Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinzwi- schenprodukten der Formel

worin R. für eine Gruppe der Formel

N.O.C . COORg R _? - - II

wobei R. und R- gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe stehen, R ₆ eine Ester bi ldende Gruppe bedeutet und R, für einen gegebenenfal l s durch die Azido- oder Aminogruppe substituierten 5-gl iedrigen, Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel enthaltenden Heterocycl us steht und die Oximi nogruppe syn-Konfigurati on besitzt, oder R- für die Gruppe der Formel

steht, R« für Wasserstoff, die Acetoxy-, die Carbamoyloxy-, eine S-Y-Gruppe, wobei Y einen unsubstituierten oder substituierten Hetero¬ cyclus bedeutet, oder R _g für ein gegebenenfal l s substituiertes Pyrid nium der Formel

© Rg

wobei R„ und R„ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Hydroxy, Carboxamido, Alkoxycarbonyl, Amino, Monoal- kylamino oder Dtalkylamino stehen oder zusammen einen gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischeπ Ring bedeuten, steht und R_ di e Carboxyl - , di e Carboxyl at- oder ei ne Carbonsäureester¬ gruppe bedeutet, und i hre Verwendung.

Weiters betrifft die Erfindung auch die neuen Cephalosporinzwischenpro¬ dukte der Formel

worin R_ bis R_ und R ₇ obige Bedeutung besitzen, sowie Cephalosporinzwi¬ schenprodukte der Formel

worin R,, R _g und R« obige Bedeutung besitzen.

Aus den Cephalosporinzwischenprodukten der Formel I können wertvolle Cephalosporiπantibiotika hergestellt werden. Verbindungen, worin R, eine Gruppe der Formel II bedeutet, sind durch das Vorhandensein einer Oximi¬ nogruppe in der am Cephalosporinkern gebundenen 7-Acylamidoseitenkette charakterisiert. Diese Oximinogruppe kann in syn- oder anti-Konfiguration vorliegen, wobei die Verbindungen mit syn-Konfiguration bevorzugt sind.

Der heterocyclische Ring in R ₇ beinhaltet, wie angeführt, ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatαme als Heteroatom(e). Er

kann aber auch zusätzlich ein oder mehrere Stickstoffatome enthalten. Geeignete Heterocyclen sind beispielsweise Pyrazolyl, Furyl, Thienyl, Thia- zolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl und Oxadiazolyl. Der Heterocyclus kann unsubstituiert oder durch Amino substituiert sein. Vorzugsweise ist der Heterocyclus von R-, Thiazolyl, vorzugsweise durch Amino substituiert.

Eine vorzugsweise Gruppe von syn-Isomereπ sind Verbindungen der Formel

worin R~ bis R, obige Bedeutung besitzen.

In diesen Verbindungen kann R„ Wasserstoff sein. Es kann auch Carbamoyl¬ oxy sein. Vorzugsweise bedeutet es aber Acetoxy, -S-Y oder gegebenen falls substituiertes Pyridinium. Geeignete Heterocyclen als Y sind bekannt. Bevorzugte Heterocyclen sind beispielsweise Thiadiazolyl, Diazolyl, Tri- azolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Tri- azolylpyridyl, Purinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl und Triazinyl. Diese Heterocyclen können unsubstituiert oder beispielsweise bis dreifach substituiert sein. Als Substituenten sind (C. . )Alkyl, (C-, Alko- xy, Halogen, Trihalo-(C, _. )alkyl, Hydroxy, Oxo, Mercapto, Amino, Carb- oxyl, Carbamoyl, Di-(C, _ . )alkyIamino, Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, Sulfomethyl und Methoxycarbonylamino geeignet. In der Literatur bisher als bevorzugt beschriebene Heterocyclen beinhalten Tetrazolyl, insbeson¬ dere l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl, und Triazinyl, insbesondere 1,2,5,6-Tetra- hydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl, 2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl- 5-oxo-as-tiazin-3-yl oder l,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-tria- zin-3-yl. Vorzugsweise ist R„ Acetoxy, l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio, 2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-ylthio oder Pyridinium.

Wie auf dem Gebiet der Cephalosporine bekannt, können die Verbindungen in Form der freien Säuren (R_ = COOH) oder von Salzen, beispielsweise von Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen, vorzugsweise von Alkalimetallsalzen, wie Natriumsalzen, vorliegen. Weiters können die Verbindungen auch in Form von Estern, beispielsweise in Form des Pivaloyloxymethylesters vorliegen, aber auch als andere Ester, wie beispielsweise Acetoxymethyl-, 1-Acetoxyethyl-, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl-, 5-Indanoyl- oder vorzugswei¬ se Hexanoylmethyl-, Phthalidyl-, Carbethoxymethoxymethyl- oder 3-Carb- ethoxy-1-acetonylester. Steht R« für sine gegebenenfalls substituierte Pyridiniumgruppe, so können die Verbindungen der Formel I auch als innere

Sal ze vorl iegen . Weitere R^-Gruppen, di e basi sche Reste enthalten, können ebenfal l s in Form von Sal zen vorl iegen .

Besonders bevorzugt sind syn- Isomeren der Formel

worin R, und Rg obige Bedeutung besitzen und R- Acetoxy oder Pyridinium bedeutet, und ihre Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel

Ie

worin R~ und R, obige Bedeutung besitzen, und ihre Salze.

Weiters bevorzugt sind Verbindungen der Formel

worin R~ und R, obige Bedeutung besitzen.

Wie bereits erwähnt, sind die aus den Verbindungen der Formel I herstell¬ baren Cephalosporinantibiotika bekannt, und verschiedene Methoden zu ihrer Herstellung wurden bereits vorgeschlagen. Eine dieser Methoden beinhaltet die Acylierung des entsprechenden, gegebenenfalls geschützten 7-Aminocephalαsporansäurederivats mit einem aktiven Derivat einer Säure der Formel _{a R} - COOK ^A worin R, obige Bedeutung besitzt.

Die verschiedenen vorgeschlagenen aktiven Derivate beinhalten auch akti¬ ve Ester. Zur Herstellung von syn-Isomeren der Verbindungen der Formel I, worin R, für eine Gruppe der Formel II steht, sollten die aktiven Derivate der Säure der Formel A ebenfalls in möglichst reiner Form als syn- Isomeren vorliegen, und die syn-Konfiguration sollte womöglich durch die weiteren Reaktionsschritte nicht beeinflußt werden, insbesondere nicht durch den Acylierungsschritt. Verschiedene bisher «vorgeschlagene aktive berivate, insbesondere aktive Ester, besitzen den Nachteil, daß die syn- Konfiguration während ihrer Herstellung und Verwendung unstabil ist, wodurch zunehmend das anti-Isomere gebildet und infolgedessen die Aus¬ beute des gewünschten syn-Isomeren gesenkt wird.

Eine weitere bei der Herstellung der bevorzugten Verbindungen der For¬ meln Ic und If entstehende Schwierigkeit besteht darin, daß in der Praxis der Aminosubstituent im Thiazolylring der Seitenkette vor der Aktivierung

der Säurefunktion geschützt werden muß, da sonst kompetϊtive Reaktionen zu starken Ausbeuteverminderungen an Endprodukt führen können. Die Einführung von Schutzgruppen vor dem Acylierungsschritt und ihre spätere Abspaltung verursacht aber meist verminderte Ausbeuten und Reinheit des Endproduk- tes und erhöht wesentlich Reaktionszeit, Energie, Aufwand und Kosten.

Die vorliegende Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Herstellung der gewünschten Verbindungen der Formel I in hoher Ausbeute und Reinheit. Insbesondere können die syn-Isomeren von Verbindungen der Formel Ic und die Verbindungen der Formel If in hoher Ausbeute und Reinheit erhalten werden, ohne daß der Aminosubstituent im Thiazolylring der Seitenkette geschützt werden muß.

Insbesondere umfaßt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstel¬ lung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, dadurch gekennzeich¬ net, daß man eine Verbindung der Formel

und/ oder s

-C Het« y worin R, obige Bedeutung besitzt, und ^ N - ' bz . -N He , für einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der zusätzlich zum N-Atom ein oder zwei weitere Heteroatome beinhalten kann, beispielsweise O, N und S, und der substituiert oder mit einem gegebenenfalls substituierten Benzolring annelüert sein kann, stehen, mit einer Verbindung der Formel

worin R- und R, obige Bedeutung besitzen und R, _Q für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe steht, umsetzt und gewünschtenfalls ein erhalte¬ nes Endprodukt entschützt und gegebenenfalls ein erhaltenes Endprodukt, worin R, für COOH steht, in ein Salz überführt oder umgekehrt.

Die Verbindungen der Formel IV können auch in Form der Formel IVa vorliegen, wobei das Verhältnis der beiden Formen zueinander von den Reaktionspartnern und den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Wenn Ver¬ bindungen der Struktur der Formel IV angeführt werden, so umfassen diese immer auch Verbindungen der Struktur der Formel IVa.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel oder in einem Gemisch eines solchen Lösungsmittels mit Wasser, z. B in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie- Dichlormethan, oder in einem Säureester, wie Essigsäureethylester, oder in Azeton, Dime- thylformamid oder Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von -40 bis +60° C, insbesondere bei -15 bis +25° C und vorteilhafterweise bei 0 bis 20° C ausgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt etwa 1/2 bis 48 Stunden. Die Reaktanden der Formel IV und V werden entweder in stöchiometrischen Mengen eingesetzt oder es wird ein Überschuß von bis zu 25 % an Verbindung der Formel IV verwendet.

Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, COOH bedeutet, wie auch ihrer Salze kann die Carboxylgruppe im Ausgangspro¬ dukt der Formel V geschützt sein. Geeignete Schutzgruppen sind bekannt und umfassen nicht nur die oben angeführten Bedeutungen, sondern auch Silylesterschutzgruppen, insbesondere die Trimethylsilylschutzgruppe, die z. B. durch Reaktion der freien Säure mit N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid eingeführt werden kann.

Die 7-Aminogruppe des Ausgangsmaterials der Formel V kann ebenfalls

geschützt sein. Geeignete Schutzgruppen sind bekannt und umfassen z. B. die Trimethylsilylgruppe, die beispielsweise gleichzeitig mit Schützung der Carboxylgruppe _^ eiπgeführt werden kann.

Beinhaltet R, im Heterocyclus einen Aminosubstituenten, so kann dieser Aminosubstituent -im ^* Ausgangsmaterial in freier oder geschützter Form vorliegen. Wie bereits ausgeführt, ist im allgemeinen ein Schutz nicht notwendig. Sollte jedoch trotzdem ein Schutz erwünscht sein, so kann dies in bekannter Weise, unter Verwendung geeigneter bekannter Schutzgrup¬ pen, durchgeführt werden.

Nach der Reaktion der Verbindungen der Formel IV und V können nach¬ folgende Entschützungsreaktionen in bekannter Weise durchgeführt werden. Ebenso kann die Überführung der freien Säureform (R, = COOH) in die Salze nach an sich bekannten Methoden ausgeführt werden.

Die Endprodukte können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.

Im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet man als reaktives Derivat der Säure der Formel A heterocyclische Thioester. Es wurde überraschender¬ weise gefunden, daß diese Ester hergestellt und verwendet werden können, wobei die -C=N-syn-Kαnfiguration praktisch vollständig erhalten bleibt. Weiters wurde überraschenderweise gefunden, daß eine im Heterocyclus dieser Ester vorhandene Aminogruppe nicht zur Selbstreaktion führt. Demzufolge ist ein Schützen dieser Aminogruppe in der folgenden Acylie rung nicht notwendig. Andererseits kann die Aminogruppe selbstverständ¬ lich geschützt werden, falls dies aus einem anderen Grund gewünscht wird.

• _^

**"C Het» bzw Bei den Verbindungen der Formel IV ist die Art des Ringes * _> ,

S N * '

. ~ _N nicht kritisch, die bevorzugten Verbindungen werden durch

-N Het«

Faktoren wie Leichtigkeit bei der Herstellung und Verfügbarkeit des

Ausgangsmaterials bestimmt. Vorzugsweise bedeutet der Ring 2-Pyridyl

oder insbesondere 2-Benzαthiazolyl. Er kann auch für Pyrimidinyl, Triazol- yl oder Thiazolyl stehen. Die bevorzugten Verbindungen der Formel IV entsprechen den bevorzugten Endprodukten, nämlich syn-Isomeren der Formeln

C HHeett IV b

und

sowie den Verbindungen der Formel

worin R _^ bis R ₆ und -C Het' obige Bedeutung besitzen.

^X N ' ' Die Verbindungen der Formel IV können durch Veresterung von Verbindun-

gen der Formel

VI R ₁ - COOH

worin R, obige Bedeutung besitzt, erhalten werden.

Die Veresterung kann beispielsweise durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel

_»»-

,'Η ϊeett CC -- SS -- SS - - C^ HH. eeit. V ^II

' sf ^* - __ J

-

worin beide -C Het ¹ gleich sind und obige Bedeutung besitzen, durchge- führt werden. N- - '

Diese Veresterung wird vorzugweise unter Gegenwart eines Tri(niederal- kyl)-oder Tri(aryl)phosphins oder -phosphits, insbesondere Triphenylphos- phins, durchgeführt, und zwar vorzugsweise bei einer Temperatur von -30 bis +50° C, insbesondere bei -20 bis +25° C und vorteilhafterweise bei -5 bis +5° C. Als Lösungsmittel wird ein inertes, nicht hydroxylgruppenhälti- ges organisches Lösungsmittel, z. B. ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, eingesetzt. Wird eine Verbindung der Formel IV gewünscht, worin R, für einen Heterocyclus mit einer geschützten Aminogruppe steht, so kann die Aminoschutzgruppe vor oder nach der Veresterung eingeführt werden. Die Endprodukte können durch Behandeln mit niederen Alkoholen kristallisiert und gereinigt werden, wobei darauf geachtet werden muß, daß die Temperatur 20° C, vorzugsweise 0° C, nicht übersteigt.

Die Verbindungen der Formel I sind, wie bereits erwähnt, Zwischenprodukte zur Herstellung bekannter Antibiotika. Diese entfalten eine Hemmwϊrkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihen¬ verdünnungstest und in vivo durch Versuche an Mäusen, unter Verwendung

verschiedener Stämme, z. B. von Staphylαcoccus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pro- teus mirabiüs, Proteus morganii, Shigella dysenteria, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Alcaligenes faecalis, Klebsieila aerogenes, Klebsieila pneunomiae, Serrata marcescens, Salmonella Heidelberg, Salmαnella typhi- murium, Salmonella enteritidis und Neisseria gonorrhoae, zeigen läßt. Diese Hemmwirkung wurde ab einer Konzentration von ca. 0,01 bis 50 μg/ml bzw. ab einer Dosis von ca. 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht festgestellt.

Daher können diese Cephalosporinantibiotika als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden. Für diese Verwendung hängt die zu verab¬ reichende ^' Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer-..tgglichen Dosis von ca. 1 bis 6 g. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen von 0,25 bis 3 g zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden.

Die Verbindungen, worin R, für Carboxyl steht, können in Form der freien Säuren oder ihrer physiologisch verträglichen Salze eingesetzt werden, wobei die Salze größenordnungsmäßig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die freien Säuren. Geeignete Salzformen sind beispielsweise Alkali- und Erdalkalimetallsalze, vorzugsweise Alkalimetallsalze, insbeson¬ dere Natriumsalze. Die Verbindungen können gemeinsam mit anorganischen oder organischen phar ako logisch indifferenten Verdünnungs- oder Träger¬ stoffen bzw. Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Injektions- oder Instillationszubereitungen einge¬ setzt.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Tempera- turangabeπ in Celsiusgraden.

Beispiel 1: (6R,7R)-7-[[2-(2-Amino-4-thiazolyI)-(Z)-2-(l-diphenylmethoxy - carbonyl-l-methylethoxy)imino1acetamido1-3-(l-pyridiniummeth yl,ceph-3- em-4-carbonsäure.Chlorid;

7 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[(l-diphenylmethoxycarbonyl-l- methyl- ethoxy)imino]thioessigsäure-S-benzothiazol-2-ylester und 3,3 g (6R,7R)-7- Amino-3-(l-pyridiniummethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure.Chlorid werden in 50 ml Dichlormethan und 50 ml Methanol 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der ölige Rückstand mit 50 ml Aceton angerieben. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,5 g der Titelverbindung als leicht gelb gefärbtes Produkt. Fp: ab 170° (Zers.).

Beispiel 2; (6R,7R)-7-[[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(l-diphenylmethoxy - carbonyl-l-methylethoxy)imino]acetamido]-5-(l-pyridiniummeth y.)ceph-3- em-4-carbonsäure.Chlorid.Hydrochlorid;

Zu einem Gemisch von 7 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[(l-diphenylme- thoxycarbonyI-l-methylethoxy)imino]thioessigsäure-S-benzoth iazol-2-ylester und 3,3 g (6R,7R)-7-Amino-3-(l-pyridiniummethyl)ceph-3-em-4-carbonsäu - re.Chlorid in 40 ml Dichlormethan wird unter Eiskühlung innerhalb von

8 Stunden eine Lösung von 7 ml Triethylamin in 20 ml Dichlormethan gleichmäßig zugegeben und dann weitere 12 Stunden bei 0° nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine 50° warme Lösung von 4,5 ml konzen¬ trierter Salzsäure in 500 ml Isopropanol eingetragen, wobei die Titelverbin¬ dung ausfällt. Es wird abgekühlt und eine Stunde bei 0° gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 6 g der Titelverbindung als leicht gelb gefärbtes Produkt. Fp: ab 160° (Zers.).

Beispiel 3: (6R,7R)-7-[[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(l-diphenylmethoxy - carbonyl-l-methylethoxy)imino]acetamido_-3-(l-pyridiniummeth yl)ceph-3- em-4-carbonsäure.Chlorid.Hydrochlorid;

5 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[(l-diphenylmethoxycarbonyl-l- methyl- ethoxy)imino]essigsäure und 3,7 g Triphenylphosphin werden in 40 ml Di¬ chlormethan mit 4,7 g Bis-(benzothiazol-2-yl)disulfid versetzt und eine halbe Stunde bei 0° πachgerührt. Nach Zugabe von 3,3 g (6R,7R)-7-Amino- 3-(l-pyridiniummethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure.Chlorid wird unter weite¬ rem Rühren bei 0° innerhalb von 8 Stunden eine Lösung von 7 ml Triethyl¬ amin in 20 ml Dichlormethan zugetropft. Es wird 12 Stunden bei 0° nachgerührt und wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 6 g der Titelverbindung als beinahe weißes Produkt. Fp: ab 160° (Zers.).

¹ H-NMR (90 MHz; DMSO-dJ: 9.84 (1H, d, -N-H-, J = 8 Hz); 9.20, 8.67 und 8.23 (5H, Pyridinium-H); 7.28 (10H, Phenyl-H); 6.98 (1H, S, Thiazolyl-H); 6.79 (1H, S, CH-Ph ₂ ); 5.95 (1H, dd, H-, 3 = 8 Hz, J = 5 Hz); 5.72 (2H, =C-CH ₂ -Pyridin); 5.27 (1H, d, Hg, J = 5 Hz); 3.57 (2H, H _£ und H ₂ ' ); 1.63 (6H, C(CH ₃ ) ₂ ).

Beispiel 4: (6R,7R)-7-[[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(l-diρhenylmethox y- carbonyl-l-methylethoxy)imino]acetamido1-3-(l-pyridiniummeth yl)ceph-3- em-4-carboxyIat:

Zu einem Lösungsmittelgemisch aus 10 ml Dimethylsulfoxid und 7,5 ml Dimethylformamid werden bei -10° 5,1 g (6R,7R)-7-Amino-3-(l-pyridini- ummethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure.Chlorid, 9,9 g 2-(2-Amino-4-thiazol- yl)-(Z)-2-[(l-diphenylmethoxycarbonyl-l-methylethoxy)imino]t hioessig- säure-S-benzothiazol-2-ylester und 4,5 ml Tributylamin innerhalb 30 Minu¬ ten gegeben. Die entstehende Reaktionslösung wird mit- 10 ml Dimethylfor- mamid verdünnt und anschließend 5 Stunden bei -10 bis - ^α gerührt, dabei kristallisiert das Produkt aus. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Aceton verdünnt, das Produkt wird abgetrennt und mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 10,6 g Titelverbindung als weißes Solvat erhalten (Solvat mit DMF und DMSO 1:1:1). Fp: 160° (Zers.).

¹ H-NMR (90 MHz; CD- _j OD): 9.21, 8.11 und 7.98 (5H, Pyridinium-H); 7.26 (10H, Ph-H); 6.81, 6.75 (2H, 2s, CH-Ph ₂ , Thiazolyl-H); 5.88 (1H, d, H _? , J =

5 Hz); 5.69 und 5.33 (2H, =C-CH ₂ -Pyridin); 5.10 (1H, d, H _≤ , J = 5 Hz); 3.60 und 3.07 (2H, 2d, H _£ und H ₂ , 3 = 18 Hz); 1.59 (6H, s, C(CH_ ₃ ) ₂ ).

Beispiel 5: (6R,7R)-7-[[2-(2-Amino-4-thiazoIyI)-(Z)-2-(l-diphenylmethoxy - carbonyI-l-methyIethoxy)imino]acetamido]-3-(l-pyridiniummeth yl)ceph-5- em-4-carbonsäure.Chlorid:

Zu einem Lösungsmittelgemisch aus 10 ml Dichlormethan und 3 ml Di¬ methylsulfoxid werden bei Raumtemperatur 3,28 g (6R,7R)-7-Amino-3-(l- pyridinϊummethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure.Chlorid und 3 ml Bis-(trime- thylsilyl)acetamid gegeben. Es wird 10 Minuten bei Raumtemperatur ge¬ rührt, wobei eine klare Lösung resultiert. Der Ansatz wird auf 0° abgekühlt und mit 6 ml 2 N N,N-Dimethylanilin.Hydrochlorid-Lösung in Dichlorme¬ than versetzt. Dann werden 6,5 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[(l-diphe- nyimethoxycarbonyl-l-methylethςι _. χ.y)imino]thioessigsäure-S-beπzothiazol-2-yl- ■ ester zugegeben und 12 Stunden bei 0 ° gerührt. Das Reaktioπsgemisch wird in 100 ml Ethanol eingetragen und 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen¬ gelassen. Die kristalline Titelverbindung wird abgesaugt, mit wenig kaltem Ethanol und Ether gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute: 6,29 g. Fp: ab 170° (Zers.).

Beispiel 6: (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(l - diphenylmethoxycarbonyl-l-methylethoxy)imiπo_acetamido]ceph -7-em-4-car- bonsäure:

2,7 g 3-Acetoxymethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure (7-ACA) werden in 12 ml Dichlormethan mit 2,5 ml Bis-(trimethylsilyl)acεtamid bei Raum¬ temperatur gerührt; innerhalb einer Stunde geht die 7-ACA in Lösung. Dann werden 6,5 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[(l-diphenylmethoxy- carbonyl-l-methylethoxy)imino]thioessigsäure-S-beπzothiazo l-2-ylester zugegeben. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch Digerieren mit Isopropanol isoliert. Man erhält 5 g Titelverbindung als weißes Pulver. Fp: ab 200° (Zers.).

H ¹ -NMR (90 MHz, DMSO-dg): 9.49 (IH, d, 3 = 9Hz, Amid); 7.33 (10H, m, Phenyl); 6.82 (IH, s, Thiazol); 6.71 (IH, s, Ph ₂ CH); 5.88 (IH, dd, J = 9 Hz, 3 = 5 Hz, H _? ); 5.20 (IH, d, 3 = 5 Hz, H _fi ); 4.86 (2H, AB-q, J = 13,5 Hz, CH ₂ 0); 3,55 (2H, AB-q, 3 = 18 Hz, S-CH ₂ ); 2,02 (3H, s, COCH-); 1,52 (6H, s, C(CH ₃ ) ₂ .

Beispiel 7: (6R,7R)-7-[[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(l-diphenylmethoxy - carbonyl-l-methylethoxy)imino]acetamido]-3-[(2,3-cycIopenten o-l-pyridini- um)methyI]-3-cephem-4-carboxylat

3,7 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[(dipheπylmethoxycarbonyl-l-m ethyl- ethoxy)imino]thioessigsäure-S-benzothiazol-2-ylester, 2 g 7-Amino-[(2,3- cyclopenteno-l-pyridinium)methyl]-3-cephem-4-carbonsäure.Ch lorid und 0,8 ml Triethylamin in 15 ml Dichlormethan werden 12 Stunden bei 0° gerührt. Dann wird Äπp . Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Aceton verrieben und abfiltriert. Man erhält 2,4 g der Titelverbindung als hellegelbes Pulver. Fp: ab 140 ° (Zers.).

H^NMR (90 MHz, DMSO-d : 9.45 (IH, d, J = 8 Hz, Amid); 7.90, 8.38 und 9.15 (3H, Pyridin); 7.33 (10H, m, Phenyl); 6.80 (IH, s, Thiazol); 6.65 (IH, s, Ph ₂ CH); 5.80 (IH, dd, 3 = 8 Hz, 3 = 5 Hz, H _γ ); 5.44 (2H, CH ₂ -N); 5.13 (IH, d, J = 5 Hz, H ₆ ); 3.40 (2H, S-CH ₂ ); 3.12 (4H, Cyclopenten); 2.18 (2H, m, Cyclopenten); 1.50 (6H, s, C(CH ₃ ) ₂ ).

Beispiel 8: (6R,7R)-7^[2-(2-Amino-4-thiazolyI)-(Z)-2-(l-diphenylmethoxy- carbonyI-l-methylethoxy)imino]acetamido3-3-[(3-methyl-l-pyri dinium)me- thyl]3-cephem-4-carboxylat

2,8 g (6R,7R)-7-Amino-3-[(3-methyl-l-pyridinium)methyl]-3-cephem-4 - carbonsäure.Jodid, 4,4 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[(l-diphenylmetho- xycarbonyl-l-methylethoxy)imino]thioessigsäure-S-benzothiaz ol-2-ylester und 0.9 ml Triethylamin werden in 15 ml Dichlormethan 12 Stunden bei 0° gerührt. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Aceton verrührt und abfiltriert. Man erhält 3,8 g der Titelverbindung

als hellgelbes Pulver. Fp: ab 160° (Zers.).

H^NMR (90 MHz, DMSO-d ₆ /D ₂ 0): 9.08, 8.40 und 8.00 (3H, Picolinring-H); 7.36 (10H, m, Phenyl); 6.78 (IH, s, Thiazol); 6.71 (IH, s, Ph ₂ CH); ^* 5.80 (IH, d, 3 = 5 Hz, H _? ); 5.54 (2H, CH ₂ -N); 5.13 (IH, d, 3 = 5 Hz, H _fi ); 3.11 (2H, S-CH ₂ ); 2.51 (3H, s, Picolin-CH ₃ ); 1.54 (6H, s, C(CH ₃ ) ₂ ).

Beispiel 9: (6R,7R)-7-[[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(l-diphenylmethoxy - carbonyl-l-lmethylethoxy)imino]acetamidol-3-methyI-3-cephem- 4-carbon- säure.Hydrochlorid

21,4 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (7-ADCA) werden mit 25 ml Bis-(trϊmethylsilyl)acetamid in 120 ml Dichlormethan bei Raumtem¬ peratur silylϊert. Nach Zugabe von 70,6 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2- C(l-diphenyImethoxycarbonyl-l-methylethoxy)imino]thioessigs� �ure-S-benzo- thiazol-2ylester wird 3 Stunden gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 500- ml Methanol gelöst und die Titelverbindung mit lQG.ml 1 N Salzsäure ausgefäHt. Ausbeute: 39 g. Fp: ab 175° (Zers.).

H^NMR (90 MHz,'DMSO-d ₆ ): 9.71 (2H, d, J = 8 Hz, Amid); 7.44 (10H, m, Phenyl); 7.04 (IH, s, Thiazol); 6.82 (IH, s, Ph ₂ CH); 5.76 (IH, dd, 3 = 8 Hz, 3 = 5 Hz, H _? ); 5.17 (IH, d, 3 = 5 Hz, H _fi ); 3.47 (2H, AB, S-CH_ ₂ ); 2.04 (3H, s, 3-CH ₃ ); 1.62 (6H, s, C(CH ₃ ) ₂ ).

Beispiel 10: (6R,7R)-7-[[2-(2-Amiπo-4-thiazoIyl)-(Z)-2-(l-dipheπyImetho xy- carbonyl-l-methylethoxy)imino]acetamido]-3-H(l-methyl-lH-5-t etrazolyl)thio]- methyl1-3-cephem-4-carbonsäure

Zu einer Suspension von 5,3 g 7-Aminα-3-[[(l-methyl-lH-5-tetrazolyl)thio_- methyl_-3-cephem-4-carbonsäure in 30 ml Dichlormethan werden unter Wasserkühlung ( -^ 20°) 4,7 ml N,0-Bis-(trimethylsilyl)acetamid gegeben. Es wird bis zur vollständigen Lösung bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0° abgekühlt. Nach Zugabe von 11,8 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-

[(l-diphenylmethoxycarbonyl-l-methylethoxy)imino]thioessigs� �ure-S-benzo- thiazol-2-ylester wird 12 Stunden bei 0° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Isopropanol eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 10,4 g der Titelverbindung als leicht gelbgefärbtes Produkt. Fp: 148-150°.

H ¹ -NMR (90 MHz, DMSO-dg): 9.52 (IH, d, -N-H, J = 8 Hz); 7.28 (10H, m, Phenyl-H); 6.78 (IH, s, Thiazolyl-H); 6.71 (IH, s, Ph ₂ CH); 5.85 (IH, dd, H _? , 3 = 8 Hz, 3 = 5 Hz); 5.14 (IH, d, H ₆ , J = 5 Hz); 4.31 (2H, m, C ₃ -CH ₂ -S); 3.94 (3H, s, N-CH ₃ ); 3.70 (2H, m, H-. und H ₂ *); 1.57 (6H, s, C(CH ₃ ) ₂ ).

Beispiel 11: (6R,7R)-7-[[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(l-t-butoxycarbony l- l-methylethoxy)imino]acetamidol-3-(l-pyridiniummethyl)-3-cep hem-4-carb- oxylat:

1,65 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[(l-t-butoxycarbonyl-l-methyle tho- xy)imino]essigsäure werden mit 2,5 g Bis-(benzothiazol-2-yl)disulfid und 1,9 g Triphenylphosphin in 20 ml Dichlormethan bei 0° zum aktivierten Thioester umgesetzt. Nach Zugabe von 1,6 g (6R,7R)-7-Amino-3-(l-pyri- diniummethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.Chlorid und 0,75 ml Triethylamin wird lϊ Stunden bei 0° gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Aceton verrührt und abfiltriert. Man erhält 1,4 g der Titelverbindung als hellbraunes Pulver. Fp: ab l35° (Zers.).

H ¹ -NMR (90 MHz, DMSO-d ₆ /D ₂ 0/DCl): 8.16 bis 9,0 (5H, Pyridinium); 7.15 (IH, s, Thiazol); 5.92 (IH, d, J = 5 Hz, H _? ); 5.6 (2H, CH ₂ -N); 5.32 (IH, d, 3 = 5 Hz, H ₆ ); 3.6 (2H, S-CH ₂ ); 1.54 (6H, s, C(CH ₃ ) ₂ ); 1.45 (9H, s, C(CH ₃ ) ₃ ).

Beispiel 12: (6R,7R)-7-[[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(diρhenylmethoxy- carbonylmethoxy)imino]acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-3-ce phem-4-carb- oxylat:

2 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[(diphenylmethoxycarbonylmetho xy)imi nα.essigsäure werden mit 2,2 g Bis-(benzothiazol-2-yl)disulfid und 1,7 g Triphenylphosphin in 20 ml Dichlormethan bei 0° zum aktivierten Thioester umgesetzt. Nach Zugabe von 1,5 g (6R,7R)-7-Amiπα-3-(l-pyridiniumme- thyl)-3-cephem-4-carbonsäure.Chlorid und 0,7 ml Triethylamin wird 12 Stunden bei 0° gerührt. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Aceton verrieben und abfiltriert. Man erhält 3,1 g der Titelverbindung als hellgelbes Pulver. Fp: ab 140° (Zers.).

H^NMR (90 MHz; DMSO-d ₆ ): 9.20, 8.65 und 8.20 (5H, Pyridinium); 7.30 (10H, Phenyl); 6.92 (IH, s, Thiazol); 6.80 (IH, s, Ph ₂ CH); 5.83 (IH, H _? ); 5.62 (2H, CH ₂ -N); 5.17 (IH, d, 3 = 5 Hz, Hg) 4.88 (2H, 0-CH_ ₂ ); 3.60 (2H, H _£ und H ₂ ).

Beispiel 13: (6R,7R)-7-[[2-(2-Amino-4-thiazolyI)-(Z)-2-(l-diphenylmethoxy - carbonyIpropoxy)imino_acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-3-ce phem-4-carb- oxylat:

6 g 2-(2-Amino-4-thϊazolyl)-(Z)-2-[(l-diphenylmethoxycarbonylpr opoxy)imi- no]essigsäure werden mit 4,5 g Bis-(beπzothiazol-2-yl)disulfϊd und 3,6 g Triphenylphosphin in 50 ml Dichlormethan zum aktivierten Thioester umge¬ setzt. Nach Zugabe von 2,6 g (6R,7R)-7-Amino-3-(l-pyridiniummethyl)-3- cephem-4-carbonsäure.Chlorid und 1 ml Triethylamin wird 12 Stunden bei 0° gerührt. Dann wird das Reaktioπsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Aceton verrührt und abfiltriert. Man erhält 4,3 g der Titelverbindung als hellgelbes Pulver.

H ¹ -NMR (90 MHz, CD-.OD): 9.04, 8.58 und 8.10 (5H, Pyridinium); 7.26 (10H, Phenyl); 7.13 (IH, Thiazol); 6.87 (IH, Ph ₂ CH); 5.98 (IH, H _? ); 5.62 (2H, CH ₂ N); 5.38 (IH, H _fi ); 5.05 (IH, 0-CH-CH ₂ -); 3.70 (2H, S-CH ₂ ); 2.20 (2H, CH-CH ₂ -CH ₃ ); 1,0 (3H, -CH ₂ -CH_ ₃ ).

Beispiel 14: (6R,7R)-7-[[(Z)-2-(Ethoxycarbonylmethoxy)imino-2-(lH-pyra- zol-3-yl)]acetamido]-5-(l-pyridiniummethyl)ceph-3-em-4-carbo xylat:

Zu 1,6 g (6R,7R)-7-Amino-3-(l-pyridiniummethyl)ceph-3-em-4-carboxylat in 15 ml Dichlormethan werden bei 0° 2,4 g (Z)-2-[(Ethoxycarbonylme thoxy)imino]-2-(lH-pyrazαl-3-yl)thioessigsäure-S-benzothia zol-2-ylester gegeben und anschließend wird 24 Stunden bei 0° nachgerührt. Das Reak¬ tionsgemisch wird in 140 ml Isopropanol eingetragen, wobei die Titelverbin¬ dung ausfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,1 g der Titelverbindung als leicht gelblich gefärbtes Produkt. Fp: ab 150° (Zers.).

H ¹ -NMR (90 MHz; DMSO-dg): 9.65 (IH, d, -N-H-, 3 = 8 Hz); 9.36, 8.56, 8.10 (3H, Pyridinium-H); 7.70 (IH, Pyrazolyl-H); 6.43 (IH, Pyrazolyl-H); 5.79 (IH, dd, H _? , 3 -= 8 Hz, J = 5 Hz); 5.51 (2H, =C-CH ₂ -Pyridin); 5.12 (IH, d, H ₆ , 3 = 5 Hz); 4.78 (2H, S, O-CH ₂ -C=0); 4.11 (2H, q, 0-CH ₂ -CH ₃ , 3 = 7 Hz); 3.45 (2H, H _∑ und H ₂ ); 1.20 (3H, t, CH ₃ -CH ₂ -, 3 = 7 Hz),

Beispiel 15: (6R,7R)-7-[[(Z)r2-(EthoxycarbonyImethoxy)imino-2-(lH-pyra- zol-3-yl)3acetamido3-3-[(lH-l,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl]ce ph-3-em-4-carbon-

.säure:

1,6 g (6R,7R)-7-Amino-3-C(lH-triazol-5-yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-c arbon- säure in 15 ml Dichlormethan werden mit 1,5 ml Bis-(trimethylsilyl)acet- amid versetzt. Anschließend wird bei 35 - 40° gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Die Lösung wird auf -5 ° gekühlt. Dann werden 2,1 g (Z)-2-C(Ethoxycarbαnylmethoxy)imino]-2-(lH-pyrazol-3-yl)thi oessigsäure-S- benzothiazol-2-ylester zugegeben und es wird noch 16 Stunden bei 0° nachgerührt. Die Reaktionslösung wird mit 2 ml Isopropanol versetzt und anschließend in 150 ml Diisopropylether eingetragen, wobei die Titelverbin¬ dung ausfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,1 g der Titelverbindung als leicht gelblich gefärbtes Produkt. Fp: ab 170° (Zers.).

H^NMR (90 Mhz; DMSO-dg); 9.50 (IH, d, -N-H-, 8 Hz); 7.92 (IH, s, Triazolyl-H); 7.75 (IH, Pyrazolyl-H); 6.51 (IH, Pyrazolyl-H); 5.81 (IH, dd, H _? , J = 8 Hz, J = 5 Hz); 5.15 (IH, d, Hg, 3 = 5 Hz); 4.71 (2H, s,

0-CH ₂ -C=0); 4.20 (2H, q, 0-CH_ ₂ -CH ₃ , 3 = 7 Hz); 4.15 - 3.43 (4H, =C-CH ₂ -S-Triazol, H ₂ und H ₂ 1.23 (3H, t, CH ₃ -CH ₂ -, J = 7 Hz).

Beispiel 16: (6R,7R)-7-C[(Z)-2-(l-Ethoxycarbonylmethoxy)imiπo-2-(lH-pyra - zol-3-yl)3acetamido]-3-[l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyI ]ceph-3-em-4- carbonsäure:

Zu einer Suspension von 8,1 g (6R,7R)-7-Amino-3-[l-methyl-lH-tetrazol-5- yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carbonsäure in 63 ml Dichlormethan werden 6,5 ml Bis(trimethylsilyl)acetamid zugegeben. Bei 20 - 25° wird gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Die Reaktiαnslösung wird auf -10° gekühlt und dann werden 9,6 g (Z)-2-[(l-Ethoxycarbonylmethoxy)imino]-2- (lH-pyrazol-3-yl)thioessigsäure-S-benzothiazol-2-ylester zugegeben. Nach 16 Stunden Rühren bei 0° wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung aus 75 ml kaltem Wasser und 31 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 10 ml Dichlormethan extrahiert, anschließend mit einem Gemisch aus 16 ml Tetrahydrofuran und 64 ml Ethylacetat überschichtet und unter Rühren mit halbkonzentrierter Salz¬ säure bis pH 2 angesäuert. Die Phasen werden getrennt, und die wäßrige Phase wird mit einem Gemisch aus 4 ml Tetrahydrofuran und 16 ml Ethylacetat nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat ge¬ trocknet und dann bei 30 - 35° im Vakuum eingedampft. Das verbleibende öl wird in 15 ml Dichlormethan gelöst, und unter Rühren werden 190 ml Isopropanol zugetropft. Nach 24 Stunden Rühren bei 20° wird der Nieder¬ schlag abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 9,2 g der Titelverbindung.

H^NMR (90 MHz; D ₂ 0 K ₂ C0 ₃ ): 7.76 (IH, Pyrazolyl-H); 6.69 (IH, Pyrazo- lyl-H); 5.84 (IH, H _? , 3 = 5 Hz); 5.19 (IH, Hg, 3 = 5 Hz); 4.80 (2H, s, 0-CH ₂ -C=0); 4.21 (2H, q, 0-CH ₂ -CH ₃ , 3 = 7 Hz); 4.19 (2H, =C-CH ₂ -S- -Tetrazol); 4.01 (3H, S, CHj-Tetrazol); 3.60 (2H, H ₂ und Hfl 1.20 (3H, t, CH ₃ -CH ₂ -, J = 7 Hz).

Beispiel 17: (6R,7R)-7-[[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(l-ethoxycarbonyl- ethoxy)imino]acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)ceph-3-em-4-ca rbonsäure.- Chlorid.Hydrochlorid:

3,3 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[(l-ethoxycarbonylethoxy)imino ]essig- säure und 3,7 g Triphenylphosphin werden in 40 ml Dichlormethan mit 4,7 g Bis-(benzothiazol-2-yl)disulfid versetzt und 1 Stunde bei 0° nachgerührt. Nach Zugabe von 3,3 g (6R,7R)-7-Amino-3-(l-pyridiniummethyl)ceph-3-em- 4-carbonsäure. Chlorid wird unter weiterem Rühren bei 0° innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 1,8 ml Triethylamin in 20 ml Dichlormethan zugetrαpft. Es wird 14 Stunden bei 0° nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine Lösung von 2,5 ml konzentrierter Salzsäure in 300 ml Isopropa¬ nol eingetragen, wobei die Titelverbindung ausfällt. Es wird abgekühlt und eine Stunde bei 0° gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Isopropa¬ nol gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,1 g der Titelverbindung als leicht gelblich gefärbtes Produkt. Fp:. ab 150° (Zers.).

H^NMR (90 MHz, DMSO-d ; 9.89 (IH, d, -N-H-, 3 = 8 Hz); 9.23, 8.73 und 8.27 (5H, Pyridinium-H); 7.04 (IH, s, Thiazolyl-H); 5.89 (IH, dd, H _? , 3 = 8 Hz, 3 = 5 Hz); 5.74 (2H, =C-CH ₂ -Pyridin); 5.32 (IH, d, Hg, 3 = 5 Hz); 4.80 (IH, q, 0-CH-CH ₃ , 3 = 7 Hz); 4.22 (2H, q, 0-CH ₂ -CH-., 3 = 7 Hz); 3.66 (2H, H ₂ und H ₂ ) 1.21 (3H, d, CH _j -CH-, 3 = 7 Hz); 1.05 (3H, t, CH ₃ -CH ₂ -, 3 = 7 Hz).

Beispiel 18: 7-C[(2-Amino-4-thiazolyl)-2-oxoacetyl]anιino]-3-{[(l-methyl - lH-tetrazol-5-yl)thio]methyl1-8-oxo-5-thia-l-azabicycIo[4.2. 0]oct-2-en-2-car- bonsäure:

3,29 g 7-Amino-3-[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl]ceph-3-em-4 - carbonsäure werden in 25 ml Dichlormethan suspendiert und mit 2,7 ml N,0-Bis-(trimethylsilyl)acetamid versetzt. Nach 15 Minuten liegt eine kla¬ re Lösung vor. Man kühlt auf -15° und gibt 3,9 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-oxothioessigsäure-S-benzothiazol-2-ylester zu. Nach vierstündigem Rüh¬ ren bei -15° wird der Ansatz in 100 ml Ethanol eingerührt, wobei das

Endprodukt ausfällt. Man rührt eine Stunde bei 0°, filtriert, wäscht mit

Ethanol und trocknet im Vakuum. Ausbeute: 3,9 g, d.i. 80,7 %. Fp: ab 145°

(Zers.).

IR: 3350 N-H, 1800 C=0 (ß-Lactam), 1690 C=0 (Amid), 1545 (Amid II).

Beispiel 19: 7-d(2-Amino-4-thiazolyl)-2-oxoacetyl1amino]-3-(l-pyridinium) - methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-eπ-2-carbonsä ure.Chlorid:

3,28 g 7-Amino-3-(ϊ-pyridiniummethyl)ceph-3-em-4-carbαnsäure.Chl orid werden in 25 ml Dichlormethan suspendiert und mit 3 ml N,0-Bis-(trime- thylsilyDacetamid versetzt. Nach 10 Minuten liegt eine klare Lösung vor. Man kühlt auf -15° und gibt 3,9 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-oxαthiαessig- säure-S-benzothiazol-2-ylester zu. Nach vierstündigem Rühren bei -15° wird der Ansatz in 100 ml Ethanol eingerührt, wobei das Endprodukt ausfällt. Man rührt eine Stunde bei D ⁰ , filtriert, wäscht mit Ethanol und trocknet im Vakuum. Ausbeute: 4,0 g, d.i. 83,0 %. Fp: ab 162° (Zers.). IR: NH 3300 (breit), 1765, C=0 (ß-Lactam), 1645, C=0 (Amid), 1610; (Amid II).

Seispiel 20: 7-_[(2-Amino-4-thiazolyl)-2-oxoacetyl3amino]-3-acetoxyme- thy lceph-3-em-4-carboπsäure:

5,44 g 7-Amino-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäurε werden unter Stickstoffatmosphäre in 50 ml trockenem Dichlormethan suspendiert und mit 5,4 ml N,0-Bis(trirnethylsilyl)acetamid versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare Lösung vorliegt, und dann auf -15° gekühlt. Man gibt 8,4 g 2-(2-Aminα-4-thiazolyl)-2-oxothiαessigsäure-S- benzthiazol-2-ylester zu und rührt zwei Stunden bei -15° und dann zwei Stunden bei 0°. Das Lösungsmittel wird am Rotavapor schonend abgezogen und der ölige Rückstand mit 50 ml Ethanol verrieben, wobei die Titelver¬ bindung ausfällt. Man erhält 6,3 g in Form eines gelben Pulvers. IR: 3335 NH, 1800 c = o (ß-Lactam), 1755 c = o, 1685 c = o (Amid), 1515 (Amid II)

Beispiel 21: 7-U(2-Amino-4-thiazolyl)-2-oxoacetyl]amino]-3-methylceph-3- em-4-carbonsäure:

4,28 g 7-Amino-3-methylceph-3-em-4-carbonsäure werden unter Stick¬ stoffatmosphäre in 80 ml trockenem Dichlormethan suspendiert und mit 5,4 ml N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare Lösung vorliegt, und dann auf -15° gekühlt. Man gibt 8,4 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-oxothioessigsäure-S- benzthiazol-2-ylester zu und rührt eine Stunde bei -15 °, eine Stunde bei 0° und dann zwei Stunden bei +20°. Das Lösungsmittel wird am Rotavapor schonend abgezogen und der ölige Rückstand mit 50 ml Ethanol verrieben. Der entstandene Niederschlag wird filtriert, mit Ethanol und Ether gewa¬ schen und im Vakuum bei 40° getrocknet. Man erhält 5,3 g der Titelverbin¬ dung als gelbes Pulver. IR: 3340 NH, 1790 c = OjCfcLactam), 1685 c = o, 1540 (Amid II).

Beispiel 22: ^' 7-[[(2-Amino-4-thiazolyt)-2-oxoacetyl]amino]-3-(l-,2,3-triaz ol- 5-ylthiomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure:

6,26 g 7-Amiπo-3-(l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)ceph-3-em-4-carbαn säure werden in 50 ml Dichlormethan durch Zugabe von 5,4 ml N,0-Bis(trime- , thylsilyl)acetamid in den Silylester überführt. Man kühlt auf -15° und gibt 10,1 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-oxothioessigsäure-S-benzthiazol-2 -ylester in Form des Tetrahydrofuransolvates zu. Nach zwei Stunden bei -15° und einer Stunde bei 0° wird. as Dichlormethan am Rotavapor entfernt und der Rückstand mit 100 ml Methanol verrührt. Der Niederschlag wird in bekann¬ ter Weise isoliert. Man erhält 8,4 g der Titelverbindung als gelbes Pulver. IR: 3320 NH (breit), 1790 c = o (ß-Lactam, 1680 c = o, 1530 (Amid II).

Beispiel 23: 7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-2-oxoacetyI]amino]-3-[(2,3-cyclo- penteno-l-pyridinium)methyl]ceph-3-em-4-carboxylat

9,88 g 7-Amino-3-[(2,3-cyclopenteno-l-pyridinium)methyl]ceph-3-em-4 - carboxylat.Hydrojodid.Monohydrat werden in 100 ml Dichlormethan mit

11,4 ml N,0-8is(trimethylsilyi)acetamid silyliert. Die entstandene Lösung wird auf -15° gekühlt und mit 8,4 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-oxothiαes- sigsäure-S-benzthiazol-2-ylester versetzt. Man rührt drei Stunden bei -15° und setzt dann 100 ml Ethanol und 3 ml Triethylamin zu. Der Ansatz wird eine Stunde bei 0° gerührt, der entstandene Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 11,5 g der Titelverbindung als oranges Pulver.

IR: 3300 NH, 2965 CH ₂ , 1795 c = o (ß-Lactam), 1690 c = o, 1635 (Amid I), 1545 (Amid II).

Beispiel 24: 7-H(2-Amino-4-thiazolyl)-2-oxoacetyl]amino]-3-[(2,5-dihydro-

6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-l,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl_ce ph-3-em-4-carbon- säure:

7,4 g 7-Amino-3-C(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyI-5-oxo-l,2,4-triaz in-3- yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carbonsäure (Wassergehalt: 3,7 %) werden in 50 ml Dichlormethan bei 30° mit 14,85 ml N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid versetzt. Nach zwei Stunden bei 30° wird auf -15° gekühlt. Man gibt 8,1 g, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-oxothioessigsäure-S-benzthiazol-2 -ylester zu und rührt sechs Stunden bei -15°. Der Ansatz wird zu 500 ml auf 50° erwärmtes Ethanol gegeben, unter Rühren abgekühlt und eine Stunde bei 0 ° gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 9,1 g der Titelverbindung als gelbes Pulver.

IR: 3320 NH, 1805 c = o, 1735 c = o, 1690 c = o, 1645 (Amid I), 1555 (Amid II).

Beispiel 25: 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[(l-diphenylmethoxycarbonyl-l- methylethoxy)imino]essiqsäure:

245 g 0-(l-Diphenylmethoxycarbonyl-l-methylethyl)hydroxylamin und 148 g (2-Amino-4-thiazolyl)glyoxylsäure werden in 1700 ml Ethanol 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt und mit Ethanol gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 265 g (70 %) der Titelverbindung. Fp: 135°.

H^NMR (90 MHz, DMSO-dg): 7.22 (10H, m, Phenyl); 6.65 (IH, s, Thiazol); 6.60 (IH, s, Ph ₂ CH); 1.38 (6H, s, C(CH ₃ ) ₂ ).

Beispiel 26: 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[(l-diphenylmethoxycarbonyl-l- methylethoxy)imino]essiqsäure:

21,5 g 0-(l-Diphenyimethoxycarbonyl-l-methylethyl)hydroxylamin und 12 g (2-Amino-4-thiazolyl)glyoxylsäure werden in 1500 ml Methanol 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Das trübe Reaktionsgemisch wird heiß filtriert und dann 12 Stunden bei 10° gerührt. Der entstandene kristalline Niederschlag wird abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Man erhält 24 g (80 %) der Titelverbindung.

Beispiel 27: 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[(l-diphenylmethoxycarbonyl-l- methylethoxy)imino]essiqsäure:

Zu einer Lösung von 245 g O-(l-Diphenylmethoxycarbonyl-l-methylethyl)- hydroxylamin in 400 ml Dimethylformamid werden unter Eiskühlung 135 g (2-Amino-4-thiazolyl)glyoxylsäure gegeben. Es wird 5 Stunden ohne Küh¬ lung gerührt und dann die Lösung in 4 1 Methanol eingetragen. Zur Vervollständigung der Fällung wird 5 Stunden bei 10° gerührt und dann das Produkt abgesaugt und getrocknet. Man erhält 320 g (93 %) der Titelverbin¬ dung als farblose Kristalle.

Beispiel 28: 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[(diphenylmethoxycarbonylme- thoxy)imino]essiqsäure:

16,5 g O-Diphenylmethoxycarbonylmethylhydroxylamin und 9,9 g (2-Ami- no-4-thiazolyl)glyoxylsäure werden in 30 ml Dimethylformamid 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Metha¬ nol eingetragen und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Man erhält 18 g der Titelverbindung als farblose Kristalle. Fp: 125°.

H ¹ -NMR (90 Hz, DMSO-dg): 7.37 (10H, m, Phenyl); 6.97 (IH, s, Thiazol);

6.88 (IH, s, Ph ₂ CH); 4.91 (2H, s, 0-CH_ ₂ ).

Beispiel 29: 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[(l-ethoxycarbonylethoxy)imi- nolessiqsäure:

Zu einer Lösung von 14,6 g 0-(l-Ethoxycarbonylethyl)hydroxylamiπ in 20 ml Dimethylformamid werden unter Eiskühlung 17,2 g (2-Amino-4- thiazoIyDglyoxylsäure gegeben. Es wird 12 Stunden ohne Kühlung gerührt und dann die Lösung mit 180 ml Methanol verdünnt. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird noch 5 Stunden bei -5° gerührt und dann das Produkt abgesaugt und getrocknet. Man erhält 24,7 g (86 %) der Titelver¬ bindung. Fp: 166°.

Beispiel 30: 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(l-diphenylmethoxycarbonylpro- poxyimino)essiqsäure: , _.

30 g 0-(l-Diphenylmethoxycarbonylpropyl)hydroxylamin und 16,2 g (2-Aminα-4-thiazolyI)glyoxylsäure werden in 60 ml Dimethylformamid 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt und mit 2 N Salzsäure und mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach Eindampfen der Dichlormethanphase verbleiben 41 g der Titelverbindung als fester Rückstand.

Beispiel 31; 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[(l-diphenylmethoxycarbonyl-l- methylethoxy)imino]thioessiqsäure-S-begzothiazol-2-ylester:

50 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[(r-diphenylmethoxycarbonyl-l- methyl- ethoxy)iminα]essigsäure, 37 g Triphenylphosphin und 47 g Bis-(benzothiazol- 2-yl)disulfid in 400 ml Dichlormethan werden 3 Stunden bei Raumtem¬ peratur gerührt. Dann wird das Dichlormethan abdestilliert und der ölige Rückstand in 300 ml Methanol aufgenommen. Nach Animpfen wird 5 Stun¬ den unter Eiskühlung gerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 43 g (65 %) der Titelverbindung als gelbes Produkt. Fp: 110°.

H^NMR (90 MHz, DMSO-dg): 7.97 und 7.48 (4H, Benzαthiazolyl); 7.22 (10H, m, Phenyl), 6.88 (IH, s, Thiazolyl); 6.60 (IH, s, Ph ₂ CH), 1.63 (6H, s, C(CH ₃ ) ₂ ).

Beispiel 32: 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[(l-diphenylmethoxycarbonyl-l- methylethoxy)imino]thioessiqsäure-S-benzothiazol-2-ylester:

50 g 2-(2-Amino-4-thiazol)-(Z)-2-[(l-diphenylmethoxycarbonyl-l-me thyl- ethoxy)imino]essigsäure und 37 g Triphenylphosphin werden in 400 ml Di¬ chlormethan 1 Stunde am Wasserabscheider gekocht. Die entstandene Sus¬ pension wird auf 0° abgekühlt und mit 40 g Bis-(benzothiazol-2-yl)disulfid versetzt. Es wird 30 Minuten bei 0° gerührt und dann das Dichlormethan abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 450 ml Ethanol von 0° aufgenom¬ men und die entstandene Suspension über Nacht bei 0° gerührt. Nach Abfiltrieren, Waschen mitJvtethanol und Trocknen bei Raumtemperatur im Vakuum erhält man 51 g (75 %) der Titelverbindung als gelbes Pulver.

Beispiel ' 33: 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[(diphenylmethoxycarbonylme- thoxy)imino3thioessiqsäure-**5-benzothiazol-2-ylester:

2,1 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[(diphenylmethoxycarboπylmeth oxy)- iminolessigsäure, 1,7 g Triphenylphosphin und 2,2 g Bis-(benzothiazol-2-yl)- disulfid werden in 50 ml Dichlormethan 2 Stunden bei 0° gerührt. Dann wird das Dichlormethan abdestilliert und der feste Rückstand mit Methanol digeriert. Man erhält 2,6-q der Titelverbindung als farbloses Pulver. Fp: 152°.

H ¹ -NMR (90 MHz, DMSO-dg): 8.11 und 7.59 (4H, Benzothiazolyl); 7.33 (10 H, m, Phenyl); 7.03 (IH, s, Thiazol); 6.92 (IH, s, Ph ₂ CH); 5.03 (2H, s, 0-CH ₂ ).

Beispiel 34: 2-(2-Amino-4-thiazolyI)-(Z)-2-[(l-ethoxycarbonylethoxy)imi- no3thioessigsäure-S-benzothiazol-2-ylester:

5,1 g 2-(2-Amiπo-4-thiazol)-(Z)-2-[(l-ethoxycarbonylethoxy)iminα _essigsäu- re und 5,6 g Triphenylphosphin werden in 40 ml Dichlormethan 1 Stunde am Wasserabscheider gekocht. Die entstandene Suspension wird auf 0° abge¬ kühlt und mit 6,7 g Bis-(benzothiazol-2-yl)disulfid versetzt. Es wird 1 Stun¬ de bei 0° gerührt und dann das Dichlormethan abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 40 ml Methanol aufgenommen und über Nacht bei 0° gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,5 g (70 %) der Titelverbindung als leicht gelb gefärbtes Produkt. Fp: 113°.

H^NMR (90 MHz; CDC1 ₃ ): 7.99 und 7.47 (4H, Benzthiazolyl-H); 6.81 (IH, s, Thiazolyl-H); 4.81 (IH, q, 0-CH-CH. _j , 3 = 7 Hz); 4.21 (2H, q, 0-CH ₂ -CH ₃ , J = 7 Hz); 1.51 (3H, d, CH _j -CH-, 3 = 7 Hz); 1.29 (3H, t, CH ₃ -CH ₂ -, J = 7 Hz).

Beispiel 35: (Z)-2-[(l-EthoxycarbonyImethoxy)imino]-2-(lH-pyrazol-3-yl)- thioessiqsäure-S-benzothiazol-2-ylester:

Zu einer Lösung von 32,7 g Triphenylphosphin in einem Gemisch aus 200 ml 1,1,1-Trichlorethan und 40 ml Aceton werden 41,5 g Bis-(benzothiazol-2- yDdisulfid gegeben. Die Suspension wird 2 Stunden gerührt. Dann werden bei 0° 24,1 g (Z)-2-[(l-Ethoxycarbαnylmethαxy)imino]-2-(lH-pyrazol-3-yl) - essigsäure zugegeben, und es wird 2 Stunden bei 0° gerührt. Der Nieder- schlag wird abfiltriert, mit 1,1,1-Trichlorethan gewaschen und getrocknet. Man erhält 29,4 g Titelverbinduπg als leicht geblich gefärbtes Produkt. Fp: 112 - 114°.

H ¹ -NMR (90 MHz; CDC1 ₃ ): 8.00 (2H, Benzothiazolyl-H); 7.52 (3H, Benzo- thiazolyl-H, Pyrazolyl-H); 6.50 (IH, Pyrazolyl-H); 4.78 (2H, s, 0-CH ₂ *τC = O); 4.23 (2H, q, 0-CH ₂ -CH ₃ , 3 = 7 Hz); 1.28 (3H, t, CH ₃ -CH ₂ -, 3 = 7 Hz).

Beispiel 36: 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-oxothioessiqsäure-S-benzothiazol- 2- ylester:

34,4 g Aminothiazolylglyoxylsäure werden in 500 ml Dichlormethan sus¬ pendiert und unter Rühren mit 28 ml Triethylamin versetzt. Man kühlt auf -15° und gibt 64 g Triphenylphosphin und 80 g Bisbenzothiazol-2-yldisulfid zu. Nach zweistündigem Rühren bei -15° wird der orange Niederschlag abfiltriert, mit kaltem Dichlormethan gewaschen und im Vakuum getrock¬ net. Ausbeute: 57,7 g, d.i. 89,8 %.

IR: 3300 N-H, 1675 Carbonyl (Thioester), 1645 Carbonyl (Amid), 1540 Amidbande.

Beispiel 37: 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-oxothioessiqsäure-S-benzothiazol- 2- ylester:

80 g Bisbenzothiazol-2-yldisulfid und 64 g Triphenylphosphin werden in 500 ml Tetrahydrofuran suspendiert und auf -15° gekühlt. Man gibt 34,4 g Aminothiazolylglyoxylsäure zu und tropft 16,1 ml Pyridin so langsam zu, daß die Innentemperatur nicht über -15° ansteigt. Die orange Suspension wird zwei Stunden bei -15° gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Tetrahydrofuran gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 62,2 g als Tetrahydrofuran-Solvat. Fp: bei 80° Entweichen von THF, ab 123° (Zers.). THF-Gehalt (gaschromatographisch): 17 %