule Xq telle que définie ci-dessous : Formule Xq dans laquelle GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, g, a, a', I, h et G ont les définitions données précédemment. [000241] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle g=0 de formule Xr telle que définie ci-dessous : Formule Xr dans laquelle GpR, GpA, GpL, GpH, GpC, r, a, a', I, h et G ont les définitions données précédemment.

[000242] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0 et g = 0, représentée par la formule Xj suivante : Formule Xj dans laquelle GpR, GpA, GpC, r, a' et a ont les définitions données précédemment.

[000243] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0 et g = 0 et a' = 1, représentée par la formule Xk suivante : Formule Xk

dans laquelle GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment. [000244] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0 et g = 0 et a = 1 et a' = 2, représentée par la formule XI suivante :

dans laquelle GpR, GpA, GpC et r ont les définitions données précédemment. [000245] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 1 et g = I = 0, représentée par la formule Xn suivante :

Formule Xn

dans laquelle GpR, GpA, GpH, GpC, r et h ont les définitions données précédemment. [000246] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 2 et g = I = 0, représentée par la formule Xp suivante : Formule Xp

dans laquelle GpR, GpA, GpH, GpC, r et h ont les définitions données précédemment.

[000247] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a = 1, g, h et I = 0 et a' = 3, représentée par la formule Xm suivante :

—( GpR GpA— ( GpC)

r 3 Formule Xm

dans laquelle GpA est un radical choisi parmi les radicaux de formule VUId et GpR, GpC, r ont les définitions données précédemment.

[000248] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a, g, h et I = 0 représentée par la formule Xm' suivante : Formule Xm'

dans laquelle GpR, GpC, r ont les définitions données précédemment. [000249] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r, g, a, I, h sont égaux à 0, de formule Xo telle que définie ci-dessous : Formule Xo

dans laquelle GpC a la définition donnée précédemment.

[000250] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r, g, a, I, h sont égaux à 0, de formule Xo telle que définie ci-dessous : Formule Xo

dans laquelle GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = 0, b = 0 et GpC est un radical de formule IX c

[000251] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a=0 de formule Xs telle que définie ci-dessous :

[000252] r , Formule Xs dans laquelle GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, h et G ont les définitions données précédemment.

[000253] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 1 de formule Xa telle que définie ci-dessous : Formule Xa dans laquelle GpA, GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment. [000254] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 1 de formule Xa telle que définie ci-dessous : Formule Xa

dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A' est choisi parmi les radicaux de formule VIH' avec s' = 0 et GpA est un radical de formule VlIIb

O

I l H

* _ LJ _ A _ _ *

I Formule VlIIb

dans laquelle GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment.

[000255] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 2 de formule Xb telle que définie ci-dessous : Formule Xb dans laquelle GpA, GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment.

[000256] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a - 1 et a' = 2 de formule Xb telle que définie ci-dessous : Formule Xb dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII' avec s' = 1 et GpA est un radical de formule Villa avec a' = 2 Formule Villa

dans laquelle GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Ai, r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment. [000257] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 2 de formule Xb telle que définie ci-dessous : Formule Xb

[000258] dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A est choisi parmi les radicaux de formule VIII" avec s' = 1 et GpA est un radical de formule Ville Formule Ville

[000259] dans laquelle GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Ai, A2, r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment.

[000260] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 3 de formule Xb telle que définie ci-dessous : Formule Xb

dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A est choisi parmi les radicaux de formule VIH'" avec s' = 1, et GpA est un radical de formule VUId

dans laquelle ont les définitions données précédem ment. [000261] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessus dans laquelle I = 0 de formule Xd telle que définie ci-dessous : Formule Xd dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g, a, h et a' ont les définitions données précédemment.

[000262] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle - 1 = 0,

- de formule Xd telle que définie ci-dessous Formule Xd dans laquelle

- GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 représentée par la formule Villa ou de formule VIII dans laquelle s' = 0 représentée par la formule VUIb : Formule VUIb

b, c, d, e, g, h, r, et s' ont les définitions données précédemment ;

GpR, GpH, GpG, GpC, Ai, B, Cx, G, H, R ont les définitions données précédemment ;

[000263] Dans un mode de réalisation leditau moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessus dans laquelle I = 0 de formule Xd telle que définie ci-dessous : Formule Xd

dans laquelle

GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 représentée par la formule Ville ou la formule VUId : -N^H— *

*— N (il

X

A N a2 H- Formule Ville Formule Vllld; dans laquelle GpR, GpG, GpH, GpC, Ai, Ai, A , r, g, a, h et a' ont les définitions données précédemment.

[000264] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle GpA est un radical de formule VlIIb, a' = 1 et I = 0 représentée par la formule Xe suivante : Formule Xe

[000265] dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g, h, et a ont les définitions données précédemment. [000266] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle, a' = 2 et a = 1 et I = 0 représentée par la formule Xf suivante : Formule Xf

dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g et h ont les définitions données précédemment.

[000267] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, I = 0 et G = 1 représentée par la formule Xg suivante :

dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpC, r, g, a et a' ont les définitions données précédemment. [000268] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, a' = 1 représentée par la formule Xh suivante : Formule Xh

dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpC, r, a et g ont les définitions données précédemment.

[000269] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, a' = 2 et a = 1 représentée par la formule Xi suivante : Formule Xi

dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpC, r et g ont les définitions données précédemment.

[000270] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessus dans laquelle h = 0 de formule Xt telle que définie ci-dessous : Formule Xt

dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpL, GpC, r, g, a, I, et a' ont les définitions données précédemment.

[000271] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessus dans laquelle h et g = 0 de formule Xt' telle que définie ci-dessous : Formule Xt'

dans laquelle GpR, GpA, GpL, GpC et r ont les définitions données précédemment.

[000272] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle, I' = 2 et a' = 2 représentée par la formule Xu suivante : Formule Xu

dans laquelle GpR, GpA, GpL et GpC ont les définitions données précédemment.

[000273] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formules X, Xa à Xu :

- dans lesquelles au moins un des g et/ou h est supérieur ou égal à 1

- dans lesquelles GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = 0 et GpC est un radical de formule IXa.

Formule IXa

dans laquelle B, b et Cx ont les définitions données précédemment.

[000274] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formules X, Xa à Xu dans lesquelles GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = 0 et GpC est un radical de formule IXa,

Formule IXa

dans laquelle B, b et Cx ont les définitions données précédemment. [000275] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formules X, Xa à Xu dans lesquelles GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = 1, b = 0 et GpC est un radical de formule IXd. Formule IXd

dans laquelle c, d et Cx ont les définitions données précédemment.

[000276] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = 0, b = 0 et GpC est un radical de formule IXe

dans laquelle Cx a la définition donnée précédemment.

[000277] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formules X, Xa à Xu dans lesquelles GpC est un radical de formule IX dansl laquelle e = 1 et GpC est un radical de formule IXb.

Formule IXb

dans laquelle c, d, B, b et Cx ont les définitions données précédemment.

[000278] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle

GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 représentée par la formule Villa ou de formule VIII dans laquelle s' = 0 représentée par la formule VUIb :

9 HN— *

HN Formule Villa 'i 1 - * Formule VI II b

dans laquelle Ai a la définition donnée précédemment. [000279] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 représentée par la formule Ville ou la formule VlIId :

_ . WTTT ,

ormu e e Formule VlIId ; dans laquelle Ai, A2 et A3 ont les définitions données précédemment.

[000280] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule Ville et r = 1, alors :

les GpC sont liés directement ou indirectement à N ai et N a 2 et le PLG est lié directement ou indirectement via- GpR à Npi , ou

les GpC sont liés directement ou indirectement à N ai et Npi, et le PLG est lié directement ou indirectement via GpR à N ; ou

les GpC sont liés directement ou indirectement à «2 et Npi, et le PLG est lié directement ou indirectement via-GpR à Mai.

[000281 ] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule Ville et r = 0, alors :

les GpC sont liés directement ou indirectement à N ai et et le PLG est lié directement ou indirectement à Npi ; ou

- les GpC sont liés directement ou indirectement à N ai et Npi, et le PLG est lié à directement ou indirectement N 02 ; ou

les GpC sont liés directement ou indirectement à «2 et Npi, et le PLG est lié directement ou indirectement à N a i . [000282] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule VlIId et r =

1, alors

les GpC sont liés directement ou indirectement à Naΐ, N a 2 et Npi et le PLG est lié directement ou indirectement via GpR à IM b 2 ; ou

les GpC sont liés directement ou indirectement à N«i, N ai et Np2 et le PLG est lié directement ou indirectement via GpR à Npi ; ou

les GpC sont liés directement ou indirectement à N«i, Npi et Np2 et le PLG est lié directement ou indirectement via -GpR- à N«2 ; ou les GpC sont liés directement ou indirectement à N a , Npi et Npz et le P LG est lié directement ou indirectement via GpRà N ai .

[000283] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule VlIId r = 0, alors

les GpC sont liés directement ou indirectement à N«i, N et Npi et le P LG est lié directement ou indirectement à Np ; ou

les GpC sont liés directement ou indirectement à N«i , N et N b et le P LG est lié directement ou indirectement à Nj» ; ou

- les GpC sont liés directement ou indirectement à N a i, Npi et Np et le PLG est lié directement ou indirectement à Na ; ou

les GpC sont liés directement ou indirectement à N U , Npi et p et le PLG est lié directement ou indirectement à Mai.

[000284] Dans les formules, les * indiquent les sites de rattachement des radicaux hydrophobes au PLG ou entre les différents groupes GpR, GpG, GpA, GpL, GpH et GpC pour former des fonctions amides.

[000285] Les radicaux -Hy sont rattachés au PLG via des fonctions amides.

[000286] Dans les formules VII, VII' et VII", les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpR :

- au PLG et

[000287] Dans les formules Villa, VlIIb, Ville et VlIId, les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpA :

[000288] Dans la formule IX, le * indique le site de rattachement de GpC :

[000289] Dans un mode de réalisation a =0.

[000290] Dans un mode de réalisation h = 1 et g = 0.

[000291 ] Dans un mode de réalisation h = 0 et g = 1.

[000292] Dans un mode de réalisation, r = 0, g = 1 et h = 0. [000293] Dans un mode de réalisation, r = 1 et GpR est choisi parmi les radicaux de formule VU' ou VU" et h = 0.

[000294] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0 et GpR est un radical de formule VII' et h = 0.

[000295] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0 et GpR est un radical de formule

VII' et h = 1.

[000296] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0, GpR est un radical de formule VU', GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa ou VlIIb et h = 0.

[000297] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0, GpR est un radical de formule VU', GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa ou VlIIb et h = 1.

[000298] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0, GpR est un radical de formule VU', GpA est un radical de formule Villa et h = 0.

[000299] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0, GpR est un radical de formule VU', GpA est un radical de formule Villa et h = 1.

[000300] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0, GpR est un radical de formule

VU', GpA est un radical de formule VlIIb et h = 0.

[000301] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0, GpR est un radical de formule VU', GpA est un radical de formule VlIIb et h = 1.

[000302] Dans un mode de réalisation, r = 0, g = 0 et GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VlIIb.

[000303] Dans un mode de réalisation, r = 0, g = 0, GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VlIIb et h = 0.

[000304] Dans un mode de réalisation g+h>2.

[000305] Dans un mode de réalisation g est supérieur ou égal à 2 (g³2).

[000306] Dans un mode de réalisation h est supérieur ou égal à 2 (h>2).

[000307] Dans un mode de réalisation, g+h>2 et a et I sont égaux à 0 (a = l = 0).

[000308] Dans un mode de réalisation, g+h³2 et b est égal à 0 (b=0).

[000309] Dans un mode de réalisation g ou h est supérieur ou égal à 2 (g>2) et b est égal à 0.

[000310] Dans un mode de réalisation, g+h >2, b est égal à 0 (b=0) et e est égal à

1 (e= l).

[00031 1] Dans un mode de réalisation g ou h est supérieur ou égal à 2 (g>2) b est égal à 0 (b=0) et e est égal à 1 (e= l).

[000312]

[000313] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone. [000314] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.

[000315] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.

[000316] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.

[000317] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.

[000318] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.

[000319] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.

[000320] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.

[000321] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2) .

[000322] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2) .

[000323] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :

[000324] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical de formule

XI .

[000325] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical de formule

X2.

[000326] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est lié au co- polyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (-CONH2).

[000327] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.

[000328] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical éther.

[000329] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.

[000330] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 6 atomes de carbone.

[000331] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical éther représenté par la formule

[000332] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical polyéther. [000333] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.

[000334] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous

[000335] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical de formule X3.

[000336] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical de formule X4.

[000337] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical de formule X5.

[000338] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical de formule X6.

[000339] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules x5 et X6 ci-dessous :

[000340] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule CG dans lequel G est un radical alkyle comprenant 6 atomes de carbone représenté par la formule Z ci-dessous :

Formule Z

[000341 ] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par la formule Z' ci-dessous :

Formule Z

[000342] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par -(CH2)2-CH(COOH)-.

[000343] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par -CH((CH2)2COOH)-.

[000344] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -CH2-CH-(COOH).

[000345] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -CH(CH2)(COOH)-.

[000346] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpA est de formule VIII et dans laquelle Ai, A 2 ou As est choisi dans le groupe constitué des radicaux représentés par les formules ci-dessous :

[000347] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IXe, IXf ou IXg ci-après représentées :

[000348] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IXe, IXf ou IXg dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IXh, IXi, et IXj ci-après représentées :

[000349] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpC répond à la formule IX ou IXe dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IVh . [000350] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires.

[000351 ] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés.

[000352] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 9 et 14 atomes de carbone.

[000353] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :

[000354] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone.

[000355] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :

[000357] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de ca rbone.

[000358] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone. [000359] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :

[000360] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de ca rbone.

[000361] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :

[000362] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 14 ou 15 atomes de carbone.

[000363] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous i

[000364] Dans un mode de réalisation, lorsque ou a' = 1, x est compris entre 11 et 25 ( 11 < x < 25) . En particulier, lorsque x est compris entre 15 et 16 (x = 15 ou 16) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyéther et lorsque x est supérieur à 17 (x > 17) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyéther.

[000365] Dans un mode de réalisation, lorsque ou a' = 2, x est compris entre 9 et

15 (9 < x < 15) .

[000366] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,35. [000367] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3.

[000368] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3.

[000369] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,2.

[000370] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,15.

[000371 ] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0, 1.

[000372] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,08.

[000373] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3.

[000374] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3.

Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 et 0,2.

[000375] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 9 et 10 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,03 et 0, 15.

[000376] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de ca rbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 et 0, 2.

[000377] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de ca rbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 et 0,1.

[000378] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,08.

[000379] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0, 1.

[000380] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06.

[000381 ] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 14 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,1 et 0,2.

[000382] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 15 et 16 atomes de ca rbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,04 et 0,15.

[000383] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 17 et 18 atomes de ca rbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,06.

[000384] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06.

[000385] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de ca rbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,05. [000386] On définit par le ratio radical hydrophobe par insuline basale comme étant le ratio de leurs concentrations molaires respectives : [Hy]/[insuline basale] (mol/mol) pour obtenir les performances attendues, à savoir la solubilisation de l'insuline basale à pH compris entre 6,0 et 8,0, la précipitation de l'insuline basale et la stabilité des compositions selon l'invention.

[000387] La valeur minimale du ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale], mesurée est la valeur à laquelle l'insuline basale est solubilisée, car la solubilisation est l 'effet minimum à obtenir ; cette solubilisation conditionne tous les autres effets techniques qui ne peuvent être observés que si l'insuline basale est solubilisée à pH compris entre 6,0 et 8,0.

[000388] Dans les compositions selon l'invention, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] peut être supérieur à la valeur minimale déterminée par la limite de solubilisation.

[000389] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale

[Hy]/[insuline basale] <3.

[000390] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par Insuline basale [Hy]/[insuline basale] <2.

[000391] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] < 1,75.

[000392] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale

[Hy]/[insuline basale] < 1,5.

[000393] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] < 1,25.

[000394] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale

[Hy]/[insuline basale] < 1,00.

[000395] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] < 0,75.

[000396] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] < 0,5.

[000397] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] < 0,25.

[000398] L'invention concerne également une méthode de préparation de compositions injectables stables. L'invention concerne également lesdits co-polyaminoacides I, porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes de formule X et les précurseurs desdits radicaux hydrophobes.

L'invention concerne également un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule X, ledit copolyaminoacide étant choisi parmi les copolyaminoacides de formule I :

[Q(PLG)k] [Hy]j[Hy]j'

Formule I

Dans laquelle :

- j > 1 ; 0 < j' < n'I et j + j' > 1 et k ³ 2

- ledit co-polyaminoacide de formule I étant porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy, de charges carboxylates et constitué d'au moins deux chaînes d'unités gl utamiques ou aspartiques P LG liées entre elles par un radical ou spacer Q[—*]k linéaire ou ramifié au moins divalent constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles,

- ledit radical ou spacer Q[— *] K étant lié aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG par une fonction amide et,

- lesdites fonctions amides liant ledit radical ou spacer Q[— *] k liées aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques résultent de la réaction entre une fonction amine et une fonction acide respectivement portées soit par le précurseur Q' du radical ou spacer Q[— *]k soit par une unité glutamique ou aspartique,

- ledit radical hydrophobe -Hy étant lié soit à une unité « acide aminé » terminale et alors j > 1, soit à une fonction carboxyle portée par une des chaînes des unités glutamiques ou aspartiques P LG et alors j' = n'I et n'I est le nombre moyen d'unités monomériques portant un radical hydrophobe -Hy.

[000399] Les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes de formule I sont solubles dans l'eau distillée à un pH compris entre 6,0 et 8,0, à une température de 25 °C et à une concentration inférieure à 100 mg/ml .

[000400] Dans un mode de réalisation, l’invention concerne également les précurseurs Hy' desdits radicaux hydrophobes de formule X' telle que définie ci- dessous : Formule X' dans laquelle

GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VU" : ;

GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou XI': *— NH— G— NH— *

Formule XI Formule CG

GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII

Formule VIII

Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIII" ou VIII'

Formule VIII' Formule VIII' Formule VIII' -GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII Formule XII,

GpC est un radical de formule IX : Formule IX; les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;

a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ;

a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3

b est un entier égal à 0 ou à 1 ;

- c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;

s' est un entier égal à 0 ou 1 ;

A, Ai, A2 et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;

B est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;

C x est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de ca rbone et 6<x<25 :

« Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,

* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,

« Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,

Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,

Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11, G est un radical alkyle linéaire ou ramifié divalent comprenant de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.

R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène :

Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG :

via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy, et via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG, le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;

- lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors Ils sont identiques ou différents,

le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;

les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na + et K + .

[000401] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est choisi dans le groupe des copolyaminoacide de formule I, dans laquelle Q[— *] k est un radical de formule III.

[000402] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est un poly-L-glutamate de sodium modifié à deux de ses extrémités, de formule ci -a près représentée, décrit à l'exemple B14.

[000403] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est un poly-L-glutamate de sodium modifié à deux de ses extrémités, de formule ci-après représentée, décrit à

'exem le B19.

[000404] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est un poly-L-glutamate de sodium modifié à deux de ses extrémités, de formule ci-après représentée, décrit à l'exemple B23,

[000405] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation.

[000406] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation par ouverture de cycle d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique.

[000407] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique comme décrit dans l'article de revue Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1-18 (Deming, T.J. ).

[000408] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est Issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique.

[000409] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique choisi dans le groupe constitué par le N-carboxyanhydride poly-glutamate de méthyle (GluOMe-IMCA), le N-carboxyanhydride poly-glutamate de benzyle (GluOBzl-NCA) et le N- carboxyanhydride poly glutamate de t-butyle (GluOtBu-NCA).

[000410] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de méthyle (L-GluOMe-NCA).

[00041 1 ] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de benzyle (L-GluOBzl-NCA) .

[000412] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur un complexe organométallique d'un métal de transition comme décrit dans la publication Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, TJ.).

[000413] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'ammoniaque ou une amine primaire comme décrit dans le brevet FR 2,801,226 (Touraud, F. ; et al .) et les références citées par ce brevet. De la même manière, l'initiateur peut être une polyamine afin d'obtenir polyaminoacide comprenant plusieurs PLG. Lesdites polyamines peuvent être choisies parmi les diamines, les triamines et les tétramines. Les amines de ces polyamines peuvent être des amines primaires.

[000414] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'hexaméthyldisilazane comme décrit dans la publication J. Am. Chem . Soc. 2007, 129, 14114-14115 (Lu H . ; et al.) ou une amine silylée comme décrit dans la publication J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563 (Lu H . ; et al. ).

[000415] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le procédé de synthèse du polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique dont est issu le co-polyaminoacide comprend une étape d'hydrolyse de fonctions ester.

[000416] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de fonctions ester peut consister en une hydrolyse en milieu acide ou une hydrolyse en milieu basique ou être effectuée par hydrogénation. [000417] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est une hydrolyse en milieu acide.

[000418] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est effectuée par hydrogénation.

[000419] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.

[000420] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.

[000421 ] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.

[000422] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique et chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.

[000423] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire choisi dans le groupe constitué par le polyglutamate de sodium et le polyaspartate de sodium.

[000424] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyglutamate de sodium de plus haut poids moléculaire.

[000425] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaspartate de sodium de plus haut poids moléculaire.

[000426] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide bien connus de l'homme de l'art.

[000427] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide utilisés pour la synthèse peptidique.

[000428] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide comme décrit dans le brevet FR 2,840,614 (Chan, Y. P. ; et al.).

[000429] En cours de synthèse des composés intermédiaires Hy et lors du greffage les techniques classsiques de protection et déprotection sont utilisées :

· les une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre de Hy peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le P LG via un groupe protecteur d'acide, cette protection s'effectue par exemple par estérification à l'aide de m éthanol, éthanol, alcool benzylique ou t-Butanol. Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) ca rboxylique soi(en)t libre(s) ou sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par IMa+ et K+ .

• les unes ou plusieurs fonction(s) amine peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le P LG via un groupe protecteur d'amine, cette protection s'effectue par exemple par une hydrolyse acide ou basique sous chaleur via le groupe phénylméthoxycarbonyle ou le groupe 1,1-diméthyléthoxycarbonyle.

Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) amine soi(en)t libre(s).

[000430] Dans la suite, les unités utilisées sont pour les insulines celles recommandées par les pharmacopées dont les correspondances en mg/ml sont données dans le tableau ci-après :

[000431 ] On entend par insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre

5,8 et 8,5 une insuline insoluble à pH 7 et dont la durée d'action est comprise entre 8 et 24 heures ou supérieure dans les modèles standards de diabète.

[000432] Ces insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et

8,5 sont des insulines recombinantes dont la structure primaire a été modifiée principalement par introduction d'aminoacides basiques comme l'Argini ne ou la Lysine. Elles sont décrites par exemple dans les brevets, demandes de brevets ou publications suivants WO 2003/053339, WO 2004/096854, US 5,656,722 et US 6, 100,376 dont le contenu est incorporé par référence.

[000433] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine. L'insuline glargine est commercialisée sous la marque Lantus® (100 U/ml) ou Toujeo® (300 U/ml) par SANOFI.

[000434] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est une insuline glargine biosimilaire.

[000435] Une insuline glargine biosimilaire est en voie de commercialisation sous la marque Abasaglar® ou Basaglar ® par ELI LILLY.

[000436] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000437] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000438] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000439] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 150 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000440] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000441 ] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre

5,8 et 8,5.

[000442] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 250 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000443] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre

5,8 et 8,5.

[000444] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre

5,8 et 8,5. [000445] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000446] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et le co-polyaminoacide, soit co- polyaminoacide /insuline basale, est compris entre 0,2 et 8.

[000447] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 6.

[000448] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 5.

[000449] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 4.

[000450] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 3.

[000451 ] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 2.

[000452] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 1.

[000453] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre une insuline prandiale. Les insulines prandiales sont solubles à pH 7.

[000454] On entend par insuline prandiale une insuline dite rapide ou « regu la r ».

[000455] Les insulines prandiales dites rapides sont des insulines qui doivent répondre aux besoins provoqués par l'ingestion des protéines et des glucides durant un repas, elles doivent agir en moins de 30 minutes.

[000456] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale dite « regular » est de l'insuline humaine.

[000457] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine.

[000458] L'insuline humaine est par exemple commercialisée sous les marques Humuiin ® (ELI LILLY) et Novolin ® (NOVO NORDISK).

[000459] Les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont des insulines qui sont obtenues par recombinaison et dont la structure primaire a été modifiée pour diminuer leur temps d'action.

[000460] Dans un mode de réalisation, les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont choisies dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog ® ), l'insuline glulisine (Apidra ® ) et l'insuline aspart (NovoLog ® ).

[000461] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline lispro .

[000462] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline glulisine.

[000463] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline aspart. [000464] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total entre 60 et 800 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000465] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total entre 100 et 500 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000466] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 800 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000467] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 700 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000468] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 600 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000469] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 500 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000470] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 400 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000471] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 300 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000472] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 266 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000473] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 200 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000474] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 100 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000475] Les proportions entre l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont par exemple en pourcentage de 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 63/37, 70/30, 75/25, 80/20, 83/17, 90/10 pour des formulations telles que décrites ci-dessus comprenant de 60 à 800 U/mL. Cependant toute autre proportion peut être réalisée.

[000476] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont présentes respectivement dans les concentrations suivantes (en U/ml) 75/25, 150/50, 200/66 ou 300/100.

[000477] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont présentes respectivement dans les concentrations suivantes (en U/ml) 75/25.

[000478] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont présentes respectivement dans les concentrations suivantes (en U/ml) 150/50.

[000479] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre une hormone gastrointestinale.

[000480] On entend par « hormones gastrointestinales », les hormones choisies dans le groupe constitué par le GLP-1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon), le peptide YY, l'amyline, la cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l'entérostatine, leurs analogues ou dérivés et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

[000481 ] Dans un mode de réalisation, les hormones gastro-intestinales sont des analogues ou dérivés de GLP-1 RA choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byetta ® (ASTRA-ZENECA), le liraglutide ou Victoza® (NOVO NORDISK), le lixisenatide ou Lyxumia ® (SAIMOFI), l'albiglutide ou Tanzeum® (GSK) ou le dulaglutide ou Trulicity ® (ELI LILLY & CO), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

[000482] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastro-intestinale est le pramlintide ou Symlin ® ® (ASTRA-ZENECA) .

[000483] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide ou Byetta®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

[000484] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide ou Victoza ® , ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

[000485] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide ou Lyxumia®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

[000486] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'albiglutide ou Tanzeum®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

[000487] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulaglutide ou Trulicity ® , ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000488] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le pramlintide ou Symlin ® , ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

[000489] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 50 %.

[000490] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de liaisons covalentes, pour introduire des substituants.

[000491] Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des chaînes grasses.

[000492] Dans un mode de réalisation, la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle de 0,01 à 100 mg/mL.

[000493] Dans un mode de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,04 à 0,5 mg/mL.

[000494] Dans un mode de réalisation, la concentration en liraglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 1 à 10 mg/mL.

[000495] Dans un mode de réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1 mg/mL.

[000496] Dans un mode de réalisation, la concentration en albiglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre 5 à 100 mg/mL.

[000497] Dans un mode de réalisation, la concentration en dulaglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre 0,1 à 10 mg/mL.

[000498] Dans un mode de réalisation, la concentration en pramlintide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre 0,1 à 5 mg/mL. [000499] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont réalisées par mélange de solutions commerciales d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8, 5 et de solutions commerciales de GLP-1 RA, d'analogue ou de dérivé de GLP-1 RA en ratios volumiques compris dans un intervalle de 10/90 à 90/10.

[000500] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend une dose journalière d 'insuline basale et une dose journalière d'hormone gastro- intestinale.

[000501 ] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, entre 0,05 et 0,5 mg/mL d'exenatide.

[000502] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.

[000503] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.

[000504] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.

[000505] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0, 1 à 10 mg/mL de dulaglutide.

[000506] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre

5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide.

[000507] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre

5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.

[000508] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre

5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.

[000509] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.

[000510] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l 'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre

5,8 et 8,5 et, de 0, 1 à 10 mg/mL de dulaglutide. [00051 1] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide.

[000512] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.

[000513] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.

[000514] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.

[000515] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutide.

[000516] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide.

[000517] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.

[000518] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.

[000519] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.

[000520] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutide.

[000521 ] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide.

[000522] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide. [000523] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre

5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.

[000524] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre

5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.

[000525] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre

5,8 et 8,5 et, de 0,1 à lOmg/mL de dulaglutide.

[000526] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide.

[000527] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.

[000528] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre

5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.

[000529] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre

5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.

[000530] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre

5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutide.

[000531] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide.

[000532] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.

[000533] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.

[000534] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre

5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide. [000535] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutide.

[000536] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide.

[000537] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.

[000538] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.

[000539] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.

[000540] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0, 1 à 10 mg/mL de dulaglutide.

[000541 ] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 5000 mM .

[000542] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 4000 mM.

[000543] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 3000 pM .

[000544] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 2000 pM .

[000545] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 1000 pM .

[000546] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 50 et 600 pM. [000547] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 100 et 500 mM.

[000548] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 200 et 500 pM.

[000549] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des tampons.

[000550] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM.

[000551] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 15 et 50 mM.

[000552] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate, le Tris (trishydroxyméthylaminométhane) et le citrate de sodium.

[000553] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium.

[000554] L'invention concerne également des compositions qui comprennent en outre des espèces ioniques, lesdites espèces ioniques permettant d'améliorer la stabilité physico-chimique des compositions.

[000555] L'invention concerne également l'utilisation d'espèces ioniques choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions pour améliorer la stabilité physico-chimique des compositions.

[000556] Dans un mode de réalisation les espèces ioniques comprennent moins de 10 atomes de carbone.

[000557] Lesdites espèces ioniques sont choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions. Par zwitterion, on entend une espèce portant au moins une charge positive et au moins une charge négative sur deux atomes non adjacents.

[000558] Lesdites espèces ioniques sont utilisées seules ou en mélange et de préférence en mélange.

[000559] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions organiques.

[000560] Dans un mode de réalisation les anions organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.

[000561] Dans un mode de réalisation, les anions organiques sont choisis dans le groupe constitué par l'acétate, le citrate et le succinate

[000562] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions d'origine minérale. [000563] Dans un mode de réalisation, les anions d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par les sulfates, les phosphates et les halogénures, notamment les chlorures.

[000564] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations organiques.

[000565] Dans un mode de réalisation les cations organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.

[000566] Dans un mode de réalisation, les cations organiques sont choisis dans le groupe constitué par les ammoniums, par exemple le 2-Amino-2- (hydroxyméthyl)propane-l,3-diol où l'amine est sous forme d'ammonium.

[000567] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations d'origine minérale.

[000568] Dans un mode de réalisation, les cations d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par le zinc, en particulier Zn2+ et les métaux alcalins, en particulier Na+ et K+,

[000569] Dans un mode de réalisation, les zwitterions sont choisis parmi les zwitterions d'origine organique.

[000570] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis parmi les aminoacides.

[000571 ] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aliphatiques dans le groupe constitué par la glycine, l 'alanine, la valine, l'isoleucine et la leucine.

[000572] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides cycliques dans le groupe constitué par la proline.

[000573] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides hydroxylés ou soufrés dans le groupe constitué par la cystéine, la sérine, la thréonine, et la méthionine.

[000574] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aromatiques dans le groupe constitué par la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane.

[000575] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides dont la fonction carboxyle de la chaîne latérale est amidifiée dans le groupe constitué par l'asparagine et la glutamine.

[000576] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminoacides ayant une chaîne latérale non chargée. [000577] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminodiacides ou acides aminés acides.

[000578] Dans un mode de réalisation, les aminodiacides sont choisis dans le groupe constitué par l'acide glutamique et l'acide aspartique, éventuellement sous forme de sels.

[000579] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les acides aminés basiques ou dits « cationiques ».

[000580] Dans un mode de réalisation les aminoacides dits « cationiques » sont choisis parmi l'arginine, l'histidine et la lysine, en particulier arginine et lysine.

[000581] Tout particulièrement les zwitterions comprennent autant de charges négatives que de charges positives et donc une charge globale nulle au point isoélectrique et/ou à un pH compris entre 6 et 8.

[000582] Lesdites espèces ioniques sont introduites dans les compositions sous forme de sels. L'introduction de ceux-ci peut se faire sous forme solide avant mise en solution dans les compositions, ou sous forme de solution, en particulier de solution concentrée.

[000583] Par exemple, les cations d'origine minérale sont apportés sous forme de sels choisis parmi le chlorure de sodium, le chlorure de zinc, le phosphate de sodium, le sulfate de sodium, etc.

[000584] Par exemples, les anions d'origine organique sont apportés sous forme des sels choisis parmi le citrate de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium .

[000585] Par exemple, les acides aminés sont ajoutés sous forme de sels choisis parmi le chlorhydrate d'arginine, le chlorhydrate d'histidine ou sous forme non salifiée comme par exemple l'histidine, l'arginine.

[000586] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 10 mM .

[000587] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 20 mM .

[000588] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 30 mM .

[000589] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 50 mM .

[000590] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 75 mM .

[000591] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 100 mM .

[000592] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 200 mM . [000593] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 300 mM .

[000594] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 500 mM.

[000595] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 600 mM .

[000596] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 700 mM .

[000597] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 800 mM .

[000598] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 900 mM.

[000599] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1000 mM.

[000600] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1500 mM.

[000601 ] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1200 mM.

[000602] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1000 mM.

[000603] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 900 mM.

[000604] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 800 mM.

[000605] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 700 mM.

[000606] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 600 mM.

[000607] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 500 mM.

[000608] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 400 mM.

[000609] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 300 mM .

[000610] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 200 mM . [00061 1 ] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 100 mM.

[000612] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 1000 mM .

[000613] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 1000 mM .

[000614] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 1000 mM .

[000615] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 1000 mM .

[000616] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 1000 mM .

[000617] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 1000 mM .

[000618] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 1000 mM .

[000619] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 1000 mM .

[000620] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 1000 mM .

[000621] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 1000 mM .

[000622] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 1000 mM .

[000623] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 900 mM.

[000624] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 900 mM .

[000625] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 900 mM.

[000626] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 900 mM.

[000627] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 900 mM.

[000628] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 900 mM. [000629] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 900 mM .

[000630] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 900 mM .

[000631 ] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 900 mM .

[000632] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 900 mM .

[000633] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 900 mM .

[000634] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 900 mM.

[000635] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 800 mM .

[000636] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 800 mM.

[000637] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 800 mM.

[000638] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 800 mM.

[000639] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 800 mM .

[000640] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 800 mM .

[000641 ] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 800 mM.

[000642] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 800 mM .

[000643] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 800 mM .

[000644] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 800 mM .

[000645] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 700 mM.

[000646] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 700 mM .

[000647] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 700 mM . [000648] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 700 mM.

[000649] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 700 mM .

[000650] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 700 mM .

[000651] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 700 mM .

[000652] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 700 mM .

[000653] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 700 mM.

[000654] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 700 mM .

[000655] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 700 mM .

[000656] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 600 mM.

[000657] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 600 M .

[000658] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 600 mM.

[000659] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 600 mM.

[000660] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 600 mM.

[000661 ] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 600 mM .

[000662] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 600 mM .

[000663] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 600 mM .

[000664] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 600 mM .

[000665] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 600 mM .

[000666] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 500 mM. [000667] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 500 mM .

[000668] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 500 mM .

[000669] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 500 mM.

[000670] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 500 mM.

[000671] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 500 mM .

[000672] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 500 mM .

[000673] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 500 mM .

[000674] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 500 mM .

[000675] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 400 mM.

[000676] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 400 mM .

[000677] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 400 mM.

[000678] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 400 mM.

[000679] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 400 mM.

[000680] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 400 mM .

[000681] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 400 mM .

[000682] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 400 mM .

[000683] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 300 mM.

[000684] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 300 mM .

[000685] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 300 mM. [000686] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 300 mM.

[000687] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 300 mM .

[000688] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 300 mM .

[000689] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 300 mM .

[000690] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 200 mM.

[000691 ] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 200 mM .

[000692] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 200 mM.

[000693] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 200 mM.

[000694] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 200 mM.

[000695] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 200 mM.

[000696] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 100 mM.

[000697] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 100 mM .

[000698] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 100 mM.

[000699] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 100 mM.

[000700] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 100 mM .

[000701 ] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 75 mM.

[000702] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 75 mM.

[000703] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 75 mM .

[000704] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 75 mM. [000705] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 50 mM .

[000706] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 50 mM.

[000707] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 50 mM.

[000708] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 400 mM.

[000709] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 300 mM .

[000710] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 200 mM .

[00071 1 ] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 100 mM .

[000712] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 75 mM .

[000713] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 50 mM .

[000714] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 25 mM.

[000715] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 20 mM.

[000716] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 10 mM .

[000717] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 400 mM .

[000718] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 300 mM.

[000719] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 200 mM.

[000720] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 100 mM.

[000721] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 75 mM .

[000722] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 50 mM . [000723] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 25 mM .

[000724] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 20 mM .

[000725] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 300 mM.

[000726] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 200 mM .

[000727] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 100 mM.

[000728] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 75 mM .

[000729] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 50 mM .

[000730] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 25 mM .

[000731 ] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 300 mM.

[000732] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 200 mM.

[000733] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 100 mM.

[000734] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 75 mM .

[000735] S'agissant des cations d'origine minérale et en particulier de Zn 2+ , sa concentration molaire au sein de la composition peut être comprise entre 0,25 et 20 mM, en particulier entre 0,25 et 10 mM ou entre 0,25 et 5 mM .

[000736] Dans un mode de réalisation, la composition comprend du zinc.

[000737] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 0,2 à 2 mM de zinc.

[000738] Dans un mode de réalisation, la composition comprend du NaCI.

[000739] Dans un mode de réalisation le NaCI est présent en une concentration allant de 2 à 25 mM

[000740] Dans un mode de réalisation le NaCI est présent en une concentration allant de 2,5 à 20 mM

[000741 ] Dans un mode de réalisation le NaCI est présent en une concentration allant de 4 à 15 mM [000742] Dans un mode de réalisation le NaCI est présent en une concentration allant de 5 à 10 mM

[000743] Dans un mode de réalisation, le tampon est le Tris (trishydroxyméthylaminométhane).

[000744] Dans un mode de réalisation, le tampon est le citrate de sodium.

[000745] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs.

[000746] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol, seuls ou en mélange.

[000747] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 mM.

[000748] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM.

[000749] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif.

[000750] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol et le polysorbate.

[000751 ] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité.

[000752] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par la glycérine, le chlorure de sodium, le mannitol et la glycine.

[000753] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux concentrations d'usage.

[000754] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation.

[000755] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire.

[000756] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées.

[000757] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000758] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une insuline prandiale. [000759] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.

[000760] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.

[000761 ] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000762] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une insuline prandiale.

[000763] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.

[000764] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.

[000765] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000766] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une insuline prandiale.

[000767] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.

[000768] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 , une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.

[000769] Dans un mode de réalisation, les formulations unidoses comprennent en outre un co-polyaminoacide tel que défini précédemment.

[000770] Dans un mode de réalisation, les formulations sont sous forme d'une solution injectable. [000771] « Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle est administrée 1 fois par jour.

[000772] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle est administrée au moins 2 fois par jour.

[000773] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle est administrée 2 fois par jour.

[000774] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une insuline prandiale.

[000775] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprenant en outre au moins une insuline prandiale est caractérisée en ce qu'elle est administrée

1 fois par jour.

[000776] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprenant en outre au moins une insuline prandiale est caractérisée en ce qu'elle est administrée au moins 2 fois par jour.

[000777] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprenant en outre au moins une insuline prandiale est caractérisée en ce qu'elle est administrée

2 fois par jour.

[000778] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une hormone gastro-intestinale.

[000779] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprenant en outre au moins une hormone gastro-intestinale est caractérisée en ce qu'elle est administrée 1 fois par jour.

[000780] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprenant en outre au moins une hormone gastro-intestinale est caractérisée en ce qu'elle est administrée au moins 2 fois par jour.

[0007 1 ] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprenant en outre au moins une hormone gastro-intestinale est caractérisée en ce qu'elle est administrée 2 fois par jour.

[000782] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que l'hormone gastro-intestinale est un GLP-1 RA.

[000783] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprenant en outre au un GLP- 1 RA est caractérisée en ce qu'elle est administrée 1 fois par jour.

[000784] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprenant en outre au moins un GLP-1 RA est caractérisée en ce qu'elle est administrée au moins 2 fois par jour.

[000785] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprenant en outre au moins un GLP-1 RA est caractérisée en ce qu'elle est administrée 2 fois par jour. ». [000786] La solubilisation à pH compris entre 6,0 et 8,0 des insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, par les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention , peut être constatée et contrôlée de manière simple, à l'œil nu, grâce à un changement d'aspect de la solution.

[000787] La solubilisation à pH compris entre 6,6 et 7,8 des insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, par les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, peut être constatée et contrôlée de manière simple, à l'œil nu, grâce à un changement d'aspect de la solution.

[000788] Par ailleurs et de façon toute aussi importante, la demanderesse a pu vérifier qu'une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, solubilisée à pH compris entre 6,0 et 8,0 en présence d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention conserve son action d'insuline lente que ce soit seule ou en combinaison avec une insuline prandiale ou une hormone gastrointestinale.

[000789] La demanderesse a également pu vérifier qu'une insuline prandiale mélangée à pH compris entre 6,0 et 8,0 en présence d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention et d'une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, conserve son action d'insuline rapide.

[000790] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.

[000791 ] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution d'insuline prandiale, et d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.

[000792] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution de GLP-1 RA, un analogue ou un dérivé de GLP-1 RA, et d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.

[000793] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution d'insuline prandiale, d'une solution de GLP-1 RA ou d'un analogue ou dérivé de GLP-1 RA et d'un co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.

[000794] Dans un mode de réalisation, le mélange d'insuline basale et de co- polyaminoacide est concentré par ultrafiltration avant le mélange avec l'insuline prandiale en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée.

[000795] Si nécessaire, la composition du mélange est ajustée en excipients tels que glycérine, m-crésol, chlorure de zinc, et polysorbate (Tween®) par ajout de solutions concentrées de ces excipients au sein du mélange. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.

[000796] Les exemples suivants illustrent, de manière non-limitative, l'invention. EXEMPLES

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Exemple Al : molécule Al

[000797] À une solution de L-proline (300,40 g, 2,61 mol) dans de la soude aqueuse 2 N (1,63 L) à 0 °C est ajouté lentement sur 1 h du chlorure de myristoyle (322 g, 1,30 mol) en solution dans du dichlorométhane (DCM, 1,63 L). À la fin de l'ajout, le milieu réactionnel est remonté à 20 °C en 3 h, puis agité 2 h supplémentaires. Le mélange est refroidi à 0 °C puis une solution aqueuse de HCl à 37 % (215 mL) est ajoutée en 15 min . Le milieu réactionnel est agité pendant 3 h entre 0 °C et 20 °C, puis refroidi à 3 °C. Du HCl 37 % (213 mL) est ajouté en 15 min et le mélange est agité pendant 1 h entre 0 °C et 20 °C. La phase organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse de HCl 10 % (3 x 430 mL), une solution aqueuse saturée en IMaCI (430 mL), séchée sur Na 2 SC> 4 , fi Itrée sur coton puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'heptane (1,31 L) à 50 °C, puis la solution est ramenée progressivement à température ambiante. Après amorçage de la cristallisation à l'aide d'une tige en verre, le milieu est à nouveau chauffé à 40 °C pendant 30 min puis ramené à température ambiante pendant 4 h. Un solide blanc de molécule Al est obtenu après filtration sur fritté, lavage à l'heptane (2 x 350 mL) et séchage sous pression réduite.

Rendement : 410 g (97 %)

RMN’H (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,51 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,61 (1H).

LC/MS (ESI) : 326,4 ; 651 ,7 ; (calculé ([M+Hf) : 326,3 ; ([2M+H] + ) : 651,6).

Exemple A2 : molécule A2

Molécule 1 ; Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de décanoyle et la L- proline. [000798] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule

Al et appliqué au chlorure de décanoyle (75,0 g, 393,27 mmol) et à la L-proline (90,55 g, 786,53 mmol), une huile incolore de molécule 1 est obtenue après lavages de la phase organique avec une solution aqueuse de HCl 10 % (3 x 125 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (125 mL), séchage sur Na2S04, filtration sur coton puis concentration sous pression réduite.

Rendement : 104,64 g (99 %)

RMN H (CDCI 3 , ppm) : 0,86 (3H) ; 1,10- 1,51 ( 12H); 1,56-1,80 (2H); 1,83-2,46 (6H)

; 3,42-3,66 (2H); 4,37-4,41 (0, 1H) ; 4,53-4,60 (0,9H) ; 10, 12 (1H).

LC/MS (ESI) : 270,1 ; (calculé ([M+H ) : 270,2).

Molécule A2

[000799] À une solution de molécule 1 (90,0 g, 334,09 mmol) dans le THF (600 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement du /V-hydroxysuccinimide (NHS, 40,4 g, 350,80 mmol) puis du d icycl oh exy Ica rbod i i m id e (DCC, 72,38 g, 350,80 mmol) en solution dans le THF (60 mL). Après 16 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré et introduit sur une solution de chlorhydrate de L-lysine (30,51 g, 167,05 mmol) et de A/,A/-diisopropyléthyiamine (DIPEA, 97, 16 g, 751,71 mmol) dans l'eau (66 mL) et le mélange est agité pendant 48 h à 20 °C. Après concentration sous pression réduite, de l'eau (360 mL) est ajoutée et le mélange obtenu est traité par addition successive d'acétate d'éthyle (AcOEt, 500 mL) puis d'une solution aqueuse de NazCCb à

5 % (1 L). La phase aqueuse est ensuite lavée une nouvelle fois à G AcOEt (200 mL), acidifiée par ajout d'une solution aqueuse de HCl 6 N et le produit est extrait au dichlorométhane (DCM, 3 x 250 mL). La phase organique est séchée sur a 2 S0 4 , filtrée et concentrée sous vide. Le solide blanc obtenu après cristallisation dans l'AcOEt est solubilisé dans du DCM (400 mL), la phase organique est lavée par une solution aqueuse de HCl 1 N (200 mL) puis une solution aqueuse saturée en NaCI (200 mL), séchée sur a2S0 4 , filtrée et concentrée sous vide. Un solide blanc de la molécule A2 est obtenu après cristallisation dans l'AcOEt.

Rendement : 75,90 g (70 %)

RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1 , 10-2,04 (42 H) ; 2,07-2,30 (4H) ; 2,92-3,08 (2H) ; 3,28-3,57 (4H) ; 4,07-4,28 (2H) ; 4,32-4,40 (1H) ; 7,66-7,73 (0,6H) ; 7,96-8,09 (1H) ; 8,27 (0,4H) ; 12,51 (1H).

LC/ MS (ESI) : 649,5 (calculé ([M + H] + ) : 649,5).

Exemple A3 : molécule A3

Molécule 2 : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de lauroyle et la L-proline. [000800] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule

Al et appliqué à au chlorure de lauroyle (27,42 g, 685,67 mmol) et à la L-proline (60,0 g, 247,27 mmol), un solide blanc de la molécule 2 est obtenu.

Rendement : 78,35 g (96 %)

RMN l H (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 (16H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2, 10 (3H) ; 2,35 (2H) ; 2,49 (1H) ; 3,48 (1H) ; 3,56 ( 1H) ; 4,60 ( 1H).

LC/MS (ESI) : 298, 1 (calculé ([M+H] + ) : 298,2).

Molécule A3

[000801] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule

A2 appliqué à la molécule 2 (42,49 g, 142,86 mmol) et au chlorhydrate de L-lysine (13,7 g, 75,0 mmol), un solide blanc de la molécule A3 est obtenu après cristallisation dans l'acétone.

Rendement : 30, 17 g (60 %)

RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,07-2,05 (50H) ; 2,08-2,30 (4H) ; 2,93-3,09 (2H) ; 3,28-3,57 (4H) ; 4,08-4,29 (2H) ; 4,33-4,41 (1H) ; 7,70 (0,6H) ; 7, 97-8, 07 ( 1H) ; 8,28 (0,4H) ; 12,52 (1H).

LC/MS (ESI) : 705,6 ; (calculé ([M+H] + ) : 705,6). Exemple A4 : molécule A4

[000802] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule

A2 appliqué à la molécule Al (200,0 g, 614,44 mmol) et au chlorhydrate de L-lysine

(56,11 g, 307,22 mmol), un solide blanc de la molécule A4 est obtenu après cristallisation dans l'acétate d'éthyle.

Rendement : 176,0 g (95 %)

(DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,08-1,51 (48H) ; 1,53-2,04 (10H) ; 2,08-2,30 (4H) ; 2,93-3,09 (2H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4, 10-4,40 (3H) ; 7,68 (0,6H) ; 7,97 (1H) ; 8,27 (0,4H) ; 12,50 (1H).

LC/MS (ESI) : 761,8 ; (calculé ([M+H] + ) : 761,6) .

Exemple A5 : molécule A5

Molécule 3 : Produit obtenu par la réaction entre le Fmoc-Lys(Fmoc)-OH et la résine 2- Cl-trityl chloride.

[000803] À une suspension de Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (7,32 g, 12,40 mmol) dans du DCM (60 mL) à température ambiante est ajoutée de la DIPEA (4,32 mL, 24,80 mmol). Après solubilisation complète (10 min), la solution obtenue est versée sur de la résine 2-CI-trityl chloride (100-200 mesh, 1 % DVB, 1,24 mmol/g) (4,00 g, 4,96 mmol) préalablement lavée au DCM, dans un réacteur adapté à la synthèse peptidique sur support solide. Après 2 h d'agitation à température ambiante, du méthanol grade HPLC (0,8 mL/g résine, 3,2 ml_) est ajouté et le milieu est agité à température ambiante pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM (3 x 60 mL), du DMF (2 x 60 mL), du DCM (2 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du DCM (3 x 60 mL).

Molécule 4 : Produit obtenu par réaction entre la molécule 3 et un mélange

DMF/pipéridine 80 : 20.

[000804] La molécule 3, préalablement lavée au DMF, est traitée avec un mélange

DMF/pipéridine 80 : 20 (60 mL). Après 30 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du DCM (3 x 60 mL). Molécule 5 : Produit obtenu par réaction entre la molécule 4 et l'acide 8-(9-

Fluorénylméthyloxycarbonyl-amino)-3,6-dioxaoctanoique (Fmoc-020c-OH).

[000805] À une suspension de Fmoc-020c-OH (9,56 g, 24,80 mmol) et de 1- [bis(diméthylamino)methylene]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyrid inium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 9,43 g, 24,80 mmol) dans un mélange DMF/DCM 1 : 1 (60 mL) est ajoutée de la DIPEA (8,64 mL, 49,60 mmol). Après solubilisation complète, la solution obtenue est versée sur la molécule 4. Après 2 h d'agitation à température ambiante, la résine est fi Itrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du DCM (3 x 60 mL) . Molécule 6 : Produit obtenu par réaction entre la molécule 5 et un mélange

DMF/pipéridine 80 : 20.

[000806] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 4 appliqué à la molécule 5, la molécule 6 est obtenue. Molécule 7 : Produit obtenu par réaction entre la molécule 6 et l'acide laurique.

[000807] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 5 appliqué à la molécule 6 et à l'acide laurique (4,97 g, 24,80 mmol) dans du DMF (60 mL), la molécule 7 est obtenue. Molécule 8 : Produit obtenu par réaction entre la molécule 7 et un mélange dichlorométhane/l, l,l,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80 : 20. [000808] La molécule 7 est traitée avec un mélange dichlorométhane/1, 1, 1, 3,3,3 - hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80 : 20 (60 mL). Après 20 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et lavée avec du dichlorométhane (2 x 60 mL). Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Deux co-évaporations sont ensuite effectuées sur le résidu avec du dichlorométhane (60 mL) puis du diisopropyléther (60 mL). Un solide blanc de molécule 8 est obtenu après recristallisation dans racétonitrile. Rendement : 2,63 g (66 % sur 6 étapes)

RMN *H (CDCI 3 , ppm) : 0,87 (6H) ; 1,09-1,66 (40H) ; 1,77- 1,98 (2H) ; 2, 13-2,29 (4H) ; 3,24-3,75 ( 18H) ; 3,95-4,07 (4H) ; 4,65-4,70 (1H) ; 6,23-6,37 ( 1 H) ; 6,39-6,62 (1H) ; 6,74-6,91 (1H) ; 7,38-7,54 (1H).

LC/MS (ESI) : 801,6 (calculé ([M +H] + ) : 801,6).

Molécule 9 1 Produit obtenu par la réaction entre la molécule 8 et la N- Boc éthylènediamine.

[000809] À une solution de la molécule 8 (2,63 g, 3,29 mmol) dans le chloroforme

(20 mL) à température ambiante sont ajoutés successivement du N- hydroxybenzotriazole (HOBt, 654 mg, 4,27 mmol) et de la N- Boc éthylènediamine

(BocEDA, 580 mg, 3,62 mmol). Le mélange est refroidi à 0 °C puis du chlorhydrate de

(3-diméthylaminopropyl)-/V'-éthylcarbodiimide (EDC, 819 mg, 4,27 mmol) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 min à 0 °C puis 18 h à température ambiante.

La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en NH4CI (2 x 10 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCCb (2 x 10 mL), et une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 10 mL). La phase organique est séchée sur Na 2 SC>4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 9 est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane, méthanol).

Rendement : 2,37 g (76 %)

RMN (CDC , ppm) : 0,87 (6H) ; 1,08-1,47 (34H) ; 1,43 (9H) ; 1,48-1,70 (7H) ; 1,78-1,87 (1H) ; 2,14-2,25 (4H) ; 3, 16-3,71 (22H) ; 3,92-4,04 (4H) ; 4,47-4,52 (1H) ; 5,33 (1H) ; 6, 10 (1H) ; 6,65-7,01 ( 1H) ; 7, 11-7,30 (2H) ; 7,47-7,63 (1H).

Molécule A5

[000810] À une solution de la molécule 9 (2,37 g, 2,51 mmol) dans le dichlorométhane (50 mL) à température ambiante est ajoutée une solution de HCl 4 M dans le dioxane (6,3 mL) puis le milieu est agité pendant 2 h à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le résidu est solubilisé dans du dichlorométhane (50 mL) puis lavé avec une solution aqueuse de NaOH 1 N (2 x 12,5 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (25 mL). La phase organique est séchée sur Na2S0 4 , filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule

A5 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.

Rendement : 1,57 g (74 %)

RMN 1 H (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,08-1,43 (34H) ; 1,48-1,71 (7H) ; 1,74-1,93 (3H) ; 2, 14-2,25 (4H) ; 2,79-2,86 (2H) ; 3,17-3,71 (20H) ; 3,93-4,05 (4H) ; 4,47-4,54

(1H) ; 6,08-6,29 (1H) ; 6,84-7,01 (1H) ; 7, 15-7,32 (2H) ; 7,50-7,64 (1H).

LC/ S (ESI) : 843,6 (calculé ([M + H] + ) : 843,7).

Exemple A6 : molécule A6

Molécule 10 : Produit obtenu par hydrogénation de l'acide rétinoïque.

[00081 1] Une solution d'acide rétinoïque (19,0 g, 63,24 mmol) dans du méthanol

(450 mL) en présence de palladium sur charbon 10 % (1,9 g) est placée sous atmosphère d'hydrogène (1 atm) à température ambiante. Après une nuit, le milieu réactionnel est filtré sur fritté puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Une huile incolore de molécule 10 est obtenue.

Rendement : 19,50 g (99 %)

RMN *H (CDCh, ppm) : 0,45-2,01 (35 H) ; 2, 10-2, 17 (1H) ; 2,33-2,38 (1H) ; 11,14

(1H).

LC/ MS (ESI) : 309,3 ; (calculé ([M-H] ) : 309,3).

Molécule 11 : Produit obtenu par couplage entre la Boc-l-amino-4,7,10-trioxa-13- tridécane amine (BocTOTA) et la molécule 10.

[000812] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 10 (19,3 g, 62,15 mmol) et à la BocTOTA (23,9 g, 74,58 mmol), une huile orange de la molécule 11 est obtenue.

Rendement : 37,05 g (97 %)

RMN *H (CDCh, ppm) : 0,43-1,71 (49 H) ; 2,13-2, 17 (1 H) ; 3, 17-3,24 (2H); 3,32-3,39 (2H) ; 3,51-3,66 (12H) ; 4,77 (0, 1 H) ; 4,94 (0,9H) ; 6,13 (0,9H) ; 6,29 (0, 1H).

LC/MS (ESI) : 613,5 ; (calculé ([M + H] + ) : 613,5).

Molécule A6

[000813] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à la molécule 11 (34,9 g, 56,94 mmol), une huile orange de la molécule A6 est obtenue.

Rendement : 28,5 g (97 %)

RMN H (CDCh, ppm) : 0,41-1,96 (42 H) ; 2, 13 ( 1H) ; 2,78 (2H) ; 3,31-3,36 (2H) ; 3,53 (4H) ; 3,55-3,58 (4H) ; 3,60-3,63 (4H) ; 6,43 (1H) .

LC/MS (ESI) : 513,5 ; (calculé ([M + H] + ) : 513,5). Exemple A7 : molécule A7

Molécule 12 i Produit obtenu par la réaction entre la molécule 4 et la Fmoc-Glu(OtBu)- OH.

[000814] À une suspension de Fmoc-Glu(OtBu)-OH (10,55 g, 24,80 mmo!) et de

HATU (9,43 g, 24,80 mmol) dans un mélange DMF/dichlorométhane 1 : 1 (60 mL) est ajoutée de la DIPEA (8,64 mL, 49,60 mmol) . Après solubilisation complète, la solution obtenue est versée sur la molécule 4. Après 2 h d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol ( 1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL) .

Molécule 13 ; Produit obtenu par la réaction entre la molécule 12 et un mélange DMF/morpholine 50 : 50.

[000815] La molécule 12, préalablement lavée au DMF, est traitée avec un mélange DMF/morpholine 50 : 50 (60 mL). Après 1 h 15 d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL).

Molécule 14 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule Al et la molécule 13.

[000816] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 12 appliqué à la molécule 13 et à la molécule Al (8,07 g, 24,80 mmol) dans du DMF (60 mL), la molécule

14 est obtenue.

Molécule A7

[000817] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 et appliqué à la molécule 14, un solide blanc de molécule A7 est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM, méthanol).

Rendement : 2,92 g (52 % sur 6 étapes)

RMN l H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,07-2,32 (88H) ; 2,95-3,09 (2H) ; 3,28-3,60 (4H) ; 4,06-4, 19 (1,7H) ; 4,21-4,38 (2,6H) ; 4,40-4,46 (0,7H) ; 7,56-7,63 (0,7H) ;

7,78-8,09 (2,614) ; 8,22-8,31 (0,7H) ; 12,64 ( 1H).

LC/ MS (ESI) : 1131,8 (calculé ([M+H] + ) : 1131,8) .

Exemple AS : Molécule AS

Molécule 15 : Produit obtenu par la réaction entre l'acide décanoïque et la L-leucine, [000818] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule

A2 appliqué à l'acide décanoïque (8,77 g, 50,94 mmol) et à la L-leucine (7,00 g, 53,36 mmol), un solide blanc de la molécule 15 est obtenu.

Rendement : 9, 17 g (66 %)

RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,82-0,89 (9H) ; 1, 18-1,65 ( 17H) ; 2,04-2,14 (2H) ; 4, 19- 4,23 (1H) ; 7,98 (1H) ; 12,40 (1H).

LC/MS (ESI) : 286,2 (calculé ([M+H] + ) : 286,2).

Molécule 16 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 15 et l'ester méthylique de la L-lysine.

[000819] À une solution de molécule 15 (9, 16 g, 32,11 mmol) dans le THF (160 ml_) sont ajoutés successivement de la triéthylamine (8, 12 g, 80,27 mmol) et du 2-(lH- benzotriazol-l-yl)-l, l,3,3-tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU) et le milieu est agité pendant 30 min à température ambiante. Le di chlorhydrate d'ester méthylique de la L-lysine (3,93 g, 16,86 mmol) est ajouté et le milieu réactionnel est agité pendant 3 h puis concentré sous pression réduite. Le résidu est dilué à l'AcOEt (200 mL), la phase organique est filtrée et lavée par une solution aqueuse de HCl 1 N puis à l'eau, séchée sur aîSC , filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule

16 est obtenu après trituration du résidu dans l'acétonitrile.

Rendement : 7,33 g (66 %)

RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,91 (18H) ; 1,06-1,72 (38H) ; 2,03-2, 16 (4H) ; 2,91- 3,07 (2H) ; 3,60 (1,15H) ; 3,61 (1,85H) ; 4,13-4,28 (2H) ; 4,33-4,44 (1 H) ; 7,79-7,92 (3H) ; 8,13-8,26 (1H).

LC/MS (ESI) 695,7 (calculé ([M+H] + ) : 695,6).

Molécule 17 : Produit obtenu par la saponification de la molécule 16.

[000820] À une solution de molécule 16 (7,33 g, 10,55 mmol) dans un mélange

THF/méthanol/eau (105 mL) est ajouté du LiOH (505,13 mg, 21,09 mmol) à 0 °C puis le milieu est agité pendant 20 h à température ambiante et concentré sous pression réduite. La phase aqueuse est acidifiée avec une solution de HCl 1 N jusqu'à pH 1 et le solide formé est filtré, lavé à l'eau et séché sous pression réduite pour conduire à un solide blanc de la molécule 17.

Rendement : 7,09 g (99 %)

RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,89 ( 18H) ; 1, 18-1,73 (40H) ; 2,03-2, 16 (4H) ; 2,91- 3,05 (2H) ; 4,03-4, 13 (1H) ; 4,21-4,27 ( 1H) ; 4,31-4,40 (1H) ; 7,79-8,02 (4H).

LC/MS (ESI) : 681,7 (calculé ([M+H] + ) : 681,6). Molécule 18 i Produit obtenu par la réaction entre la molécule 17 et Sa N-Boc éthylènediamine.

[000821] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 16 appliqué à la molécule 17 (7,09 g, 10,41 mmol) et à la /V-Boc éthylènediamine (1,83 g, 11,45 mmol), un solide blanc de molécule 18 est obtenu après trituration dans l'acétonitrile.

Rendement : 6,64 g (77 %)

RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,91 (18H) ; 1,15-1,73 (49H) ; 2,03-2, 18 (4H) ; 2,92- 3,13 (6H) ; 4,05-4,30 (3H) ; 6,71-6,83 (1H) ; 7,69-8,23 (5H).

LC/MS (ESI) : 824,0 (calculé ([M+H] + ) : 823,7).

Molécule A8

[000822] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule A5 appliqué à la molécule 18 (3,00 g, 3,64 mmol) sans lavage basique, un solide beige de molécule A8 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après co-évaporation 4 fois du résidu dans le méthanol .

Rendement : 2,66 g (96 %)

RMN l H (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,91 (18H) ; 1, 15-1,76 (40H) ; 2,03-2, 19 (4H) ; 1,78- 2,89 (2H) ; 2,91-3,07 (2H) ; 3,22-3,37 (2H) ; 4,08-4, 14 (1H) ; 4, 17-4,28 (2H) ; 7,81- 8,36 (8H).

LC/MS (ESI) : 723,7 (calculé ([M+H] + ) : 723,6) .

Exemple A9 : Molécule A9

Molécule 19 : Acide 13-méthyltétradécanoïque.

[000823] Dans un tricol sec sous argon est introduit du magnésium (5,50 g, 226,3 mmol) en copeaux. Le magnésium est recouvert de THF (25 mL) anhydre et quelques gouttes de l-bromo-2-méthylpropane sont ajoutées à température ambiante pour initier la réaction. Après l'observation d'un exotherme et un léger trouble du milieu, le reste du l-bromo-2-méthylpropane (28,42 g, 207 mmol) dilué dans du THF (60 mL) est ajouté au goutte-à-goutte en 1 h alors que la température du milieu reste stable entre 65 et 70 °C. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 2 h.

[000824] Dans un tricol sous argon, à une solution de CuCI (280 mg, 2,83 mmol) dissout dans la /V-méthylpyrrolidone (NMP) préalablement distillée à 0 °C est ajoutée au goutte-à-goutte une solution d'acide 11-bromoundécanoïque (25 g, 94,27 mmol) dissout dans le THF (60 mL). À cette solution est ensuite ajoutée au goutte-à-goutte la solution de l'organomagnésien légèrement chaude diluée dans le THF (50 mL) de façon à maintenir la température du milieu en dessous de 25 °C. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 16 h. Le milieu est refroidi à 0 °C et la réaction est stoppée par addition lente d'une solution aqueuse d'HCI 1 N jusqu'à pH 1 (300 mL) et le milieu est extrait à l'hexane ( 100 mL) et à l'acétate d'éthyle (2 x 75 mL). Après lavage de la phase organique avec une solution aqueuse d'HCI 1 N (100 mL), de l'eau (100 mL) et séchage sur Na 2 S0 4 , la solution est filtrée et concentrée sous vide pour donner un solide brun. Après purification par chromatographie flash (cyclohexane, acétate d'éthyle), un solide blanc est obtenu.

Rendement : 18, 1 g (79 %)

RMN *H (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1, 11-1,18 (2H) ; 1,20-1,38 (16H) ; 1,51 (1H) ; 1,63 (2H) ; 2,35 (2H).

Molécule 20 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 19 et la L-leucine.

[000825] À une solution de molécule 19 ( 18,05 g, 74,46 mmol) dans le THF (745 mL) à température ambiante sont ajoutés successivement du DCC (14,63 g, 70,92 mmol) et du NHS (8,16 g, 70,92 mmol). Après 40 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0 °C pendant 20 min, filtré sur fritté. De la L-leucine (9,77 g,

74,46 mmol), de la DIPEA (86 mL) et de l'eau (150 mL) sont ajoutés au filtrat. Après

20 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué avec une solution aqueuse saturée de NaHCCb (200 mL). La phase aqueuse est lavée à l'acétate d'éthyle (2 x 200 mL) et acidifiée avec une solution aqueuse d'HCI 2 N jusqu'à pH 1. Le précipité est filtré, rincé abondamment à l'eau et séché sous vide à 50 °C. Par 3 fois, le solide est trituré dans le pentane, soniqué puis filtré pour donner un solide blanc.

Rendement : 18,8 g (75 %)

RMN X H (CDCh, ppm) : 0,86 (6H) ; 0,96 (6H) ; 1,12-1,18 (2H) ; 1,20-1,78 (22H) ; 2,24 (2H) ; 4,58-4,63 (1H) ; 5,89 (1H).

LC/MS (ESI) : 356,2 ; (calculé ([M+H] + ) : 356,6) .

Molécule .21 JL Produit obtenu par la réaction entre la molécule 20 et la Boc- tri(éthylèneglycol)diamine.

[000826] À une solution de molécule 20 ( 16,7 g, 46,97 mmol) dans le THF (235 mL) sont ajoutés de la DIPEA (20,3 mL) et du TBTU à température ambiante. Après 20 min d'agitation, de la Boc-tri(éthylèneglycol)diamine (14 g, 56,36 mmol) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 5 h, le mélange est concentré sous vide. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle (500 mL), lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHCC (3 x 200 mL), une solution aqueuse de HCI 1 N (3 x 200 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (3 x 200 mL). Après séchage sur Na 2 S0 4 , filtration et concentration sous vide, le résidu est purifié par chromatographie flash (cyclohexane, acétate d'éthyle, méthanol) pour donner une huile incolore.

Rendement : 23,5 g (85 %)

RMN *H (CDCta, ppm) : 0,86 (6H) ; 0,93 (6H) ; 1,10-1, 17 (2H) ; 1,19-1,08 (31 H) ; 2, 18 (2H) ; 3,23-3,65 (12H) ; 4,41-4,56 (1H) ; 5,12-5,47 (1H) ; 5,99-6, 11 (0,75H) ; 6,48-

6,65 (1H) ; 7,30-7,40 (0,25H).

Molécule A9

[000827] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à la molécule 21 (23,46 g, 40,04 mmol) sans lavage basique, le résidu obtenu après concentration sous vide est trituré dans un mélange acétonitrile/acétone.

Le surnageant est retiré et le résidu pâteux est séché sous vide. Le résidu est ensuite trituré dans de l'acétone ( 150 mL) et le solide blanc de molécule A9 sous forme de sel de chlorhydrate est filtré, rincé à l'acétone puis séché sous vide.

Rendement : 13,0 g (64 %)

RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,79-0,90 (12H) ; 1,09-1,61 (24H) ; 2,03-2, 17 (2H) ; 2,92- 2,98 (2H) ; 3,15-3,23 (2H) ; 3,40 (2H) ; 3,50-3,58 (4H) ; 3,61 (2H) ; 4,30-4,23 (1H) ; 7,88-8, 14 (5H).

LC/MS (ESI) : 486,4 ; (calculé ([M-CI] + ) : 486,8).

Exemple AlO : Molécule AlO

Molécule 22 : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure d'octanoyle et la L- proline.

[000828] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al et appliqué au chlorure d'octanoyle (150,0 g, 0,922 mol) et à la L-proline (212,3 g, 1,844 mol), une huile incolore de molécule 22 est obtenue après lavages de la phase organique avec une solution aqueuse de HCl 10 % (3 x 300 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (300 mL), séchage sur Na 2 S0 4 , filtration sur coton, concentration sous pression réduite, puis le résidu est purifié par chromatographie flash (éluant : DCM, MeOH)

Rendement : 134 g (60 %)

RMN *H (CDCb, ppm) : 0,87 (3H) ; 1, 10-1,52 (8H) ; 1,57-1,74 (2H) ; 1,79-2,52 (6H)

; 3,37-3,67 (2H) ; 4,37-4,42 (0,07H) ; 4,53-5,63 (0,93H) ; 9,83 (1H) .

LC/MS (ESI) : 242,1 ; (calculé ([M+H] + ) : 242,2). Molécule 23 : Produit obtenu par couplage entre la molécule 22 et la L-lysine.

[000829] À une solution de la molécule 22 (132 g, 0,547 mol) dans le THF (924 mL) refroidie à une température inférieure à 5 °C sont ajoutés successivement du NHS (66, 1 g, 0,574 mol) et du DCC (118,5 g, 0,574 mol) . Après 21 h d'agitation, le précipité est éliminé par précipitation et le filtrat est additionné en 30 min sur une solution de L- lysine (41,98 g, 0,287 mol) dans un mélange d'eau déionisé (82 mL) et de DIPEA (476 mL, 2,735 mol) à 15 °C. Après 23 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu huileux qui est dilué dans de l'eau ( 1,3 L). La phase aqueuse est lavée deux fois avec de l'AcOEt (2 x 0,5 L), refroidie à une température inférieure à 10 °C, acidifiée par ajout d'une solution de HCl 6 N (120 mL) pour atteindre un pH de 1 puis extraite trois fois avec du DCM (3 x 0,6 L). Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de NaCI

(0,6 L), séchées sur NazSCU puis concentrées sous pression réduite. La mousse obtenue est reprise dans de l'acétone (240 mL) au reflux pendant 2 h. Après une nuit à 10 °C, du pentane (240 mL) est ajouté goutte-à-goutte. Après 1 h d'agitation, le précipité est récupéré par filtration sous vide, lavé avec un mélange 1 : 1 de pentane et d'acétone

(150mL) puis séché sous vide.

Rendement : 83,9 g (52 %)

RMN *H (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,06-1,78 (25H) ; 1,80-2,41 (13H) ; 2,80-3,72 (6H) ; 4,30-4,39 (0, 15H) ; 4,46-4,70 (2,85H) ; 7,84 (1 H) ; 7,93 (1H).

LC/MS (ESI) : 593,5 ; (calculé ([M+H] + ) : 593,4).

Molécule 24 : Produit obtenu par couplage entre la molécule 23 et l'ester méthylique de la L-lysine (LysOMe).

[000830] À la molécule 23 (76,26 g, 0, 129 mol) sont successivement ajoutés du

HOPO (3,57 g, 32,1 mmol), de la LysOMe dihydrochloride (15,0 g, 64,3 mol) et de l'EDC (34,53 g, 0, 18 mol). Puis du DMF (600 mL) préalablement refroidie à 5 °C est ajouté. Après dissolution, de la triéthylamine (43,9 mL, 0,315 mol) est ajoutée goutte- à-goutte en maintenant la température inférieure à 5 °C pendant 2 h après addition. Après une nuit à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur un mélange eau/glace (2 kg) et DCM (0,5 L). Après 15 min d'agitation, les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite deux fois avec du DCM (2 x 0,4 L) . Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution de HCl 1 N (0,5 L) puis avec une solution saturée de NaCI (0,5 L), séchées sur Na 2 S0 4 , concentrées sous pression réduite, puis le résidu est purifié par chromatographie flash (éluant : DCM, MeOH).

Rendement : 56,7 g (67 %)

RMN *H (CDCh, ppm) : 0,87 ( 12H) ; 1 , 10-2,40 (82H) ; 2,86-3,72 (17H) ; 4,16-4,60 (7H) ; 6,83-8,01 (6H). Molécule A10

[000831] Une solution de molécule 24 (4,0 g, 3,05 mmol) dans de l'éthylènediamine

(30 ml_) est chauffée à 50 °C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est alors dilué avec du m éth y I -tétra h y d rof u ra n e puis la phase organique est lavée 4 fois avec une solution saturée de NaCI (4 x 30 mL) puis 2 fois avec de l'eau (2 x 50 mL) avant d 'être séchée sur Na2S0 4 puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'acétonitrïle au reflux pendant 30 min puis la solution est refroidie à température ambiante sous agitation pendant une nuit. Le précipité blanc est alors récupéré par filtration sous vide, lavé avec de l'acétonitrile froid (2 x 20 mL) puis séché sous vide. Rendement : 3,0 g (74 %)

RMN (CDCh, ppm) : 0,87 (12H) ; 1,09-2,37 (84H) ; 2,74-4,56 (25H) ; 6,85-8,00

(7H).

LC/MS (ESI) : 1338,0 (calculé ([M+H] + ) : 1338,0).

Exemple Ail : Molécule Ail Mfllsculfi ül Produit obtenu par la réaction entre la molécule 13 et l'acide laurique.

[000832] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 5 appliqué à la molécule 13 (28 mmol) et l'acide laurique (28,04 g, 140 mmol) dans du DMF (330 mL), la molécule 25 est obtenue.

Molécule Ail

[000833] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 8 appliqué à la molécule 25, un solide blanc de molécule Ai l est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.

Rendement : 13,9 g (56 % sur 6 étapes)

RMN ^ (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,05-1,61 (60H) ; 1,62-1,75 (2H) ; 1,78- 1,91 (2H) ; 2,04-2,27 (8H) ; 2,96-3,06 (2H) ; 4,08-4, 13 (1H) ; 4, 17-4,22 (1H) ; 4,27-4,34 (1H) ; 7,82 (1H) ; 7,86 (1 H) ; 7,90 (1H) ; 8,03 ( 1 H) ; 12,54 (1H).

LC/MS (ESI+) : 881,7 (calculé ([M+H] ) : 881,7). Exemple A12 : Molécule A12

Molécule 26 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 13 et le Fmoc-Glu(OtBu)- OH .

[000834] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 5 appliqué à la molécule 13 (9,92 mmol) et au Fmoc-Glu(OtBu)-OH (21, 10 g, 49,60 mmol) dans de la /V-méthyl-2-pyrrolidone (NMP, 120 mL), la molécule 26 est obtenue.

Molécule 27 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 26 et un mélange NMP/pipéridine 80 : 20.

[000835] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 4 appliqué à la molécule 26, en utilisant de la NMP au lieu du DMF, la molécule 27 est obtenue.

Molécule 28 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 27 et le Fmoc-Glu(OtBu)- OH .

[000836] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 26 appliqué à la molécule 27 et au Fmoc-Glu(OtBu)-OH (21, 10 g, 49,60 mmol), la molécule 28 est obtenue.

Molécule 29 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 28 et un mélange NMP/pipéridine 80 : 20.

[000837] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 27 appliqué à la molécule 28, la molécule 29 est obtenue.

Molécule 30 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 29 et la molécule Al.

[000838] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 26 appliqué à la molécule 29 (4,96 mmol) et à la molécule Al (8,07 g, 24,80 mmol), la molécule 30 est obtenue.

Molécule A12

[000839] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 8 appliqué à la molécule 30, un solide blanc de molécule A12 est obtenu après purification par chromatographie flash (DCM, MeOH) .

Rendement : 4,6 g (50 % sur 10 étapes)

RMN C H (CDaOD, ppm) : 0,90 (6H) ; 1,22-2,53 (140H) ; 3, 12-3,25 (2H) ; 3,43-3,80 (4H) ; 4, 17-4,54 (9H).

LC/ MS (ESI+) : 1894,5 (calculé ([M+Na] + ) : 1894,2) . Exemple A14 : molécule A14

Molécule 33 : Produit obtenu par la réaction entre la /V-a-Boc-L-Lysine et le chlorure de palmitoyle

[000840] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al appliqué à la /V-a-Boc-L-Lysine (53,76 g, 218,28 mmol) et au chlorure de palmitoyle

(50,00 g, 181,90 mmol), un solide blanc de la molécule 33 est obtenu après recristallisation 2 fois dans l'acétonitrile et purification par chromatographie flash

(éluant : dichlorométhane, méthanol).

Rendement : 49,10 g (70 %)

RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,09-1,66 (32H) ; 1,37 (9H) ; 2,01 (2H) ; 2,93- 3,06 (2H) ; 3,78-3,85 ( 1H) ; 6,61-6,68 (0,2H) ; 6,96-6,98 (0,8H) ; 7,66-7,75 (1H) ; 12,38 (1H).

LC/MS (ESI) : 385, 1 (calculé ([M-Boc+H] + ) : 385,3).

Molécule 34 i Produit obtenu par la réaction entre la molécule 33 et l'iodure de méthyle.

[000841] À une solution de molécule 33 (23,40 g, 48,28 mmol) dans le DMF (200 mL) à température ambiante sont ajoutés du K2CO3 (10,01 g, 72,41 mmol) puis de l'iodure de méthyle (5,96 mL, 98,55 mmol). Le milieu est agité pendant 48 h. De l'eau (350 mL) est ajoutée et la suspension est agitée pendant 15 min . Cette dernière est ensuite filtrée sur fritté et le solide obtenu est rincé à l'eau (2 x 250 mL) puis séché sous vide. Le solide est ensuite solubilisé dans du DCM (300 mL). La solution est lavée avec de l'eau (200 mL) puis par une solution aqueuse saturée en NaCI (200 mL), séchée sur Na2S0 4 , filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 34 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.

Rendement : 19,22 g (80 %)

RMN 1 H (CDCI3, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,06-2,23 (34H) ; 1,43 (9H) ; 3,09-3,33 (2H) ; 3,72 (3H) ; 3,94-4,35 (1H) ; 4,69-5,23 ( 1H) ; 5,33-5,75 (1H).

LC/MS (ESI) : 543,3 (calculé ([M-H + HCOOH] ) : 543,4).

Molécule 35 : Produit obtenu par hydrolyse de la molécule 34 à l'acide chlorhydrique

[000842] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule

A5 appliqué à la molécule 34 en solution dans un mélange DCM/méthanol 1 : 1 (385 mL), un solide blanc de la molécule 35 est obtenu après concentration sous pression réduite et co-évaporation avec du DCM puis du méthanol.

Rendement : 16,73 g (99 %)

RMN ^ (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08- 1,50 (30H) ; 1,67-1,84 (2H) ; 2,03 (2H)

; 2,94-3, 13 (2H) ; 3,74 (3H) ; 3,92-4,01 (1H) ; 7,77-7,87 (1H) ; 8,25-8,73 (3H) . LC/MS (ESI) : 399,2 (calculé ([M+H] + ) : 399,4). Molécule A14

[000843] À une suspension de la molécule 35 ( 14,70 g, 33,79 mmol) dans un mélange de méthyl-THF (338 mL) et de DMF (30 mL) sont ajoutés successivement de la DIPEA (17,70 mL, 101,40 mmol) puis une solution d'anhydride succinique (5,07 g,

50,68 mmol) dans le THF (60 mL).Le milieu est agité pendant 4 h à température ambiante. Du méthyl-THF (100 mL) est ajouté et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de HCl à 5 % (300 mL) . La phase aqueuse est extraite par du méthyl- THF (2 x 150 mL) . Les phases organiques combinées sont lavées à l'eau (2 x 150 mL) puis par une solution aqueuse saturée en NaCI (150 mL), séchées sur Na2SC>4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie flash (éluant : DCM, m éthanol) puis sol ubilisé dans du méthyl-THF. Le produit purifié est alors mis en suspension dans de l'eau. La suspension est agitée sous ultrasons pendant 20 min puis sous agitation magnétique pendant 30 min. Un solide blanc de la molécule A14 est obtenu après filtration et séchage sous pression réduite.

Rendement : 12,99 g (77 %)

RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08-1,71 (32H) ; 2,02 (2H) ; 2,29-2,45 (4H)

; 2,94-3,04 (2H) ; 3,61 (3H) ; 4,14-4,22 (1H) ; 7,70 (1H) ; 8,20 (1H) ; 12,04 (1 H). LC/MS (ESI) : 499,3 (calculé ([M+H] + ) : 499,4).

Exemple A15 : molécule A15

Molécule 36 : Produit obtenu par couplage entre Sa L-proline et le chlorure de palmitoyle

[000844] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al appliqué à la L-proline (38,05 g, 906,00 mmol) et au chlorure de palmitoyle (14,01 g, 350,16 mmol), un solide blanc de la molécule 36 est obtenu.

Rendement : 47,39 g (96 %)

RMN X H (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,19-1,45 (24H) ; 1,58-1,74 (2H) ; 1,88-2, 14 (3H) ;

2,15-2,54 (3H) ; 3,47 (1H) ; 3,58 (1H) ; 4,41 (0,1H) ; 4,61 (0,9H) 6,60-8,60 (1H). LC/MS (ESI) : 354,5 (calculé ([M+H] + ) : 354,3).

Molécule 37 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 36 et la N- Bocéthylènediamine.

[000845] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 36 (75, 1 g, 212,4 mmol), un solide blanc de la molécule 37 est obtenu après trituration dans le diisopropyléther (3 x 400 mL) et séchage sous vide à 40 °C.

Rendement : 90,4 g (86 %).

RMN *H (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,20-1,37 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,54-1,70 (2H) ; 1,79-1,92 (1 H) ; 1,92-2,04 (1H) ; 2,03-2,17 (1H) ; 2,17-2,44 (3H) ; 3,14-3,36 (4H) ; 3,43 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,29 (0, 1 H) ; 4,51 (0,9 H) ; 4,82 (0, 1H ) ; 5,02 (0,9H) ; 6,84 (0, 1H) ; 7,22 (0,9H). [000846] Molécule 38 : Produit obtenu par hydrolyse de la molécule 37 à l'acide chlorhydrique

[000847] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à la molécule 37 (38,17 g, 76,99 mmol), un solide blanc de la molécule 38 est obtenu.

RMN *H (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,07-1,40 (24H) ; 1,49-1,63 (2H) ; 1,77-2, 18 (4H) ; 2, 18-2,45 (2H) ; 3,14-3,32 (2H) ; 3,42-3,63 (2H) ; 3,63-3,84 (2H) ; 4,37 (0,1H) ; 4,48 (0,9H) ; 6,81-8,81 (4H) .

LC/MS (ESI) : 396,5 ; (calculé ([M+H] + ) : 396,4).

Molécule A15

[000848] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule

A14 appliqué à la molécule 38 (10,00 g, 253,00 mmol), un solide blanc de la molécule A15 est obtenu.

Rendement : 10,00 g (80 %)

RMN *H (DMSO, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,51 (26H) ; 1,69-2,02 (4H) ; 2,08-2,53 (6H) ; 3,01-3, 18 (4H) ; 3,39-3,58 (2H) ; 4,13-4,18 (0,7H) ; 4,23-4,27 (0,3H) ; 7,70-7,78 (1,4H) ; 7,81-7,86 (0,3H) ; 8,00-8,04 (0,3H) ; 12,08 (1H).

LC/MS (ESI) : 496,3 (calculé ([M+H] + ) : 496,4).

Exemple A16 : molécule A16

Molécule 33 Produit obtenu par la réaction entre la molécule 36 et le Boc-l-amino- 4,7,10-trioxa-13-tridécane amine.

[000849] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 36 ( 17,00 g, 48,08 mmol) et au Boc-l-amino-4,7,10-trioxa-13- tridécane amine ( 18,49 g, 57,70 mmol), une huile jaune pâle de la molécule 39 est obtenue.

Rendement : 31, 11 g (98 %)

RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1, 17-1,31 (24H) ; 1,37 (9H) ; 1,41-1,51 (2H) ; 1,54-1,67 (4H) ; 1,69-2,02 (4H) ; 2,08-2,29 (2H) ; 2,91-3,00 (2H) ; 3,01-3,17 (2H) ; 3,31-3,58 (14H) ; 4,20 (0,65H) ; 4,26 (0,35H) ; 6,29-6,82 ( 1H) ; 7,68 (0,65H) ; 8,02

(0,351-1).

LC/MS (ESI) : 656,4 (calculé ([M+H] + ) : 656,5).

Molécule 40 : Produit obtenu par hydrolyse de la molécule 39 à l'acide chlorhydrique

[000850] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à la molécule 39 (31, 11 g, 47,43 mmol), une cire jaune de la molécule 40 est obtenue. Rendement : 27 g (97 %)

RMN ! H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1, 18-1,31 (24H) ; 1,40-1,51 (2H) ; 1,55-1,67 (2H) ; 1,70-2,04 (6H) ; 2,09-2,30 (2H) ; 2,78-2,89 (2H) ; 2,99-3, 18 (2H) ; 3,33-3,58 (14H) ; 4, 19 (0,65H) ; 4,27 (0,35H) ; 7,55-8, 14 (4H).

LC/MS (ESI) : 556,3 (calculé ([M +H] + ) : 556,5).

Molécule A16

[000851] La molécule 40 (26,40 g, 44,50 mmol) sous forme de chlorhydrate est solubilisée dans un mélange de DCM (350 mL) et d'une solution aqueuse de NaHCCb (350 mL). La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite au DCM (2 x 150 mL). Les phases organiques sont combinées séchées sur NazSC , filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner une huile incolore. Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A14, une résine jaune de la molécule A16 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, méthanol).

Rendement : 19,93 g (68 %)

RMN ^ (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1, 18-1,30 (24H) ; 1,40-1,51 (2H) ; 1,55-1,67 (4H) ; 1,70-2,02 (4H) ; 2,07-2,45 (6H) ; 2,99-3, 18 (4H) ; 3,33-3,57 (14H) ; 4,19 (0,65H) ; 4,26 (0,35H) ; 7,68 (0,65H) ; 7,78 (1 H) ; 8,02 (0,35H) ; 12,03 (1H).

LC/ S (ESI) : 656,3 (calculé ([M+H] + ) : 656,5).

Exemple A17 : molécule A17

Molécule 41 : Produit obtenu par synthèse peptidique en phase solide (SPPS)

[000852] La molécule 41 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle

[000853] À une solution de 4,7,10-trioxa-l, 13-tridécanediamine (TOTA, 76,73 mL,

350 mmol) dans du DCM (350 mL) est ajoutée de la DIPEA (60,96 mL, 350 mmol). Puis cette solution est versée sur de la résine 2-chlorotrityle (47,30 g, 0,74 mmol / g) préalablement lavée au DCM dans un réacteur adapté à la SPPS. Après 1.5 h d'agitation à température ambiante, du méthanol (26 mL) est ajouté et le milieu est agité pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM (3 x 350 mL), du DMF

(2 x 350 mL), du DCM (2 x 350 mL), de l'isopropanol (1 x 350 mL) et du DCM (3 x 350 mL) . L'ester g-méthylique de l'acide /V-Fmoc-L-glutamique (1,5 eq) puis la molécule 36 (1,5 eq) sont couplés en utilisant l'agent de couplage l-[bis(diméthylamino)methylène]- lH- l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATÜ, 1,5 équivalents) et la DIPEA (3 équivalents) dans un mélange DCM/DMF 1 : l.ün mélange DMF/morpholine 1 : 1 est utilisé pour l'étape de clivage du groupe protecteur Fmoc. La résine est lavée avec du DCM, du DMF et du méthanol après chaque étape de couplage et de déprotection. Le clivage du produit de la résine est effectué en utilisant un mélange TFA/DCM 1 : 1. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide ; le résidu est solubilisé dans du DCM (500 mL) et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de

Na2CÛ3 à 5 % (500 mL). Après séchage sur Na 2 S04, la phase organique est filtrée, concentrée sous vide et une huile jaune de molécule 41 est obtenue après séchage sous pression réduite.

Rendement : 15,95 g (65 %)

RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1, 16-1,31 (24H) ; 1,38-1,68 (6H) ; 1,68-2,37 (12H) ; 2,58 (2H) ; 3,01-3,17 (2H) ; 3,31-3,55 (14H) ; 3,58 (3H) ; 4,09-4,18 (0,7H) ; 4,18-4,29 (1H) ; 4,36-4,43 (0,3H) ; 7,62 (0,7H) ; 7,86 (0,7H) ; 7,98 (0,3H) ; 8,23 (0,3H) .

LC/MS (ESI) : 699,4 (calculé ([M+H]+) : 699,5).

Molécule A17

[000854] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A14 appliqué à la molécule 41 (14,05 g, 20,10 mmol), une résine jaune de la molécule

A17 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, méthanol). Rendement : 7,70 g (48 %)

RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,17-1,31 (24H) ; 1,38-1,54 (2H) ; 1,54-1,68 (4H) ; 1,68-2,21 (7H) ; 2,21-2,36 (5H) ; 2,36-2,44 (2H) ; 3,01-3,16 (4H) ; 3,34-3,55 (14H) ; 3,57 (3H) ; 4, 10-4,18 (0,7H) ; 4,18-4,30 (1H) ; 4,40 (0,3H) ; 7,60 (0,7H) ;

7,78 (1H) ; 7,85 (0,7H) ; 7,95 (0,3H) ; 8,22 (0,3H) ; 12,06 (1H).

LC/MS (ESI) : 799,5 (calculé ([M+H]+) : 799,5).

Exemple AÏS : molécule A18

Molécule 42 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule Al et le Boc-l-amino-

4,7,10-trioxa-13-tridécane amine.

[000855] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule

18 appliqué à la molécule Al (44,80 g, 137,64 mmol) et au Boc-l-amino-4,7, 10-trioxa-

13-tridécane amine (52,92 g, 165,16 mmol), une huile orange de la molécule 42 est obtenue.

Rendement : 85,63 g (99 %)

RMN 1H (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,08-1,56 (20H) ; 1,43 (9H) ; 1,58-1,67 (2H) ; 1,70-2,00 (6H) ; 2,04-2,41 (4H) ; 3,16-3,77 (18H) ; 4,26-4,29 (0,2H) ; 4,50-4,54 (0,8H) ; 4,68-5, 10 ( 1 H) ; 6,74 (0,2H) ; 7, 19 (0,8H) .

LC/MS (ESI) : 628,4 ; (calculé ([M+H] + ) : 628,5).

Molécule 43 : Produit obtenu par hydrolyse de la molécule 42 par l'acide chlorhydrique [000856] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule

A5 appliqué à la molécule 42 (43,40 g, 69, 12 mmol), un solide blanc de molécule 43 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après trituration dans le diéthyléther, solubilisation du résidu dans l'eau et lyophilisation.

Rendement : 38,70 g (98 %)

RMN 1 H (DMSO, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,38 (20H) ; 1,41-1,52 (2H) ; 1,55-1,66 (2H) ; 1,70-2,02 (6H) ; 2,08-2,30 (2H) ; 2,78-2,87 (2H) ; 3,00-3, 16 (2H) ; 3,29-3,66 (14H) ; 4,16-4,22 (0,65 H) ; 4,25-4,30 (0,35H) ; 7,74 (0,65H) ; 7,86 (3H) ; 8, 10 (0,35H). LC/MS (ESI) : 528,4 ; (calculé ([M+H] + ) : 528,4).

Molécule A18

[000857] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule

A14 appliqué à la molécule 43 (13,09 g, 24,8 mmol), une résine jaune de la molécule

A18 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, méthanol). Rendement : 8,53 g (55 %)

RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,86 (3H) ; 1, 10-1,39 (20H) ; 1,42-1,51 (2H) ; 1,57-1,67 (4H) ; 1,71-2,03 (4H) ; 2,09-2,32 (4H) ; 2,42 (2H) ; 3,01-3, 17 (4H) ; 3,36-3,57 (14H) ; 4, 18-4,21 (0,65H) ; 4,24-4,28 (0,35H) ; 7,69 (0,65H) ; 7,80 (1H) ; 8,03 (0,35H) ; 12,04 (1 H).

LC/MS (ESI) : 628,5 (calculé ([M+H] + ) : 628,5).

Exemple A19 : molécule A19

Molécule 44 : Produit obtenu par SPPS

[000858] Par un procédé de SPPS similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 41 et appliqué au TOTA, à la /V-Fmoc-L-Leucine, la /V-Fmoc-L-proline et à l'acide myristique, une huile orange de la molécule 44 est obtenue.

Rendement : 19,87 g (69 %)

RMN H (CDCh, ppm) : 0,72-1,06 (9H) ; 1,09-1,42 (20H) ; 1,42-2,40 ( 17H) ; 2,80 (2H)

; 3,22-3,81 (16H) ; 4,25-4,61 (2H) ; 6,56-7,23 (2H) .

LC/ MS (ESI) : 641,5 ; (calculé ([M+H] + ) : 641,5).

Molécule A19

[000859] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A14 appliqué à la molécule 44 ( 13,09 g, 204,42 mmol), 4,81 g du produit obtenu par purification par chromatographie flash (éluant : DCM, méthanol) est solubilisé dans un mélange de DCM (50 mL) et de THF (5,5 mL) puis lavé par une solution aqueuse saturée en NaCI (50 mL), une solution aqueuse de HCl 0,1 N (50 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (50 mL). La phase organique est séchée sur Na2SC>4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une huile jaune de la molécule A19 est obtenue. Rendement : 4,20 g

RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,72-1,02 (9H) ; 1,08-1,34 (20H) ; 1,34-2,23 (14H) ; 2,23- 2,35 (3H) ; 2,42 (2H) ; 3,01-3, 17 (4H) ; 3,17-3,66 (14H) ; 4,15-4,44 (2H) ; 7,53-8,23

(3H) ; 12,06 (1H).

LC/MS (ESI) : 741,5 ; (calculé ([M+H] + ) : 741,5).

Exemple A21 : molécule A21

Molécule 46 ; Produit obtenu par SPPS

[000860] Par un procédé de SPPS similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 41 et appliqué au TOTA, à la N-Fmoc-L-phénylalanine et à la molécule Al, une huile orange de la molécule 46 est obtenue et utilisée sans purification.

Rendement : 15,07 g (72 %)

RMN J H (CDCta, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,08-1,42 (20H) ; 1,42-1,62 (2H) ; 1,62-1,99 (7H) ; 1,99-2,26 (3H) ; 2,72 (2H) ; 2,86 (2H) ; 2,94-3,72 (18H) ; 4,20-4,72 (2H) ; 6,63- 7,37 (7H).

LC/MS (ESI) : 675,65 ; (calculé ([M+H] + ) : 675,5).

Molécule A21

[000861 ] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A19 appliqué à la molécule 46 (13,79 g, 20,43 mmol), un solide blanc de la molécule A21 est obtenu.

Rendement : 7,56 g (48 %)

RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,86 (3H) ; 1,02-1,42 (21H) ; 1,42-2,20 (10H) ; 2,23-2,38

(3H) ; 2,42 (2H) ; 2,78-3, 18 (6H) ; 3,23-3,59 (14H) ; 4,12-4,58 (2H) ; 7, 10-7,30 (5H) ;

7,53-8,33 (3H) ; 12,08 ( 1H).

LC/MS (ESI) : 775,5 ; (calculé ([M+H] + ) : 775,5).

Exemple A22 : molécule A22

[000862] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A14 appliqué à la molécule A6 (22,15 g, 43, 19 mmol), une huile jaune de la molécule A22 est obtenu.

Rendement : 25, 19 g (95 %)

RMN ! H (DMSO-de, ppm) : 0,42-1,51 (33H) ; 1,51-2,05 (8H) ; 2,29 (2H) ; 2,41 (2H) ; 3,07 (4H) ; 3,38 (4H) ; 3,43-3,54 (8H) ; 7,72 (1H) ; 7,79 (1 H) ; 12,03 (1H). LC/MS (ESI) : 613,5 (calculé ([M + H] + ) : 613,5).

Exemple A23 : molécule A23

Molécule 47 : Produit obtenu par hydrogénation du phytol.

[000863] À une solution de phytol (30,00 g, 101,20 mmol) dans le THF (450 mL) sous argon est ajouté de l'oxyde de platine (PtÛ2, 1, 15 g, 6,61 mmol). Le milieu est placé sous 1 bar de dihydrogène puis agité pendant 4 h à température ambiante. Après filtration sur célite en rinçant au THF, une huile noire de molécule 47 est obtenue après concentration sous pression réduite.

Rendement : 29,00 g (96 %)

RMN X H (CDCb, ppm) : 0,84 (6H) ; 0,86 (6H) ; 0,89 (3H) ; 1,00-1,46 (22H) ; 1,46-1,68 (3H) ; 3,61-3,73 (2H).

Molécule 48 : Produit obtenu par oxydation de la molécule 47

[000864] À une solution de molécule 47 (29,0 g, 97,13 mmol) dans un mélange dichloroéthane/eau (485 m L/388 mL) sont ajoutés successivement du bromure de tétrabutylammonium (16,90 g, 52,45 mmol), de l'acide acétique (150 mL, 2,62 mol) puis du KMn0 4 (46,05 g, 291,40 mmol) par petites fractions en maintenant la température entre 16 et 19 °C. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 4.5 h au reflux, refroidi à 10 °C puis acidifié jusqu'à pH 1 avec une solution de HCl 6 N (20 mL).

Du a 2 S03 (53,90 g) est ajouté progressivement en maintenant la température à 10 °C et le milieu est agité jusqu'à décoloration complète. De l'eau (200 mL) est ajoutée, les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite au DCM (2 x 400 mL) . Les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse de HCl à 10 % (20 mmL), de l'eau (2 x 200 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (200 mL), séchées sur

Na 2 S04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une huile jaune de molécule 48 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : cyclohexane, AcOEt). Rendement : 28,70 g (94 %)

RMN X H (CDCb, ppm) : 0,84 (6H) ; 0,86 (6H) ; 0,97 (3H) ; 1,00-1 ,41 (20H) ; 1,52 (1H) ; 1,96 (1H) ; 2,14 (1 H) ; 2,35 (1H) ; 11,31 (1H).

LC/ MS (ESI) : 311,1 (calculé ([M-H] ) : 311,3).

Molécule 49 : Produit obtenu par couplage entre la molécule 48 et la L-prolinate de méthyle.

[000865] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 48 ( 18,00 g, 57,59 mmol) et au chlorhydrate de L-prolinate de méthyle ( 14,31 g, 86,39 mmol) dans le DCM (380 mL), une huile jaune de molécule 49 est obtenue après lavage de la phase organique par une solution aqueuse saturée en

NaHCCb (2 x 150 mL), une solution aqueuse de HCl à 10 % (2 x 150 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 150 mL), puis séchage sur Na 2 S0 4 , filtration et concentration sous pression réduite.

Rendement : 23,20 g (95 %)

-de, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97- 1,43 (20H) ; 1,43-1,56 (1H) ; 1,70- 1,96 (4H) ; 1,96-2,32 (3H) ; 3,33-3,56 (2H) ; 3,59 (0,6H) ; 3,67 (2,4H) ; 4,27 (0,8H) ; 4,57 (0,2H) .

LC/MS (ESI) : 424,4 (calculé ([M+H] + ) : 424,4).

Molécule 50 : Produit obtenu par la saponification de la molécule 49.

[000866] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 17 appliqué à la molécule 49 (21,05 g, 49,68 mmol), une huile jaune de la molécule 50 est obtenue.

Rendement : 20,40 g (99 %)

RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,77-0,91 (15H) ; 0,97- 1,43 (20H) ; 1,43-1,56 (1H) ; 1,67- 1,96 (4H) ; 1,96-2,29 (3H) ; 3,26-3,56 (2H) ; 4,20 (0,8H) ; 4,41 (0,2H).

LC/MS (ESI) : 410,3 (calculé ([M+H] + ) : 410,4). Molécule 51 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule 50 et le Boc-l-amino- 4,7,10-trioxa-13-tridécane amine.

[000867] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 50 (8,95 g, 21,85 mmol) et au TOTA (8,40 g, 26,21 mmol), une huile incolore de molécule 51 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, AcOEt, méthanol).

Rendement : 10,08 g (65 %)

RMN X H (DMSO-de, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97- 1,43 (29H) ; 1,43-1,55 (1H) ; 1,55- 1,66 (4H) ; 1,71-2,30 (7H) ; 2,95 (2H) ; 3,00-3, 19 (2H) ; 3,34-3,58 ( 14H) ; 4,17-4,29 (1H) ; 6,30-6,79 (1H) ; 7,67 (0,65H) ; 8,00 (0,35H).

LC/MS (ESI) : 712,6 (calculé ([M+H] + ) : 712,6).

Molécule 52 : Produit obtenu par l'hydrolyse de la molécule 42 par l'acide chlorhydrique

[000868] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à la molécule 51 (10,08 g, 14, 16 mmol), le résidu obtenu après concentration sous pression réduite est solubilisé dans le DCM (200 mL) . La phase organique est lavée par une solution aqueuse de NaOH 2 N (2 x 100 mL), séchée sur a2S0 4 , filtrée et concentrée sous pression réduite. Une huile incolore de molécule 52 sous forme d'amine neutre est obtenue.

Rendement : 8,23 g (95 %)

RMN 1 H (DMSO-de, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97-1,43 (20H) ; 1,43-1,69 (6H) ; 1,69- 2,30 (8H) ; 2,56 (2H) ; 2,99-3, 19 (2H) ; 3,31-3,58 (14H) ; 4, 15-4,29 (1H) ; 7,70

(0,651-1) ; 8,04 (0,35H).

LC/MS (ESI) : 612,5 (calculé ( [M + H] + ) : 612,5).

Molécule A23

[000869] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule

A14 appliqué à la molécule 52 ( 15,40 g, 25,17 mmol), une huile jaune de la molécule

A23 est obtenue.

Rendement : 15,19 g (85 %)

RMN ! H (DMSO-de, ppm) : 0,76-0,91 (15H) ; 0,98-2,26 (32H) ; 2,29 (2H) ; 2,41 (2H) ; 2,98-3,18 (4H) ; 3,32-3,63 (14H) ; 4, 15-4,29 ( 1H) ; 7,68 (0,7H) ; 7,78 ( 1H) ; 8,01

(0,3H) ; 12,02 (1H).

LC/MS (ESI) : 712,5 (calculé ([M+H] + ) : 712,5).

Exemple A26 : molécule A26

Molécule 55 : Produit obtenu par SPPS

[000870] La molécule 55 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle chloride (CTC) (47,56 g, 0,74 mmol/g).

[000871] Le greffage du premier acide aminé Fmoc-Glu(OtBu)-OH (2,5 équivalents) est effectué dans le DCM (10 V), en présence de DIPEA (5,0 équivalents) . Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au m éthanol (0,8 mL/g résine) en fin de réaction.

[000872] Les couplages des acides aminés protégés Fmoc-Glu(OtBu)-OH ( 1,5 équivalents (x2)) et de la molécule Al (1 ,5 équivalents) sont effectués dans le DMF (10 V), en présence de HATU (1,0 équivalent par rapport à l'acide) et de DIPEA (2,0 équivalents par rapport à l'acide).

[000873] Les g roupements protecteurs Fmoc sont retirés à l'aide d'une solution de DMF/pipéridine 80 : 20 (10 V).

[000874] Le produit est clivé de la résine à l'aide d'une solution de DCM/HFIP 80 : 20

(10 V).

[000875] Après concentration sous pression réduite, deux co-évaporations sont effectuées sur le résidu avec du dichlorométhane puis du diisopropyléther. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, m éthanol). Une gomme incolore de molécule 55 est obtenu.

Rendement : 21,4 g (69 % sur 8 étapes)

RMN 'H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3 H) ; 1, 16-1,30 (20H) ; 1,34-1 ,41 (27H) ; 1,41 -1,53 (2H) ; 1,67-2,33 (18H) ; 3,26-3,60 (2H) ; 4,09-4,44 (4H) ; 7,73 (0,65H) ; 7,85 (0,65H) ; 7,93-8,04 (1H) ; 8,17 (0,35H) ; 8,27 (0,35H) ;

12,64 (1H).

LC/ MS (ESI+) : 881,7 (calculé ([M+H] + ) : 881,6).

Molécule 56 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 55 et la 2-phthalimido éthylamine.

[000876] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 55 (21,38 g, 24,26 mmol) et au chlorhydrate de la 2-phthalimido éthylamine (HC PhthalEDA, 6,60 g, 29, 12 mmol) dans le DCM et en présence de DIPEA

(5,07 mL, 29, 12 mmol), une mousse beige de la molécule 56 est obtenue sans purification.

Rendement : 25,56 g (100 %)

RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,17-1 ,30 (20H) ; 1,34-1,41 (27H) ; 1,41-1,52 (2H) ; 1,56-2,32 (18H) ; 3, 18-3,69 (6H) ; 4,01-4,43 (4H) ; 7,64-8,30 (8H).

LC/MS (ESI) : 1053,8 ; (calculé ([M+H] + ) : 1053,6).

Molécule A26

[000877] La molécule 56 (25,56 g, 24,26 mmol) est solubilisée dans une solution de méthylamine à 40 % dans le MeOH (242,5 mL, 2,38 mol) à 4 °C puis le mélange est agité à température ambiante pendant 5 h. De la silice est ajoutée au milieu réactionnel puis celui-ci est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dépôt solide, dichlorométhane, m éthanol, NHa) pour donner la molécule A26 sous la forme d'une gomme jaune pâle. Ce produit est solubilisé dans du DCM (250 mL) puis la solution est lavée par une solution aqueuse de HCl à 10

%. La phase aqueuse est extraite par du DCM (100 mL). Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SÛ4, filtrées puis concentrées sous pression réduite pour donner le chlorhydrate de la molécule A26 sous la forme d'un solide blanc.

Rendement : 13,5 g (58 %)

SO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,18-1,30 (20H) ; 1,34-1,42 (27H) ; 1,42-1,53 2,02 (9H) ; 2,02-2,39 (9H) ; 2,79-2,91 (2H) ; 3,25-3,64 (4H) ; 4,08-4,46 8,37 (7H).

: 923,8 ; (calculé ([M+H] + ) : 923,6) . Exemple A27 : molécule A27

[000878] La molécule A27 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle chloride (CTC) (24,00 g, 1,37 mmol/g).

[000879] Le greffage du premier acide aminé Fmoc-6-aminohexanoic acid (1,5 équivalents) est effectué dans le DCM (10 V), en présence de DIPEA (2,5 équivalents). Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au méthanol (0,8 mL/g résine) en fin de réaction.

[000880] Les couplages de l'acide aminé protégé Fmoc-Glu-OMe (1,5 équivalents) et de l'acide palmitique (1,5 équivalents) sont effectués dans le DMF (10 V), en présence de HATU (1,0 équivalent par rapport à l'acide) et de DIPEA (1,5 équivalents par rapport à l'acide).

[000881] Les groupements protecteurs Fmoc sont retirés à l'aide d'une solution de DMF/pipéridine 80 : 20 (10 V).

[000882] Le produit est clivé de la résine à l'aide d'une solution de DCM/HFIP 80 : 20 (10 V).

[000883] Après concentration sous pression réduite, deux co-évaporations sont effectuées sur le résidu avec du dichlorométhane puis du toluène. Le produit est purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Un solide blanc de molécule A27 est obtenu.

[000884] Rendement : 11,54 g (68 % sur 6 étapes)

RMN Ή (CDCta, ppm) : 0,88 (3H) ; 1, 19-1,35 (24H) ; 1,35-1,44 (2H) ; 1,50-1,70 (6H) ; 1,91-2,01 (1H) ; 2,14-2,40 (7H) ; 3, 14-3,34 (2H) ; 3,75 (3H) ; 4,51-4,59 (1H) ; 6,53 (1H) ; 6,70 (1H).

LC/MS (ESI+) : 513,4 (calculé ([M+H] + ) : 513,4).

Partie B - Svnt hose des co-polvaminoacîdes hydrophobes

Exemple B1 : eo-polyaminoacide B1 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule Al et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3600 g/mol [000885] Co-polvamiooacide Bl-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine et modifié à ses extrémités par la molécule Al.

[000886] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (34,74 g, 132 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (78 mL). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis de l'éthylène diamine (0,205 g, 3,41 mmol) est introduit rapidement et le milieu est agité à 0 °C.

[000887] Parallèlement, la molécule Al (2,26 g, 6,94 mmol) est solubilisée dans du DMF (44mL), puis du NHS (0,82 g, 7, 12 mmol) et du DCC ( 1,47 g, 7, 12 mmol) sont ajoutés successivement. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le mélange hétérogène est filtré sur fritté . Le filtrat est alors ajouté sur la solution de polymère maintenue à 0 °C. Après 24 h, la solution est placée à température ambiante. Après 6 h d'agitation, le milieu réactionnel est coulé sur du diisopropyléther (IPE, 1,8 L). Le précipité est filtré sur fritté, lavé par de S'IPE (3 x 30 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite. Co-polyaminoacide B1

[000888] Le co-polyaminoacide Bl-1 est dilué dans de l'acide trifluoroacétique (TFA,

132 mL), puis la solution est refroidie à 4 °C. Une solution de HBr à 33 % dans l'acide acétique (92,5 mL, 0,528 mol) est alors ajoutée goutte-à-goutte. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1 : 1

(v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (0,8 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de GIRE (2 x 66 mL) puis avec de l'eau (2 x 66 mL) .

Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (690 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 IM. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau (310 mL), la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9

%, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm.

La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.

Extrait sec : 24,3 mg/g

DP (estimé d'après la RMN X H ) : 40

D'après la R *H : i = 0,050

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B1 est de 6719 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3600 g/mol .

Exemple B2 : co-polyaminoacide B2 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par de l'acide stéarique et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol

[000889] Co-polvamloQaddS B2-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'hexaméthylènediamine.

[000890] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (30,0 g, 114 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (67 mL). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis de l'hexaméthylènediamine (0,442 g, 3,8 mmol) est introduit rapidement. Après 23 h d'agitation à 0 °C, une solution de HCl 4 M dans le dioxane (4,7 mL, 18,8 mmol) est ajoutée puis le milieu réactionnel est coulé en 5 min sur un mélange de méthanol (94 mL) et d'IPE (375 mL). Le précipité est filtré sur fritté, lavé par de GIRE (2 x 70 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite. [000891] Co-potvamlnoacide 82-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par de l'acide stéarique.

[000892] À une solution d'acide stéarique (0,851 g, 2,99 mmol) dans du DMF (20 mL) à 0 °C est ajouté du H ATU (1,484 g, 3,89 m ol ) et de la DIPEA (1,166 g, 9,02 mmol). La solution est ensuite introduite sur une solution de co-polyaminoacide B2-1 ( 10,0 g) et de triéthylamine (TEA, 0,309 g, 3,04 mmol) dans du DMF (110 mL) à 0 °C, et le milieu est agité pendant 18 h entre 0 °C et température ambiante. Du dichlorométhane (390 mL) est ajouté, la phase organique est lavée par une solution aqueuse de HCl 0, 1 N (3 x 190 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCCh (2 x 190 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 190 L) puis de l'eau (190 L). Le milieu est ensuite coulé sur de IΊRE (1,4 L). Le précipité est filtré sur fritté, lavé avec de IΊRE (2 x 100 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite. Co-polyaminoacide B2

[000893] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué au co-polyaminoacide B2-2 (8,80 g, 36,5 mmol), un poly-

L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par de l'acide stéarique est obtenu. Extrait sec : 17,9 mg/g

DP (estimé d' MN 1 H) : 30

D'après la RM 0,0657

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B2 est de 5174 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3400 g/mol . Exemple B3 : co-polyaminoacide B3 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3000 g/mol

Co-polyaminoacide B3-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.

[000894] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (0,765 g, 12,73 mmol) et au y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (80,0 g, 304 mmol), le co-polyaminoacide B3- 1 est obtenu . Co-polvaminoacide 83-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A2.

[000895] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-2 appliqué au co-polyaminoacide B3-1 (30,0 g, 5,56 mmol) et à la molécule A2 (7,94 g, 12,24 mmol), un poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A2 est obtenu.

Co-polyaminoacide B3

[000896] À une solution du co-polyaminoacide B3-2 (36,6 g, 133,5 mmol) dans du /V,/V-diméthylacétamide (DMAc, 146 mL) est ajouté du palladium sur alumine 5 % (7,3 g), puis la solution est placée à 60 °C sous 10 bar d'hydrogène. Après une nuit, le milieu réactionnel est filtré sur fritté puis sur filtre PTFE 0,2 pm. Le filtrat est alors placé sous agitation avant d'y ajouter au goutte-à-goutte de l'eau (1,4 L) préalablement acidifié à pH 2 avec une solution de HCl 1 N (14 mL). Après une nuit, le précipité est filtré sur fritté, lavé avec de l'eau (4 x 110 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite.

[000897] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1,09 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N (121 mL). Après solubilisation, la solution est basifiée par ajout de soude 1 N (26 mL) jusqu'à obtenir un pH de 12. Après 2 h, la solution est neutralisée par ajout de solution d'HCI 1 IM (28 mL). La concentration théorique est ajustée à 12 g/L théorique par addition d'eau (650 mL) et d'éthanol (1040 mL) puis la solution est filtrée sur filtre charbon R53SLP (3M) à un débit de 12 m L/min, puis sur filtre PES 0,2 pm. La solution est alors purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.

Extrait sec : 21,6 mg/g

DP (estimé d' MN X H) : 24

D'après la R 0,0808

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B3 est de 4948 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3000 g/mol . Exemple B4 : co-polyaminoacide B4 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2500 g/mol

Co-polvaminoacide B4-1 : po!y-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.

[000898] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (1,644 g, 27,35 mmol) et au y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (100,0 g, 380 mmol), le co-polyaminoacide B4-1 est obtenu.

Co-polvaminoacide B4-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A3.

[000899] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-2 appliqué au co-polyaminoacide B4-1 ( 10,0 g, 3, 12 mmol) et à la molécule A3 (4,412 g, 6,26 mmol), un poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A3 est obtenu.

Co-polyaminoacide B4

[000900] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au co-polyaminoacide B4-2 (12,0 g, 37,3 mmol), un poly- L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A3 est obtenu.

Extrait sec : 21,7 mg/g

DP (estimé d' MN 1 H) : 14

D'après la RM 0,134

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B4 est de 3464 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2500 g/mol.

Exemple B5 : co-polyaminoacide B5 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol

Co-Dolvaminoacide B5-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.

[000901 ] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (0,95 g, 15,83 mmol) et au y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (100,0 g, 380 mmol), le co-polyaminoacide B5-1 est obtenu. Co-polvaminoacide B5 2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A3.

[000902] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-2 appliqué au co-polyaminoacide B5-1 (20,0 g, 3,71 mmol) et à la molécule A3 (5,233 g, 7,42 mmol), un poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A3 est obtenu.

Co-polyaminoacide B5

[000903] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué au co-polyaminoacide B5-2 (15,6 g, 55,93 mmol), un poly-

L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A3 est obtenu.

Extrait sec : 27,4 mg/g

DP (estimé d' MN *H) : 24

D'après la RM 0,077

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B5 est de 4956 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2800 g/mol.

Exemple B6 : co-polyaminoacide B6 : poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2900 g/mo

ICo-pQlvaminoacide B6- 1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.

[000904] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (0,951 g, 15,83 mmol) et au y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (100,0 g, 380 mmol), le co-polyaminoacide B6-1 est obtenu.

Co-polvaminoacide B6-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A4.

[000905] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-2 appliqué au co-polyaminoacide B6-1 (20,0 g, 3,71 mmol) et à la molécule A4 (6,649 g, 8,74 mmol), un poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A4 est obtenu. Co-polyaminoacide B6

[000906] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué au co-polyaminoacide B6-2 (19,7 g, 69,47 mmol), un poly-

L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A4 est obtenu.

Extrait sec : 28,7 mg/g

DP (estimé d'après la RMN 1 H) : 24

D'après la RMN : i = 0,0812

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B6 est de 5135 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2900 g/mol.

Exemple B9 : co-polyaminoacide B9 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A7 dont les chaînes latérales sont déprotégées et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 g/mol

Co-polyaminoacide B9-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.

[000907] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (0,96 g, 15,94 mmol) et au y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (100,0 g, 380 mmol), le co-polyaminoacide B9-1 est obtenu.

Co-polyaminoacide B9-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A7.

[000908] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-2 appliqué au co-polyaminoacide B9-1 (25,0 g, 4,64 mmol) et à la molécule A7 ( 10,49 g, 9,27 mmol), un poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A7 est obtenu.

Co-polyaminoacide B9-3 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A7 dont les chaînes latérales sont déprotégées.

[000909] Le co-polyaminoacide B9-2 (18,6 g) est solubilisé dans du TFA (100 mL). Après 2 h sous agitation, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite.

Co-polyaminoacide B9

[000910] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au co-polyaminoacide B9-3 (18,0 g, 59,0 mmol), un poly-

L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A7 est obtenu.

Extrait sec : 21,8 mg/g

DP (estimé d'après la RMN 1 H) : 24 D'après la RMN C H : i = 0,0833

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B9 est de 5776 g/mol, HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol.

Exemple B13 : Co-polyaminoacide B13 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule Ai l dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 g/mol

Co polyaminoacide B 13-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.

[00091 1 ] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (4,76 g, 15,94 mmol) et au y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (500,0 g, 1900 mmol), le co-polyaminoacide B13-1 est obtenu.

Co-polvaminoacide B13-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule Ai l.

[000912] À une solution de co-polyaminoacide B13-1 ( 12,0 g) dans du DMF (40 mL) à 0 °C sont successivement ajoutés une solution de molécule Ail (5,88 g, 6,67 mmol) dans du DMF (20 mL), de la /V-oxyde de 2-hydroxypyridine (HOPO, 0,82 g, 7,34 mmol), du /V-(3-dimethylaminopropyl)-/V'-ethylcarbodiimide (EDC) (1,66 g, 8,68 mmol), puis de la DIPEA (0,97 mL, 5,56 mmol). Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 16 h et à 20 °C pendant 2 h. Du dichlorométhane ( 150 mL) est ajouté et la phase organique est lavée par une solution aqueuse de HCl 0, 1 N (6 x 75 mL), séchée sur Na 2 S0 4 puis filtrée. La phase organique est ensuite coulée sur de GIRE (600 mL), puis laissée au repos pendant 18 h . Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de GIRE (2 x 150 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C.

Co-polvaminoacide B13-3 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule Ai l dont les esters sont déprotégés

[000913] Le co-polyaminoacide B13-2 est solubilisé dans du TFA (60 mL), et la solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte-à-goutte sur du diisopropyléther sous agitation (600 mL). Après 18 h, le précipité blanc est récupéré par filtration, trituré avec de TIRE et séché sous pression réduite.

Co-polyaminoacide B13 [000914] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au co-polyaminoacide B13-3 (14,5 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule Ai l dont les esters sont déprotégés est obtenu.

Extrait sec : 18,0 mg/g

DP (estimé d' MN 1 H) : 24

D'après la RM 0,079

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B13 est de 5194 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol

Exemple B14 : Co-polyaminoacide B14 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A12 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3700 g/mol

£o-£q!.¾¾ΰΐ1·0&¾€M£· . BM:1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.

[000915] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (4,76 g, 15,94 mmol) et au y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (500,0 g, 1900 mmol), le co-polyaminoacide B14-1 est obtenu .

Co-polvaminoacide B14-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses deux extrémités par la molécule A12

[000916] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-2 appliqué à la molécule A12 (2,67 g, 1,43 mmol) et au co- polyaminoacide B14-1 (3,5 g), un poly-L-benzylglutamate modifié à ses deux extrémités par la molécule A12 est obtenu. Co-polvaminoacide B14-3 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A12 dont les esters sont déprotégés

[000917] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B13-3 appliqué au co-polyaminoacide B14-2, un poly-L- benzylglutamate modifié à ses deux extrémités par la molécule A12 dont les esters sont déprotégés est obtenu. Co-polyaminoacide B14

[000918] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au co-polyaminoacide B14-3 ( 1,97 g), sous atmosphère d'hydrogène (1 atm, 48 h, 65 °C), un poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A12 dont les esters sont déprotégés est obtenu.

Extrait sec : 13,2 mg/g

DP (estimé d' MN : 24

D'après la RM 0,072

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B14 est de 6537 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3700 g/mol

Exemple B15 : Co-polyaminoacide B15 - Acide butyltetracarboxylique substitué par la molécule A13 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2700 g/mol

Molécule A13

Molécule 31 i Produit obtenu par polymérisation du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par la /V-Boc-éthylènediamine.

[000919] Une solution de BocEDA (12,00 g, 74,9 mmol) dans du DMF (12 mL) est préparée. Dans un réacteur, du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (78,87 g, 300,0 mmol) est solubilisé dans du DMF ( 165 mL) à 25 °C. Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à -10 °C, puis la solution de BocEDA est introduite rapidement. Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 4 h puis une solution de HCl dans le 1,4-dioxane (3,33 M, 19,8 mL, 65,34 mmol) est ajoutée. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante puis la solution est coulée sur une solution MeOH/IPE (245 m L/990 mL) refroidie par un bain de glace. Après 62 h d'agitation à température ambiante, le précipité blanc est filtré sur fritté, lavé par de GIRE (2 x 160 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite.

RMN X H (DMSO-d6, ppm) : 1,35 (9H) ; 1,70 - 2,10 (10H) ; 2,26 - 2,65 (10H) ; 2,85 - 3, 18 (4H) ; 3,85 (1H) ; 4,14 - 4,42 (4H) ; 4,87 - 5,24 (10H) ; 6,34 - 6,86 ( 1 H) ; 7, 11

- 7,56 (25H) ; 7,90 - 8,44 (7H) ; 8,69 ( 1H).

DP (estimé 5,0

[000920] La masse molaire moyenne calculée de la molécule 31 sous forme de sel de chlorhydrate est de 1292,9 g/mol.

Molécule 32 : Produit obtenu par couplage de la molécule 31 et de la molécule Al .

[000921] La molécule 31 (10,0 g, 7,73 mmol) est solubilisé dans un mélange de DCM (90 mL) et de DIPEA ( 1,585 g, 9,32 mmol) à 0 °C. À cette solution sont ajoutés successivement du HOPO ( 1,242 g, 11,18 mmol), de la molécule Al (3,335 g, 10,25 mmol) et de l'EDC (2, 141 g, 11, 17 mmol). Après une nuit sous agitation, le milieu réactionnel est lavé deux fois avec une solution de HCl 0, 1 N (2 x 100 mL), deux fois avec une solution aqueuse à 5 % en NazCOa (2 x 100 mL) puis avec une solution saturée de NaCI ( 100 mL) . La phase organique est séchée sur Na 2 S0 4 , filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans du DCM (30 mL) et la solution est coulée sur de l'alcool isopropylique (600 mL) sous agitation à 0 °C. Le précipité formé est récupéré par filtration sous vide puis séché sous vide à 30 °C.

Rendement : 7,58 g (62 %)

RMN (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,06 - 2,76 (58, 6H) ; 3,06 - 4,45 ( 12, 4H); 4,88 - 5,25 (10, 8H) ; 5,72 - 8,40 (34, 4H).

DP (estimé d'après la RMN *H) : 5,4

[000922] La masse molaire moyenne calculée de la molécule 32 sous forme de sel de chlorhydrate est de 1651,6 g/mol .

Molécule AÎ3

[000923] Après solubilisation de la molécule 32 (5,93 g, 3,59 mmol) dans du DCM

(40 mL), la solution est refroidie à 0 °C et du TFA (40 mL) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 3 h puis est concentré à sec sous pression réduite à température ambiante. Le résidu est repris dans du DCM ( 120 mL) et lavé avec une solution aqueuse de tampon carbonate à pH 10,4 (3 x 240 mL) puis par une solution aqueuse HCl 0, 1 N (2 x 240 mL). La solution organique est séchée sur Na 2 S0 4 , filtrée puis concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule A13 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu.

Rendement : 5,17 g (91 %)

RMN *H (TFA-d, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,06 - 1,46 (20H) ; 1,46 - 1,68 (2H) ; 1,68 - 2,81 (28H) ; 3, 13 - 4,59 (12, 5H) ; 4,83 - 5,25 ( 11H) ; 7,02 - 9, 13 (37H)

DP (estimé d'après la RMN 1 H) : 5,5

[000924] La masse molaire moyenne calculée de la molécule A13 sous forme de sel de chlorhydrate est de 1609,8 g/mol. [000925] Co-polvaminoacide B15- 1 : La molécule A13 (3,47 g, 2,16 mmol) est solubilisée dans du DCM ( 17 mL) puis est ajouté successivement à 0 °C de l'acide butyltétracarboxylique (BTCA, 115 mg, 0,49 mmol), du HOPO (275 mg, 2,48 mmol), de la DIPEA (377 pL, 2,16 mmol) puis de l'EDC (473 mg, 2,47 mmol). Après une nuit d'agitation à 0 °C, le milieu réactionnel est coulé sur du MeOH (220 mL) sous agitation à 0 °C. Après une nuit, le précipité blanc est récupéré par filtration sous vide, trituré avec du MeOH froid puis séché sous vide à 30 °C.

Co-polyaminoacide B15

[000926] Une solution du co-polyaminoacide B15-1 (2,33 g, 0,362 mmol) dans du DMAc (33 mL) est placée sous une atmosphère ( 1 atm) d'hydrogène en présence de palladium sur alumine à 5 % (465 mg) puis la solution est chauffée à 60 °C. Après une nuit, la solution est refroidie, filtrée sur célite ® puis le filtrat est coulé sur une solution à 15 % en NaCI à pH 2 (500 mL). Après une nuit, le précipité est filtré sur fritté puis lavé deux fois avec une solution à 15 % en NaCI (2 x 8 mL). Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (70 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.

Extrait sec : 25,8 mg/g

RMN ! H (D 2 0, ppm) : 0,90 (10, 2H) ; 1,18 - 1,46 (68H) ; 1,53 - l .,9 (6,8H) ; 1,86 - 3,04 (101, 2H) ; 3, 17 - 3,80 (20, 4H) ; 4,19 - 4,68 (22, 1H)

DP (estimé d'après la RMN ^) : 5,5

D'après la RMN *H : i = 3,4

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B15 est de 4261 ,3 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2700 g/mol ,

Exemple B16 : Co-polyaminoacide B16 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A14 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 g/mol

Co-oolvamlnoacide B16- 1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par le l-amino-4,7, 10-trioxa-13- tridécane amine (TOTA).

[000927] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué au TOTA (13,96 g, 63,37 mmol) et au y-benzyl-L- glutamate /V-carboxyanhydride (400,0 g, 1519 mmol), le co-polyaminoacide B16-1 est obtenu. Co-polyaminoacide B16

[000928] À une solution de molécule A14 (6,74 g, 13,5 mmol) dans du DMAc (38 mL) sont successivement ajoutés du HOPO ( 1 ,65 g, 14,8 mmol), et de l'EDC (3,36 g, 17,6 mmol).

[000929] À une solution de co-polyaminoacide B16-1 (30,0 g) dans du DMAc (113 mL) à température ambiante sont successivement ajoutés de la DIPEA (1,90 mL, 13,5 mmol) puis la solution de la molécule A14 préalablement préparée.

[000930] Après 24 h d'agitation à température ambiante, du DMAc (82 mL) est ajouté et la solution est placée à 60 °C sous 10 bar d'hydrogène en présence de palladium sur alumine 5 % (7,0 g). Après 17 h de réaction, le milieu réactionnel est filtré sur fritté puis sur filtre PTFE 0,2 pm .

[000931 ] Le filtrat est alors placé sous agitation, puis sont ajoutés successivement au goutte-à-goutte une solution de carbonate de sodium à 300 g/L (46 mL) puis de l'acétone (275 mL) . Après 3 h, le précipité est filtré sur fritté, lavé avec de l'acétone (3 x 70 mL) et séché sous pression réduite.

[000932] Après avoir solubilisé le solide obtenu dans de l'eau (1,3 L) puis dilué avec de l'éthanol (0,7 L), la solution est basifiée par ajout de soude 10 N ( 13 mL) jusqu'à obtenir un pH de 13. Après 3 h d'agitation à température ambiante, la solution est neutralisée par ajout de solution d'HCI 1 N ( 190 mL) puis la solution est filtrée sur filtre charbon R53SLP (3M), puis sur filtre P ES 0,2 pm. La solution est alors purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C. Extrait sec : 21,4 mg/g

DP (estimé MN : 24

D'après la 0,078

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B16 est de 4761 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol .

Exemple B17 : Co-polyaminoacide B17 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A15 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 g/mol

Co-polvamlnoacide B17-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.

[000933] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylènediamine (4,77 g, 79,37 mmol) et au y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride (500,0 g, 1899 mmol), le co-polyaminoacide B17-1 est obtenu.

Co-poiyaminoacide B17

[000934] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B16 appliqué au co-polyaminoacide B17-1 (15,0 g) et la molécule A15

(3,45 g) avec une étape de saponification à pH 12 pendant 50 min, le co-polyaminoacide B17 est obtenu.

Extrait sec : 20,3 mg/g

DP (estimé d'après la RMN 1 H) : 24

0,048

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B17 est de 4237 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : n = 3200 g/mol

Exemple BIS : Co-polyaminoacide BIS - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A16 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3150 g/mol

Co-polvaminoacide B18- 1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.

[000935] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylènediamine (4,74 g, 78,89 mmol) et au y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride (498,4 g, 1893 mmol), le co-polyaminoadde B18-1 est obtenu.

Co-polyaminoadde B18

[000936] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B17 appliqué au co-polyaminoacide B18-1 (14,0 g) et la molécule A16 (4,26 g), le co-polyaminoacide B18 est obtenu .

Extrait sec : 9,7 mg/g

DP (estimé d'après la RMN : 24

D'après la RMN H : i = 0,075

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B18 est de 4839 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3150 g/mol

Exemple B19 : Co-polyaminoacide B19 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A17 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol

[000937] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B16 appliqué au co-polyaminoacide B18-1 (20,39 g) et la molécule A17 (7,553 g), le co-polyaminoacide B19 est obtenu.

Extrait sec : 18,6 mg/g

DP (estimé d' MN 1 H) : 24

D'après la RM 0,066

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B19 est de 4936 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3400 g/mol

Exemple B20 : Co-polyaminoacide B20 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule AÏS et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 g/mol

[000938] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B17 appliqué au co-polyaminoacide B17-1 (12,45 g) et la molécule A18 (3,56 g), le co-polyaminoacide B20 est obtenu .

Extrait sec : 16,8 mg/g

DP (estimé d' MN *H) : 24

D'après la RM 0,075 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B20 est de 4784 g/mol , HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol

Exemple B21 : Co-polyaminoacide B21 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A19 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3600 g/mol

[000939] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B17 appliqué au co-polyaminoacide B17-1 (12, 16 g) et la molécule A19 (4,16 g), le co-polyaminoacide B21 est obtenu .

Extrait sec : 26,4 mg/g

DP (estimé d'après la RMN *H) : 24

D'après la RMN l h : i = 0,077

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B21 est de 5023 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : n = 3600 g/mol

Exemple B23 : Co-polyaminoacide B23 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A21 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3350 g/mol

[000940] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B17 appliqué au co-polyaminoacide B17-1 (18,68 g) et la molécule A21 (7,03 g), le co-polyaminoacide B23 est obtenu .

Extrait sec : 23,2 mg/g

DP (estimé d' MN *H) : 24

D'après la RM 0,080

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B23 est de 5140 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3350 g/mol Exemple B24 : co-polyaminoacide B24 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule Al et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2300 g/mol

Co-polyaminoacide 1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y-

benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par la molécule 4 et modifié à ses extrémités par la molécule Al . [000941] À une suspension de molécule 4 (9,92 mmol ) dans du DMF anhydre (80 ml_) refroidie à 0 °C est ajoutée rapidement une solution de y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (26, 11 g, 99,2 mmol) dans du DM F anhydre (20 mL) à 0 °C. Après 24 h d'agitation à 0 °C, une solution fraîchement préparée de molécule Al (16,1 g, 49,6 mmol), de Fl ATU (18,9 g, 49,6 mmol) et de DIPEA (8,64 mL, 49,6 mmol) dans du DMF (80 mL) est ajoutée au milieu et le mélange est agité entre 0 °C et 25 °C pendant 3,5 h. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 100 mL), de l'isopropanol ( 1 x 100 mL) et du DCM (3 x 100 mL). La résine obtenue est ensuite traitée avec un mélange DCM/HFIP 80 : 20 ( 120 mL). Après 30 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et lavée avec du DCM (3 x 100 mL). Les solvants sont évaporés sous pression réduite pour donner le co-polyaminoacide B24-1

Co-polyaminoacide B24

[000942] Par un procédé similaire à celui utilisé pour l'étape d'hydrogénation du co- polyaminoacide B16 appliqué au co-polyaminoacide B24-1 (27,4 g), avec une étape de saponification à pH 12 pendant 50 min mais sans l'étape de carbofiltration, le co- polyaminoacide B24 est obtenu .

Extrait sec : 14, 1 mg/g

DP (estimé d' MN 1 H) : 14

D'après la RM 0,143

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B24 est de 2899 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2300 g/mol.

Exemple B25 : co-polyaminoacide B25 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A22 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3050 g/mol

[000943] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B17 appliqué au co-polyaminoacide B18-1 (30,0 g) et la molécule A22 (8,56 g) en utilisant une quantité quatre fois plus importante de solution de carbonate de sodium à 300 g/L pour précipiter le polymère après l'étape d'hydrogénolyse, le co- polyaminoacide B25 est obtenu .

Extrait sec : 23,7 mg/g

DP (estimé d'après la RMN 1 H) : 24

D'après la RMN ! H : i = 0,074

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B25 est de 4743 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : n = 3050 g/mol Exemple B26 : Co-polyaminoacide B26 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A23 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol [000944] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B25 appliqué au co-polyaminoacide B17-1 (25,78 g) et la molécule A23 (8,27 g), le co-polyaminoacide B21 est obtenu.

Extrait sec : 11,8 mg/g

DP (estimé d'après la RMN 1 H) : 24

D'après la RMN l H : i = 0,073

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B21 est de 4902 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3400 g/mol

Exemple B27 : Co-polyaminoacide B27 - Acide butyltétracarboxylique substitué par la molécule A24 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2500 g/mol

Molécule A24

i = 0,21, DP (n) = 4,75

Molécule 53 : Produit obtenu par polymérisation du y-benzyl-L-glutamate

/V-carboxyanhydride initiée par la /V-Boc-éthylènediamine puis cappé avec la molécule 2.

[000945] Une solution de BocEDA ( 12,00 g, 74,9 mmol) dans du DMF (12 mL) est préparée. Dans un réacteur, du g-benzyl-L-glutamate N-ca rboxya n hyd ri de (78,87 g, 300,0 mmol) est solubilisé dans du DMF (165 mL) à 25 °C. Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à -10 °C, puis la solution de BocEDA est introduite rapidement. Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 3 h puis sont introduits successivement du DMF (100 mL), la molécule 2 (26,73 g, 89,88 mmol), HOPO (9,99 g, 89,88 mmol) et EDC (17,23 g, 89,88 mmol). Le mélange réactionnel est agité à 0 °C pendant 1 h, entre 0 °C et 20 °C pendant 2 h puis à 20 °C pendant 16 h. Il est ensuite coulé sur une solution de 2-propanol/H20 1 : 1 (10 V) sous agitation . Après 3 h, le précipité blanc est filtré sur fritté, lavé avec un mélange de 2-propanol/H 2 0 1 : 1 (2 x 360 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite.

Rendement : 70 g (71 %)

RMN *14 (TFA-d, ppm) : 0,99 (3H) ; 1,34-1,59 (16H) ; 1,68-2,85 (36H) ; 3,52-3,62 (2H) ; 3,79-3,99 (4H) ; 4,70-4,92 (5,75H) ; 5,20-5,38 (9,5H) ; 7,36-7,52 (23,75H).

DP (estimé d'après la RMN 1 H) : 4,75

La masse molaire moyenne calculée de la molécule 53 est de 1481,0 g/mol .

Molécule A24

[000946] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule

A13 appliqué à la molécule 53 (34,00 g, 22,96 mmol), un solide blanc de la molécule A24 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu.

Rendement : 29,40 g (90 %)

RMN *H (TFA-d, ppm) : 1,00 (3H) ; 1,35-1,61 (16H) ; 1,79-1,93 (2H) ; 2,05-2,90 (25H) ; 3,53-3,65 (2H) ; 3,79-4,02 (4H) ; 4,74-4,94 (5,75H) ; 5,20-5,43 (9,5H) ; 7,32-7,58

(23,75H).

DP (estimé d'après la RMN ^) : 4,75

La masse molaire moyenne calculée de la molécule A13 sous forme de sel de chlorhydrate est de 1417,2 g/mol.

Co-polvaminoacide B27- 1 :

[000947] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B15-1 appliqué à la molécule A24 (11,9 g, 8,40 mmol) et au BTCA (0,41 g, 1,75 mmol) en solution dans du DMF, un solide blanc est obtenu après séchage à 30 °C sous pression réduite. Co-polyaminoacide B27

[000948] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B15 appliqué au co-polyaminoacide B27- 1 (9,31 g, 1,64 mmol), sous pression d'hydrogène (6 bar) et avec une étape de saponification à pH 12 pendant 1 h avant l'étape d'ultrafiltration, le co-polyaminoacide B27 est obtenu.

Extrait sec : 19,9 mg/g

DP (estimé d' MN 1 H) : 4,75

D'après la RM 3,7

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B27 est de 4085,8 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2500 g/mol.

Exemple B28 : Co-polyaminoacide B28 - Acide tricarballylique substitué par la molécule A25 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2200 g/mol

Molécule A25

i = 0,19, DP (n) = 5,15

Molécule 54 : Produit obtenu par polymérisation du g-benzyl-L-glutamate

/V-carboxyanhydride initiée par la /V-Boc-éthylènediamine puis cappé avec la molécule Al.

[000949] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule

53 appliqué à la BocEDA (6,00 g, 37,45 mmol), au y-benzyl-L-glutamate

/V-carboxyanhydride (39,44 g, 150,00 mmol) et à la molécule Al (14,63 g, 44,94 mmol), un solide blanc de molécule 54 est obtenu.

Rendement : 23,71 g (40 %)

RMN *H (CDCta, ppm) : 0,87 (3H) ; 1, 12-2,76 (57, 6H) ; 3,06-4,50 ( 12, 15H) ; 4,90-5,25 (10, 3H) ; 5,91-8,49

DP (estimé d'après l 5,15

La masse molaire moyenne calculée de la molécule 54 est de 1596,8 g/mol .

Molécule A25

[000950]

Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A13 appliqué à la molécule 54 (23,29 g, 14,59 mmol), un solide translucide de la molécule A25 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu.

Rendement : 19,08 g (85 %)

RMN (CDC , ppm) : 0,87 (3H) ; 1,17-1,32 (20H) ; 1,48- 1,63 (2H) ; 1,69-2,78 (29, 6H) ; 3,15-4,40 (12,15H) ; 4,89-5,18 (10, 3H) ; 7,06-9, 13 (31, 9H).

DP (estimé d'après la RMN 1 H) : 5, 15 [000951] La masse molaire moyenne calculée de la molécule A25 sous forme de sel de chlorhydrate est de 1533, 1 g/mol .

Co-polvaminoacide B28-1 :

[000952] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B15-1 appliqué à la molécule A25 (3,93 g, 2,56 mmol) et à l'acide tricarballylique (TCA, 125,2 mg, 0,71 mmol) en solution dans du DMF, un solide blanc est obtenu après séchage à 30 °C sous pression réduite. Co-polyaminoacide B28

[000953] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B15 appliqué au co-polyaminoacide B28-1 (2,98 g, 0,65 mmol) et avec une étape de saponification à pH 12 pendant 1 h avant l'étape d'ultrafiltration, le co- polyaminoacide B28 est obtenu.

Extrait sec : 25,8 mg/g

DP (estimé d'après la RMN 1 H) : 5, 15

D'après la RMN 1 H : i = 3,0

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B28 est de 3559,2 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : n = 2200 g/mol.

Exemple B29 : Co-polyaminoacide B29 - 4,7,10-trioxa-l,13-trïdécanedîamine (TOTA) substitué par la molécule A12 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2000 g/mol

Cp-polvami ncacid_e_B29rl, :

[000954] À une solution de la molécule A12 (3,70 g, 1,98 mmol) dans le chloroforme

(31 mL) à température ambiante sont ajoutés successivement du HOBt (304 mg, 1,98 mmol) et du 4,7, 10-trioxa-l, 13-tridécanediamine (TOTA, 208 mg, 0,94 mmol) . Le mélange est refroidi à 0 °C puis EDC (380 mg, 1,98 mmol) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 min à 0 °C puis 18 h à température ambiante. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de HCl 0.1 N (2 x 28 mL) et la phase organique est séchée sur Na 2 S0 4 , filtrée et concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est solubilisé dans du CHCb (40 mL) et la solution est ajoutée goutte-à-goutte sur de GIRE (400 mL) sous agitation . La suspension est placée dans un bain de glace sans agitation pendant 17 h. La suspension est centrifugée à 3200 rpm pendant 10 min à 25°C. Le surnageant incolore est éliminé et le solide obtenu est concentré sous pression réduite.

Rendement : 4,59 g (quant.) RMN ! H (CDC , ppm) : 0,88 (12H) ; 1,12-1,58 (192H) ; 1,58-2, 17 (48H) ; 2, 17-2,62 (44H) ; 3,08 (2H) ; 3, 13-3,38 (6H) ; 3,48 (4H) ; 3,53-3,66 (12H) ; 3,74-3,83 (4H) ; 3,92 (2H) ; 4,00-4,12 (4H) ; 4,12-4,33 (10H) ; 4,37 (2H) ; 6,72-6,84 (4H) ; 7,06 (2H) ; 7,31 (2H) ; 7,52 (2H) ; 7,82 (2H) ; 7,94 (2H) ; 8,57-8,69 (4H).

Co-polyaminoacide B29

[000955] La molécule B29-1 (3,67 g, 0,93 mmol) est solubilisée dans du TFA (11,5 mL) et la solution est agitée à température ambiante pendant 6 h. La solution est coulée au goutte-à-goutte sur de GIRE (18 mL) à 5 °C puis de l'eau (18 mL) est ajoutée. La suspension est placée dans un bain de glace sous agitation pendant 15 h . La suspension est filtrée et triturée avec de GIRE (10 mL) et de l'eau (2 x 10 mL) . Le résidu est séché sous pression réduite puis solubilisé dans une solution de NaOH 1 N (56 mL) avec ajout régulier de NaOH 1 N pour maintenir le pH à 7. La solution est diluée à 20 g/L théorique avec de l'eau puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.

Extrait sec : 8.0 mg/g

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B29 est de 3520 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : n = 2000 g/mol.

Exemple B30 : Co-polyaminoacide B30 - Acide tricarballylique substitué par la molécule A26 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2100 g/mol

Co-polvaminoacide B30-1 :

[000956] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B15-1 appliqué à la molécule A26 (10,87 g, 11,33 mmol) et à l'acide tricarballylique (TCA, 0,605 g, 3,43 mmol) en solution dans du DMF, un solide blanc est obtenu après 2 précipitations consécutives du produit en solution dans le DMF dans un mélange H20/MeCN 50 : 50 (10V), filtration, trituration avec un mélange H 2 0/MeCN 50 : 50 puis séchage sous pression réduite à 30 °C.

Co-polyaminoacide B30

[000957] Le co-polyaminoacide B30-1 (8,53 g, 2,95 mmol) est solubilisé dans du TFA (30 mL), et la solution est agitée pendant 3 h à température ambiante puis est coulée goutte-à-goutte sur de l'eau sous agitation (300 mL). Après 1 h, le précipité blanc est récupéré par filtration, trituré avec de l'eau et séché sous pression réduite. Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (350 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. La solution est filtrée sur filtre 0,2 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.

Extrait sec : 28,8 mg/g

La masse molaire du co-polyaminoacide B30 est de 2585 g/mol .

HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2100 g/mol .

Exemple B31 : Co-polyaminoacide B31 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A27 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3800 g/mol

[000958] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B16 appliqué au co-polyaminoacide B18-1 (28,6 g) et la molécule A27 (6,799 g), le co-polyaminoacide B31 est obtenu.

Extrait sec : 20,5 mg/g

DP (estimé d'après la RMN X H) : 24

D'après la R N 1 H : i = 0,075

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B31 est de 4591 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3800 g/mol

Partie CK - co-poivaintnoacides contre-exemples

FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)

[000959] Les co-polyaminoacides CEI et CE2 sont synthétisés selon le procédé décrit dans la demande WO2017211916.

FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Partie C : Compositions

Exemple Cl . : . Solution d'insuline analogue rapide (Humalog 1 *) à 100 U/mL

[000960] Cette solution est une solution commerciale d'insuline lispro commercialisée par la société ELI LILLY sous le nom de Humalog ® . Ce produit est une insuline analogue rapide. Les excipients dans Humalog® sont le m-crésol (3, 15 mg/mL), le glycérol (16 mg/mL), le phosphate de disodium ( 1,88 mg/mL), l'oxide de zinc (pour avoir 0,0197 mg d'ion zinc/mL), l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 7-7,8) et de l'eau.

Exemple C2 . :jSoJution d'in$uline analogue . rapide lispro à Î00d5QP_U/mL

[000961] Cette solution est une solution d'insuline préparée à partir de poudre d'insuline lispro produite par la société Gan&Lee. Ce produit est une insuline analogue rapide. Les excipients utilisés sont le m-crésol, le glycérol, l'oxide de zinc, l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 7-7,8) et de l'eau. La concentration de zinc est de 300 pM pour 100 UI/mL d'insuline. La concentration des excipients varie en fonction de celle de lispro pour obtenir les concentrations souhaitées dans les formulations finales.

Exemple C3 : Solution J/insuline analogue lente (Lantus ® ) à 100 U/mL

[000962] Cette solution est une solution commerciale d'insuline glargine commercialisée par la société SANOFI sous le nom de Lantus ® . Ce produit est une insuline analogue lente. Les excipients dans Lantus ® sont le chlorure de zinc (30 pg/mL), le m-crésol (2,7 mg/mL), le glycérol (20 mg/mL), le polysorbate 20 (16 pM), l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 4) et de l'eau.

Exemple C4 i Sotution dlinsuline alaraine à 100-4Q0 U . /mL,

[000963] Cette solution est une solution d'insuline glargine préparée à partir de poudre d'insuline glargine produite par la société Gan&Lee. Ce produit est une insuline analogue lente. Les excipients utilisés sont le chlorure de zinc, le m-crésol, le glycérol*, l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 4) et de l'eau . La concentration de zinc est de 460 pM pour 100 ül/ml d'insulines. La concentration des autres excipients varie en fonction de celle de glargine pour obtenir les concentrations souhaitées dans les formulations finales. Partie CA - Compositions comprenant de l'insuline glargine

Procédé de préparation CAI : Préparation d'une composition diluée co- polyaminoacide/insuline glargine 50 U/mL à pH 7,1, suivant un procédé utilisant l'insuline glargine sous forme liquide (en solution) et un co-polyaminoacide sous forme liquide (en solution) .

[000964] À une solution mère de co-polyaminoacide à pH 7, 1 sont ajoutées des solutions concentrées de m-crésol et de glycérine de manière à obtenir une solution de co-polyaminoacide de concentration Cmère co-poiyaminoacide/excipients (mg/mL) . La quantité d'excipients ajoutée est ajustée de manière à obtenir une concentration de m-crésol de 35 mM et glycérine de 184 mM dans la composition co-polyaminoacide/insuline glargine 50 U/mL à pH 7, 1.

[000965] Dans un pot stérile, un volume Vmsuiine glargine d'une solution d'insuline glargine à une concentration de 100 U/mL décrite en C3 ou C4 est ajouté à un volume Vmère co-poiyaminoacide /excipients d'une solution de co-polyaminoacide à la concentration Cmère co-polyaminoacide /excipients (mg/mL) de manière à obtenir une composition diluée co- polyaminoacide Cco-poiyaminoacide dilué (mg/mL)/ïnsulïne glargine 50 U/mL à pH 7, 1. Un trouble apparaît. Le pH est ajusté à pH 7, 1 par ajout de NaOH concentrée et la solution est placée en statique 40 °C pendant 2 h jusqu'à solubilisation complète. Cette solution visuellement limpide est placée à 4 °C.

Procédé de préparation CA2 : Préparation d'une composition co-polyaminoacide/insuline glargine concentrée à pH 7,1 à l'aide d'un co-polyaminoacide, suivant un procédé de concentration d'une composition diluée.

[000966] Une composition de co-polyaminoacide/insuline glargine 50 U/mL à pH 7, 1 décrite dans l'exemple CAI est concentrée par ultrafiltration sur une membrane 3 kDa en cellulose régénérée (Amicon ® Ultra-15 commercialisée par la société Millipore) . A l'issue de cette étape d'ultrafiltration, le rétentat est limpide et la concentration en insuline glargine dans la composition est déterminée par chromatographie en phase inverse (RP-HPLC). La concentration en insuline glargine dans la composition est ensuite ajustée à la valeur souhaitée par dilution dans une solution d'excipients m- crésol/glycérine de manière à obtenir une concentration finale en m-crésol de 35 mM, en Tween 20 de 52 mM et une osmolarité de 300 mOsmole/kg. Le pH est mesuré et ajusté à pH 7, 1 par ajout de NaOH et HCl concentré. Cette solution à pH 7, 1, visuellement limpide, présente une concentration en insuline glargine C Insuline glargine (U/mL) et une concentration en co-polyaminoacide Cco-poiyaminoacide (mg/mL) = C¥- polyamlnoaclde dilué (mg/mL) X Clnsuline glargine (U/mL)/ 50 (U/mL) . Procédé de préparation CA 3 : Préparation d'une composition concentrée co- polyaminoacide/insuline glargine à pH 7, 1, suivant un procédé utilisant l'insuline glargine sous forme liquide (en solution) et un co-polyaminoacide sous forme liquide (en solution).

[000967] À une solution mère de co-polyaminoacide à pH 7, 1 est ajoutée une solution de glargine à 220-400 UI/mL contentant les excipients décrits dans l'exemple C4. La concentration des excipients dans la solution de glargine est ajustée de manière à obtenir une concentration en m-crésol de 35 mM, en glycérin de 184 mM dans la composition co-polyaminoacide/insuline glargine à pH 7,1. Un trouble apparaît. Le pH est ajusté à pH 7,1 par ajout de NaOH concentrée et la solution est placée en statique à 40 °C pendant 2 h jusqu'à solubilisation complète. Cette solution visuellement limpide est placée à 4 °C après ajout d'un volume de solution concentrée de polysorbate 20 pour obtenir une concentration finale de 52 mM .

[000968] Selon les procédés de préparation CA2 ou CA3, des compositions co- polyaminoacide/insuline glargine ont été préparées par exemple avec des concentrations en insuline glargine entre 200 U/mL et 300 U/mL. Exg.mB.te . CM ; . Rr.épai3tiiaJiflJQlXU¾SSiÎîaflS .

U/mL à pH 7.1.

[000969] Des compositions co-polyaminoacide/insuline glargine 200 U/mL sont préparées selon les procédés décrits dans CA2 et CA3 de manière à obtenir une concentration en insuline glargine Cmsuime glargine = 200 U/mL et une concentration en co- polyaminoacide Cco-poiyaminoadde (mg/mL) .

[000970] Ces compositions sont présentées dans le tableau 1.

Tableau 1 : Compositions d'insuline glargine (200 U/mL) en présence de co- polyaminoacides. [000971] Les co-polyaminoacides permettent de solubiliser l'insuline glargine à pH neutre et de conduire à une solution limpide.

Exemple CAS : Détermination de la concentration minimale en CQ-polya inpaclde . pour solubiliser l'insuline glargine à 50 lüjmL _à pH 7, 1

[000972] À une solution mère de co-polyaminoacide à pH 7,2 ± 0,3 sont ajoutées des solutions concentrées de chlorure de zinc, chlorure de sodium, m-crésol et glycérine. 0,5 L d'une solution d'insuline glargine à une concentration de 100 U/mL, préparée selon l'exemple C3 ou C4, est ajouté à un volume de 0,5 mL de la solution de co- polyaminoacide et d'excipients pour obtenir une composition co-polyaminoacide / insuline glargine 50 U/mL avec la composition souhaitée. La concentration en co- polyaminoacide varie d'une préparation à l'autre : des solutions ayant des concentrations en co-polyaminoacide variant au plus de 1 mg/ml sont préparées de cette manière.

[0001 ] Suite à l'ajout de la solution de glargine un trouble apparaît. Le pH est ajusté à pH 7.1 par ajout de NaOH concentré et la solution est placée dans une étuve à 40 °C pendant 1 nuit. Après la nuit à 40 °C les échantillons sont inspectés visuellement et soumis à une mesure de diffusion statique de la lumière à un angle de 173° à l'aide d'un zetasizer (Malvern). La concentration minimale de co-polyaminoacide permettant de solubiliser l'insuline glargine est définie comme la concentration la plus basse pour laquelle le mélange co-polyaminoacide / insuline glargine à pH 7, 1 ± 0,1 est visuellement limpide, ne contient pas de particules visibles et présente une intensité diffusée inférieure à 1500 kcps/s.

Procédé de préparation CA5a : Préparation d'une composition co-polyaminoacide / insuline glargine à pH 7,2, suivant un procédé utilisant l'insuline glargine sous forme liquide (en solution) et un co-polyaminoacide sous forme liquide (en solution).

[0002] À une solution mère de co-polyaminoacide à pH 7-7,5 sont ajoutées une solution de chlorure de sodium et une solution de ZnCla pour obtenir les concentrations ciblées dans la composition co-polyaminoacide / insuline glargine. Une solution de glargine à 100-220 U/mL décrite dans l'exemple C4 est ajoutée. Les concentrations des excipients dans la solution de glargine sont ajustées de manière à obtenir une concentration en m-crésol de 35 mM et en glycérine de 230 mM dans la composition co- polyaminoacide/insuline glargine. Un trouble apparaît. Le pH est ajusté à pH 7,5 par ajout de NaOH concentré et la solution est placée en statique dans une étuve à 40 °C pendant 2 h jusqu'à solubilisation complète. La solution obtenue est visuellement limpide.

Exemple CAS : Détermination de la concentration mim i male en co- polyaminoaci . de B20 PQUL Solybiliser l'insuline glargine à 50 IU/mL à pH 7, 1 en présence de glycérine ( 184 mMl. de m-crésol /35 mMj et de différentes concentrations de NaCI et de chlorure de zin

[0003] Selon le procédé de préparation CA5 la concentration minimale en co- polyaminoacide B20 pour solubiliser l'insuline glargine est déterminée pour différentes teneurs en chlorure de zinc et chlorure de sodium. Les résultats sont décrits dans le tableau la.

Exemple CA6a ; Détermination de la . concentration mimimale de différents co- polyaminoaefdes solubiliser l'insuline glargine à 50 IUZfliL4jH 7, l en présence de

glycérine f 184 mM) et de m-crésol (35 mMj.

[0004] Selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple CA6, la concentration minimale déterminée pour différents co-polyaminoacides de l'invention est présentée dans le tableau la.

Tableau la : Concentration minimum de différents co-polyaminoacides pour solubiliser l'insuline glargine [0005] Les co-polyaminoacides B14, B26 et B9 permettent de solubiliser glargine

50 U/mL à une concentration de co-polyaminoacide inférieure ou égale à 1 mg/mL. Exemple CA6b : Détermination du pourcentage d'amélioration de la concentration mi mi male de différents co-pplvaminoacjdes pour solubiliser l'insuline . glargine . à 50

IU/mL à PH 7 , 1 en présence de glycérine f l 84 mM), de m-crésol [35 mMl et de digéteot¾S concentrations de NaULeLda chlorure de zinc. [0006] Selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple CA6, le pourcentage de réduction de la concentration minimale déterminée pour différents co- polyaminoacides de l'invention apportée par l'ajout de NaCI et de chlorure de zinc est présenté dans le tableau lb.

Tableau lb : Diminution de la concentration minimum de différents co-polyaminoacides pour solubiliser l'insuline glargine en présence de NaCI et chlorure de zinc.

[0007] L'ajout de sel et/ou de chlorure de zinc permet d'améliorer l'efficacité des co-polyaminoacides selon l'invention par rapport aux compositions co- poyaminacide/glargine sans sel. L'ajout de 10 mM de NaCI permet de diminuer la concentration minimale de co-polyaminoacide d'au moins 14 % et l'addition supplémentaire de chlorure de zinc d'au moins 37 % par rapport aux compositions de référence sans NaCI.

Partie CB - Compositions comprenant insuline glargine et insuline lispro

Procédé de préparation CB1 : Préparation d'une composition diluée co- polyaminoacide/insuline glargine 43 (U/mL)/insuline lispro 13,5 (U/mL)

[0008] À u n volume Vco-poiyaminoacide/insuiine glargine dilué de la composition diluee co- polyaminoacide/insuline glargine 50 U/mL à pH 7,1 décrite dans l'exemple CAI est ajoutée un volume Vmsuiine iispro d'une solution lispro à 100 U/mL et de l'eau de manière à obtenir une composition co-polyaminoacide/insuline glargine 43 (U/mL)/insuline lispro 13,5 (U/mL). Procédé de préparation CB2 i Préparation d'une composition co-polyaminoacide/insuline glargine/insuline lispro concentrée à pH 7,1

[0009] Une composition co-polyaminoacide/insuline glargine 43 (U/mL)/insuline lispro 13,5 (U/mL) décrite dans l'exemple CB1 est concentrée par ultrafiltration sur une membrane 3 kDa en cellulose régénérée (Amicon ® Ultra-15 commercialisée par la société MILLIPORE). A l'issue de cette étape d'ultrafiltration, le retentât est limpide et la concentration en insuline glargine dans la composition est déterminée par chromatographie en phase inverse (RP-HPLC). Les concentrations en insuline glargine et insuline lispro dans la composition sont ensuite ajustées à la valeur souhaitée par dilution dans une solution d'excipients m-crésol/glycérine de manière à obtenir une concentration finale en m-crésol de 35 mM et une osmolarité de 300 mOsm/kg. Pendant cette étape de dilution, un volume de solution concentrée de polysorbate 20 est aussi ajouté pour obtenir une concentration finale de 52 mM. Le pH est mesuré et ajusté si nécessaire à pH 7,1 par ajout de NaOH et HCl concentré. Cette solution à pH 7,1, visuellement limpide, présente une concentration en insuline glargine Clnsullne glargine (U/mL), une concentration en insuline lispro Cmsuime iispro = Cmsuime glargine x 0,33 et une Concentration en co-polyaminoacide Cco-polyamlnoadde (mg/mL) = Cco-polyaminoadde dilué (mg/mL) X Clnsullne glargine (U/mL)/50 (U/mL). Procédé de préparation CB3 i Préparation d'une composition co-polyaminoacide/insuline glargine/insuline lispro concentrée à pH 7, 1

[0001 0] A Un Volume Vco-polyamlnoacide/lnsullne glargine concentré de la COm position Concentrée co-polyaminoacide/insuline glargine à pH 7,1 décrite dans l'exemple CA3 est ajoutée un volume Vmsuiine iispro d'une solution lispro décrite dans l'exemple C2. Un volume de solution de polysorbate 20 est aussi ajouté pour obtenir une concentratione finale de 52 mM. La solution résultante à pH 7,1, visuellement limpide, présente une concentration en insuline glargine Cmsuime giargme (U/mL), une concentration en insuline lispro Cmsuime iispro = Cmsuime giargme x 0,33 et une concentration en co-polyaminoacide Cco-poiyammoacide (mg/mL) — Cco-polyamlnoaclde dilué (mg/mL) x Cmsuime giargme (U/mL)/50 (U/mL). La concentration de m- crésol est de 35 mM et celle de glycérine 230 mM.

Procédé de préparation CB4 : Préparation d'une composition co-polyaminoacide/insuline glargine 75 U/mL/insuline lispro 25 U/mL à pH 7,2

[0001 1 ] À un volume de la composition concentrée co-polyaminoacide/insuline glargine décrite dans l'exemple CA5a est ajouté un volume d'une solution de insuline lispro décrite dans l'exemple C2. Le pH est ajusté à 7,2 par ajout d'une solution concentrée d'acide chloridrique. La solution résultante, visuellement limpide, présente une concentration en insuline glargine de 75 U/mL et en insuline lispro 25 U/mL. La concentration de m-crésol est de 35 mM et celle de glycérine 230 mM.

Procédé de préparation CB5 : Préparation d'une composition co-polyaminoacide/insuline glargine 150 U/mL /insuline lispro 50 U/mL à pH 7,2

[00012] À un volume de la composition concentrée co-polyaminoacide/insuline glargine à décrite dans l'exemple CA5a est ajouté un volume d'une solution lispro décrite dans l'exemple C2. Le pH est ajusté à 7,2 par ajout d'une solution concentrée d'acide chloridrique. La solution résultante, visuellement limpide, présente une concentration en insuline glargine de 150 U/mL et en insuline lispro 50 U/mL. La concentration de m- crésol est de 35 mM et celle de glycérine 230 mM. Exemple CB2 et CB3 ; Préparation de compositions co-polvaminoacide/jnsuijne glargine

200 U/mL/insuline_ILspro_66 U/mL à pH 7, 1

[00013] Des compositions co-polyaminoacide/insuline glargine 200 U/mL/insuline lispro 66 U/mL sont préparées selon un des procédés décrits dans les exemple CB2 ou CB3 de manière à obtenir une concentration en insuline glargine Cmsuiine g l argine = 200 U/mL, une concentration en insuline lispro Cinsuime nspro = 66 U/mL et une concentration en co-polyaminoacide Cco-polyamlnoacide (mg/mL) .

00014] Ces compositions sont présentées dans le tableau 2.

Tableau 2 : Compositions d'insuline glargine [200 U/mL) et d'insuline lispro (66 U/mL) en présence de co-polyaminoacides.

Exemple . . Préparation de compositions co-polvaminoacide/insuline olaroine /insuline lispro à pH 7.2

[00015] Des compositions de co-polyaminoacide/insuline glargine 75 U/mL/insuline lispro 25 U/mL sont préparées selon le procédé décrit dans l'exemple CB4.

Tableau 2a : Compositions d'insuline glargine (75 U/mL) et d'insuline lispro (25 U/mL) en présence de co-polyaminoacides.

£¾ filejCB5 Préaaratiori . d/une

/insuline lispro à pH 7, 2

[00016] Des compositions de co-polyaminoacide/insuline glargine 150 U/mL/insuline lispro 50 U/mL sont préparées selon le procédé décrit dans l'exemple CB5.

Tableau 2b : Compositions d'insuline glargine (150 U/mL) et d'insuline lispro (50 U/mL) en présence du co-polyaminoacide B23. [00017] Le co-polyaminoacide B23 permet de solubiliser l'insuline glargine en présence d'insuline lispro à pH neutre et de conduire à une solution limpide.

Partie CD - Résultats Mise en évidence de la stabilité physique des compositions

Exemple CD1 : Stabilité accélérée à 25 °C en dynamique.

[00018] 3 vials de 3 mL remplis avec 1 mL de composition co- polyaminoacide/insuline glargine ou co-polyaminoacide/insuline glargine/insuline prandiale sont placés verticalement sur un agitateur orbital. L'agitateur est placé dans une étuve à 25 °C et les vials sont soumis à une agitation de 250 rpm. Les vials sont inspectés visuellement de manière quotidienne/hebdomadaire afin de détecter l'apparition de particules visibles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les vials sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir. Le nombre de jours de stabilité correspond à la durée à partir de laquelle au moins 2 vials présentent des particules visibles ou sont turbides.

[00019] Le résultat de stabilité accélérée avec le co-polyaminoacide B5 est présenté dans le tableau 3.

Tableau 3 : Résultat de stabilité de la composition co-polyaminoacide B5/insuline glargine (200 U/mL)/insuline lispro (66 U/mL) à 25 °C en dynamique. Exemple CD2 : Stabilité accélérée à 30 °C en statique

[00020] Au moins 5 cartouches de 3 mL remplies avec 1 mL de composition co- polyaminoacide/insuline glargine/insuline prandiale sont placées dans une étuve à 30°C en conditions statiques. Les cartouches sont inspectées visuellement de manière bimensuelle afin de détecter l'apparition de particules visibles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les cartouches sont soumises à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir. Le nombre de semaines de stabilité correspond à la durée à partir de laquelle la majorité des cartouches présente des particules visibles ou est turbide comparé à un standard.

[00021 ] Les résultats de stabilité accélérée en conditions statiques sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Résultats de stabilité des compositions co-polyaminoacide/insuline glargine insuline lispro à 30 °C en conditions statiques. [00022] Les co-polyaminoacides B23, B14, et B26 permettent de solubiliser l'insuline glargine en présence d'insuline lispro à pH neutre et de conduire à une composition présentant une bonne stabilité physique. L'ajout de sel et zinc dans les compositions comprenant le co-polyaminoacide B23 permet le maintien d'une bonne stabilité physique tout en utilisant une concentration réduite de co-polyaminoacide B23.

[00023]

Exemple CD3 : Précipitation de l'insuline glargine après mélange des compositions co- polyaminoacide/insuline glargine 75 U/mL/insuline lispro 25 U/mL dans un milieu physiologique simulé.

[00024] Ce test met en évidence la précipitation de l'insuline glargine lors de l'injection dans un milieu physiologique simulé à pH et force ionique physiologiques et contenant de l'albumine. Ces conditions permettent de mimer le comportement de la composition lors de l'injection sous-cutanée. A 100 pL de composition co- polyaminoacide/insuline glargine 75 U/mL/insuline lispro 25 U/mL sont ajoutés 100 pL d'une solution d'albumine bovine à 20 mg/mL dans un tampon phosphate à pH 7.4. Le tampon phosphate (PBS ou phosphate buffer saline) est concentré de manière à ce que les teneurs en NaCI et en phosphate soient respectivement de 140 mM et 10 mM à l'issue du mélange avec la composition . La précipitation de glargine dans ce milieu est suivie à température ambiante (20-25 °C) par des mesures d'absorbance à 450 nm des mélanges pendant 30 minutes. Les mesures d'absorbance sont réalisées à l'aide d'un lecteur UV-visible de plaques multipuits.

[00025] L'absorbance augmente jusqu'à atteindre un plateau. On défini le temps de précipitation de glargine comme le temps nécessaire pour que l'absorbance mesurée soit supérieure ou égale à 80 % de la valeur du plateau .

Tableau 5 : Temps de précipitation de l'insuline glargine après mélange des compositions co-polyaminoacide/insuline glargine/insuline lispro à un milieu qui simule le milieu sous- cutanée.

[00026] Les compositions co-polyaminoacide/insuline glargine/insuline lispro de l'invention mènent à une précipitation rapide de glargine après mélange avec un milieu qui simule le milieu sous-cutanée.

Partie D Pharmacocinétique

Di: Protocole de mesure de la pharmacocinétique de formulations d'insuline glargine et d'insuline lispro.

[00027] Des études chez le chien ont été conduites dans l'objectif d'évaluer la pharmacocinétique des insulines après administration d'une composition co- polyaminoacide B23/insuline glargine (150 U/mL)/insuline lispro (50 U/mL).

[00028] Les profils pharmacocinétiques de l'insuline glargine (somme de la concentration circulante en insuline glargine et en son principal métabolite Ml) et de l'insuline lispro ont été obtenus pour cette composition.

[00029] Dix animaux qui ont été mis à jeûn depuis 17,5 heures environ ont été injectés par voie sous-cutanée à la dose de 0,68 U/kg d'insuline. Des prélèvements sanguins sont réalisés pendant les 16h suivant l'administration pour décrire la pharmacocinétique des insulines. Les niveaux de glargine, de glargine-Ml et de lispro sont déterminés par une méthode de bioanalyse spécifique.

[00030] Les paramètres pharmacocinétiques déterminés sont les suivants : AUCo-ih, AUCo-2h, AUCio-i6h, AUCi3-i6h correspondant à la surface sous la courbe des concentrations d'insuline glargine (et son métabolite Ml) en fonction du temps entre respectivement 0 et 1 h, 0 et 2 h, 10 et 16 h et 13 et 16 h postadministration ;

- AUCo-3omin, AUCo-ih, AUCe i6h correspondant à la surface sous la courbe des concentrations d'insuline lispro en fonction du temps entre respectivement 0 et 0,5 h, 0 et 1 h et 8 et 16 h post-administration ;

AUCiast correspondant à la surface sous la courbe entre le temps 0 et le dernier temps de mesure effectuée sur le sujet.

[00031 ] Le tableau 6 suivant reporte différents paramètres pharmacocinétiques d'insuline glargine et d'insuline lispro.

Tableau 6 Paramètres irmacocinétiques moyens (ratio des moyennes) de la composition CB5-1 comprenant le co-polyaminoacide B23/insulîne glargine 150

U/mL/insuline lispro 50 U/mL.

[00032] Les résultats obtenus montrent que, d'une part, la composante glargine de la formulation est absorbée rapidement (AUCo-ih et AUCo-2h) tout en conservant son caractère basal avec une couverture importante sur la partie terminale du temps d'observation (AUCio îeh et AUC13 i6h) .

[00033] D'autre part la composante lispro est rapidement absorbée (AUCo-3omin et AUCo-ih) et conserve son caractère prandial . En effet il n'y a plus de lispro observée au- delà de 8h (AUCe-i6h).