JIANG HONG (CN)
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| WO2010097672A1 | 2010-09-02 | |||
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北京戈程知识产权代理有限公司 (CN)
| 权利要求书 1、 一种如结构式 I所示 中间体， 其中， R R2和 R3各自分别为氢或羟基保护基； R4和 R5各自分别为氢、 胺 基、 甲氧基、 1()的直链或支链烷基、 C3— 8的环状烷基、 或 C6—10的取代或非取代 芳基； 或者 R4、 R5和氮原子一起形成 5-8元杂环， 优选五元环和六元环， 更优选 为五元环； R4和 R5不能同时为胺基或甲氧基。 2、根据权利要求 1所述的中间体，其中所述的羟基保护基选自 THP、 -C(0)R6 或 -SiR7R8R9， 其中 R6、 R7、 R8和 R9各自分别为 Cw。的直链或支链烷基、 C3— 8的 环状烷基、 或 。的取代或非取代芳基； R1优选为 THP， R2优选为 THP， R3优 选为 TIPS。 3、根据权利要求 1或 2所述的中间体， 其中 R4和 R5各自分别选自氢、 甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 苯基、 胺基或甲氧基； R4和 R5不能同时为胺基或甲氧基； 优 选 R4为乙基且 R5为氢； 或者 R4为氢且 R5为乙基。 4、 一种制备如结构式 la所示的中间体的制备方法， 其特征在于，将结构式 II的半缩醛和结构式 III的酰胺衍生物在碱性条件下通 过 Wittig反应制得如式 la所示的中间体： 其中式 la和式 II中 R2和 R3各自分别为氢或羟基保护基; R4和 R5各自分别为 氢、 胺基、 甲氧基、 1()的直链或支链烷基、 C3— 8的环状烷基、 或 C6—10的取代或 非取代芳基； 或者 R4、 R5和氮原子一起形成 5-8元杂环， 优选五元环和六元环， 更优选为五元环， 式 III中的 X为卤素， Ar为 C6— i。的取代或非取代芳基； R4和 R5 不能同时为胺基或甲氧基。 5、 一种如结构式 I所示的中间体的制备方法， 所述方法包括中间体 la经过羟 基保护、 或羟基脱保护、 或羟基保护基团的变换的步骤。 6、 根据权利要求 4或 5所述的制备方法， 其中所述的羟基保护基选自 THP、 -C(0)R6或 -SiR7R8R9， 其中 R6、 R7、 R8和 R9各自分别为 Cw。的直链或支链烷基、 C3— 8的环状烷基、 或 。的取代或非取代芳基。 7、 根据权利要求 4或 5所述的制备方法， 其中 R2为氢， R3为 TIPS。 8、根据权利要求 4-7任一项所述的制备方法， 其中 R4和 R5各自分别选自氢、 甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 苯基、 胺基或甲氧基； R4和 R5不能同时为胺基或甲氧 基； 优选 R4为乙基且 R5为氢； 或者 R4为氢且 R5为乙基。 9、根据权利要求 4-7任一项所述的制备方法， X选自 Cl、 Br或 I， 优选为 Br。 10、 根据权利要求 4-7任一项所述的制备方法， Ar为 C6— 1()的非取代或取代芳 基， 优选为苯基。 11、 一种贝美前列素的制备方法， 其特征在于， 所述方法包括中间体 VIII经 脱保 其中 R1和 R2各自分别为羟基保护基。 12、 根据权利要求 11所述的贝美前列素的制备方法， 其特征在于， 所述方法 还包括中间体 VII经不对称还原得到中间体 VIII的步骤， 其中 R1和 R2各自分别为羟基保护基( 13、 根据权利要求 12所述的贝美前列素的制备方法， 其特征在于， 所述方法 还包括中间体 VI与磷酸酯 IX反应得到中间体 VII的步骤， 其中 R1和 R2各自分别为羟基保护基， R为 d— 8烷基 c 14、 根据权利要求 13所述的贝美前列素的制备方法， 其特征在于， 所述方法 还包括中间体 Γ经氧化反应 其中 R1和 R2各自分别为羟基保护基。 15、 根据权利要求 11-14所述的制备方法， 其中 R R2均为 THP 种式 （VI) 所示的用于制备前列腺素类药物的中间体， 其中 R1和 R2各自分别为羟基保护基， 优选 I 1、 R2均为 THP c 种式 （VII) 所示的用于制备前列腺素类药物的中间体， 其中 R1和 R2各自分别为羟基保护基， 优选 R R2均为 THP。 18、 一种式 （VIII) 所 的中间体， 其中 R1和 R2各自分别为羟基保护基， 优选 R R2均为 THP。 |
本发明涉及用于合成前列腺素类药物的中间体 及其制备方法。 背景技术
前列腺素是一类具有 20个碳原子的脂肪酸衍生物。 前列腺素在激素浓度水平 上调节人体多种生理作用， 对血压、 平滑肌收缩、 胃液分泌及血小板凝集有调节 作用。 其中， 前列腺素 F型衍生物在临床上用于治疗开角型青光眼和 眼压症， 以降低患者的眼内高压。
前列腺素是广泛存在于人和动物各组织中的微 量成分， 含量极低， 加上前列 腺素 F型衍生物对青光眼及其眼内高压等疾病的极 治疗效果， 天然来源的前列 腺素不能满足临床用药需求。 为此， 科学家一直致力于前列腺素类衍生物的全合 成研究， 迄今已取得了丰硕的成果。 例如， EP1886992, EP1721894, EP2143712, US2003/187071 , US2005/209337 , US2008/033176, US2009/259066, US2010/056807， WO90/02553 , WO94/06433 , WO97/22602 , WO2001/010873， WO2002/096898 , WO2007/041273等专利文献均详细地描述了各种前 腺素 F型衍生物的使用及其 制备方法。 发明内容
本发明是关于用于合成前列腺素类药物的中间 体及其制备方法。 通过中间体， 可以缩短前列素类药物的合成步骤， 从而提高前列素类药物， 如贝美前列素、 曲 伏前列素、 拉坦前列素的合成效率。
本发明目的在于提供一 I所示的用于合成前列腺素类药物的中间体。
其中， R R 2 和 R 3 各自分别为氢或羟基保护基， 优选地， R R 2 和 R 3 各自 分别选自氢、 THP、 -C(0)R 6 或 -SiR 7 R 8 R 9 ， 其中 R 6 、 R 7 、 R 8 和 R 9 各自分别为 d— 10 的直链或支链烷基、 C 3 — 8 的环状烷基、 或 。的取代或非取代芳基； R 4 和 R 5 各自 分别为氢、 胺基、 甲氧基、 C 1() 的直链或支链烷基、 C 3 — 8 的环状烷基、 或 C 6 — 10 的 取代或非取代芳基， R 4 和 R 5 可各自分别选自氢、 甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 苯基、 胺基或甲氧基； 或者 R 4 、 R 5 和氮原子一起形成 5-8元杂环， 优选五元环和六元环， 更优选为五元环。 R 4 和 R 5 不能同时为胺基或甲氧基。
在本发明的一个优选的具体实施方案中， 在式 I中， R 1 为 THP; R 2 为 THP; R 3 为 TIPS; R 4 为乙基； R 5 为氢； 或者， R 1 为 THP; R 2 为 THP; R 3 为 TIPS; R 为氢； R 5 为乙基。
本发明目的在于提供一 备方法，
其特征在于，将结构式 II的半缩醛和结构式 III的酰胺衍生物在碱性条件下通 过 Wittig反应制得如式 la所示的中间体： 其中式 III中的 X为卤素， X可选自 Cl、 Br或 I， 优选为 Br; Ar为 C 6 — i。的非 取代或取代芳基， 优选为苯基。
根据需要， 中间体 la经过羟基保护、 或羟基脱保护、 或羟基保护基团的变换 来制备如式 I所示中间体。
在本发明的一个优选的具体实施方案中，半缩 醛（结构式 II， R 2 = H, R 3 = TIPS ) 和酰胺衍生物 （结构式 III， R 4 = Et， R 5 = H， Ar为苯基， X为溴； 或者， R 4 = H，
R 5 = Et， Ar为苯基， X为溴） 的 Wittig反应制得中间体 la (结构式 Ia， R 2 = H， R 3 = TIPS， R 4 = Et， R 5 = H; 或者， R 2 = H， R 3 = TIPS， R 4 =H， R 5 = Et)， 其优选 的反应条件为： 以叔丁醇钾作为碱， 以四氢呋喃为溶剂， 以 3A分子筛为活化剂， 在 20°C温度下进行反应。 在本发明进一步提供了一种制备贝美前列素的 制备
其中 R 1 和 R 2 为羟基保护基， 为 ― 8 垸基， 其特征在于， 该方法包括如下步骤:
1 ) 中间体 Γ经氧化反应得到中间体 VI，
2) 中间体 VI与磷酸酯 IX反应得到中间体 VII， 3) 中间体 VII经不对称还原得到中间体 VIII，
4) 中间体 VIII经脱保护基团后得到贝美前列素。 本发明所述的羟基保护基是本领域已知的适当 的用于羟基保护的基团， 参见 文献 ("Protective Groups in Organic Synthesis", 5 Th .Ed. T.W.Greene & P. GM.Wuts ) 中的羟基保护基团。所述的羟基保护基可以是 (d— 8 烷基或芳基 ) 3 硅烷基， 例如： 三 乙基硅基， 三异丙基硅基， 叔丁基二甲基硅基， 叔丁基二苯基硅基等； 可以是 d— 8 烷基或取代烷基， 例如： 甲基， 叔丁基， 烯丙基， 苄基， 甲氧基甲基， 乙氧基乙 基， 2-四氢吡喃基 （THP) 等； 可以是 (d— 8 烷基或芳香基)酰基， 例如： 甲酰基， 乙酰基， 苯甲酰基等； 可以是 (d— 6 烷基或 C 6 — 1() 芳基)磺酰基； 也可以是 ( — 6 烷氧基 或 。芳基氧基)羰基。
本发明所述的取代芳基是指芳香环被一个或多 个例如选自下列的残基所取 代： 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 胺基、 三氟甲基， d— 8 烷基， — 8 烷氧基， C 2 — 8 烷 酰基氧基， C 6 — i。芳基， 烯丙基等。 缩写表:
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明， 使得本专业技术人员更全面地理解 本专利， 具体实例仅用于说明本发明的技术方案， 并不以任何方式限定本发明。
下表为实施例中所涉及的化合物 I的结构式
实施例 1: 制备化合物 laa
化合物 laa按如下步骤合成:
步骤 1 ):
在氮气氛下， 将三乙胺 (2.5 mL)加入到化合物 IV (1.0 g， 从上海巨龙药物研究 开发有限公司购得)的二氯甲烷 (50 mL)溶液中。 反应体系冷却到 -78°C， 加入三异 丙基硅基三氟甲磺酸酯 (2.9 g)的二氯甲烷 (10 mL)溶液。 两个小时后撤去冷浴， 反 应体系在 20°C下搅拌 30分钟。 反应体系减压浓缩， 残留物以柱层析提纯得到化 合物 Vaa。
1H NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 4.94-4.89 (m, IH), 4.18-4.11 (m, IH), 3.84 (dd, J=9.6, 5.2 Hz, IH), 3.69 (dd, J=10.4, 7.2 Hz, IH), 2.79 (dd, J=18, 10.8 Hz, 1H)， 2.63-2.60 (m, IH), 2.53-2.45 (m, 2H), 2.70 (s, IH), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.14-1.01 (m, 21H)
步骤 2):
在氮气氛下，将 Vaa (1.675 g)的甲苯溶液 (30 mL)冷却到 -78°C。将 DIBAL-H (1.0 M正己烷溶液， 15.3 mL)加入反应体系， 混合物在 -78°C下搅拌 2小时。 加入饱和 的酒石酸钠钾水溶液 (5 mL)猝灭反应， 体系逐渐回到 20°C， 继续搅拌直到体系澄 清。 反应体系用乙醚萃取， 有机相用饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸钠干燥后减压 浓缩。 残留物以柱层析提纯得到化合物 IIaa。
1H NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 5.68-5.50 (m, 1H)， 4.67-4.63 (m, 1H)， 4.16-4.07 (m， 1H)， 3.85-3.74 (m， 1H)， 3.65-3.58 (m， 1H)， 2.85-2.65 (m， 1H)， 2.50-1.60 (m， 6H)， 1.14-1.01 (m, 21H)
步骤 3 ):
在 20°C下，将叔丁醇钾 (1 M 四氢呋喃溶液， 15.1 mL)加入化合物 Illaa (3.56 g， 根据参考文献 J. Med. Chem. 1979, 22, 1340制得)，活化的 3A分子筛粉末 (2.5 g) 和 四氢呋喃 (15 mL)的悬浮液中。 然后， 将 Ilaa (500 mg)的四氢呋喃 (2 mL)溶液加入 到形成的橘红色叶立德中。 反应体系在 20°C下搅拌 30分钟， 加入水猝灭反应。 体系用乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。 残留物以柱层析提 纯得到化合物 Iaa。
1H-NMR(400MHz, CDC1 3 ) 55.81 (br, 1H)， 5.41-5.36 (m, 2H)， 4.18 (s, 2H)， 3.90-3.86 (m, IH), 3.62-3.58 (m, IH), 3.29-3.23 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 2H)， 2.39-2.37 (m, 1H)， 2.21-2.12 (m, 4H)， 2.06-2.03 (m, 1H)， 1.90-1.87 (m, 3H)， 1.73-1.65 (m, 3H), 1.13-1.00 (m, 24H)
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应用合成化合物 Iaa的类似方法， 合成了化合物 Iap。
1H-NMR(400 MHz, CDC1 3 ) 55.57~5.37 (m, 3H), 4.22-4.17 (m, 3H), 3.91-3.87 (m. 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 2H), 2.21-1.89 (m, 10H), 1.75-1.56 (m, 7H), 1.39-1.31 (m, 3H)， 1.13-0.99 (m, 21H).
分别将 DHP (10 mL)和 PPTS (20 mg)加入到 Iaa的二氯乙烷 (20 mL)溶液中， 反应体系在 20°C下搅拌 24小时后减压浓缩， 残留物用乙酸乙酯溶解， 分别用饱和 碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。 有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩， 残留 物以柱层析提纯得到化合物 Ib。
1H NMR (400 MHz, CDC1 3 ): 5.60-5.32 (m, 3 H)， 4.70-4.57 (m, 2H)， 4.20-3.20 (m, 6H)， 3.50-3.40 (m, 2H)， 3.31-3.21 (m, 2H)， 2.40-2.01 (m, 6H)， 2.00-1.40 (m, 18H), 1.20-1.01 (m， 24H)
将 TBAF (4.93 mL)加入到化合物 lb (300 mg)的二氯甲烷溶液中， 反应体系在
20°C下搅拌 24小时后减压浓缩， 残留物用乙酸乙酯溶解， 分别用饱和碳酸氢钠水 溶液和饱和食盐水洗涤。 有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩， 残留物以柱层析 提纯得到化合物 Ic。
1H-NMR(400MHz, CDC1 3 ) 55.40~5.36 (m， 3H)， 4.73-4.59 (m， 2H)， 4.15-3.46 (m， 8H)， 3.30-3.23 (m, 2H)， 3.00-2.85 (s, 1H), 2.32-1.50 (m, 24H), 1.14-1.10 (m, 3H) (Ηε 80·ΐ~εΐ·ΐ
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将 TBAF(1.34 mL)加入到化合物 Ιί (80 mg)的二氯甲烷溶液中， 反应液在 20 °C 下搅拌 18小时。 反应体系猝灭后用乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥后减 压浓缩。 残留物以柱层析提纯得到化合物 Ij。
1H-NMR(400 MHz, CDC1 3 ) 55.82~5.13 (m， 3H)， 4.61-4.51 (m， 3H)， 4.20-4.19 (br, 2H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.65-3.49 (m, 2H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.42-2.31 (m, 2H)， 2.25-2.14 (m, 3H), 2.10-1.91 (m, 5H), 1.75-1.51 (m, 8H), 1.22-1.12 (m, 3H) 实施例 26: 制备贝美前列素 （bimatoprost)
贝美前列素 （bimatoprost) 合成过程如下：
步骤 1 ):
在氮气氛下， 将草酰氯 (0.28 mL)的二氯甲烷溶液 (20 mL)冷却到 -78°C。 将二甲 亚砜 (0.47 mL)加入反应体系，混合物在 -78°C下搅拌 10分钟。将化合物 Ic (150 mg) 的二氯甲烷 (3 mL)溶液加入到反应体系。 半小时后， 加入三乙胺 (2.8 mL)， 反应体 系逐渐回到室温。 反应体系用饱和磷酸二氢钠水溶液 (20 mL)， 饱和食盐水 (20 mL) 洗涤， 用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到产物 VIa。 化合物 Via直接用于下步反 应。
1H NMR (400 MHz, CDC1 3 ): 9.77-9.68 (m, 1H), 5.75-5.22 (m, 3 H), 4.80-4.51 (m, 2H), 4.20-3.60 (m, 4H), 3.59-3.17 (m, 4H), 3.10-2.65 (m, 1H), 2.40-1.40 (m, 23H), 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3H)。 步骤 2):
在氮气氛下， 将 152 mg 化合物 IXa (按文献 Bioorg. Med. Chem. Lett 1998, 8,
2849方法制备)和氯化锂 (200 mg)的乙腈混合物 （10 mL)冷却到 -15°C。 将二异丙基 乙胺 (0.3 mL)加入反应体系， 混合物在 -15°C下搅拌 30分钟。 将步骤 1得到的化合 物 Via的乙腈 (3 mL) 溶液加入到反应体系。 反应体系在 -15°C下搅拌 30分钟后逐 渐回到室温， 搅拌过夜。 将乙醚 (50 mL)加入到体系中， 过滤除去固体， 滤液减压 浓缩。 残留物以柱层析提纯得到化合物 VIIa。
1H NMR (400 MHz, CDC1 3 ): 7.45-7.15 (m, 5H), 6.72-6.80 (m, 1H), 6.26-6.19 (m， 1H), 5.85-5.22 (m, 3H), 4.80-4.45 (m, 2H), 4.25-3.60 (m, 4H), 3.51-3.17 (m, 4H)， 3.10-2.50 (m， 5H)， 2.40-1.40 (m， 23H), 1.11 (t， J=7.2 Hz, 3H)。 步骤 3):
室温下， 将硼烷 (1 M四氢呋喃溶液， 3.4 mL)和 (R)-CBS催化剂 (1.0 M 甲苯溶 液， 68 uL)加入四氢呋喃 (10 mL)中， 混合物搅拌 1小时。 化合物 VIIa(200 mg)的 四氢呋喃 (5 mL)溶液冷却到 -10°C， 将上述混合物加入到溶液中。 30分钟后， 加入 甲醇 (0.5 mL)猝灭反应。 反应体系减压浓缩得到产物 VIIIa。 化合物 Villa直接用 于下步反应。
1H NMR (400 MHz, CDC1 3 ): 7.39-7.15 (m， 5H)， 5.78-5.22 (m， 4H)， 4.80-4.45 (m， 2H), 4.25-3.60 (m, 5H), 3.51-3.17 (m, 4H), 2.80-2.40 (m, 3H), 2.40-1.40 (m, 25H), 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3H)。 步骤 4):
将步骤 3 得到的化合物 Villa溶于甲醇 (5 mL), 加入一水合对甲苯磺酸 (500 mg)。 体系在室温下搅拌 30分钟， 减压浓缩。 残留物溶于乙酸乙酯 (30 mL)， 用水 (30 mL)和饱和食盐水 (30 mL)洗涤。 有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩， 残留物 以柱层析提纯得到贝美前列素 （bimatoprost)。
1H NMR (400 MHz, CD 3 OD): 7.27-7.14 (m， 5H)， 5.61-5.30 (m， 4H)， 4.15-4.00 (m， 2H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.41-2.00 (m, 8H), 1.89-1.46 (m, 6H), 1.09 (t, J=7.2 Hz, 3H)。 由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明， 某些修饰和等价变化对于精通此 领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明 的范围内。
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