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Title:
IRON OR COBALT-CATALYZED CARBON-CARBON COUPLING REACTION OF ARYLS, ALKENES AND ALKINES WITH COPPER REAGENTS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2006/040131
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a method for combining carbon-carbon bonds starting from a copper compound of an aryl, heteroaryl, alkene or alkine and an aryl, heteroaryl, alkene or alkine compound with a suitable nucleofuge. The copper compounds can be produced inter alia by transmetallization from a Gignard or lithium compound. The cross-coupling of said compounds is carried out with a halogen-substituted aryl compound with the aid of an iron or cobalt catalyst using a suitable solvent and suitable additives.

Inventors:
Knochel, Paul (Münchnerstrasse 34/1, Gauting, 82131, DE)
Sapountzis, Ioannis (Gabelsbergerstrasse 34, München, 80333, DE)
Korn, Tobias (Karwendelstrasse 21, Neuried, 82061, DE)
Lin, Wenwei (Begasweg 30, München, 81477, DE)
Kofink, Christiane Charlotte (Leonhardiweg 7, München, 81829, DE)
Application Number:
PCT/EP2005/010936
Publication Date:
April 20, 2006
Filing Date:
October 11, 2005
Export Citation:
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Assignee:
Ludwig-maximilians-, Universität München (Geschwister-Scholl-Platz 1, München, 80539, DE)
Knochel, Paul (Münchnerstrasse 34/1, Gauting, 82131, DE)
Sapountzis, Ioannis (Gabelsbergerstrasse 34, München, 80333, DE)
Korn, Tobias (Karwendelstrasse 21, Neuried, 82061, DE)
Lin, Wenwei (Begasweg 30, München, 81477, DE)
Kofink, Christiane Charlotte (Leonhardiweg 7, München, 81829, DE)
International Classes:
C07B37/04; C07C41/30; C07C45/68; C07C67/343; C07C253/30; C07C303/30; C07D209/42; C07D213/50; C07D213/57; C07D213/61; C07D295/18; C07D317/54; C07D317/58; C07D333/22; C07D333/56
Domestic Patent References:
WO1999051609A1
WO2002000340A1
Foreign References:
US20030220498A1
Other References:
KNOCHEL P ET AL: "SYNTHESE HOCH FUNKTIONALISIERTER ORGANOMAGNESIUM-REAGENTIEN DURCH HALOGEN-METALL-AUSTAUSCH" ANGEWANDTE CHEMIE, VCH VERLAGSGESELLSCHAFT, WEINHEIM, DE, Bd. 115, 2003, Seiten 4438-4456, XP002294440 ISSN: 0044-8249 in der Anmeldung erwähnt
KRASOVSKIY A ET AL: "A LICL-MEDIATED BR/MG EXCHANGE REACTION FOR THE PREPARATION OF FUNCTIONALIZED ARYL- AND HETEROARYLMAGNESIUM COMPOUNDS FROM ORGANIC BROMIDES" ANGEWANDTE CHEMIE, INTERNATIONAL EDITION, WILEY VCH VERLAG, WEINHEIM, DE, Bd. 43, 26. Mai 2004 (2004-05-26), Seiten 3333-3336, XP002294441 ISSN: 1433-7851 in der Anmeldung erwähnt
INOUE, A. ET AL.: "Selective halogen-magnesium exchange reaction via organomagnesium ate complex" J. ORG. CHEM., Bd. 66, Nr. 12, 2001, Seiten 4333-4339, XP002367355
Attorney, Agent or Firm:
Behnisch, Werner (Reinhard, Skuhra Weise & Partner Gb, Friedrichstrasse 31 München, 80801, DE)
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Claims:
P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allg. Formel 4 R1 Ar1 Ar2R2 (4) indem eine Verbindung der allg. Formel (1) R1 Ar1 Cu(Z)MgY (1) oder eine Verbindung der allg. Foπnel (5) R1 Ar1 Cu(Z)Li (5) mit einer Verbindung der allg. Formel (3) R2Ar2X (3) unter Einwirkung eines Co oder FeKatalysators in einem Lösungsmittel umgesetzt wird, wobei X eine für eine nukleophilen Substitution geeignete Abgangsgruppe; Y Cl, Br, I; Z CN, Cl, Br, I, SCN, NR1R2, SR1, PR1R2, Alkyl, Alkinyl; R und R" unabhängig voneinander ein oder mehrere Substituenten aus H; substituiertem oder unsubstituiertem Aryl oder Heteroaryl, das ein oder mehrere Heteroatome enthält; geradkettigem, verzweigtem oder cyclischen, substituierten oder unsubstituierten Alkyl, Alkenyl, Alkinyl; oder Derivaten davon; Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ein Aryl, kondensiertes Aryl, Heteroaryl oder kondensiertes Heteroaryl, das ein oder mehrere Heteroatome enthält; ein Alkenyl oder Alkinyl; oder Derivate davon; sein können.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 00C und 150°C, bevorzugt zwischen 100C und 1200C, noch bevorzugter zwischen 200C und 1000C, am bevorzugtesten zwischen 250C und 8O0C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei der Katalysator einen Fe(III)Komplex, ein Fe(III) SaIz, einen Fe(II)Komplex, ein Fe(II)SaIz, oder eine reduzierte Form eines FeSalzes oder Komplexes, bevorzugt Fe(acac)3 umfasst.
4. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei der Katalysator einen Co(II) oder Co(III)Katalysator, oder eine reduzierte Form eines CoSalzes oder Komplexes umfasst.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei der Katalysator aus der Gruppe, die CoCl2, CoBi'2, Co(OAc)2, Co(Bzac)2, CoBr2dppe, Co(acac)2 und Co(acac)3 umfasst, ausgewählt wird und bevorzugt Co(acac)2 verwendet wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 oder 5, wobei zusätzlich Ethen und/oder ein oder mehrere Ethenderivat(e), bevorzugt elektronenarme Ethenderivate, besonders bevorzugt Maleinsäureanhydrid, Tetracyanoethylen, Styrol oder ein Styrolderivat, noch bevorzugter ein elektronenarmes Styrolderivat, und am bevorzugtesten 4Fluorstyrol, während der katalytischen Umsetzung zugegeben wird(werden).
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Ethen oder Ethenderivat in einer Menge von 0 50 Mol%, bevorzugt 1 30 Mol%, besonders bevorzugt 5 25 Mol%, am bevorzugtesten 20 Mol%, bezogen auf die molare Menge der Verbindung (3) zugegeben wird.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 46, wobei zusätzlich ein oder mehrere Salze, bevorzugt Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Kaliumiodid, Lithiumiodid und/oder am bevorzugtesten Tetrabutylammoniumiodid während der katalytischen Umsetzung zugegeben werden.
9. Verfahren nach Anspruch 3, wobei X bevorzugt F, Cl, Br, I, OTf, OTs, N2+, bevorzugter Cl oder Br, noch bevorzugter I ist.
10. Verfahren nach Anspruch 4, wobei X bevorzugt F, Cl, Br, I, OTf, OTs, N2+, bevorzugter F, Cl, I oder OTs, noch bevorzugter Br ist.
11. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei als Lösungsmittel ein polares Lösungsmittel oder Lösungsmittel gemisch, bevorzugt ein etherisches Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und am bevorzugtesten ein Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, ausgewählt aus der Gruppe, die THF, DME, NMP, DMPU und DMAC umfasst, verwendet wird.
12. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (1) oder (5) in einem molaren Verhältnis von 0,9 5, bevorzugt in einem molaren Verhältnis von 1 3, noch bevorzugter in einem molaren Verhältnis von 1 ,2 2,5 bezogen auf die molare Menge an Verbindung (3) zugegeben wird.
13. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Z bevorzugt CN ist.
14. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R und R2 unabhängig voneinander ein substituiertes oder unsubstituiertes C4C24 Aryl oder C3C24 Heteroaryl, das ein oder mehrere Heteroatome wie B, O, N, S, Se, P enthält; ein geradkettiges oder verzweigtes, substituiertes oder unsubstituiertes C1C20 Alkyl, CiC2O Alkenyl, C]C20 Alkinyl; oder ein substituiertes oder unsubstituiertes C3C2O Cycloalkyl; oder Derivate davon sein können.
Description:
Eisen- oder Kobalt-katalysierte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Kupplungsreaktion von Arylen, Alkenen und Alkinen mit Kupferreagenzien

Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Knüpfung von Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindungen ausgehend von einer Kupferverbindung eines Aryls, Heteroalryls, Alkens oder Alkins und einer Aryl-, Heteroaryl-, Alken- oder Alkinverbindung mit einer geeigneten Abgangsgruppe. Die Kreuzkupplung dieser Verbindungen mit einer z.B. halogensubstituierten Arylverbindung erfolgt mit Hilfe eines Eisen- oder Kobalt-Katalysators unter Verwendung geeigneter Lösungsmittel.

Hintergrund der Erfindung

Übergangsmetallkatalysierte Kreuzkupplungen sind sehr leistungsfähige Reaktionen zur Knüpfung von C-C-Bindungen, insbesondere zwischen Csp 2 -Zentren, an denen typische SN2- Substitutionen nicht möglich sind.^ Die Aryl-Aryl-Kreuzkupplung ist eine der wichtigsten Methoden, um Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen aufzubauen. Viele der dadurch erhaltenen Aromaten und insbesondere der Heteroaromaten sind von großem Interesse sowohl für die Agro- und Pharmaindustrie als auch für die Materialwissenschaften. Hierfür werden zumeist zuverlässige Palladium(O) Katalysatoren, ^ 1 ' 2 ' vornehmlich in Gegenwart eines entsprechenden Liganden, wie beispielsweise sterisch gehinderte Phosphine, eingesetzt.^ 1 Auch Nickel(O)- Komplexe finden nützliche Anwendungen, aber sie scheinen weniger breite Verwendungs¬ möglichkeiten zu haben. * * Da Palladium aber teuer und Nickel toxisch ist besteht der Bedarf an billigen und ungiftigen Katalysatoren. Eisen- und Kobaltsalze stellen solche billigen und ungiftigen Alternativen dar.

Der Arbeit von Kochi folgend/ 53 wurden Eisen-katalysierte Kreuzkupplungen in letzter Zeit sehr intensiv auf ihre Leistungsfähigkeit in Kreuzkupplungsreaktionen erforscht. -' Obwohl sehr effiziente Kreuzkupplungen zwischen einer Reihe von Alkylmagnesium- Reagenzien und Arylhalogeniden oder Arylsulfonaten verwirklicht wurden, blieb die katalysierte Kreuzkup¬ plung zweier Arylreste aufgrund der beträchtlichen Homokupplungsreaktion der Aryl- magnesiumspezies problematisch und es konnte bislang keine synthetische Lösung für dieses

Problem gefunden werden. [ft ' 7) Aber auch die Dehalogenierung des Arylhalogenides tritt dabei auf.

Deshalb haben die Erfinder die Arylmagnesium-Spezies auf die entsprechende Organozink- Verbindung transmetalliert, welche eine verringerte Tendenz zur Bildung instabiler At- Komplexe besitzt. [8] Es konnte jedoch keine katalysierte Kreuzkupplung von Arylzink- Reagenzien mit Arylhalogeniden unter verschiedenen Reaktionsbedingungen beobachtet werden.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist folglich, ein einfaches Verfahren zur gezielten Knüpfung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen zwischen Arylen, Alkenen und Alkinen in hohen Ausbeuten und zu geringen Kosten bereitzustellen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch den Anspruch 1 gelöst. Bevorzugte Aus- fύhrungsformen sind in den abhängigen Ansprüchen dargelegt.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfinder wandten ihre Aufmerksamkeit anderen organometallischen Verbindungsklassen zu und fanden heraus, dass Organokupfer-Verbindungen [9] des Typs 1, mit verschiedenen funktionalisierten Arylhalogeniden (3) in Gegenwart katalytischer Mengen von Fe oder Co in einem polaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch reagieren und zu polyfunktionalen Biarylen des Typs 4 (Tabelle 1 and 2) führen.

R'-Ar'-Ar 2 -R 2 (4)

Organokupfer-Verbindungen des Typs 1 können durch die Reaktion funktionalisierter Arylmagnesiumhalogenide (2) [I01 mit CuCN 2LiCl [n] dargestellt werden. Der Begriff Aryl soll hier und im Folgenden als Aryl, Heteroaryl, Alken, oder Alkin verstanden werden. Diese Verbindungen können einfach oder mehrfach substituiert sein. Wesentlich für die Erfindung ist das Vorliegen einer Aryl-, Alken- oder Alkinverbindung, an deren charakteristischen Aryl-, Alken- oder Alkinmerkmalen die Reaktionsführung ansetzt.

Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allg. Formel 4

R 1 -Ar 1 -Ar-R 2 (4)

indem eine Verbindung der allg. Formel (1)

R 1 -Ar 1 -CuZMgY (1)

oder eine Verbindung der allg. Formel (5)

R -Ar -CuZLi (5)

mit einer Verbindung der allg. Formel (3)

R 2 -Ar 2 -X (3)

unter Einwirkung eines Co- oder Fe-Katalysators in einem Lösungsmittel umgesetzt wird, wobei

X eine für eine nukleophilen Substitution geeignete Abgangsgruppe;

Y Cl, Br, I;

Z CN, Cl, Br, I, SCN, NR 1 R 2 , SR 1 , PR 1 R 2 , Alkyl, Alkinyl;

R und R" unabhängig voneinander ein oder mehrere Substituenten aus H; substituiertem oder unsubstituiertem Aryl oder Heteroaryl, das ein oder mehrere Heteroatome enthält; geradkettigem, verzweigtem oder cyclischen, substituierten oder unsubstituierten Alkyl, Alkenyl, Alkinyl; oder Derivaten davon; Ar 1 und Ar 2 unabhängig voneinander ein Aryl, kondensiertes Aryl, Heteroaryl oder kondensiertes Heteroaryl, das ein oder mehrere Heteroatome enthält; ein Alkenyl oder Alkinyl; oder Derivate davon sein können.

Die Abgangsgruppe X stellt eine für eine nukleophile Substitution üblicherweise verwendete Abgangsgruppe dar. Die mit Ar bezeichnete Gruppe kann auch mit mehreren der Definition von R genügenden Substituenten, sofern möglich, substituiert sein.

Gemäß einer Ausfύhrungsform der Erfindung wird die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0°C und 150 0 C, bevorzugt zwischen 1 O 0 C und 120 0 C, noch bevorzugter zwischen 20 0 C und 100 0 C, am bevorzugtesten zwischen 25 0 C und 80 0 C durchgeführt.

Gemäß einer anderen Ausführungsform umfasst der Katalysator einen Fe(III)-Komplex, ein Fe(III)-SaIz, einen Fe(II)-Komplex, ein Fe(II)-SaIz, oder eine reduzierte Form eines Fe-Salzes oder -Komplexes, bevorzugt Fe(acac) 3 .

Als Eisenverbindungen können beliebige Eisen(II)- oder Eisen(III)-Salze oder -Komplexe wie z.B. FeCl 2 , FeCl 3 , FeBr 2 , FeBr 3 , Fe(OAc) 2 , Fe(OAc) 3 , usw. und andere Eisen-Komplexe mit Eisen in anderen Oxidationsstufen, auch reduzierte Eisenkomplexe, in denen das Eisen eine negative Oxidationsstufe besitzt, eingesetzt werden.

Gemäß einer weiteren anderen Ausfuhrungsform umfasst der Katalysator einen Co(II)- oder Co(III)-Katalysator.

Gemäß einer anderen Ausfuhrungsform wird der Katalysator aus der Gruppe, die CoCl 2 , CoBr 2 , Co(OAc) 2 , Co(Bzac) 2 , CoBr 2 dppe, Co(acac) 2 und Co(acac) 3 umfasst, ausgewählt und bevorzugt Co(acac) 2 verwendet.

Als Kobaltverbindungen können Kobalt-Salze oder -Komplexe mit beliebiger Oxidations¬ stufe des Kobalts verwendet werden, auch Kobalt-Komplexe, in denen das Kobalt eine negative Oxidationsstufe besitzt.

Gemäß einer anderen Ausfuhrungsform wird(werden) zusätzlich Ethen und/oder ein oder mehrere Ethenderivat(e), bevorzugt elektronenarme Ethenderivate, besonders bevorzugt Maleinsäureanhydrid, Tetracyanoethylen, Styrol oder ein Styrolderivat, noch bevorzugter ein elektronenarmes Styrolderivat, und am bevorzugtesten 4-Fluorstyrol, während der katalytischen Umsetzung zugegeben.

Gemäß einer anderen Ausfuhrungsform wird das Ethen oder Ethenderivat in einer Menge von 0 - 50 Mol%, bevorzugt 1 - 30 Mol%, besonders bevorzugt 5 - 25 Mol%, am bevorzugtesten 10 - 20 Mol%, bezogen auf die molare Menge der Verbindung (3) zugegeben.

Gemäß einer anderen Ausführungsform werden zusätzlich ein oder mehrere Salze, bevorzugt Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Kaliumiodid, Lithiumiodid und/oder am bevorzugtesten Tetrabutylammoniumiodid während der katalytischen Umsetzung zugegeben.

Gemäß einer anderen Ausführungsform kann X bevorzugt F, Cl, Br, I, OTf, OTs, N 2 + , bevorzugter Cl oder Br, noch bevorzugter I sein.

Gemäß einer anderen Ausführungsform kann X bevorzugt F, Cl, Br, I, OTf, OTs, N 2 + , bevorzugter F, Cl, I oder OTs, noch bevorzugter Br sein.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird als Lösungsmittel ein polares Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, bevorzugt ein etherisches Lösungsmittel oder Lösungsmittel¬ gemisch, und am bevorzugtesten ein Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, ausgewählt aus der Gruppe, die THF, DME, NMP, DMPU und DMAC umfasst, verwendet.

Gemäß einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung (1) oder (5) in einem molaren Verhältnis von 0,9 - 5, bevorzugt in einem molaren Verhältnis von 1 - 3, noch bevorzugter in einem molaren Verhältnis von 1 ,2 - 2,5 bezogen auf die molare Menge an Verbindung (3) zugegeben.

Gemäß einer anderen Ausführungsform ist Z bevorzugt CN.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform können R 1 und R 2 unabhängig voneinander ein oder mehrere substituierte oder unsubstituierte C 4 -C 24 Aryle oder C 3 -C 24 Heteroaryle, die ein oder mehrere Heteroatome wie B, O, N, S, Se, P enthalten; geradkettige oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte C)-C 2O Alkyle, Ci-C 2 O Alkenyle, Ci-C 20 Alkinyle; oder substituierte oder unsubstituierte C 3 -C 2O Cycloalkyle; oder Derivate davon sein.

Diese neue Vorgehensweise eröffnet einen wirtschaftlichen Zugang (ca. drei mal billiger verglichen mit Pd-katalysierten Reaktionen) zur Durchführung von Aryl-Aryl-Kreuz- kupplungen.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung wird jetzt mit Verweis auf die Figuren ausführlicher beschrieben.

Wenn nicht anders festgelegt, sollen die technischen und wissenschaftlichen Begriffe, die hierin verwendet werden, die gleiche Bedeutung besitzen, wie sie von einem Fachmann auf dem Gebiet dieser Erfindung verstanden werden.

Eisen-katalysierte Reaktionsfύhn ing

Organokupfer-Verbindungen [9] des Typs 1, welche durch die Reaktion funktionalisierter Arylmagnesiumchloride (2/ 0 ^ mit CuCN 2LiCl ^ dargestellt werden, können mit verschiedenen funktionalisierten Arylhalogeniden (3) in Gegenwart katalytischer Mengen von Fe(acac) 3 (10 mol%) in einem DME:THF-Gemisch (3:2) umgesetzt werden und zu poly¬ funktionalen Biphenylen des Typs 4 (Tabelle 1 and 2) führen:

CN, CONR 2

Schema 1 : Fe-katalysierte Kreuzkupplung von Kupfer-Reagenzien 1 mit Aryliodiden 3.

Die Reaktion läuft zwischen 25°C und 8O 0 C ab. Bei der Verwendung von Organokupfer- Reagenzien (1) ist das Ausmaß der Homokupplung bemerkenswerterweise verringert und die Kreuzkupplung erfolgt bereitwillig. Die Art der Abgangsgruppe des aromatischen Elektrophils 3 ist ebenfalls wichtig (Tabelle 1). Deshalb ist die Reaktion von PhCu(CN)MgCl (Ia) mit 2-Iodbenzophenon (3a) innerhalb von 30 min bei 25 0 C vollständig. Ohne Fe(acac) 3 beobachtet man weniger als 5% des Biphenyls 4a nach 30 min und nach 48 h Reaktionszeit kann nur ein Umsatz von ca. 54% beobachtet werden (Eintrag 1 in Tabelle 1). Das entsprechende Bromid (2-Brombenzophenon; Eintrag 2) reagiert ebenfalls schnell, führt aber nach 30 min nur zu einem Umsatz von 86%. Eine Reaktionszeit von 18 h verbessert den

Umsatz nur geringfügig (93%). In ähnlicher Weise führt auch das 2-Chlorbenzophenon nicht zu vollständigem Umsatz (75% nach 30 min, aber nur 77% nach 18 h). Ein signifikant langsamerer Umsatz kann mit einem Triflat-Substituenten (X=OTf) beobachtet werden. Die Tatsache, dass 2-Chlorbenzophenon reagiert, deutet darauf hin, dass der Mechanismus der Reaktion nicht mit einer Halogen-Kupfer-Austauschreaktion einhergeht. In Abwesenheit des Eisen-Katalysators konnte keine Reaktion für 2-Chlorbenzophenon beobachtet werden.

Interessanterweise haben die Erfinder bei der Umsetzung von Arylkupfer-Verbindungen mit Arylhalogeniden eine umgekehrte Reaktivität als bei Fe(iii)-katalysierten Reaktionen mit Alkylmagnesium-Verbindungen beobachtet, für welche Aryliodide weniger gute Substrate darstellen als Arylbromide oder -chloride. [7] Die Erfinder haben dann den Anwendungsbereich der Reaktion untersucht und eine bemerkenswerte Chemoselektivität und Kompatibilität mit funktionellen Gruppen festgestellt. Die Reaktion von PhCu(CN)MgCl (Ia) mit 2-Iodbenzophenon (3a) ist besonders schnell (30 min) und das entsprechende Keton 4a kann in 93% Ausbeute isoliert werden (Eintrag 1 in Tabelle 2). 4-Iodbenzophenon (3b) reagiert bei 25 0 C innerhalb von 4h und führt zum gewünschten Keton 4b in 80% Ausbeute (Eintrag 2). Bemerkenswerterweise geht ein Methylketon wie 2-Iodphenylmethylketon (3c) die Eisen-katalysierte Kreuzkupplung ohne jegliche konkurrierende Deprotonierung des Methylketons oder eine Addition an die Carbonylfunktion ein. Funktionalisierte Arylmagnesium-Reagenzien, die eine Estergruppe in ortho- oderpαra-Position tragen wie Ib, Ic oder Id, gehen ebenfalls innerhalb weniger Stunden die Kreuzkupplung ein und führen zu den erwarteten Produkten 4d-f in 68-86% Ausbeute (Einträge 4-6). Das sterisch gehinderte funktionalisierte 2,2'-substitutierte Biphenyl 4d wird so in 75% Ausbeute dargestellt (Eintrag 4). Auch Grignard-Reagenzien, die eine Donor-Gruppe besitzen wie Ie, reagieren gut und ergeben das Keton 4g in 76% Ausbeute (Eintrag 7). Verschiedene pαra-substituierte Aryliodide, die eine elektronenziehende Gruppe tragen, wie ein Cyanid (3e), ein Amid (3f) oder ein Keton (3b) reagieren in einer milden Kreuzkupplung und fuhren zu den Produkten 4h-j in 50-70% Ausbeute (Einträge 8-10). Erstaunlicherweise reagiert das Kupfer-Reagenz If, welches eine Triflat-Gruppe besitzt, mit Ethyl-2-iodbenzoat 3g zum Biphenyl 4k in 62% Ausbeute (Eintrag 11). Die Erfinder haben festgestellt, dass die Gegenwart eines elektronenziehenden Substituenten am Aryliodid die Kreuzkupplung beschleunigt und Donor- Substituenten die Reaktion erheblich verlangsamen. Deshalb führt 4-Iodanisol nur zu geringem Umsatz bei 80 0 C nach 12 h. Die Erfinder haben ebenfalls die Reaktionsgeschwindigkeit der Kreuzkupplung für 2-, 3- und 4-substituiertes Ethyliodbenzoat

(3g-i) mit PhCu(CN)MgCl in der Gegenwart von Fe(acac) 3 (10 mol%) miteinander verglichen (Schema 2). Interessanterweise reagieren das ortho- und /?αra-substituierte Iodbenzoat 3g und 3i sehr viel schneller im Gegensatz zu dem meta-substituierten Ester 3h, welcher eine fünf mal so lange Reaktionszeit bis zum vollständigen Umsatz benötigt. Dies kann darauf hindeuten, dass der langsamste Schritt der Kreuzkupplung der nukleophile Angriff der katalytisch aktiven Spezies am Benzoat 3g-i ist. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben mit den substituierten Iodestern 3g-i ebenfalls die Pd- und Ni-katalysierte Kreuzkupplung durchgeführt und herausgefunden, dass im Falle der Pd-Katalyse, der para- Iodester 3i bedeutend schneller reagiert als 3g and 3h, wohingegen unter den Bedingungen der Ni-Katalyse der we/α-Iodester 3h am schnellsten reagiert. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Mechanismen der Ni-, Pd- und Fe-katalysierten Kreuzkupplungsreaktionen sehr verschieden sind, da die elektronischen und sterischen Effekte der Substituenten diese in verschiedener Weise beeinflussen.

Schema 2: Vergleich zwischen ortho-, meta-, und /7α/-α-substituierten Substraten in der Eisen-katalysierten Kreuzkupplung.

Heterozyklische Verbindungen erweisen sich ebenfalls als geeignet für diese Kreuz¬ kupplungsreaktion. Demnach reagieren die Kupfer-Reagenzien Ig und Ih unter Standard- Bedingungen mit den Iodiden 3f and 3e und führen zu dem funktionalisierten Indol 4o und dem Pyridin 4p in jeweils 85% und 57% Ausbeute (Schema 3).

1h 4p: 57%

Schema 3: Kreuzkupplungen von heterozyklischen Kupfer-Verbindungen.

Die Eisen-katalysierte Kreuzkupplung von Heteroaryl- und Arylkupfer- Verbindungen, welche aus den entsprechenden Organomagnesium-Verbindungen dargestellt werden, läuft bereitwillig mit funktionalisierten Aryliodiden abläuft. Die elektronenarmen elektrophilen lodide gehen dabei leichter die Kreuzkupplungsreaktion ein.

Kohalt-katalysierte Reaktionsfύhrung

Als Katalysator kann, wie die folgenden Beispiele zeigen, auch ein Co-SaIz eingesetzt werden.

Co(acac) 2 (10 mol %), CuCN 2LiCI (1 M in THF)

R >1 '-A Λ -r1 1 -Cu(CN)MgX R 2 -Ar 2 -X R 1 -Ar 1 -Ar 2 -R 2

DME:THF:DMPU 3:1.5:1 , Bu 4 NI (3 Äquiv),

X = I, Br, Cl

V~ \J/ (20 mol %), 8O 0 C, 15 min

80 0 C, 15 min

,

X = Br: 99 %

X = Cl: vollständiger Umsatz (GC)

Ein wichtiger Schlüsselschritt zur Aryl-Aryl-Kupplung zwischen funktionalisierten Aryl- oder Heteroarylmagnesiumverbindungen mit funktionalisierten Aryl- oder Heteroarylhalogeniden ist dabei die Transmetallierung der Arylmagnesiumverbindung (R'-ArMgCl) auf Kupfer um so Kupferorganyle des Typs R 1 -ArCu(CN)MgX zu erhalten. Neben des Kupfersalzes CuCN sind auch die Salze CuCl, CuBr, CuI, CuSCN usw. als Kupferquelle zur Transmetallierung verwendbar.

Die Reaktion findet in einem Lösungsmittelgemisch aus THF, DME und einem polaren Cosolvens statt. Als solches kommen NMP, DMPU aber auch DMAC zum Einsatz.

Weitere wichtige Bestandteile der Reaktion sind die Zugabe eines Salzes wie Tetrabutylammoniumiodid und eines elektronenarmen Styrolderivates wie 4-Fluorstyrol. Neben Tetrabutylammoniumiodid können auch Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutyl- ammoniumchlorid, Kaliumiodid oder Litiumiodid verwendet werden.

Der Katalysator stellt ein Kobaltsalz dar. Als bestes hat sich Co(acac) 2 erwiesen. Die Reaktion wird aber auch von CoCl 2 , CoBr 2 , Co(OAc) 2 , Co(Bzac) 2 , CoBr 2 dppe oder Co(acac) 3 katalysiert.

Die Kupplungspartner für die funktionalisierten Organokupferverbindungen sind funktionalisierte Arylhalogenide. Dabei können Iodide, Bromide und teilweise Chloride eingesetzt werden. Die wichtigsten sind dabei die Bromide und Chloride, da diese in der Regel billiger und damit für die Industrie interessanter sind als Iodide.

Mit der in dieser Erfindungsmeldung bereits beschriebenen Methode für Kreuzkupplungen zwischen Arylbromiden und -chloriden und Arylkupfer- bzw. Arylmagnesiumverbindungen können auch Arylfluoride und -tosylate (OTs) umgesetzt werden. Allerdings sind dafür 3 Äquivalente an Arylkupferverbindung nötig.

Co(acac) 2 (7.5 Mol %), CuCN 2LiCI (1 M in THF)

R 1 -Ar-Cu(CN)MgY + R -Ar-X R 1 -Ar-Ar-R 2

DME:THF:DMPU 3:2:1 , 3 Äquiv. 1 Äquiv. Bu 4 NI (1 Äquiv),

X = F, OTs F~ ζlf (20 Mo1 %) ' RT - 80 0 C

Beim Einsatz von 2,3,4,5,6-Pentafluorbenzophenon 5h können gleichzeitig zwei Kreuzkupplungen durchgeführt werden. Entsprechend sind dabei 6 Äquivalente an Kupferreagens notwendig, wie aus Schema 4 ersichtlich ist.

Schema 4: Co(acac) 2 -katalysierte Kreuzkupplung der Arylkupferderivate 6 mit dem Arylfluorid 5h zu den Produkten 7. Bedingungen: (a) 2,3,4,5,6-Pentafluorbenzophenon (5h, 1 Äquiv.); Arylkupferreagens (6, 6 Äquiv.); Co(acac) 2 (15 Mol %); DME:THF:DMPU (3:2:1); 4-Fluorstyrol (40 Mol %); Bu 4 NI (1 Äquiv.).

Der Einsatz der polaren Cosolventien, der Salze und des Styrolderivates und des Kobaltsalzes ist unabdingbar, um die Kupplungsreaktion mit Bromiden und Chloriden vollständig und schnell ablaufen zu lassen. Ohne diese Zusätze findet keine vollständige Reaktion statt oder sie benötigt Tage anstatt weniger Minuten oder Stunden.

Beispiel 1 :

Synthese von 4'-CyanobiphenyI-4-carbonsäureethylester (4h):

In einem 25 mL Schlenkrohr, mit magnetischem Rührkern und Septum, wird Ethyl-4- iodbenzoat (855 mg, 3.10 mmol) vorgelegt, DME (5 mL) zugegeben und die Lösung auf -20 0 C gekühlt. Anschließend wird /PrMgCl (3.3 mL, 3.0 mmol, 0.90 M in THF) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 15 min bei dieser Temperatur gerührt und anschließend mit einer CuCN 2LiCl Lösung (2.8 mL, 2.8 mmol, 1 M in THF) versetzt. Die Reaktionsmischung wird für weitere 10 min gerührt. Eine Lösung von 4-Iodbenzonitril (229 mg, 1.00 mmol) und Fe(acac) 3 (35 mg, 0.10 mmol) gelöst in DME (3 mL) wird auf einmal zugegeben und die Reaktionsmischung dann für 3 h auf 80 °C erhitzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von ges. NH 4 Cl Oq. ) beendet und mit CH 2 Cl 2 (3x40 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NH 4 Cl (aq.) /NH 3 (9:1) (5O mL) und ges. NaCl (aq. ) (5O mL) gewaschen, über Na 2 SO 4 getrocknet, abfϊltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die säulenchromatographische Reinigung (Pentan/Diethylether = 9:1) ergab 4h als einen farblosen Feststoff ( 181 mg, 72%).

Beispiel 2:

Reaktionsgeschwindigkeiten bei unterschiedlichen Abgangsgruppen X

Entsprechend der Versuchsvorschrift von Beispiel 1 wurden Umsetzungen mit unterschiedlich substituierten Benzophenonen durchgeführt. Die entsprechenden Substituenten an 2-Position sind in Tabelle 1 aufgeführt, ebenso wie die dabei erzielten Umsätzte.

Tabelle 1 : Umsatzgeschwindigkeit von 2-substituierten Benzophenonen mit PhCu(CN)MgCl in Gegenwart von Fe(acac) 3 .

4a

Eintrag Umsatz (%) .N

1 I 100, (<5) [b] , (55) w

2 Br 86, (93) [d]

3 Cl 75, (77) td]

4 OTf 35, (100) [c]

5 OTs 0

[a] Umsatz nach 30 min Reaktionszeit, bestimmt durch GC-Analyse von Reaktionsproben; [b] Umsatz in der Abwesenheit von Fe(acac) 3 nach 30 min; [c] Umsatz nach 48 h in der Abwesenheit von Fe(acac) 3 ; M Umsatz nach 18 h Reaktionszeit; M Umsatz nach 2 h Reaktionszeit in THF.

Beispiel 3:

Umsetzungen unter Fe-Katalyse

Entsprechend der Versuchsvorschrift in Beispiel 1 wurden alle in Tabelle 2 dargestellten Verbindungen synthetisiert. Dabei sind die entsprechenden Edukte 1 und 2, wie sie in der Tabelle dargestellt sind, zu den entsprechenden Produkten 4 umgesetzt worden. Die Ausbeute der Reaktion ist in der letzten Spalte der Tabelle angegeben.

Tabelle 2: Produkte des Typs 4, die durch Fe-katalysierte Kreuzkupplung von funktionalisierten Arylkupfer-Verbindungen (1) mit Aryliodiden erhalten werden.

3a 4a

O O

PhCu

2 80 Ia

Eintrag Arylkuprat Aryliodid Produkt des Typs Ausbeute j[a] 3 4 (%) [bl

3f

4i

[a] Das Kupfer-Reagenz wird besser durch ArCu(CN)MgCl dargestellt.

[b] Ausbeute des analytisch reinen Produkts.

Beispiel 4:

Synthese von l,l'-Biphenyl-2-carbonsäureethylester:

In einem 25 mL Schlenkkolben, mit magnetischem Rührkern und Septum, wird DME (5.O mL) vorgelegt, PhMgCl (1.42 mL, 1.70 mmol, 1.2 M in THF) und CuCN 2LiCl Lösung (1.9O mL, 1.90 mmol, 1 M in THF) zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur ca. 10 min gerührt. Anschließend werden DMPU (2.0 mL), Tetrabutylammoniumiodid (1.1 1 g, 3.00 mmol), 4-Fluorstyrol (25 mg, 0.21 mmol), 2-Brombenzoesäureethylester (229 mg, 1.00 mmol) und eine Lösung von Co(acac) 2 (25.8 mg, 0.10 mmol) in DME (1.0 mL) zugegeben. Die entstandene Suspension wird 15 Minuten auf 80 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird

mit ges. NH 4 Cl( U4 ZNH 3 (4: 1 ) (2x50 mL) extrahiert, die vereinigten wässrigen Phasen mit Diethylether (3x50 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCl( aq.) (50 mL) gewaschen. Anschließend wird über Na 2 SO 4 getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die säulenchromatographische Reinigung (Pentan/Diethylether = 19:1) ergab das Produkt als eine farblosen Flüssigkeit (165 mg, 73 %).

Beispiel 5:

Synthese von 2'-(4-MethoxybenzoyI)-biphenyl-4-carbonitrü (7g):

In einem mit Rührfisch und Septum versehenen 25 mL Schlenk-Kolben wurde /PrMgCl LiCl (2.63 mL, 3.15 mmol, 1.2 M in THF) gefüllt. Die Lösung wurde auf -20 0 C gekühlt und 4- Brombenzonitril (544 mg, 2.99 mmol) wurde zugegeben. Danach wurde die Reaktionsmischung auf 0 °C erwärmt und 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Nun wurde CuCN 2LiCl-Lösung (3.2 mL, 3.2 mmol, 1 M in THF) zugegeben. Nach 10 min wurden DME (6.0 mL), DMPU (2.0 mL), Bu 4 NI (370 mg, 1.00 mmol), 4-Fluorstyrol (25 mg, 0.20 mmol), Co(acac) 2 (19.3 mg, 0.075 mmol) und (2-Fluorphenyl)(4-methoxyphenyl)methanon (230 mg, 1.00 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 0.25 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit ges. NH 4 Cl (aq. /NH 3 -Mischung (9:1 ) (50 mL) gequencht. Die organische Phase wurde ein zweites Mal mit ges. NH 4 Cl( aq. /NH 3 -Mischung (9:1) (50 mL) gewaschen und die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit EtOAc (3x40 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCl-Lösung (50 mL) gewaschen, über MgSO 4 getrocknet, vom Trocknungsmittel abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt. Die säulenchromatographische Reinigung auf Kieselgel (Pentan/Diethylether = 4:1) lieferte 7g als einen farblosen Feststoff (271 mg, 0.87 mmol, 87 %, Schmp.: 120.8 - 122.9 0 C).

Beispiel 6:

Umsetzung unter Co-Katalyse

Gemäß obiger Arbeitsvorschrift in Beispiel 5 lassen sich alle in Tabelle 3 angegebenen Produkte 7 darstellen. Dabei müssen in der Arbeitsvorschrift aus Beispiel 5 die entsprechenden Edukte 5 und 6 sowie die Bedingungen gemäß der Tabelle ersetzt werden. Die Ausbeute ist in der rechten Spalte der Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3: Durch Co(acac) 2 -katalysierte Kreuzkupplung der Arylkupferderivate 6 mit den Arylfluoriden 5 zu den Produkten 7.

Ein- Arylfluorid 5 Arylkupfer- Produkt 7 Bedingungen Ausb. trag reagens 6^ [ 0 C, h] [%] [b]

5a 6a 7a 25, 2 98

5a 6b 7b 25, 0.5 87

3 5b: R = OPiv 6c 7c: R = OPiv 25, 16 72 4 5c: R - OMe 6c 7d: R = 0Me 25, 3 98 5 5d: R = NMe^ 6c 7e: R = NMe 2 25, 3 95

5b: R = OPiv 6d 7f: R = OPiv 25, 0.25 52

Tabelle 3 (fortgesetzt)

Ein- Arylfluorid 5 Arylkupfer- Produkt 7 Bedingungen Ausb. trag reagens 6 [a] [ 0 C, h] o/ ol [b]

5d: R = NMe 2 6g 7i: R = NMe 2 80, 1 42

10 5e 6h 7j 80, 1 71

11 5f 6a 7k 80, 0.25 51

Tabelle 3 (fortgesetzt)

Ein¬ Arylfluorid 5 Arylkupfer- Produkt 7 Bedingungen Ausb. trag reagens 6^ [ 0 C, h] o/ 0 f ]

12 5g 6a 71 80, 1 25

13 5g 6e 7m 80, 3 h 15

[a] Das Kupferreagens wird besser repräsentiert durch ArCu(CN)MgCl.

[b] Ausbeute an analytisch reinem Produkt.

Beispiel 7:

Synthese von (jE)-l-(Hex-l-enyl)-4-methoxybenzene

In einem 25 mL Schlenkrohr, mit magnetischem Rührkern und Septum, wird 4-Methoxy- phenyl-Grignard (3.75 mL, 3.00 mmol, 0.8 M in THF) in DME (5 mL) vorgelegt, die Lösung auf -20 0 C gekühlt und anschließend mit einer CuCN 2LiCl Lösung (2.8 mL, 2.8 mmol, 1 M in THF) versetzt. Die Reaktionsmischung wird für 10 min gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 1-Iodhexen (210 mg, 1.00 mmol) und Fe(acac) 3 (35 mg, 0.10 mmol) gelöst in DME (3 mL) auf einmal zugegeben und die Reaktionsmischung dann für 3 h auf 80 0 C erhitzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von ges. NH 4 Cl{ aq.) beendet und mit CH 2 Cl 2 (3x40 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NH 4 Cl( aq ./NH 3 (9:1) (50 mL) und ges. NaCl (aq .) (50 mL) gewaschen, über Na 2 SO 4 getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die säulenchromatographische

Reinigung (Pentan/Diethylether = 19: 1) ergab (£)-l-(Hex-l -enyl)-4-methoxybenzene als einen farbloses Öl (1 18 mg, 62%).

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 , 25 0 C): δ = 7.19 (d, J- 8.7 Hz, 2H), 6.75 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.24 (d, J= 15.4 Hz, IH), 6.04-5.94 (m. I H), 3.70 (s, 3H), 2.00 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 1.41 -1.24 (m, 5H), 0.84 (t, J= 7.7 Hz, 3H).

13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 , 25 0 C): 5 = 158.58, 130.82, 129.01 , 126.93, 1 13.88, 55.23, 32.67, 31.66, 22.24, 13.93.

MS (7O eV, EI): m/z ( 0 A): 190 (37) [M], 147 (100), 134 (10), 1 15 (1 1), 103 (5), 91 (14), 77 (4), 65(2).

HRMS for C 13 H, 8 O (190,1358): gefunden: 190.1337.

Beispiel 8:

Synthese von (Z)-Ethyl-3-(4-methoxyphenyl)but-2-enoate

In einem 25 mL Schlenkrohr, mit magnetischem Rührkern und Septum, wird 4-Methoxy- phenyl-Grignard (3.75 mL, 3.00 mmol, 0.8 M in THF) in DME (5 mL) vorgelegt, die Lösung auf -20 0 C gekühlt und anschließend mit einer CuCN 2LiCl Lösung (2.8 mL, 2.8 mmol, 1 M in THF) versetzt. Die Reaktionsmischung wird für 10 min gerührt. Anschließend wird eine Lösung von (Z)-Ethyl-3-iodobut-2-enoate (240 mg, 1.00 mmol) und Fe(acac) 3 (35 mg, 0.10 mmol) gelöst in DME (3 mL) auf einmal zugegeben und die Reaktionsmischung dann für 3 h auf 80 0 C erhitzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von ges. NH 4 Cl( aq ) beendet und mit CH 2 Cl 2 (3x40 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NH 4 Cl( a q.)/NH 3 (9:1) (50 mL) und ges. NaCl( aq .) (50 mL) gewaschen, über Na 2 SO 4 getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die säulenchromatographische Reinigung (Pentan/Diethylether = 19:1 ) ergab (Z)-Ethyl-3-(4- methoxyphenyl)but-2-enoate als einen farbloses Öl (128 mg, 58%).

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 , 25 0 C): δ - 7.35 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.02 (q, J= 1.2 Hz, IH), 4.12 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.46 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 1 .22 (t, J= 7.2 Hz, 3H).

13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 , 25 0 C): δ = 167.01, 160.37, 154.79, 134.24, 127.57, 1 15.24, 1 13.75, 59.62, 55.21 , 17.55, 14.28.

MS (7O eV, EI): m/z (%): 220 (95) [M], 191 (10), 175 (100), 148 (57), 132 (10), 115 (15), 91 (13), 77 (10).

HRMS for C 13 H 16 O 3 (220,1099): gefunden: 220.1088.

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