本发明涉及一种合成培南类药物的中间体及其 制备方法和应用。

背景技术

碳青霉烯抗生素（即培南类）是一种新型的 β-内酰胺类抗生素，以抗菌谱广， 抗菌作用强而著称。合成培南类药物的主环所 用到的关键中间体是 β-甲基氮杂环 丁 _ ₂ _酮（简称 4-ΒΜΑ)。 在 4-BMA的 C-Ιβ位甲基的引入， 极大地提高了最终 产物培南类药物对肾脱氢肽酶（DHP-I)的稳定性 ， 而不再需要与 DHP-I抑制剂 联合用药， 同时又不影响其抗菌活性。先由中间体 4-乙酰氧基氮杂环丁酮（简称 4AA)合成中间体 4-BMA, 然后经由中间体 4-BMA引入 C-Ιβ甲基结构是合成 培南类药物中

目前合成 4-BMA主要可归纳为两种技术，

1)先由 4AA经反应生成末端烯化合物， 双键再经不对称氢化引入 β甲基得 到 4-ΒΜΑ，如美国专利文献 US5310897、US4873324以及欧洲专利文献 ΕΡ 230792 等。 反应式如下：

这种方法中不对称氢化反应比较简单，但是末 端烯化合物的制备相对比较困 2)由 4AA和烯醇经羟醛縮合 (Aldol缩合)或经瑞佛马斯基反应 (Reformatsky 反应）得到 4-BMA。 为了得到高立体选择性的 β构型的 1-甲基化合物， 大多数 Aldd縮合反应依赖于 2-恶唑烷酮等具有特殊环状结构辅助基的化合� ��， 如 1，3 - 恶唑 -2-硫酮， 1，3-噻唑 -2-硫酮， 见美国专利文献 US4791207、 US5104984 以及 欧洲专利文献 EP197432等所述。由于其前提化合物可获取性差� ��制备过程复杂， 因此通过具有该类辅助基的环状结构化合物制 备目标产物的成本非常昂贵。 另 外， 经 Reformatsky反应得到 4-BMA 的例子， 如文献 J.Org.Chem. 1997, 62, 2877-2884以及日本专利文献 JP06065195等。 反应式如下：

上例中制备 4-BMA的收率和立体选择性很大程度上依赖于苯� ��恶嗪上的取 代基。 经 Reformatsky反应获得 4-BMA也是需要依赖特殊的环状辅助结构才能 得到好的结果， 对环状结构的要求较苛刻。

发明内容

本发明的目的在于，克服上述现有方法的缺陷 ，提供一种新的合成培南类药 式如下式（ I )所示：

其中， R ¹ 表示任选位置取代的 ^〜¾的低碳垸烃基、 硝基、 卤素、 氢元素 等； R ² 为芳基、 垸基或芳垸基， 所述芳基、 烷基或芳垸基还可带有取代基。

式（ I )化合物的制备方法， 包括如下步骤：

将 R ² S0 ₂ C1 ( IV) 与式（III)化合物在有机碱存在下反应生成式 （V)化合 物； 将式 （V) 化合物与 2-溴丙酰溴在有机碱存在下反应生成式 （I) 化合物， 即合成 4-BMA中间体的新化合物。

反应路线如下-

其中， R ² S0 ₂ C1为磺酰氯化合物， R ² 为芳基、 垸基或芳垸基，所述芳基、 垸 基或芳垸基还可带有取代基。 R ¹ 表示任选位置取代的 d~C ₃ 的低碳烃基、硝基、 卤代基等。

所述芳基包括苯基、 萘基以及吡啶基等。

所述垸基为 ^〜0»的低碳烃基， 如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基等。

所述芳垸基包括例如苄基、 苯乙基、 3-苯丙基、 萘甲基、 吡啶基甲基等。 所述芳基、 垸基或芳烷基带有的取代基可以是卤代基、 硝基、 氨基或氰基， 如三氟甲基、 三氯甲基、 甲氨基、 乙氨基、 二甲氨基、 二乙胺基等。 当为芳基或 芳垸基时， 所述取代基的数量可以为单个或多个， 并且在取代基数量为多个时， 取代基可以相同或不同，同时在单取代基情况 下取代位置可以在所述芳基或芳烷 基的苯环的 2-、 3-或 4-位的点，在双取代情况下可以在所述芳基或� ��垸基的苯环 的 2，3-、 2,4-、 2,5-, 2,6-、 3,4-或 3，5-位的点以及在大于两个取代基情况下可以 在 所述芳基或芳垸基的苯环上任何可接受位置的 点。在其中取代基相邻的双取代情 况下，两个取代基的末端可以连接并且这种情 况包括其中亚丙基、亚丁基等连接 的脂族环的形成和其中亚甲基二氧基等连接的 环醚化合物的形成。

R ² 优选包括苯基、 甲苯基、 氯苯基、 硝基苯基、 苄基或甲基。

所述 R ¹ 为 〜^的低碳烃基时， 包括例如甲基、 三氟甲基、 三氯甲基、 乙 基、 正丙基、 异丙基等； 所述 R ¹ 为卤代基时， 包括氟原子、 氯原子、 溴原子以 及碘原子等。

式（m)化合物的用量为相当于式（IV )化合物的用量的 0.8〜1.5当量； 所 述有机碱用量相当于式 （ΙΠ)化合物用量的 1.0〜1.5当量， 有机碱可选自嘧啶、 咪唑、 2，6-二甲基吡啶、 4-二甲基氨基吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺、 二甲胺、 吡啶、 二苯胺等； 反应中使用的溶剂选自二氯甲垸、 1,2-二氯乙烷、 二氧杂环己 垸、 四氢呋喃、二甲氧基乙垸、二异丙醚、 乙酸乙酯和乙腈的一种或多种。 反应 温度选 -20〜25°C , 反应时间为 20〜60min。

第二步， 2-溴丙酰溴用量为式（V)化合物的 0.8〜2.5当量； 有机碱选自嘧 啶、 咪唑、 2，6-二甲基吡啶、 4-二甲基氨基吡啶、 三乙胺和二异丙基乙胺， 用量 相当于式 （V)化合物的 1.0〜2.0当量； 反应中使用的溶剂选自二氯甲烷、 1,2- 二氯乙烷、 二氧杂环己垸、 四氢呋喃、二甲氧基乙烷、 二异丙醚、 乙酸乙酯和乙 腈的一种或多种。 反应温度选 -20〜20°C, 反应时间为 0.5〜24h。

上述合成培南类药物的中间体的应用， 其特征在于， 用来制备 4-BMA， 具 体方法如下：

a)在锌粉作用下式（I)和式（VI)化合物 4AA进行 Reformatsky反应得到 式 ( );

b)式 （W)在碱性条件下水解得到关键中间体 4-BMA，同时释放手性试剂 式 （V)。

反应路线如下：

(Π ) (V)

上述反应的条件- 反应步骤 a) 中， 式 （I)化合物的用量为相当于式 （VI) 的量的 0.8 当量； 金属催化剂用量为相当于式（VI)化合物的量的 2.0〜4.0当量， 金属催化 剂可以选择锌粉、镁粉等； 反应中使用的溶剂选自二氯甲垸、 1，2-二甲氧基乙垸、 四氢呋喃、 乙醚、 甲苯的一种或多种。 反应温度选 0〜30°C， 反应时间为 1.5~ 4.0h。

反应步骤 b) 中， 碱性条件可以是氢氧化锂、 氢氧化钠等， 但优选氢氧化锂 /过氧化氢等较温和的碱性水解条件； 碱的用量为相当于式 （V 的 2.0〜4.0当 量； 反应温度选 -10〜25°C， 反应时间为 4.0〜8.0h。

上述化合物 4-BMA可用于合成制备碳青霉烯类抗生素（即培� ��类）， 制备 过程如前述已知技术提供的方法。

本发明的优点如下： 1、本申请中的新化合物合成简单、容易制得� � 2、 反应 基团不需要依赖于特殊的环状结构， 原料廉价易得， 成本低； 3、 新化合物的前 体经回收后可重复使用； 4、 通过新化合物与 4AA进行 Reformatsky反应， 由于 侧链 N上 α位存在 R构型的甲基，导致 C1位 β构型的甲基占绝大优势，反应的 立体选择性髙， 产物收率好。

附图说明

图 1是实施例 2产物的红外光谱图；

图 2是实施例 2产物的核磁共振谱图；

图 3是实施例 6产物的核磁共振谱图。

具体实施方式

下面，通过以下实施例对本发明作进一步说明 ， 它将有助于理解本发明，但 并不限制本发明的内容。

实施例 1

1 ) (R)-4-甲基 -N-(l-苯基乙基苯磺酰胺的制备

在三口瓶中加入 121g (lmol) ( R)-甲基苄胺， 500ml的二氯甲垸和 101g (lmol) 的三乙胺搅拌降温到 0'C， 滴加 190g (lmol)的 TSC1, 保持温度不高于 10°C , 在 0〜10'C下搅拌反应 30分钟。分别加入 1N的盐酸 300ml和 5%的碳酸氢钠 300ml 和 300ml的水洗涤有机相。旋蒸浓缩出现大量晶体� ��然后在浓缩物中加入 300ml 的甲醇，搅拌加热大部分溶解。间歇搅拌降温 到 0'C，放入冷冻室（或冰箱） -15°C

24小时。过滤， 少量甲醇洗涤， 真空干燥。得到 240g (收率 87%)的 (R)-4-甲基

-N-(l-苯基乙基)苯磺酰胺。

Mp 97〜99。C，

[α]= +72°(c= 0.4, EtOH)

IR (KBr, cm' ¹ ): 3230， 3160-2850, 1590, 1450, 1310, 1155， 1080， 805， 765， 705， 670. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): 6=1.39 (3H, d), 2.36 (3H， s)， 4.44 (1H， q), 5.48 (1H, d)， 7.20-7.07(7H， m), 7.62(2H, m).

实施例 2

2) 2-溴 -N-((R)-1-苯基乙基) -N-对甲苯磺酰基丙酰胺的制备

在三口瓶中加入 50g (0.182mol) (R)-4-甲基 -N-(l-苯基乙基)苯磺酰胺， 200ml 的二氯甲烷和 31.2g (0.3mol)的三乙胺搅拌， 保持温度在 5~10°C， 滴加 58.8g (0.273mol)的 2-溴丙酰溴， 在 5〜10°C下搅拌反应 30分钟， 再于室温反应 17h。 有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液（150ml)和食盐 水 (100ml)洗涤， 无水硫酸镁干 燥， 浓缩， 得到油状物 60.3g (收率 81%)的 2-溴 -N-((R)-1-苯基乙基) -N-对甲苯磺 酰基丙酰胺。 产物的红外光谱图和核磁谱图分别如图 1和图 2所示。

IR (KBr, cm' ¹ ) ： 3062, 2979, 2924， 1703, 1596, 1496， 1447， 1357, 1147， 1121, 966.

1H-NMR (200 MHz, CDC 13): 1.58(3H, m), 1.97(3H， m)， 2.43(3H, d)， 4.55(1H， dd), 5.05(1H, m)， 7.12(2H, m)， 7.26-7.32(5H, m), 7.68(2H, m).

实施例 3

3 ) 2-溴 -N-(4-氯苯磺酰基) -N-((R)-1-间甲苯乙基)丙酰胺的制备

与实施例 1和实施例 2的操作过程一样，不同之处是使用 4-氯苯磺酰氯 13.5g (O.lOmol)和 R-1-间甲苯乙胺 22.1g (0.105mol),得到白色粉末 34.6g (收率 78.2%)2- 溴 -N-(4-氯苯磺酰基) -N-((R)-1 -间甲苯乙基)丙酰胺。

Mp: 112〜113°C

1H-NMR (200 MHz, CDC13): 1.58(3H, m), 1.97(3H, d), 2.35(3H, s)， 4.55(1H, dd)， 5.06(1H， dd), 6.88-6.93(3H, m), 7.09(1H， m)， 7.61(2H, d)， 7.74(2H, d)

实施例 4

4) 2-溴 -N-((R)-l-(3-硝基苯)乙基) -N-对甲苯磺酰丙酰胺的制备

与实施例 1 和实施例 2 的操作过程一样， 不同之处是使用 16.7g (0.10mol)R-l-(3-硝基苯）乙胺， 得到黄色油状物 40.0g (收率 89.0%) 2-溴 -N-((R)-l-(3-硝基苯)乙基) -N-对甲苯磺酰丙酰胺。

1H-NMR (200 MHz, CDC13): 1.58(3H, m), 1.97(3H, d), 2.43(3H, s)， 4.55(1H, dd), 5.05(1H, dd), 7.38(2H, m), 7.47-7.51(2H, m), 7.68(2H, m), 8.05(1H, s)， 8.17(1H, m)

施例

与实施例 1和实施例 2的操作过程一样， 不同之处是使用 14.9g (0.10mol)4- 硝基苯磺酰氯和 22.50g (0.105mol)R-l- (3-乙基苯）乙胺， 得到浅黄色粉末 35.2g (收率 75.2%)2-溴 -N-((R)-l-(3-乙苯)乙基) -N-(4-硝基苯磺酰)丙酰胺。

Mp: 12卜 123°C

1H-NMR (200 MHz, CDC 13): 1.24(3H, m)， 1.58(3H, m), 1.90(3H, d)， 2.59(2H, m) _: 4.55(1H, m)， 5.05(1H, dd)， 6.94-6.98(3H, m)， 7.16(1H， m)， 8.05(2H, d), 8.39 (2H， d).

实施例 6

6) (R)-2-((2R,3S)-3-((R)-l-(叔丁基二甲基硅氧基）乙� � )-4-氧代氮杂丁酮 -2- -N-((R)-l- 苯 乙 基 ） -N- 对 甲 苯 磺 酰 基 丙 酰 胺 的 制 备

将锌粉 23.5g (0.360mol)溶于 55ml THF中，加热回流 30〜40mim。于回流温 度下慢慢滴入 35g (0.122mol) 4AA的 55ml THF溶液。冷却，控制反应温度在 20〜 25 °C , 滴加 70g (0.199mol)2-溴 -N-((R)-1-苯基乙基) -N-对甲苯磺酰基丙酰胺的 87.5ml THF溶液， 高效液相控制至反应完全。 于反应液中加入 6.0g硅藻土搅拌 5min, 抽滤， 滤饼用 40ml THF洗涤， 并入滤液， 得 266g滤液。 取 50g滤液， 加入 16ml甲苯， 再加入 25g l0%盐水溶液搅拌 15min，再滴加 4N盐酸溶液至水 相 PH为 5.0。 静止分层， 留取有机相， 备用。 产物的核磁共振谱图如图 3所示， 收率 80%， β/α =91 : 9。

MP: 128〜130°C

Ή-NMR (300 MHz, DMSO): 0.02(6H, s)， 0.87(9H, s)， 0.90(3H, d)， 0.96(3H, d)， 1.90(3H, d), 2.46(3H, s)， 3.07-3.11(lH, m), 3.61(1H, d), 3.94-3.97(lH， m), 5.70-5.74(lH, m)， 7.22-7.48(5H, m), 7.45-7.48(2H, d)， 7.85(2H, d), 7.95(1H， s)

实施例 7

7)(R)-2-((2S，3S)-3-((R)-l- (叔丁基二甲基硅氧基)乙基) -4-氧代氮杂丁酮 -2-基)丙酸

向实施例 6的有机相中加入 14g浓度为 30%的过氧化氢，搅拌均匀，然后于 8〜15'C下分批加入 3.5g氢氧化锂水合物， 约 2h加完， 高效液相检测至反应完 全。 降温至 0〜5t；， 滴加 4N盐酸至水相 PH=2， 提取有机相， 水相再用 10ml 甲苯萃取一次， 合并有机相。 于 0〜5°C， 滴加 6%氢氧化钠溶液， 调 PH至 9〜 10之间， 加入 17%的 Na ₂ S0 ₃ ，至 KI淀粉试纸不变蓝。 静置分层， 收集水相； 有 机相抽滤，用 l% NaOH溶液分别洗反应瓶、分液漏斗和滤渣，滤� �分层取水层， 合并水层。 将水相转入反应瓶中， 加 60ml乙酸乙酯， 降温至 0〜5°C， 搅拌， 滴 加 4N盐酸盐水至 PH为 2〜3。再升至 20'C， 分层， 收集有机相， 真空旋蒸至半 流动状态， 加入石油醚 17g，氮气保护下于 -5〜0'C搅拌 lh， 过滤得 5.38g (收率： 97.4%) 白色晶体 (R)-2-((2S,3S)-3-((R)-l- (叔丁基二甲基硅氧基)乙基) -4-氧代氮杂 丁酮 -2-基)丙酸， 低于 40'C下干燥。

Mp 146〜147°C,

[α] ²⁵ ο= +33.5°(c= 1.0， MeOH)

IR (KBr, cm ): 1740， 1465， 1330, 1255, 1043, 837.

1H-NMR (200 MHz, CDC 13): 0.08(6H， s)， 0.7(9H， s)， 1.24(3H， d)， 1.30(3H， d， J=7.5) _: 2.78(1H, m), 3.06(1H， m)， 3.98(1H, m), 4.24(1H, m)， 6.37(1H).