BESCHREIBUNG

Die Erfindung betrifft ein intravaskuläres Implantat, insbesondere einen Stent, gemäß dem Oberbegriff des Patentanspruchs 1. Ferner betrifft die Erfindung ein Herstellungsverfahren für ein solches Implantat. Ein eingangs genanntes Implantat ist beispielsweise aus DE 10 2019 104 827 Al bekannt.

Aus dem Stand der Technik sind Stents bekannt, die eine Gitterstruktur aus miteinander verflochtenen Drähten aufweisen, wobei die Drähte aus einer superelastischen Nickel-Titan-Legierung gebildet sind. Vorteilhaft wurde beispielsweise in DE 10 2013 101 334 Al und DE 10 2013 101 337 Al erkannt, dass eine zusätzliche Mischoxidschicht auf der Oberfläche der Drähte das Verschleiß- und Reibungsverhalten des Stents verbessert. Dabei hat sich gezeigt, dass eine Schichtdicke der Mischoxidschicht zwischen 15 nm und 100 nm ausreicht, um die gewünschte Verbesserung zu erzielen.

Eine weitere Verbesserung wird mit einem Implantat erreicht, das in der eingangs genannten DE 10 2019 104 827 Al beschrieben ist. Auch hier wird eine Mischoxidschicht auf der Oberfläche von Drähten eines Gittergeflechts eingesetzt, um verbesserte Verschleißeigenschaften zu erzielen. Weitere Versuche mit der Mischoxidschicht haben allerdings ergeben, dass bei Schichtdicken von mehr als 150 nm außerdem zusätzliche Vorteile erzielt werden. Insbesondere wird dadurch die Freisetzung von Legierungselementen aus den Drähten des Stents, insbesondere von Nickel, vermieden.

Die Freisetzung von Nickel aus Implantaten ist grundsätzlich problematisch. Ein beträchtlicher Anteil von Menschen reagiert allergisch auf das Element Nickel. Daher sind in vielen Ländern strenge gesetzliche Vorschriften erlassen worden, die Grenzwerte für das Freisetzen von Nickel beinhalten. Es hat sich gezeigt, dass durch eine Schichtdicke der Mischoxidschicht von 150 nm bis 400 nm eine derart starke Reduktion der Diffusion von Nickel in den menschlichen Körper erreicht wird, dass die gesetzlichen Grenzwerte weit unterschritten werden. Damit weist ein Implantat mit einer solchen Mischoxidschicht eine äußerst gute Verträglichkeit auf.

Neben den Vorteilen, die bereits durch die bekannten Implantate erzielt werden, besteht weiterhin ein Bestreben darin, intravaskuläre Implantate so zu gestalten, dass sie sich gut in das Körpergewebe einfügen. Insbesondere soll vermieden werden, dass sich durch Umströmen der Implantate mit Blut Strömungsverwirbelungen ergeben, die zu einer Thrombenbildung führen können. Eine daraus resultierende Thrombosegefahr kann reduziert werden, indem das Implantat durch Endothelzellen bedeckt wird. Insofern ist es vorteilhaft, wenn das Implantat so gestaltet ist, dass sich Endothelzellen schnell anlagern und in einem kurzen Zeitraum zu einer Endothelschicht verwachsen, die das Implantat abdeckt.

DE 10 2018 110 591 Al beschreibt ein intravaskuläres Implantat, das diesen Effekt besonders gut fördert. Dazu ist vorgesehen, das Implantat mit einer Beschichtung zu versehen, die Fibrin aufweist. Es hat sich dabei gezeigt, dass die Beschichtung mit Fibrin besonders gut geeignet ist, um ein Anwachsen von Endothelzellen auf dem Implantat zu erleichtern. Die Beschichtung fördert also eine schnelle Endothelialisierung und reduziert so die Gefahr einer Thrombenbildung.

Vor dem Hintergrund des bekannten Stands der Technik, der jeweils für sich genommen besondere Vorteile hat, ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein intravaskuläres Implantat anzugeben, das im Hinblick auf die Biokompatibilität weiter verbessert ist, sich schnell in Körpergewebe integriert und langfristig das Risiko von Folgeschäden vermeidet. Mithin soll also eine verbesserte dauerhafte Verträglichkeit von intravaskulären Implantaten erreicht werden.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch den Gegenstand des Patentanspruchs 1 gelöst.

So beruht die Erfindung auf dem Gedanken, ein intravaskuläres Implantat, insbesondere einen Stent, mit einer Gitterstruktur aus Gitterelementen anzugeben, die Gitteröffnungen begrenzen und ein superelastisches Strukturmaterial umfassen. Das Strukturmaterial kann insbesondere eine Nickel und Titan umfassende Legierung aufweisen. Ferner weisen die Gitterelemente eine Mischoxidschicht auf, wobei die Mischoxidschicht Titanoxinitrid (TiO _x N _y ) aufweist und das Strukturmaterial ummantelt. Erfindungsgemäß weist die Mischoxidschicht eine Schichtdicke von wenigstens 15 nm auf und ist zumindest teilweise, insbesondere vollständig, mit einer Deckschicht beschichtet, die ein antithrombogen wirkendes Material aufweist. Die Deckschicht kann insbesondere Fibrin umfassen.

Überraschend hat sich gezeigt, dass die Deckschicht mit dem antithrombogen wirkenden Material, insbesondere mit Fibrin, gut an einer Mischoxidschicht anhaftet. Insbesondere wird trotz der geringen Rauigkeit der Oberfläche der Mischoxidschicht eine so gute Anhaftung der Deckschicht erreicht, dass sich die Deckschicht bei einer Zuführung des intravaskulären Implantats durch einen Katheter an den Behandlungsort nicht ablöst. Dies ist insofern überraschend, da anzunehmen war, dass eine solch gute Anhaftung der Deckschicht an der Mischoxidschicht nicht zu erwarten ist.

Einen ähnlichen Effekt liefert eine Beschichtung der Mischoxidschicht mit hydrophilen Polyalkohol-Polymeren und insbesondere mit hydrophilen Polymeren mit angehängten Monosachariden oder Monosacharidalkoholen. Solche Beschichtungen imitieren die Hüllschicht auf der Außenseite von Zellen (d.h. des Glycokalyx), die aus dem nach außen ragenden Kohlehydratanteil von in der Zellmembran verankerten Glykoproteinen und Gylocolipiden gebildet wird, und erschweren so das Anhaften von Thrombocyten an die beschichteten Oberflächen. Entsprechend umfasst die Deckschicht in einer anderen Ausführungsform als antithrombogen wirkendes Material ein hydrophiles Polyalkohol-Polymer, bevorzugt in Form eines Polymers mit angehängten Monosachariden oder Monosacharidalkoholen.

Einen ähnlichen Effekt liefert weiterhin eine Beschichtung mit einem Material, das Phosphorylcholine oder Phosphorylcholingruppen enthält. Diese Gruppen verbessern die Biokopatibilität, in dem die stark polaren Gruppen des Phosphorylcholins in ein angrenzendes Fluid abstehen, und natürliche Biomembranen imitieren. Entsprechend umfasst die Deckschicht in einer anderen Ausführungsform als antithrombogen wirkendes Material Phosphorylcholine oder Phosphorylcholingruppen. Einen ähnlichen Effekt liefert darüber hinaus eine Beschichtung mit Albumin, z.B. menschlichen Serumalbumin, oder mit Poly(2-methoxyethylacyrlat) die vergleichbar mit Phosphorylcholinen eine biopassive Oberfläche bilden.

Weiter überraschend hat sich gezeigt, dass der aus dem Stand der Technik bekannte Effekt, wonach die Mischoxidschicht eine Diffusion von Nickel in das Körpergewebe reduziert, auch bei einer geringeren Schichtdicke der Mischoxidschicht erreicht wird. Im Stand der Technik wird davon ausgegangen, dass die Schichtdicke der Mischoxidschicht zum Erreichen dieses Effekts wenigstens 150 nm betragen sollte. Es hat sich nun gezeigt, dass eine Schichtdicke von wenigstens 15 nm der Mischoxidschicht ausreicht, um den gewünschten Effekt der Reduktion der Nickelfreisetzung zu erreichen. Das hat in Kombination mit der Deckschicht besondere Vorteile. Konkret ist somit die Gesamtschichtdicke der auf dem Strukturmaterial angeordneten Mischoxidschicht und der Deckschicht relativ gering, wodurch der Anteil des Strukturmaterials im Querschnitt der einzelnen Gitterelemente relativ hoch ist.

Das Strukturmaterial, das eine superelastische Wirkung hat, sorgt maßgeblich für die Flexibilität der Gitterstruktur. Insbesondere bei sehr kleinen intravaskulären Implantaten, die beispielsweise zur Behandlung von Blutgefäßen im Gehirn eingesetzt werden, ist eine derart hohe Flexibilität vorteilhaft, um das Implantat gut in die kleinen und stark gewundenen Blutgefäße im zerebralen Bereich einsetzen zu können. Eine Beschichtung des Strukturmaterials mit einer Mischoxidschicht, die eine besondere Härte aufweist, kann diesen Flexibilitätseffekt reduzieren. Indem nun erkannt wurde, dass die Mischoxidschicht dünner als im Stand der Technik ausgestaltet sein kann, und dabei gleichzeitig den Effekt der Reduktion der Nickelfreisetzung beibehält, wird die Flexibilität der Gitterstruktur ebenfalls beibehalten. So ist das erfindungsgemäße intravaskuläre Implantat also besonders gut geeignet, um in kleinen, stark gewundenen Blutgefäßen eingesetzt zu werden, wobei gleichzeitig die Nickelfreisetzung erheblich unterhalb der bestehenden gesetzlichen Grenzwerte gehalten wird und zusätzlich eine gute und schnelle Anlagerung von und Bedeckung mit Endothelzellen erreicht wird. Das erfindungsgemäße Implantat fügt sich also äußerst gut in die körpereigenen Strukturen ein und ist dauerhaft wirksam, wobei gleichzeitig das Risiko möglicher Folgeschäden durch das Einsetzen des Implantats reduziert werden. Zwar ist eine niedrige Schichtdicke der Mischoxidschicht ausreichend, um die Nickelfreisetzung niedrig zu halten bzw. zu unterbinden. Dennoch ist es in bevorzugten Ausführungsformen zweckmäßig, die Schichtdicke der Mischoxidschicht zu erhöhen. So sehen einige Ausführungsbeispiele der Erfindung vor, dass die Schichtdicke der Mischoxidschicht wenigstens 30 nm, insbesondere wenigstens 50 nm, insbesondere wenigstens 70 nm, insbesondere mehr als 100 nm, insbesondere wenigstens 150 nm, insbesondere wenigstens 200 nm, insbesondere wenigstens 250 nm, beträgt. Alternativ oder zusätzlich kann die Schichtdicke der Mischoxidschicht höchstens 400 nm, insbesondere höchstens 350 nm, insbesondere höchstens 300 nm, insbesondere weniger als 150 nm, insbesondere höchstens 120 nm, insbesondere höchstens 100 nm, betragen.

Eine geringe Schichtdicke der Deckschicht ist zudem bevorzugt, um deren Anhaftung auf den Gitterelementen auch bei der Zuführung durch kleine Katheter sicherzustellen, damit die Gitterstruktur gut in eng gewundene Blutgefäße eingesetzt werden kann. Insofern sehen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung vor, dass die Deckschicht einer Schichtdicke zwischen 5 nm und 100 nm, insbesondere zwischen 5 nm und 40 nm, insbesondere zwischen 5 nm und 30 nm, insbesondere zwischen 5 nm und 20 nm, insbesondere zwischen 5 nm und 15 nm, insbesondere zwischen 5 nm und 10 nm, vorzugsweise 10 nm, aufweist. Die der Schichtdicke zugrundeliegende Deckschicht kann dabei aus einer oder mehreren Einzelschichten z.B. aus Fibrin gebildet sein.

Während entsprechende Schichtdicken auch mit Verfahren wie der Spectroscopic Ellipsimetry bestimmt werden können, sind die hier angegebenen Schickdicken als Schickdicken zu verstehen, die mittels Rasterkraftmikroskopie (Atomic Force Microscopy) im trockenen Zustand bestimmt werden und zu bestimmen sind.

Die Mischoxidschicht im erfindungsgemäßen intravaskulären Implantat enthält Titanoxinitrid (TiO _x N _y ), dass in der Regel den gewichtsmäßig relevantesten Anteil der Mischoxidschicht ausmacht. Bevorzugt ist dabei ein Anteil des Titanoxinitrids von wenigstens 50 Gew.-%, insbesondere wenigstens 55 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 60 Gew.-%, noch weiter bevorzugt wenigstens 65 Gew.-%, noch weiter bevorzugt wenigstens 70 Gew.-%, noch weiter bevorzugt wenigstens 75 Gew.-%, noch weiter bevorzugt wenigstens 80 Gew.-%, noch weiter bevorzugt wenigstens 85 Gew.-%, und noch weiter bevorzugt wenigstens 90 Gew.-%, wobei dieser Anteil aus dem Augerspektrum der Oberfläche des Implantats bestimmt wird, und davon ausgegangen wird, dass sich die Mischoxidschicht von der Tiefe 0 bis zum Schnittpunkt der Atom-Konzentrationskurven von Stickstoff und metallischem Titan bzw. Sauerstoff und Nickel erstreckt.

Neben Titanoxinitrid kann die Mischoxidschicht zusätzlich z.B. Titandioxid (TiOz), das bei der Umsetzung von Titan als Vorläufer des Titanoxinitrids und überschüssigen Sauerstoff entsteht oder in einer Vorläuferoxidschicht vorliegt, oder Titannitrid, dass im Gleichgewicht mit der Bildung von Titanoxinitrid gebildet wird, enthalten. Darüber hinaus kann die Mischoxidschicht Alkalimetallverunreinigungen enthalten, die bei einer Erzeugung von Titanoxinitrid in einem Kaliumnitrat und Natriumnitrid haltigen Salzbad nicht vollständig vermieden werden können. Ein Gehalt von TiOz kann dabei aufgrund der höheren Härte der Beschichtung insgesamt eine verbesserte Abriebbeständigkeit vermitteln.

In einer anderen Ausführungsform kann die Mischoxidschicht TiOz und wenigstens ein Nitrid aufweisen, das bevorzugt in Form von Titanoxinitrid und/oder Titannitrid vorliegt. Durch das TiCh wird der Mischoxidschicht wie erwähnt ein verbessertes Abriebverhalten vermittelt, und durch die Anreicherung mit Stickstoff im Außenrandbereich wird das Material weiter verhärtet, was die Abriebfestigkeit weiter verbessert.

Die Deckschicht, die ein antithrombogenes Material, aufweist, führt für sich genommen bereits zu einer deutlichen Verbesserung der Biokompatibilität und zu einer deutlichen Verbesserung hinsichtlich des Anwachsens von Endothelzellen an die Gitterstruktur. Zusätzlich kann zur Reduktion der Thrombosegefahr vorgesehen sein, dass die Deckschicht Heparin aufweist. Das Heparin ist dabei vorzugsweise kovalent an Fibrin gebunden, kann aber auch an andere Deckschichtmaterialien gebunden sein.

Eine Deckschicht, die Fibrin aufweist, kann insbesondere eine Fibrin-Nanostruktur bilden. Es liegen also einzelne Fibrinfäden vor, die ein zufälliges Netz auf der Oberfläche der Mischoxidschicht ausbilden. In die Fibrinfäden kann ein Antikoagulanz eingebettet sein, insbesondere Heparin. Das Heparin ist dabei vorzugsweise kovalent an das Fibrin gebunden, insbesondere in die Fibrin- Nanostruktur der Deckschicht eingebettet. Das Heparin bildet einen integralen Bestandteil der Beschichtung, liegt also nicht nur an der Oberfläche der Deckschicht vor, sondern ist in der gesamten Deckschicht verteilt angeordnet. Insofern ist es bevorzugt vorgesehen, dass das Heparin in die Deckschicht eingebettet ist.

Vorteilhafte antithrombogene Materialen in der Deckschicht, die durch ein hydrophiles Polyalkohol-Polymer bereitgestellt werden, sind Polymere aus Sorbitolacrylaten oder Derivaten davon, wie sie DE 10 2017 011 956 Al beschrieben werden. Solche Acrylatmonomere können unter Vermittlung eines radikalischen Initiators zu entsprechenden Polymeren umgesetzt werden. Die so erzeugten Polymere können entweder nicht kovalent gebunden auf der Oberfläche der Mischoxidschicht des erfindungsgemäßen Implantats vorliegen, oder kovalent an die Oberfläche des erfindungsgemäßen Implantats gebunden sein. Hierzu kann das Implantat zunächst mit einer haftvermittelnden Substanz, wie z.B. einer Silanverbindung mit anhängigen polymerisierbaren Gruppen (wie einem Trialkoxyvinyl- oder -allylsilan) behandelt werden, an die anschließend Sorbitolacrylate anpolymerisiert werden können.

Vorteilhafte antithrombogene Materialen in der Deckschicht, die Phosphorylcholine oder Phosphorylcholingruppen enthalten, sind z.B. Acrylat oder Methacrylatpolymere, in die Monomere mit Phosphorylcholingruppen wie z.B. 2- methacryloyloxyethylphosphorylcholin (MPC) einpolymerisiert werden können. Derartige Polymer können entweder direkt auf die Mischoxidschicht aufgebracht werden, es ist aber auch möglich, solche Polymere mit einem Haftvermittler auf der Oberfläche der Mischoxidschicht zu verankern (z.B. mit Hilfe von in das Polymer integrierten Alkoxysilangruppen). Alternative kann zunächst ein Haftvermittler, der eine radikalisch polymerisierbare Gruppe aufweist, mit der Mischoxidschicht verbunden werden, und anschließend ein Phosphorylcholine oder Phosphorylcholingruppen enthaltendes Polymer an den Haftvermittler anpolymerisiert werden. Entsprechende Polymer und Verfharen zu deren Herstellung sind z.B. in der JP H09-183819 A oder der US 5,648,442 A offenbart.

Wie vorstehend erwähnt kann es sich bei dem antithrombogen wirkenden Material in der Deckschicht auch um Albumin (insbesondere menschliches Serumalbumin) handeln, das z.B. kovalent vernetzt und in mehreren Schichten, gegebenenfalls in Kombination mit Heparin, auf dem intravaskulären Implantat aufgebracht sein kann (sh. z.B. E. Brynda et al. J. Biomed. Mater. Res. 2000, 51(2), S. 249-57), oder um ein Polymer von 2-Methoxyethylacrylat, das analog wie oben für die Sorbitolacrylate beschrieben auf dem intravaskulären Implantat aufgebracht sein kann.

Bei weiteren Ausführungsformen der Erfindung ist bevorzugt vorgesehen, dass ein Verlauf der prozentualen Atomkonzentration von Sauerstoff und/oder von Stickstoff in der Mischoxidschicht einen Maximalwert oder ein Plateau bildet. Der Verlauf wird dabei durch Augerelektronenspektroskopie (AES) -(-ermittelt. Der Maximalwert kann die höchste Atomkonzentration von Sauerstoff und/oder von Stickstoff am Rand der Schichtoberfläche (= Tiefe 0) aufweisen, oder in Form eines Spitzenwerts vorliegen, bei dem die Atomkonzentration vor und nach dem Spitzenwert geringer ist als direkt am Spitzenwert. Der Spitzenwert bzw. der Peak der Sauerstoffkonzentration kann insbesondere in einer Schichttiefe von 5 nm bis 70 nm, insbesondere von 10 nm bis 40 nm, insbesondere von 15 bis 30 nm, ausgebildet sein. Das sich einstellende Plateau ergibt sich daraus, dass sich der Sauerstoff nach außen zur Schichtoberfläche hin bevorzugt mit Stickstoff, und nach innen zum Drahtmaterial hin mit Titan verbindet. Von einem Plateau wird im Rahmen dieser Erfindung dann ausgegangen, wenn sich die Atomkonzentration über einen Bereich von 5 nm oder mehr und bevorzugt 10 nm oder mehr um nicht mehr als ±10 % der mittleren Atomkonzentration von Sauerstoff und/oder von Stickstoff in diesem Bereich ändert. Bevorzugt ist weiterhin, wenn die Maximaloder Spitzenwerte oder Plateaus der prozentualen Atomkonzentration von Sauerstoff und Stickstoff gleichläufig sind, d.h. wenn sie sich in etwa dem gleichen Abstand von der Oberfläche (Tiefe 0 nm) des Implantats befinden.

Weiterhin ist es bevorzugt, wenn die Abnahme der Atomkonzentration von Sauerstoff und Stickstoff in der Mischoxidschicht vom Maximalwert/Plateau zum Strukturmaterial hin gleichläufig ist.

Ferner kann das Verhältnis IN/IO der mittels Augerelektronenspektroskopie ermittelten Intensitäten zwischen Stickstoff und Sauerstoff in der Mischoxidschicht im Bereich der Maximalwerte oder der Plateaus mindestens 30%, insbesondere mindestens 35%, insbesondere mindestens 40%, insbesondere mindestens 45%, insbesondere mindestens 50%, betragen. Zum Strukturmaterial hin kann das Verhältnis IN/IO der Intensitäten zwischen Stickstoff und Sauerstoff hin abnehmen. Im Allgemeinen ist also vorgesehen, dass das Verhältnis der Intensitäten zwischen Stickstoff und Sauerstoff zum Strukturmaterial hin abnimmt. Da der Sauerstoff nicht im Drahtmaterial, sondern nur in der Schicht vorhanden ist, wird die Stickstoffintensität der Mischoxidschicht in Bezug auf die Sauerstoffintensität angegeben. Dadurch lässt sich indirekt der Stickstoffgehalt der Mischoxidschicht im Bereich der Schichtdicke charakterisieren. Die Augerelektronenspektroskopie wird zur Analyse der in einer oberflächennahen Schicht enthaltenen Elemente eines Materials eingesetzt. Durch sukzessives Abtragen der Schicht durch Sputtern bzw. Kathodenzerstäubung wird durch die AES-Analyse der jeweils freigelegten Schichtoberfläche ein Tiefenprofil der Elementverteilung in der Schicht erzeugt, das zur Charakterisierung des Stickstoffgehalts bezogen auf den Sauerstoffgehalt sowie zum Nachweis des Konzentrationsverlaufs der übrigen Elemente, wie Nickel und Titan, herangezogen wird. Die gemessene Intensität des jeweils gemessenen Elements ergibt sich aus den bei der AES-Analyse durch Elektronenbeschuss emittierten Augerelektronen.

Für das Verhältnis der mittels Augerelektronenspektroskopie ermittelten prozentualen Atomkonzentration zwischen Stickstoff (CN) und Sauerstoff (Co) in der Mischoxidschicht (d.h. CN/CO) gilt ein Wert von mindestens 40% als günstig, wobei ein Wert von mindestens 45% als bevorzugt, ein Wert von mindestens 50% als weiter bevorzugt, ein Wert von mindestens 55% als noch weiter bevorzugt, und ein Wert von mindestens 60% als noch weiter bevorzugt angegeben werden kann. Vorzugsweise liegt der Stickstoff bis in eine Tiefe der Mischoxidschicht von bis zu 2/6, insbesondere bis zu 3/6, insbesondere bis zu 4/6, der Gesamtdicke der Mischoxidschicht vor. Dies erzeugt eine harte Randschicht der Mischoxidschicht und verbessert das Abriebverhalten.

Um zu vermeiden, dass sich eine Nickelfreisetzung im Körpergewebe aus dem Nickelanteil der Mischoxidschicht ergibt, ist bevorzugt vorgesehen, dass ein Nickelanteil in der Mischoxidschicht in einem Bereich ausgehend von der Schichtoberfläche bis in eine Schichttiefe von 30% der Schichtdicke weniger als 6 Gew.-%, insbesondere weniger als 3 Gew.-%, insbesondere weniger als 2 Gew.-%, beträgt. Auf diese Weise wird also das Risiko einer Nickelfreisetzung im Körpergewebe weiter reduziert, wodurch die Verträglichkeit des Implantats im Körpergewebe verbessert wird. Ferner kann in einem an das Strukturmaterial angrenzenden Bereich der Mischoxidschicht eine höhere Atomkonzentration von Nickel vorliegen als an der Grenze der Mischoxidschicht zur Deckschicht. Insgesamt wird durch die zuvor beschriebenen Maßnahmen hinsichtlich des Nickelanteils erreicht, dass die Nickelfreisetzung des Implantats reduziert wird. Zusätzlich wird das Korrosionsverhalten des Implantats verbessert. Schließlich kommt es (aufgrund einer geringen bzw. nicht vorhandenen Porosität) zu einer äußerst geringen Ablagerung von Proteinen und weiteren Blutbestandteilen, die zur Bildung von Thromben führen können. Dies wird ergänzt durch die Deckschicht, die Fibrin enthält und weiter Sorge dafür trägt, dass sich diejenigen Blutbestandteile anlagern, die benötigt werden, damit die Deckschicht schnell von einer Endothelzellschicht überwachsen wird.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ummantelt das Strukturmaterial ein röntgensichtbares Kernmaterial. Das Kernmaterial kann insbesondere Platin oder eine Platin umfassende Legierung aufweisen. Durch die Einbettung eines röntgensichtbaren Kernmaterials in das Strukturmaterial wird die Sichtbarkeit des Implantats im implantierten Zustand erhöht. So kann unter Röntgenkontrolle das Implantat insgesamt erkannt werden. Dadurch kann die Lage des Implantats beobachtet und unter bestimmten Umständen ggf. korrigiert werden. Auch bei der Zuführung des Implantats in das Blutgefäß ist eine erhöhte Sichtbarkeit vorteilhaft, um es einem Anwender zu ermöglichen, die korrekte Positionierung abzuschätzen und einzustellen.

Die Gitterelemente der Gitterstruktur können in einer Ausführungsform Drähte sein, die zur Bildung der Gitterstruktur miteinander verflochten sind. Die Drähte sind vorzugsweise vollständig von der Mischoxidschicht ummantelt. Dies kann beispielsweise dadurch erreicht werden, dass die Drähte vor der Verflechtung zu einer Gitterstruktur, insbesondere einem Gittergeflecht, elektropoliert und in einem Salzbad einer Wärmebehandlung unterzogen werden, so dass sich die Mischoxidschicht ausbildet. Auch die Deckschicht kann auf den einzelnen Drähten vor dem Verflechten zur Gitterstruktur ausgebildet werden. Bevorzugt ist es jedoch, die Deckschicht erst auf der bereits geflochtenen Gitterstruktur zu bilden.

Alternativ kann die Gitterstruktur aus Gitterelementen gebildet sein, die Stege sind, welche zur Bildung der Gitterstruktur einstückig miteinander verbunden sind. Die Erfindung ist also sowohl bei Gitterstrukturen anwendbar, die als Gittergeflecht ausgebildet sind, als auch bei Gitterstrukturen, die einstückig aus miteinander verbundenen Stegen gebildet sind. Solche einstückigen Gitterstrukturen können beispielsweise durch Laserschneiden aus einem Rohrmaterial gebildet sein. Es ist auch möglich, einstückige Gitterstrukturen durch ein additives Fertigungsverfahren, beispielsweise Sputtern, herzustellen.

In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Implantats wie es im vorstehenden beschrieben ist, wobei das Verfahren die folgenden Schritt umfasst:

(i) Bereitstellen eines Implantats mit einer Gitterstruktur aus Gitterelementen, die Gitteröffnungen begrenzen, wobei das Implantat ein superelastisches Strukturmaterial, insbesondere eine Nickel und Titan umfassende Legierung, enthält;

(ii) gegebenenfalls aktivieren und/oder reinigen der Oberfläche des Implantats;

(iii) Behandeln des Implantats in einem Salzbad bei erhöhter Temperatur unter Erzeugung einen Mischoxidschicht auf der Oberfläche des Implantats, die Titanoxinitrid (TiO _x N _y ) aufweist; und

(iv) Aufbringen einer ein antithrombogen wirkendes Material enthaltenden Deckschicht auf die Mischoxidschicht.

In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens wird das Strukturmaterial vor der Erzeugung der Mischoxidschicht im Schritt (ii) oberflächenbehandelt und insbesondere deoxidiert (d.h. eine vorhandene Oxidschicht wird entfernt). Konkret kann das Strukturmaterial dazu mechanisch und/oder elektropoliert und/oder chemisch poliert, beispielsweise gebeizt, werden. Die Oberflächenbehandlung, insbesondere das Elektropolieren, hat den Vorteil, dass sich nach dem Elektropolieren des Strukturmaterials im Kontakt mit der Umgebungsluft spontan eine homogene natürliche Oxidschicht bildet, die üblicherweise eine Schichtdicke von etwa 5 nm aufweist. Damit ist bereits eine erste Barriere geschaffen, die die Freisetzung von Nickel reduziert.

Im Rahmen des Schritts (iii) wird anschließend aus der natürlichen Oxidschicht die Mischoxidschicht gebildet werden. Dies erfolgt vorzugsweise durch eine Wärmebehandlung in einem Salzbad, die bevorzugt in einem Temperaturbereich von 450 - 550°C und insbesondere von 490 bis 510°C durchgeführt wird.

Zur Erzeugung von TiO _x N _y ist es zweckmäßig, wenn das Salzbad im Schritt (iii) ein Stickstoff enthaltendes Salz, bevorzugt ein Nitrat- oder Nitritsalz, und besonders bevorzugt NaNCh enthält. Ganz besonders bevorzugt ist es, wenn das Salzbad eine Zusammensetzung aufweist, die aus ca. 35 bis 36 Gew.-% KNO3, ca. 27 bis 29 Gew.-% NaNOz und üblichen Kohlenstoffverbindungen und Verunreinigungen besteht. Die üblichen Kohlenstoffverbindungen und Verunreinigungen bilden den Rest der Zusammensetzung.

Während sich die Anmelder hierzu nicht an eine bestimmte Theorie binden wollen wird angenommen, dass es unter den Verarbeitungsbedingungen im Salzbad bei der Temperaturbehandlung zu einem Eindiffundieren der oxidativ-wirkenden Anionen in die Oberflächennahen Bereiche der Gitterstruktur kommt und in der Folge durch Reaktion des Nitrats/Nitrits mit metallischem Titan Titanoxinitrid gebildet wird. Wegen des geringeren Standardpotentials von Titan kommt es dabei zu einer überwiegenden Oxidation dieses Metalls und in der Folge zu einer Entmischung des metallischen Nickels und des entstehenden ionischen TiO _x N _y , die eine starke Verminderung des Nickelgehalts auf der zum Salzbad gerichteten Oberfläche des Materials zur Folge hat. Da das TiO _x N _y zudem eine Barriere bildet, durch die metallisches Nickel nicht ohne weiteres diffundieren kann, wird so eine spätere Freisetzung von Nickel (= Nickelrelease) wirksam unterbunden. Im an das Strukturmaterial angrenzenden Bereich der Mischoxidschicht ist auf der anderen Seite die Umsetzung von metallischem Titan meist nicht vollständig, so dass hier auch ein höherer Anteil von metallischem Nickel vorliegen kann.

Die Erfindung wird im Folgenden anhand eines Ausführungsbeispiels unter Bezugnahme auf die beigefügten, schematischen Zeichnungen näher erläutert. Darin zeigen

Fig. 1 eine Illustration zur Darstellung der Bildung einer Fibrin-Deckschicht auf der Mischoxidschicht eines erfindungsgemäßen Implantats nach einem bevorzugten Ausführungsbeispiel; Fig. 2a ein Tiefenprofil einer Mischoxidschicht eines erfindungsgemäßen Implantats nach einem bevorzugten Ausführungsbeispiel bezogen auf die prozentuale Atomkonzentration einzelner Schichtelemente, wobei die Mischoxidschicht auf einer elekrtopolierten Oberfläche aufgebracht ist und eine Schichtdicke von etwa 100-110 nm aufweist;

Fig. 2b ein Tiefenprofil der Mischoxidschicht gemäß Fig. 2a bezogen auf die Intensität der kinetischen Energie von Augerelektronen;

Fig. 3a ein Tiefenprofil einer Mischoxidschicht eines erfindungsgemäßen Implantats nach einem bevorzugten Ausführungsbeispiel bezogen auf die prozentuale Atomkonzentration einzelner Schichtelemente, wobei die Mischoxidschicht auf einer metallisch glatten Oberfläche aufgebracht ist und eine Schichtdicke von etwa 270 nm aufweist;

Fig. 3b ein Tiefenprofil der Mischoxidschicht gemäß Fig. 3a bezogen auf die Intensität der kinetischen Energie von Augerelektronen;

Fig. 4a ein Tiefenprofil einer Mischoxidschicht eines erfindungsgemäßen Implantats nach einem bevorzugten Ausführungsbeispiel bezogen auf die prozentuale Atomkonzentration einzelner Schichtelemente, wobei die Mischoxidschicht auf einer metallisch blanken Oberfläche aufgebracht ist und eine Schichtdicke von etwa 170 nm aufweist; und

Fig. 4b ein Tiefenprofil der Mischoxidschicht gemäß Fig. 4a bezogen auf die Intensität der kinetischen Energie von Augerelektronen.

Das erfindungsgemäße intravaskuläre Implantat, das gemäß einem bevorzugten Ausführungsbeispiel einen Stent bildet, weist eine Gitterstruktur aus Gitterelementen auf, die Gitteröffnungen begrenzen und ein superelastisches Strukturmaterial umfassen. Bei dem bevorzugten Ausführungsbeispiel ist das Strukturmaterial eine Nickel und Titan umfassende Legierung, beispielsweise Nitinol . Durch Modifikation der Oberfläche des Strukturmaterials wird eine Mischoxidschicht gebildet. Dazu wird die Gitterstruktur, die das Strukturmaterial aufweist, zunächst thermisch in einem Salzbad behandelt, wodurch die Oberflächenstickstoffkonzentration in der Mischoxidschicht eingestellt wird. Die Mischoxidschicht umfasst vorzugsweise neben Titanoxinitrid Titanoxid.

Im Einzelnen erfolgt die Herstellung des Implantats wie folgt: Zunächst wird die Gitterstruktur aus Gitterelementen gebildet. Das kann einerseits dadurch erfolgen, dass Drähte miteinander verwoben werden, wobei die Drähte die Gitterelemente bilden. Die verwobenen bzw. verflochtenen Drähte bilden insgesamt die Gitterstruktur. Dabei über- und unterkreuzen sich die Drähte regelmäßig. Die Gitterstruktur ist vorzugsweise rohrförmig ausgebildet. Dies gilt für alle Ausführungsbeispiele der Erfindung.

Alternativ kann die Gitterstruktur durch ein subtraktives oder additives Fertigungsverfahren hergestellt sein. Bei einem subtraktiven Herstellungsverfahren wird die Gitterstruktur aus einem Rohr geschnitten. Beim additiven Fertigungsverfahren kann durch Abscheiden von Strukturmaterial die Gitterstruktur aufgebaut werden. In beiden Fällen liegt anschließend eine einstückige Gitterstruktur aus Stegen vor, wobei die Stege einstückig miteinander verbunden sind.

Bei einer Gitterstruktur aus Drähten werden zunächst die einzelnen Drähte, bei einer Gitterstruktur aus einstückig miteinander verbundenen Stegen die gesamte Gitterstruktur in einem ersten Schritt elektropoliert. Das Elektropolieren kann beispielsweise bei einer Temperatur von weniger als 20 °C unter Verwendung einer Methanol-Schwefelsäure-Lösung erfolgen. Durch Kontakt mit der Umgebungsluft bildet sich daraufhin spontan eine homogene natürliche Oxidschicht auf den Gitterstrukturelementen, wobei die Oxidschicht üblicherweise eine Schichtdicke von 5 nm aufweist. Sofern die Gitterstruktur aus Drähten gebildet sein soll, werden anschließend die Drähte miteinander verflochten, um die Gitterstruktur zu bilden.

Die so vorbehandelte Gitterstruktur wird anschließend zur Erhöhung der Schichtdicke der Mischoxidschicht in einem Salzbad wärmebehandelt. Die Zusammensetzung des Salzbades umfasst vorzugsweise ca. 35 bis 36 Gew.-% Kaliumnitrat (KNO3), ca. 27 bis 29 Gew.-% Natriumnitrid (NaNCh) und als Rest übliche Kohlenstoffverbindungen und Verunreinigungen. Die Wärmebehandlung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 490 °C und 510 °C. Die Gitterstruktur wird diesen Temperaturen im Salzbad für etwa 2 bis 3 min ausgesetzt. In einem zweiten Schritt erfolgt eine erneute Salzbad- Wärmebehandlung für etwa 2 Minuten oder weniger. Im Ergebnis bildet sich daraus eine Mischoxidschicht mit einer Schichtdicke von etwa 15 nm oder größer.

In einem weiteren Schritt wird anschließend die Deckschicht ausgebildet. Dabei wird zunächst Fibrinogen bereitgestellt und durch Absorption auf die Oberfläche der Gitterstruktur aufgebracht. Daraufhin wird die Oberfläche einer Thrombinlösung ausgesetzt, so dass sich das Thrombin über eine biospezifische, nichtkovalente Bindung an das Fibrinogen bindet. Die so gebildete Schicht aus Fibrinogen und Thrombin wird anschließend nochmals einer Fibrinogenlösung ausgesetzt, wodurch das Thrombin mit dem Fibrinogen zusammenwirkt und das Fibrinogen in Fibrinmonomere umwandelt, die sich anschließend spontan zu einem Netz von Fibrinfäden an der Oberfläche der Mischoxidschicht zusammenschließen. So ist eine Fibrin-Nanostruktur aus Fibrinfäden gebildet, die unregelmäßig miteinander verbunden sind und ein feines Netz bzw. Vlies als Deckschicht bilden.

Um das Wachstum des Fibrinnetzes bei Erreichen einer vorbestimmten Schichtdicke zu stoppen, kann die Fibrinogenlösung, der das Fibrinogen und das Thrombin ausgesetzt wird, durch einen Puffer ersetzt werden. Ein solcher Puffer kann beispielsweise das Antikoagulanz Antithrombin III sein, das der Fibrinogenlösung zugesetzt werden kann. Wenn das Antithrombin III zusätzlich mit Heparin vermengt ist, kann durch diese Lösung ein besonders dünnes Fibrinnetz erzeugt werden. Die Menge des zugegebenen Antithrombins III bzw. Heparins ermöglicht also eine Einstellung der Schichtdicke der Deckschicht.

So kann insbesondere eine Deckschicht mit einer Schichtdicke zwischen 5 nm und 100 nm eingestellt werden.

Fig. 1 zeigt im Detail die Bildung der Deckschicht, die Fibrin umfasst (nachfolgend: Fibrinbeschichtung). Erkennbar sind insbesondere die einzelnen Schritte zur Bildung der Fibrinbeschichtung. Wie zuvor bereits erläutert wurde, wird zunächst Fibrinogen bereitgestellt, das sich durch Absorption an eine Substratoberfläche bindet. Die Substratoberfläche wird bei dem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Erfindung durch die Mischoxidschicht gebildet, die auf dem Strukturmaterial der Gitterstruktur ausgebildet ist. Anschließend wird die Gitterstruktur einer Thrombinlösung ausgesetzt, wodurch sich das Thrombin an das Fibrinogen bindet, das auf der Mischoxidschicht angelagert ist. Im dritten Schritt wird die Gitterstruktur nochmals einer Fibrinogenlösung ausgesetzt. Wegen des bereits an das Fibrin gebundenen Thrombins wird das Fibrinogen in Fibrinmonomere umgewandelt, die sich miteinander verbinden und so Fibrinfäden bilden, die sich von der Mischoxidschicht ausgehend nach außen erstrecken. Die Fibrinfäden wachsen im Wesentlichen auf der Mischoxidschicht. Durch Zugabe von Antithrombin III und/oder Heparin kann das Wachstum gestoppt werden, so dass eine spezifische Schichtdicke eingestellt werden kann.

Die Fibrinbeschichtung kann anschließend durch kovalente Bindung von chemisch aktivierten Koagulanzien, insbesondere Heparin, funktionalisiert werden. Insofern kann die Fibrinbeschichtung eine Biofunktionalität aufweisen. Die Deckschicht ist bei den erfindungsgemäßen Ausführungsbeispielen also nicht nur biokompatibel, sondern insbesondere auch biofunktional. Insofern weist die Fibrinbeschichtung eine aktive Komponente auf. Diese kann durch Heparin gebildet sein, das im implantierten Zustand des Implantats sukzessive an den Körper abgegeben wird und so die Thrombosegefahr reduziert. Da das Heparin kovalent an das Fibrin gebunden ist, erfolgt die Abgabe des Heparins besonders langsam, so dass die Biofunktionalität dauerhaft gewährleistet ist.

Um das Heparin zu aktivieren, kann beispielsweise Natriumperiodat eingesetzt werden, das mit dem Heparin reagiert. Vorzugsweise umfasst die biofunktionale Deckschicht zwischen 0,5 pm/cm ² und 3 pm/cm ² , vorzugsweise zwischen 1,5 pm/cm ² und 2,0 pm/cm ² , vorzugsweise zwischen 1,2 pm/cm ² und 1,6 pm/cm ² Fibrin und zwischen 5 mU/cm ² und 50 mU/cm ² , vorzugsweise zwischen 7 mU/cm ² und 30 mU/cm ² , weiter bevorzugt zwischen 10 mU/cm ² und 20 mU/cm ² , Heparin, wobei 180 mU Heparin 1 mg Heparin entspricht. Die vorgenannten Werte können jeweils um ±20% variieren.

Die in der Deckschicht enthaltene Menge an Fibrin kann mit Hilfe eines Bicinchoninsäure(BCA)-Kit-Assays gemessen werden. Die BCA-Methode ermöglicht die Messung der Konzentration eines Proteins wie Fibrin in einer Lösung. Die Menge an Heparin kann mit Hilfe eines colorimetrischen Assays gemessen werden. Die Fibrinbeschichtung ist vorzugsweise auf der Mischoxidschicht angeordnet, die eine Schichtdicke von wenigstens 15 nm aufweist. Die Mischoxidschicht bildet im Wesentlichen eine Schutzschicht, die eine Freisetzung von Nickel aus dem Strukturmaterial weitgehend unterbindet. Da die Mischoxidschicht im Wesentlichen selbsttätig im Salzbad unter Wärmebehandlung aufgebaut wird, ergibt sich ein Konzentrationsverlauf der einzelnen Schichtelemente über die Schichtdicke. Ein solcher Konzentrationsverlauf ist in Fig. 2a gezeigt.

Konkret zeigt Fig. 2a ein Tiefenprofil, bei dem die Sputter-Tiefe auf 500 nm normiert ist. Erkennbar ist in dem Tiefenprofil der Konzentrationsverlauf der Schichtelemente, der sich nach der Herstellung der Mischoxidschicht im Salzbad unter Wärmebehandlung einstellt. Die Ermittlung des Konzentrationsverlaufs erfolgt über die zuvor beschriebene AES-Analyse. Durch Sputtern bzw. Kathoden- Zerstäubung wird also die Mischoxidschicht sukzessive abgetragen und die jeweils freigelegte Schichtoberfläche vermessen.

In den Figuren 2a, 2b und 3a, 3b sowie 4a, 4b sind jeweils Tiefenprofile der Mischoxidschicht weiterer Ausführungsbeispiele der Erfindung gezeigt. Dabei stellen die Figuren 2a, 2b ein Tiefenprofil einer Mischoxidschicht dar, die auf einer elektropolierten Oberfläche aufgebracht ist, wogegen die Figuren 3a, 3b ein Tiefenprofil einer Mischoxidschicht zeigen, die auf einer metallisch blanken, sehr glatten Oberfläche ausgebildet ist. Konkret sind jeweils die Verläufe der Atomkonzentrationen folgender Elemente gezeigt: Sauerstoff, Stickstoff, metallisches Nickel, metallisches Titan, Titan im Titanoxinitirid.

Die metallisch blanke Oberfläche zeichnet sich insbesondere durch eine quadratische Rauheit R _q auf, die mindestens 0,01 pm beträgt. Die quadratische Rauheit R _q kann beispielsweise mindestens 0, 0127 pm (0,5 pin), insbesondere mindestens 0,0254 pm (1 pin) betragen. Die maximale quadratische Rauheit R _q kann 0,08 pm, insbesondere 0,0762 pm (3 pin), insbesondere 0,0508 pm (1 pin) betragen. Vorzugsweise ist die Oberfläche des Gitterelements ziehblank, d.h. die besondere Glätte der Oberfläche kann bei der Herstellung des Gitterelements durch ein Ziehverfahren, ggf. durch darauffolgendes Abbeizen, erzielt werden.

Die Tiefenprofile gemäß Figuren 2a, 2b, 3a, 3b, 4a und 4b sind jeweils durch Augerelektronenspektrokopie (AES) ermittelt, wobei die Mischoxidschicht zwischen den einzelnen Messungen der Intensität der kinetischen Energie freigesetzter Augerelektronen durch Argonsputtern abgetragen wurde. Die Figuren 2b, 3b und 4b zeigen jeweils den Intensitätsverlauf der kinetischen Energie der Augerelektronen verschiedener Elemente der Mischoxidschicht (qualitative Darstellung des Tiefen profi Is). Aus dem Intensitätsverlauf lässt sich die Atomkonzentration einzelner Elemente der Mischoxidschicht bezogen auf die Tiefe in der Mischoxidschicht, d.h. die Sputtertiefe, ermitteln (halbquantitative Darstellung des Tiefenprofils).

Der Verlauf der Atomkonzentrationen der Mischoxidschicht, die auf einer elektropolierten Oberfläche mit sehr geringer Rauheit erzeugt wurde, zeigt Fig. 2a. Die Figuren 3a und 4a stellen jeweils den Verlauf der Atomkonzentrationen einer Mischoxidschicht dar, die auf einer metallisch blanken Oberfläche hergestellt wurde. Die Figuren 2b (elektropoliert) und 3b (metallisch blank) sowie 4b (metallisch blank) zeigen jeweils die zugehörigen Intensitätsverläufe der Augerelektronenspektroskopie.

Besonders prägnant erkennbar ist bei allen Ausführungsbeispielen, dass der Verlauf des Sauerstoffanteils ein Plateau bildet. Das Plateau befindet sich in einer Schichttiefe bei dem Ausführungsbeispiel gemäß Fig. 2a, 2b zwischen etwa 20 nm und 50 nm, wobei die gesamte Schichtdicke der Mischoxidschicht in diesem Ausführungsbeispiel 100 nm beträgt. Die Schichtdicke ist an den Schnittpunkten zwischen dem Stickstoffverlauf und dem Verlauf des metallischen Titans sowie zwischen dem Sauerstoffverlauf und dem Nickelverlauf zu erkennen. Das Plateau erklärt sich im Wesentlichen dadurch, dass sich der Sauerstoff zum äußeren Teil der Schicht hin auch mit Stickstoff verbindet, wogegen er sich zum inneren Teil der Schicht hin mit Titan aus dem Strukturmaterial bindet. Der Stickstoff ist als chemische Verbindung in die Mischoxidschicht eingebaut, und zwar als Titanoxinitrid. Das ergibt sich aus dem Verlauf des Sauerstoffsignals, das das zuvor beschriebene Plateau bildet. Gegebenenfalls kann der Stickstoff auch zusätzlich noch als Bestandteil des Titannitrids vorhanden sein. Jedenfalls ist in Fig. 1 erkennbar, dass die Sauerstoffintensität bereichsweise, insbesondere über eine Schichttiefe von mindestens 10 nm, konstant ist.

Aus Fig. 2a ergibt sich außerdem, dass es im inneren Teil der Schicht, also nah am metallischen Strukturmaterial, eine deutliche Anreicherung von Nickel gibt. Der Rest der Schicht weist kaum Nickel auf. Insbesondere die äußere Randschicht ist nickelarm. Dadurch wird der besonders vorteilhafte Effekt erreicht, dass eine Nickelfreisetzung über die Mischoxidschicht nach außen weitgehend vermieden wird. Das Implantat, das diese Mischoxidschicht und zusätzlich die Fibrinbeschichtung aufweist, ist also nicht nur biofunktional, sondern reduziert auch mögliche allergische Nebenwirkungen durch die Freisetzung von Nickel.

Das für das Tiefenprofil gemäß Figuren 2a und 2b als Probe bereitgestellte medizinische Implantat umfasst eine Gitterstruktur mit einer elektropolierten Oberfläche, auf welcher die Mischoxidschicht erzeugt wurde. Erkennbar ist im Tiefenprofil gemäß Fig. 2a, dass die Mischoxidschicht, in der Titanoxinitrid (TiOxNy), Sauerstoff und Stickstoff nachgewiesen werden können, eine Schichtdicke von etwa 100 nm aufweist. In dieser Sputtertiefe liegt die Schnittstelle zwischen dem Sauerstoff der Titanoxinitrid-Schicht und dem Nickel der Gitterstruktur.

Anhand des quantitativen Tiefenprofils gemäß Fig. 2a ist außerdem ersichtlich, dass die Sauerstoffkonzentration in der Mischoxidschicht ein Plateau bildet, ebenso wie die Stickstoffkonzentration. Die Plateaus liegen insbesondere in einer Schichttiefe zwischen 15 nm und 50 nm vor, wobei sich das Plateau der Stickstoffkonzentration weiter bis in eine Schichttiefe von 70 nm erstreckt. Das Intensitätsverhältnis zwischen der Intensität der kinetischen Energie der Augerelektronen des Stickstoffs (IN) und der Intensität der kinetischen Energie der Augerelektronen des Sauerstoffs (Io), also das Verhältnis IN/IO, beträgt etwa 1:2. Das Konzentrationsverhältnis zwischen der Konzentration der Stickstoffatome und der Konzentration der Sauerstoffatome beträgt etwa 3:5.

Die Tiefenprofile gemäß Figuren 3a, 3b zeigt, dass die Mischoxidschicht bei diesem Ausführungsbeispiel der Erfindung bis in eine Tiefe von etwa 270 nm reicht. In dieser Tiefe überschneiden sich die Stickstoffkonzentration der Titanoxinitrid-Schicht und das Titan der Gitterstruktur. Die Gitterstruktur weist in diesem Ausführungsbeispiel eine metallisch blanke, insbesondere ziehblanke, Oberfläche auf, in welche die Mischoxidschicht im Vergleich zu der elektropolierten Oberfläche gemäß Fig. 2a augenscheinlich weiter eindringen kann. Das Intensitätsverhältnis zwischen der Intensität der kinetischen Energie der Augerelektronen des Stickstoffs (IN) und der Intensität der kinetischen Energie der Augerelektronen des Sauerstoffs (Io), d.h. das Verhältnis IN/IO, beträgt etwa 1: 1,5.

Die Figuren 4a und 4b stellen Tiefenprofile eines weiteren Ausführungsbeispiels der Erfindung vor, bei welchem die Gitterstruktur eine metallisch blank ist und die Schichtdicke der Mischoxidschicht etwa 170 nm beträgt, wie dies aus dem Schnittpunkt der Verläufe des Stickstoffs und des metallischen Titans erkennbar ist. Im Wesentlichen ähnelt der Verlauf der Atomkonzentrationen (Fig. 4a) bzw. der Intensitäten (Fig. 4b) dem Ausführungsbeispiel gemäß Figuren 3a und 3b. Der Verlauf der Atomkonzentration des Stickstoffanteils der Mischoxidschicht zeigt bei dem Ausführungsbeispiel gemäß Fig. 4a ein stärker ausgeprägtes Plateau als bei dem Ausführungsbeispiel gemäß Fig. 3a. Deutlich erkennbar ist in Fig. 4a insbesondere die Nähe des Verlaufs des Nickelanteils und des Titananteils (metallisches Titan) im Strukturmaterial des Gitterelements, der die Konzentrationsverteilung in der Nickel-Titan-Legierung mit 50,8 at.-% Nickel und vorzugsweise 49,2 at.-% Titan realistischer abbildet.

Die Gitterstruktur des Implantats umfasst eine Nickel-Titan-Legierung, die üblicherweise 50,8 at.-% Nickel aufweist. Der Titananteil kann bis zu 49,2 at.-% betragen. Es ist auch möglich, dass die Gitterstruktur aus einer Nickel-Titan- Legierung gebildet sein, die ein oder mehrere weitere Legierungsbestandteile enthält, z.B. Niob. Vorzugsweise nimmt das Nickel in einer solchen Legierung den größten Anteil und das Titan den zweitgrößten Anteil ein. Das in den Figuren 2a, 3a und 4a jeweils dargestellte Verhältnis von Nickel zu Titan ab einer Schichttiefe von etwa 80 nm (Fig. 2a) bzw. 120 nm (Fig. 3a, 4a) ist insofern verfälscht, was darauf schließen lässt, das sich das Nickel ohne den Schutz der zwischenzeitlich abgetragenen Mischoxidschicht leichter ablöst als das Titan. Insofern ist aus den Tiefenprofilen gut erkennbar, dass die Mischoxidschicht bei der Erfindung die Nickelfreisetzung effektiv unterbindet oder zumindest reduziert.

Abschließend wird angemerkt, dass entsprechende Implantate analog auch durch Aufpolymerisieren eines hydrophilen Polyalkohol-Polymers oder durch Aufbringen einer Beschichtung von Phosphorylcholinen oder Phosphorylcholin-haltigen Polymeren, Albumin oder Poly-(2-methoxyethylacyrlat) auf die Mischoxidschicht der Nickel-Titan-Legierung hergestellt werden können.