MEI XUEFENG (CN)
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上海专利商标事务所有限公司 (CN)
| ¾ ^ 1.一种肌醇晶型 C， 其结构如式 I 所示， 所述晶型 C 的 X-射线粉末衍射 (XRPD ) 图上在下述 2Θ ± 0.2°角有特征峰: 14.86。， 17.82。， 20.38。， 25.32°, 26.42° , 28.39°, 3 2. 如权利要求 1所述的肌醇晶型 C， 其特征在于， 所述晶型 C的 X-射线粉 末衍射 （XRPD ) 图上在下述 2Θ ± 0.2°角还有特征峰： 12.53°， 18.04°， 22.06°, 24.04。， 25.78。， 27.80。， 29.50。， 30.05。， 31.81。， 32.72°, 33.13。， 35.68。， 36.17。。 3. 如权利要求 2所述的肌醇晶型 C， 其特征在于， 所述晶型 C的 X-射线粉 末衍射 (XRPD )图上在下述 2Θ ± 0.2°角还有特征峰: 5.96°， 6.26°， 6.74°， 8.07°， 14.59° , 18.35°, 19.99°, 24.74° , 30.92°, 33.62°, 36.69° , 38.42。。 4. 如权利要求 1所述的肌醇晶型 C， 其特征在于， 所述晶体 C有如图 1所 示的 X-射线粉末衍射 （XRPD ) 图。 5.如权利要求 1所述的肌醇晶型 C，其特征在于，所述晶型 C差示扫描量热 分析在约 208.2°C有特征放热峰， 在约 227.4°C有特征吸热峰。 6.—种如权利要求 1-5任一项所述的肌醇晶型 C的制备方法， 其特征在于， 所述方法包括步骤： 将 230°C至熔融的肌醇冷却至室温得到如权利要求 1-5任一 项所述的肌醇晶型 C。 7.如权利要求 6所述的制备方法， 其特征在于， 以 10-100°C/分钟的速率冷 却至室温； 优选以 50-100°C/分钟的速率冷却。 8. 如权利要求 6所述的制备方法， 其特征在于， 所述方法包括步骤： (1) 将肌醇加热到 230°C至熔融； (2) 将 230°C至熔融的肌醇以 10-100°C/分钟的速率冷却至室温得到如 权利要求 1-5任一项所述的肌醇晶型 C。 9.一种药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物含有如权利要求 1一 5 任一项所述的肌醇晶型 C和药学上可接受的载体。 10.—种如权利要求 1一 5任一项所述的肌醇晶型 C的用途，其特征在于， 用于制备治疗胆固醇过高症及脂肪肝的药物。 |
技术领域
本发明涉及化学制药领域， 尤其涉及一种新的肌醇晶体及其制备方法和 用途。 背景技术
多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的 不同空间排列方式， 形成的 具有不同物理化学性质的固体状态的现象。 在药物研究领域， 多晶型包括了有 机溶剂化物、 水合物等多组分晶体形式。 药物多晶现象在药物开发过程中广泛 存在， 是有机小分子化合物固有的特性。 不同晶型具有不同的颜色、 熔点、 溶 解度、 溶出性能、 化学稳定性、 机械稳定性、 反应性等， 这些物理化学性能和 可加工性能有时可直接影响到药物的安全、 有效性能。 因此晶型研究成为药物 研究过程中的重要内容。
理论上小分子药物可以有无限多的晶体堆积方 式-多晶型， 研究表明， 药物 多晶型的发现数量与其投入的研究的时间和资 源成正比例。 晶体发现的主要手 段有溶液挥发、 熔融结晶、 快速冷却和混悬等， 通过改变结晶条件如溶剂、 温 度、 速度、 混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部条件。 采用高通量样品制备平 台， 同时制备数百次结晶实验， 运用微量样品制备技术和分析测试手段， 制备 和发现新的晶型。
肌醇能促进肝脏中脂肪代谢， 用于治疗肝硬化、 脂肪肝、 肝炎等疾病； 肌醇还具有降低血液中胆固醇含量的作用， 可治疗脂肪与胆固醇分解代谢失 调症； 肌醇及其衍生物还可用于治疗忧郁症和强迫性 错乱症。 在剑桥晶体数 据库 （CCD ) 中可以检索到四个关于肌醇的单晶结构， 分别为： MYIINOL ( ActaCrystallogr. ( 1964 ) ， 17, 159 ) 、 MYINOL01 ( ActaCrystallogr. , Sect. E:Struct.Rep.Online(2007), 63， 0530 )、 MYTOLD ( ActaCrystallogr. ( 1963 )， 16,264 )禾口 MYTOLDO 1 ( ActaCrystallogr. , Sect. E:Struct.Rep.Online(2006), 62， 02902 ) 。 其中 MYTOLD和 MYTOLD01为同一种晶型， 都为二水合物晶型。 MYIINOL为单斜晶系而 MYINOL01为斜方晶系。
本领域迫切需要提供一种性能更好的晶型， 例如可提高药物的生物利用 度的新晶型。 发明内容
本发明旨在提供一种新的肌醇晶体。
本发明的另一个目的是提供所述新的肌醇晶体 的制备方法。
本发明的再一个目的是提供所述新的肌醇晶体 的用途。
本发明的第四个目的是提供一种含有新的肌醇 晶体的药物组合物。 在本发明的第一方面， 提供了一种肌醇晶型 C， 其结构如式 I所示， 所述 晶型 C的 X-射线粉末衍射 （XRPD ) 图上在下述 2Θ ± 0.2°角有特征峰： 14.86°， 17.82° , 20.38°, 2 8°, 34.33°；
较佳地， 所述晶型 C的 X-射线粉末衍射 （XRPD ) 图上在下述 2Θ ± 0.2°角 还有特征 ώ条： 12.53。， 18.04。， 22.06°, 24.04。， 25.78。， 27.80。， 29.50。， 30.05°, 31.81°， 32.72°, 33.13°， 35.68°， 36.17°； 更佳地， 所述晶型 C的 X-射线粉末衍 射 (XRPD ) 图上在下述 2Θ ± 0.2°角还有特征峰: 5.96°， 6.26°， 6.74°， 8.07°， 14.59° , 18.35°, 19.99°, 24.74° , 30.92°, 33.62°, 36.69° , 38.42。。
在另一优选例中， 所述晶体 C有如图 1所示的 X-射线粉末衍射 （XRPD ) 图。
在另一优选例中，所述晶型 C差示扫描量热分析在约 208.2°C有特征放热峰， 在约 227.4°C有特征吸热峰。 在本发明的第二方面， 提供了一种如上所述的本发明提供的肌醇晶型 C的 制备方法， 所述方法包括步骤： 将 230°C至熔融的肌醇冷却至室温得到如上所述 的本发明提供的肌醇晶型 C。
在另一优选例中， 以 10-100°C/分钟的速率冷却至室温； 更佳地， 以 50-100 °C/分钟的速率冷却。
在另一优选例中， 所述方法包括步骤：
( 1 ) 将肌醇加热到 230°C至熔融；
( 2 ) 将 230°C至熔融的肌醇以 10-100°C /分钟的速率冷却至室温得到如 上所述的本发明提供的肌醇晶型 C。
在另一优选例中， 所述肌醇加热到 240°C至熔融， 以 50-100°C /分钟的速 率冷却至室温。 在本发明的第三方面， 提供了一种药物组合物， 所述药物组合物含有如 上所述的本发明提供的肌醇晶型 C和药学上可接受的载体。 在本发明的第四方面， 提供了一种如上所述的本发明提供的肌醇晶型 C 的用途， 用于制备治疗胆固醇过高症及脂肪肝的药物。 据此， 本发明提供了一种性能更好的肌醇晶型。 附图说明
图 1是实施例得到的肌醇 C晶型的 X-射线粉末衍射 (XRPD)图。
图 2是实施例得到的肌醇 C晶型的红外光谱 (IR)图。
图 3是实施例得到的肌醇 C晶型的拉曼光谱 (； Raman)图。
图 4是实施例得到的肌醇 C晶型的热失重分析 (TG)图。
图 5是实施例得到的肌醇 C晶型的差示扫描量热分析 (DSC)图。
图 6是实施例得到的肌醇 C晶型的动态水蒸汽吸附 ( D V S )图。 具体实施方式
发明人经过多次尝试， 发现了一种新的肌醇晶型， 即晶型 C， 并且发现 了获得此种晶型的简易制备方法。 在此基础上， 完成了本发明。 如本文所用， "式 I化合物"、 "式 1化合物 "或"肌醇（myo-inositol) " 可以互换使用， 都是指顺 -1,2,3,5-反 -4,6-环己六醇， 结构如下：
如本文所用， "室温 " 是指 15-30°C， 优选 20-25 °C。
如本文所用， "治疗 (treatment or treating) " 一词包括可导致欲求的药学 和 /或生理效果的防止性（gp， 预防性）、 治愈性或缓和性处置。 此外， "治疗" 一词在此是指基于可部分或完全减轻、 延迟发生、 抑制进程、 减轻严重性、 和 /或减少一种特定疾病、 异常和 /或医疗状况之一或多个病征出现机率的目 的， 而对受测个体 (或患者；)， 尤指具有一种医疗状况、 一种该医疗状况的症 状、 一种因该医疗状况而引起的疾病或病症、 或是一种会使朝向该医疗状况 发展的先期状况的个体， 施用或施加本揭示内容的化合物。 可对尚未出现特 定疾病、 异常和 /或医疗状况的明显病征的个体， 和 /或仅对该特定疾病、 异 常和 /或医疗状况产生早期病征的个体进行治疗， 以期降低产生该特定疾病、 异常和 /或医疗状况相关的病理的风险。若能减少一 多个病征或临床指标即 代表该治疗是 "有效" 的。
"化合物 (compound) " 、 "组合物 (composition) " 、 "药齐 lj (agent) "或 "医药品 (medicine or medicament) " 等词在此可交替使用， 且都是指当施用 于一个体 （人类或动物） 时， 能够透过局部和 /或全身性作用而诱发所亟求的 药学和 /或生理反应的一种化合物或组合物。
虽然用以界定本发明较广范围的数值范围与参 数皆是约略的数值， 此处 已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值 。 然而， 任何数值本质上不可 避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。 在此处， "约" 通常是指实际 数值在一特定数值或范围的正负 10%、 5%、 1%或 0.5%之内。 或者是， "约" 一词代表实际数值落在平均值的可接受标准误 差之内， 视本领域技术人员的 考虑而定。 除了实验例之外， 或除非另有明确的说明， 当可理解此处所用的 所有范围、 数量、 数值与百分比 （例如用以描述材料用量、 时间长短、 温度、 操作条件、 数量比例及其它相似者） 均经过 "约" 的修饰。 因此， 除非另有 相反的说明， 本说明书与附随权利要求书所揭示的数值参数 皆为约略的数 值， 且可视需求而更动。 至少应将这些数值参数理解为所指出的有效位 数与 套用一般进位法所得到的数值。 肌醇晶型 C的鉴定和性质
本发明人在获得肌醇晶型 C 后进一步采用多种方式和仪器对其性质进 行了研究。
" X射线粉末衍射"， 又称 " X射线多晶衍射 (XRPD) "是目前用于测定 晶体构造 (即晶型;)的常用试验方法。 采用 X射线粉末衍射仪， 在 X射线透过 晶体时产生一系列衍射图谱， 该图谱中不同的衍射线及其强度由一定结构的 原子团所决定， 由此确定晶体的具体晶型结构。
测定晶体的 X 射线粉末衍射的方法在本领域中是已知的。 例如使用 Bmker DS Advanced型号的 X射线粉末衍射仪， 以 2°每分钟的扫描速度， 采 用铜辐射靶获取图谱。
本发明的肌醇晶型 C具有特定的晶体形态， 在 X-射线粉末衍射 （XRPD ) 图中具有特定的特征峰。 具体而言， 本发明的肌醇晶型 C 的 X-射线粉末衍射 (XRPD ) 图上在下述 2Θ ± 0.2°角有特征峰: 14.86。， 17.82。， 20.38。， 25.32°, 26.42° , 28.39°， 31.28° , 34.33°； 较佳地， 该图谱在下述 2 Θ ± 0.2°角有特征峰: 12.53。， 14.86。， 17.82。， 18.04。， 20.38。， 22.06°, 24.04。， 25.32° , 25.78。， 26.42°, 27.80° , 28.39°, 29.50°, 30.05°, 31.28° , 31.81°, 32.72°, 33.13° , 34.33°, 35.68°, 36.17°；更佳地，该图谱在下述 2 Θ ± 0.2°角有特征峰: 5.96°， 6.26°， 6.74°， 8.07°， 12.53° , 14.59°, 14.86。， 17.82°, 18.04°, 18.35。， 19.99°, 20.38° , 22.06°, 24.04°, 24.74° , 25.32°, 25.78°, 26.42°, 27.80° , 28.39°, 29.50°, 30.05° , 30.92°, 31.28°, 31.81。， 32.72°, 33.13。， 33.62。， 34.33。， 35.68。， 36.17。， 36.69。， 38.42。。 在本 发明的一个优选实施例中， 所述肌醇晶型 C具有与图 1基本一致的 X-射线粉末 衍射 （XRPD ) 图。
"示差扫描量热分析" ， 又称 "差示量热扫描分析" （DSC)是在加热过 程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与 温度之间关系的一种技术。 DSC 图谱上的峰位置、 形状和峰数目与物质的性质有关， 故可以定性地用来鉴定 物质。 本领域常用该方法来检测物质的相变温度、 玻璃化转变温度、 反应热 等多种参数。 DSC测定方法在本领域中是已知的。 例如可使用 DSC Q20示差扫描量 热分析仪， 以 10°C每分钟的升温速率， 从 25°C升温至 300°C， 获得晶体的 DSC扫描图谱。
在本发明的一个实施方式中， 采用 DSC 测得用本发明方法获得的肌醇 晶型 C在约 208.2°C有特征放热峰， 在约 227.4°C有特征吸热峰， 优选本发明 的肌醇晶型 C具有与图 5基本一致的 DSC图谱。
也可采用红外图谱法 (IR)来确定晶体种类， 其测定方法在本领域中是已 知的。 例如可采用 PE Spectrum One B， 以 KBr:样品 =200:1压片， 并在 400 一 OOcnT 1 范围扫描。 本发明的肌醇晶型 C的红外图谱显示以下波数有特征 峰： 3384.46 cm" 1 , 3255.25 cm" 1 , 2933.20 cm" 1 , 1359.57 cm" 1 , 1141.65 cm" 1 , 1039.44 cm" 1 , 881.31 cm" 1 , 725.10 cm^ 优选具有与图 2基本一致的红外图 谱。 还可采用拉曼特征图谱 (Raman)来确定晶体种类， 其测定方法在本领域 中是已知的。 例如可采用拉曼测定盐酸雷尼替丁和双氯芬酸 钠的不同晶型。 本发明的肌醇晶型 C的拉曼特征图谱显示以下波数有特征峰： 3409.08 cm" 1 , 2949.24 cm" 1 , 2936.35 cm" 1 , 2913.12 cm" 1 , 1422.16 cm" 1 , 1260.87 cm" 1 , 1147.70 cm" 1 , 1112.93 cm" 1 , 1088.95 cm" 1 , 1060.58 cm" 1 , 1014.21 cm" 1 , 886.30 cm" 1 , 512.64 cm" 1 , 420.63 cm" 1 . 优选具有与图 3基本一致的拉曼特征图谱。
本发明的肌醇晶型 C具有特定的稳定性， 有利于保存。 发明人通过 DVS图 谱显示在常规储存环境 （40%-80%RH) 下， 晶型 C无或几乎无引湿性。 在一优 选实施例中， 得到的肌醇晶型 C的 DVS图谱与图 6基本一致。 肌醇晶型 C制备方法
发明人通过深入研究， 发现可以将 230°C至熔融的肌醇冷却到室温得到 肌醇晶型 C。
本发明提供了一种制备所述的肌醇晶型 C的方法， 所述方法包括以下步 骤：
第一步， 将如式 I所示的肌醇加热到 230°C至熔融；
第二步， 将 230°C至熔融的肌醇以 10-100°C/分钟的速率冷却至室温得到本 发明提供的肌醇晶型 c。 上述方法的第一步中，可以将肌醇在鼓风干燥 箱中加热到 230 °C至熔融； 优选加热到 240°C至熔融。
上述方法的第二步中， 冷却速率可以是 50- 100°C /分钟。 肌醇晶型 C的用途及其组合物
本发明所制得的肌醇晶型 C具有较佳的稳定性， 易于储藏和使用， 且纯 度高， 因此可作为原料药提供或用于制备治疗胆固醇 过高症及脂肪肝的药 物。
因此， 本发明还涉及包含本发明肌醇晶型 C的组合物， 所述的组合物含 有有效量的肌醇晶型 c， 以及药学上可接受的载体。
如本文所用， 术语 "含有"或 "包括"包括了 "包含" 、 "基本上由…… 构成" 、 和 "由……构成" 。 术语 "有效量" 是指可对人和 /或动物产生功能 或活性的且可被人和 /或动物所接受的量。
如本文所用， 术语 "药学上可接受的"是指适用于人和 /或动物而无过度 不良副反应 (如毒性、 剌激和变态反应;)的， 即有合理的效益 /风险比的物质。 术语 "药学上可接受的载体" 指用于治疗剂给药的载体， 包括各种赋形剂和 稀释剂。 该术语指这样一些药剂载体： 它们本身并不是必要的活性成分， 且 施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域 普通技术人员所熟知的。在《雷 明顿药物禾斗学》 (Remington's Pharmaceutical Sciences , Mack Pub. Co. , N.J. 1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充 讨论。
优选的， 所述的 "药学上可接受的载体" 选自： 填充剂、 崩解剂、 润滑 剂、 助流剂、 泡腾剂、 矫味剂、 包覆材料、 赋形剂、 或缓 /控释剂。 在组合物 中， 药学上可接受的载体可含有液体， 如水、 盐水、 甘油和乙醇。 另外， 这 些载体中还可能存在辅助性的物质， 如填充剂、 崩解剂、 润滑剂、 助流剂、 泡腾剂、 润湿剂或乳化剂、 矫味剂、 pH缓冲物质等。 通常， 可将这些物质配 制于无毒的、 惰性的和药学上可接受的水性载体介质中， 其中 pH通常约为 5-8， 较佳地， pH约为 6-8。 本发明提到的上述特征， 或实施例提到的特征可以任意组合。 本案说明 书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用 ， 说明书中所揭示的各个特 征， 可以任何可提供相同、 均等或相似目的的替代性特征取代。 因此除有特 别说明， 所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例 子。 本发明的主要优点在于：
1、 本发明提供的新晶型结晶度高、 吸湿性小、 溶解度大， 可提高肌醇 的生物利用度。
2、 本发明提供的制备新肌醇晶体的方法简单， 易于工业化生产。 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于 说明本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实 验方法， 通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条 件。 除非另外说明， 否则所有的百分数、 比率、 比例、 或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域 技术人员所熟知的， 例如 是指在 100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义， 文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟 练人员所 熟悉的意义相同。 此外， 任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆 可应 用于本发明方法中。 文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用 。 实验条件：
XRPD:本专利所有 XRPD谱图由德国布鲁克公司的 D8advance X-射线衍 射仪于室温下检测， 所用靶为 Cu Κα ( 40 kV， 40 mA ) ， 2Θ扫描范围从 3° 到 40°， 扫描步径为 0.1 s /step。
需要说明的是， 在粉末样品 X射线衍射图谱中， 其谱带的相对强度可能 会因为结晶条件、 粒径、 混合物的相对含量和其他测试条件的差异而产 生的 优势取向效果而变化。 因此， 衍射峰的相对强度所针对的晶体并非是特征性 的。 判断是否与已知的晶型相同时， 更应该注意的是峰的位置而不是它们的 相对强度。 另外， 判断晶型是否一样时应注意保持整体观念， 因为并不是一 条衍射线代表一个物相， 而是一套特定的 "相对强度可 i "数据才代表某一物 相。 还应指出的是， 在混合物的鉴定中， 由于含量下降等因素会造成部分衍 射线的缺失， 此时， 无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带， 甚至一条谱带 也可能对给定的晶体是特征的。
IR: 本专利所有红外谱图由美国尼高力公司的 Nicolet-Magna FT-IR 750 红外光谱仪于室温检测， 检测范围为： 4000-350厘米 的波数。
Raman:本专利所有拉曼谱图由美国热电公司的 DXR显微拉曼光谱仪于 室温检测， 检测范围为： 3500-50厘米— 1 的拉曼位移。
DSC: 本专利所有 DSC谱图由美国铂金埃尔默公司的 DSC 8500差示扫 描量热仪检测， 气氛为氮气， 加热速率为 10摄氏度 /分钟。
DVS:本专利所有 DVS谱图由英国 SMS公司的 DVS Intrinsic动态水蒸汽 吸附仪检测， 检测在 0-95%RH的湿度范围内进行。
肌醇来自山东省诸城市浩天药业有限公司， 属于颗粒状晶体。 实施例 1
肌醇晶型 c晶体的制备
将肌醇加热到 230摄氏度至熔融， 在 10摄氏度 /分钟的冷却速率下冷却 至室温得到肌醇的晶型 C晶体。 实施例 2
肌醇晶型 C晶体的制备
将肌醇加热到 230摄氏度至熔融，在 100摄氏度 /分钟的冷却速率下冷却 至室温得到肌醇的晶型 C晶体。 实施例 3
肌醇晶型 C晶体的制备
将肌醇加热到 240摄氏度至熔融， 在 10摄氏度 /分钟的冷却速率下冷却 至室温得到肌醇的晶型 C晶体。 实施例 4
肌醇晶型 C晶体的制备
将肌醇加热到 240摄氏度至熔融， 在 50摄氏度 /分钟的冷却速率下冷却 至室温得到肌醇的晶型 C晶体。 实施例 5
肌醇晶型 c晶体的制备
将肌醇加热到 240摄氏度至熔融，在 100摄氏度 /分钟的冷却速率下冷却 至室温得到肌醇的晶型 C晶体。 将实施例 1制备得到的肌醇晶型 C用 X射线透过， 得到的 X射线粉末 衍射峰位如表 1所示。
表 1 实施例 1制得的晶型 C的 X射线粉末衍 寸数据
2Θ角 d ( A ) 强度 （％)
12.561 7.0412 6.6
14.593 6.0643 77.6
14.867 5.9539 15.2
17.820 4.9734 100.0
18.055 4.9092 67.3
20.385 4.3530 77.4
22.080 4.0225 14.7
24.040 3.6988 4.8
25.355 3.5098 80.8
25.814 3.4485 13.2
26.421 3.3706 66.0
27.804 3.2060 12.0
28.406 3. 1394 38.9
29.51 1 3.0243 9.7
3 1.294 2.8559 78.8
3 1.834 2.8087 16.0
32.739 2.7332 20.6
33.154 2.6999 2.3
34.343 2.6090 39.7
35.680 2.5143 6.5
36.165 2.4817 4.8 将上述实施例制备得到的肌醇晶型 C进行其他测试， 得到的红外光谱、 拉曼光谱和 DSC热谱基本如图 2、 3、 5所示。 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已， 并非用以限定本发明的实质技 术内容范围， 本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的 权利要求范围 中， 任何他人完成的技术实体或方法， 若是与申请的权利要求范围所定义的 完全相同， 也或是一种等效的变更， 均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。