La présente invention concerne des composés utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie.

On utilise depuis longtemps comme produits de contraste des composés iodobenzéniques présentant sur le noyau benzénique plusieurs atomes d'iode, en général 3 atomes d'iode par noyau benzénique, et divers autres substituants . Ces autres substituants sont des groupes pharmacologiquement acceptables qui permettent l'administration des composés chez l'homme et les animaux. Ces substituants sont d'une manière générale choisis, d'une part, pour conférer aux com¬ posés une hydrosolubilité suffisante en vue de l'ad¬ ministration de ces composés en solution aqueuse et, d'autre part, pour conférer à ces composés une tolé¬ rance suffisante par l'organisme humain.

A cet effet, on a proposé des structures non-ioniques, c'est-à-dire des dérivés iodobenzéniques possédant des substituants non-ioniques.

Ainsi, dans le brevet FR-A-2 053 037, on a proposé des composés carbamoyl iodobenzéniques conte¬ nant au total au moins un groupe N-hydroxy alcoyle et au moins deux groupes hydroxy.

Un composé illustrant cette classe est le métrizamide qui s'avère être toutefois d'une stabilité limitée.

La présente invention vise à fournir de nou¬ veaux composés non-ioniques qui soient bien tolérés par l'organisme humain, très stables en solution aqueuse, qui présentent une forte solubilité dans l'eau et qui en solution aqueuse présentent une faible viscosité.

A cet effet, la présente invention a pour objet des composés de formule :

dans laquelle R. et R_ sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes de formule -CH ₂ -CH ₂ 0H et -CH2-CH0H-CH ₂ 0H.

Les composés de formule I peuvent être préparés par alkylation d'un composé de formule -.

dans laquelle R a la définition donnée précédemment avec un réactif d'alkylation de formule

R ₂ -Z (III) dans laquelle R_ a la signification donnée précédem¬ ment et Z représente un groupe labile . Comme agent alkylant R„Z on peut utiliser notamment des dérivés chlorés , bromes , iodés . La réaction d' alkylation peut être effectuée dans un solvant aqueux ou organique, en présence d'une base notamment NaOH, KOH, K ₂ C0 ₃ , NaH, MeONa. Les composés de formule II peuvent être obtenus de manière classique. En particulier, ces composés de formule II peuvent être obtenus à-- partir d'un composé de formule

COR '

(IV) ^l u \

0-,N NO,

dans laquelle R' est un groupe alkyle inférieur tel qu'un groupe méthyle, par : a) réaction avec une aminé de formule : NH ₂ -R ₁ (V) de façon à obtenir un composé de formule :

b) réduction par H» en présence de Pd/C de façon à obtenir un composé diamino de formule :

c) iodation de ce composé de façon à obtenir un composé iodé de formule :

CONH-R.

d) acylation par le chlorure de l'acide glycolique 0-acétylé de façon à obtenir un composé de

formule

dans laquelle R' est un groupe R ₁ dont les groupes hydroxy sont acétoxyacétylés et e) déprotectio .

La présente invention a également pour objet des produits de contraste qui comprennent au moins un composé de formule I.

Ces produits de contraste sont utilisés chez 1 'homme et les animaux à des fins radiologiques.

La forme pharmaceutique préférée des pro¬ duits de contraste selon 1 ' invention est constituée par des solutions aqueuses des composés .

Les solutions aqueuses contiennent générale¬ ment un total de 5 à 100 g de aomposes pour 100 ml et la quantité injectable de telles solutions peut varier généralement de 1 à 1000 ml.

Ces compositions peuvent être administrées par toutes les voies classiquement utilisées pour les produits de contraste non ioniques iodés et en parti¬ culier dans l'espace sous-arachnoidien et par voie parentérale (voie intraveineuse, intraartérielle, etc... ) .

On donnera ci-après un exemple de composi¬ tion selon la présente invention.

Composition

Composé de l'exemple 1 65 g

Eau pour préparation injectable Q.S.P. 100 ml

Les exemples suivants illustrent la prépa¬ ration des composés selon l'invention. EJXξUP g 1

Préparation du 2,4, 6-triiodo 3,5-bis N(2-hydroxy éthyl) glycolamido -N-(2, 3-dihydroxy propyl) benzamide. a) Préparation du 3.5-dinitro-N- (2 , 3-dihv- droxy propyl) benzamide.

158 g (0,7 moles) de 3,5-dinitro benzoate de

3 méthyle sont dissous dans 450 cm de méthanol, en pré¬ sence de 57 grammes (0,63 mole) de 1-amino-2,3 propa- nediol. Le mélange reactionnel est laissé 48 heures au reflux _* jusqu'à disparition de l'ester. Après 4 heures à 0 ^* C, le produit cristallisé est filtré, lavé, avec successivement 800 Cm 3 et 500 cm3 de chlorure de mé¬ thylène, puis séché à 1 ' étuve à 60 ^* C sous vide pendant 4 heures . Ce procédé permet de récupérer 130 grammes de produit avec un rendement de 72,8 % . Point de fu¬ sion : 124 ^* C.

CCM (toluène/méthyl éthyl cétone/acide formique 60/25/25) Rf = 0,45

RMN ¹ H (DMSO) : 9H (CH,., CH) multiplet (3,2-3,9) ; 2H ^' (0H, NH) multiplet (4,5-5) ; 3H (CH) multiplet (8,9-9,4) . b) Préparation du 3,5 diamino-N- .2 , 3-dihv- droxy propyl) benzamide

40 grammes de 3 , 5-dinitro-N-(2 , 3-dihydro- xypropyl) benzamide et 5 grammes de charbon palladie à 10 % sont placés en solution dans un autoclave avec 1000 cm ³ d'eau. la suspension, soumise à une forte agita¬ tion, est hydrogénée sous une pression de 6.10 Pa à température ambiante pendant 5 heures . Après fil-

tration du catalyseur, la solution est iodée immé¬ diatement, sans purification. CCM(butanol/eau/acide acétique 50/25/11) Rf = 0,28. c) Préparation du 2.4, β-triiodo-3 , 5-diamino- N-(2 _t 3-dihydrσxy propyl) benzamide

La solution résultante de 1 'hydrogénation est acidifiée par addition de 20 cm d'une solution 10 N d'acide chlorhydrique.

75 cm de chlorure d'iode (à 70 % en iode) sont ensuite introduits goutte à goutte en 30 minutes, sous forte agitation, à température ambiante. Après une demi-heure à température ambiante, le précipité est filtré, lavé à l'eau puis séché à 1'étuve à 60 ^* C pendant 18 heures. Rendement : 90 % Pureté en iode : 98,3 %

Point de fusion : 214 ^* C avec décomposition. CCM (toluène/méthyl éthyl cétone/acide formique 60/25/25) Rf : 0,5. RMN ^T H (DMS0) : 5H (CH ₂ , CH) multiplet (3,1-3,9) • 1 H (NH) triplet (8,2) ; (NH ₂ ,0H) singulet (4,9). d) Préparation du 2.4, 6-triiodo-3 , 5-bis facétoxy acétamido ] -N- C 2,3-(acétoχy acétoxy) propyl ] benzamide

80 g du chloruré de 1 'acide glycolique 0-acétylé (0,586 mole) sont additionnés goutte à goutte, à 0 ^* C, à une solution constituée de 60,3 grammes de 2, 4,6-triiodo-3, 5-diamino-N-(2, 3-dihydroxy

3 pprrooppyyll)) benzamide, dissous dans 300 cm de DMAC anhydre.

Le milieu reactionnel est laissé une nuit à temppéérraattuurie ambiante puis versé sur un mélange de 600

33 ccmm dd''aaccééttaattee dd''eetthhyyllee.. AApprrèèss rrééccuuppéérraattiioonn ddee llaa pphhaassee organique, la phase aqueuse est à nouveau extraite

3 avec deux fois 200 cm d'acétate d'ethyle. Les phases organiques sont ensuite rassemblées, séchées sur

Na_S0 ₄ puis évaporées à sec. 57 grammes de produit sont ainsi récupérés avec un rendement de 57 % .

CCM (toluène/méthyl éthyl cétone/acide formique

60/25/25) Rf : 0,30.

Pureté en iode : 99,1 % . e) Préparation du 2 , 4.6-triiodo-3.5-bis

( lycolamido)-N-(2.3 dihydroxy propyl) benzamide

57 g du produit décrit à l'étape précédente

3 (d) sont déprotégés en présence de 500 cm de méthanol et de 20 g de carbonate de potassium. La suspension est maintenue à température ambiante pendant 18 heures sous agitation. Après filtration des sels de potas¬ sium, la solution est évaporée à sec.

Le résidu est dissous dans 1 litre d'eau

3 puis purifié par passage sur colonne de 200 cm résine

H (IRN 77) préalablement régénérée avec une solution d'acide chlorhydrique 2N.

La solution résultante est décolorée au noir puis évaporée à sec. L'eau est éliminée par distilla-

3 tion azeotropique avec deux fois 100 cm d'éthanol. Le

3 résidu est mis en suspension dans 200 cm d'éthanol puis filtré après une nuit sous agitation à tempéra- ture ambiante. 40 grammes de produit sont récupérés avec un rendement de 80 % .

CCM (butanol/eau/acide acétique 50/25/11) Rf : 0,35.

Pureté en iode : 100,75 % .

RMN ¹ H (DMS0) : 5H (CH ₂ , CH) multiplet (3,1-3,8) ;

4H (CH ₂ ) singulet (4,1); 5H (0H) singulet (4,5) ; 1H (NH) 8,6 : 2H (NH) singulet (9,9) . f) Préparation du 2 , 4 , 6-triiodo-3 , 5-bis rN(2-hydroxy éthyl) σlycolamido 1 -N-(2.3-dihvdroxy propyl) benzamide

50 grammes de 2,4, 6-triiodo-3, 5-bis(glycol amido)-N-(2, 3-dihydroxy propyl) benzamide (0,069 mole) sont dissous dans une solution constituée de 8,8 grammes de LiOH, H _^ O dans 75 ml d'eau. Après chauf¬ fage à 50 ^* C pendant trois heures, 22,5 grammes de 2-chloro éthanol distillé sont ajoutés goutte à gout¬ te. Le milieu reactionnel est maintenu à 45 ^* C pendant une nuit, puis évaporé à sec. Le résidu est repris dans l' isopropanol, filtré puis séché à l'étuve à 50 ^* C pendant 4 heures.

Le solide récupéré est ensuite purifié après dissolution dans 500 cm d'eau, par passages succes-

3 3 sifs sur 75 cm de résines H+ (IRN 77) et 110 cm de résine 0H ^~ (IRN 78). La solution résultante est déco¬ lorée au noir puis évaporée à sec. Après reprise à l'éther, les cristaux blancs sont filtrés puis séchés à l'étuve (rendement 50 % ) .

Point de fusion : 200 ^* C sans décomposition. Pureté en iode : 97 % .

CCM (butanol/eau/acide acétique 50/25/11)=2 taches à Rf 0,2 et 0,3.

RMN ¹ H (DMS0) : 17H (CH ₂ CH) multiplet (3,1-4,1) ; 6H (0H) ; singulet mal résolu (4,1-4,9) ; 1H (NH) singulet (8,6) . EXEMPLE 2

Préparation du 2,4, 6-triiodo-3 ,5-bis rN(2-hvdroxy éthyl) αlycolamido] -N-(2-hvdroχy éthyl) benzamide a) Préparation du 3 , 5-dinitro-N-(2-hvdroχy éthyl)benzamide

113 grammes de 3,5-dinitro benzoate de

3 méthyle sont dissous dans 250 cm de méthanol en présence de 31 cm de 2-amino éthanol. Le mélange reactionnel est laissé au reflux pendant 24 heures,

jusqu'à disparition de l'ester.

L'amide obtenu est ensuite précipité par 3 addition de 500 cm de chlorure de méthylène. Après filtration et séchage, 98 grammes de produit sont récupérés avec un rendement de 76 % .

Point de fusion : 145 ^* C.

CCM (toluène/méthyl éthyl cétone/acide formique

60/25/25) Rf : 0,55.

RMN ¹ H (DMSO + D ₂ 0) : 4H (CH ₂ ) quadruplet (3,6) ; 3H

(CH aromatique) singulet (9,1). b) Préparation du 2.4, 6-triiodo-3.5-dia- mino-N-(2-hvdroxy éthyl) benzamide

51 grammes de 3,5-dinitro-N-(2-hydroxy éthyl) benzamide, en suspension dans 1,5 litre d'eau et 250 cm de dioxanne sont hydrogénés en présence de 7 grammes de charbon palladie à 10 \, sous une pres¬ sion de 6.10 Pa. Après 5 heures de réaction, le ca¬ talyseur est filtré, la solution est acidifiée par 30

3 cm de HC1 10 N puis iodée par addition, goutte à goutte, de 115 cm de chlorure d'iode à 70 % sous for¬ te agitation. 30 minutes après la fin de l'addition, le précipité est filtré, claircé à l'eau puis séché à l'étuve pendant une nuit à 50 ^* C. Rendement : 83 % CCM (toluène méthyl éthyl cétone/acide formique 60/25/25) Rf : 0,67 Pureté en iode : 97,9 %

RMN ¹ H (DMSO) : 4H(CH ₂ ) multiplet (3,2-3,8) ; 5H (NH ₂ , 0H) singulet (4,8); 1H (NH) triplet (8,4) . c) Préparation du 2 , 4 , 6-triiodo-3 , 5 bis TN-acétoxy acétamido 1 -N- f 2(acétoχy acétoxy)éthyl ] benzamide

62 grammes du chlorure de l'acide glycolique 0-acétylé (0,45 mole) sont additionnés, goutte à

goutte, à -5' C, à une solution contenant 57,3 grammes de 2,4,6 triiodo-3, 5-diamino-N-(2-hydroxy éthyl) ben¬ zamide, dans 250 cm de DMAC anhydre. Après retour à température ambiante, le milieu reactionnel est laissé sous agitation pendant 18 heures puis versé sur 1 litre d'eau glacée. Le précipité obtenu est filtré, puis lavé à 1' éther et séché à l'étuve. Rendement : 95 %

CCM (toluène/méthyl éthyl cétone/acide formique 60/25/25) Rf : 0,37. Pureté en iode : 98 \.

RMN ¹ H (DMSO) : 9H (CH ₃ ) doublet (2,1) ; 2H CH ₂ "N) triplet mal résolu (4,2) ; 6H (CH ₂ ~0) singulet (4,6); 1H (NH) (8,7) ; 1H (NH) triplet (11). d) Préparation du 2.4.6-triiodo-3 , 5-bis-

(αlycolamido)-N-(2-hydroxy éthyl) benzamide

4,36 grammes du produit obtenu à l'étape

3 précédente sont déprotégés en présence de 25 cm de ethanol et de 2 grammes de carbonate de potassium. La suspension est maintenue sous agitation pendant 18 heures, puis filtrée et concentrée à sec. Le résidu est dissous dans 100 cm d'eau et déminéralisé par passage sur résine H (IRN 77). La solution résultante est évaporée à sec en présence d'éthanol. Après lavage du solide à l' éthanol, le produit est filtré puis séché à l'étuve à 50 ^* C.

Rendement : 75 % .

Pureté en iode : 102 h .

CCM (butanol/eau/acide acétique 50/25/11) Rf : 0,62. ^' RMN ¹ H (DMSO + D ₂ 0 _r CF ₃ - C00D) 4H(-CH ₂ "CH ₂ ) quadru- plet (3,5) ; 4H CCH ₂ *-0) singulet (4,1). e) Préparation du 2 ,4 , 6-triiodo-3 ,5 bis

[ N(2-hydroxy éthyl) αlycolamido] -N-(2-hydroχy éthyl) benzamide

2,1 grammes de 2 , 4 , 6-triiodo-3 , 5-bis

(glycolamido) -N- (2-hydroxy éthyl) benzamide sont dissous dans une solution constituée de 0,38 gramme de

LiOH dans 6 cm d'eau.

Après deux heures de chauffage à 50 ^* C, 0,6 3 cm de 2-chloro éthanol distillé sont ajoutés, goutte à goutte. La solution résultante est chauffée à 50 ^* C pendant deux heures puis laissée une nuit à tempéra¬ ture ambiante. Après evaporation à sec en présence d'éthanol, le résidu est repris dans 1 'isopropanol puis déminéralisé en solution aqueuse par passages

₃ - successifs sur résine H+ (IRN 77 6 cm ) et OH (IRN

3 78; 10 cm ) . L' evaporation à sec de la solution aqueuse permet d'obtenir 1 gramme de cristaux blancs.

Rendement : 43 % .

CCM (butanol/eau/acide acétique 50/25/11) -. 3 taches à

Rf 0,35, 0,40 et 0,45.

Pureté en iude : 98,5%.

EXEMPLE 3 :

Préparation du 2, 4, 6-triiodo-3, 5 bis /N-(2,- 3-dihydroχy propyl) αIycolamido7-N-(2-hydroχy éthyl) benzamide

41,3 g de 2, 4, 6-triido-3 , 5-bis (glycolami¬ do)-N-(2-hydroxy éthyl) benzamide sont dissous dans une solution constituée de 7,6 g de LiOH dans 50 cm3 d' eau.

Après deux heures de chauffage à 50 ^* C, 15,0 ml de 1-chloro, 2, 3-dihydroxypropane sont ajoutés goutte à goutte.

La solution résultante est chauffée à 50 ^* C pendant 4 heures puis laissée à température ambiante pendant une nuit. Après evaporation à sec en présence d'éthanol, le résidu est repris dans 1' isopropanol puis déminéralisé en solution aqueuse par passages

successifs sur résine H ⁺ (IRN 77; 100 cm ³ ) et OH ^~ (IRN 78; 125 cm ). L' evaporation à sec de la solution aqueuse permet d'obtenir 43,3 g de cristaux blancs. Rendement : 86,5%.

CCCM (dichloromethane / methanol : 6/4) -. deux taches. Rf : 0,3 - 0,45. Pureté en iode : 101%.