Die Erfindung betrifft zudem Duft-und/oder Aromastoffkompositionen, die eine organoleptisch aktive (wirksame) Menge an Iso-ß-Bisabolol oder einem oder mehreren Konfigurationsisomeren des Iso-ß-Bisabolol umfassen.

Die Erfindung betrifft auch Verfahren zum Modifizieren einer Duftstoff-oder Aromakomposition und Verfahren zur Vermittlung oder Verstärkung eines Duftes oder Aromas einer Grundkomposition unter Einsatz von Iso-ß-Bisabolol (bzw. der entsprechenden Konfigurationsisomeren).

Und schließlich betrifft die Erfindung auch Verfahren zur Gewinnung bzw.

Herstellung von Iso-ß-Bisabolol, seinen Konfigurationsisomeren und entsprechenden Gemischen von Konfigurationsisomeren.

In der parfümistischen und flavoristischen Praxis besteht generell ein beständiger Bedarf an synthetischen Duft-und Aromastoffen, die sich günstig und mit gleichbleibender Qualität herstellen lassen, bei längerer Lagerung möglichst auch im Kontakt mit anderen Stoffen stabil bleiben und erwünschte olfaktorische bzw. geschmackliche Eigenschaften haben. Duftstoffe sollen angenehme, möglichst naturnahe Duftnoten von ausreichender Intensität aufweisen und in der Lage sein, den Duft von kosmetischen oder technischen Konsumgütern vorteilhaft zu beeinflussen. Aromastoffe sollen gut verträglich sein, an typische Geschmackskomponenten beliebter Speisen erinnern oder sogar mit diesen identisch sein und dazu beitragen können, den Geschmack von Lebensmitteln, oral zu verabreichenden Medikamenten und dgl. positiv zu beeinflussen. Das Auffinden von Duft-und Aromastoffen, die diesen Anforderungen entsprechen, hat sich als verhältnismäßig aufwendig erwiesen und erfordert regelmäßig umfangreiche Untersuchungen, insbesondere, wenn interessante neuartige Duftnoten oder Geschmacksrichtungen angestrebt werden.

Die Suche nach geeigneten Duft-oder Aromastoffen wird für den Fachmann insbesondere durch folgende Sachverhalte erschwert : - Die Mechanismen der Duft-bzw. Aromawahrnehmungen sind nicht bekannt.

- Eine objektiv-quantitative Charakterisierung eines Duftes oder Aromas ist nicht möglich.

- Die Zusammenhänge zwischen der Duft-und/oder Aromawahrnehmung einerseits und der chemischen Struktur des Duft-und/oder Aromastoffs andererseits sind nicht hinreichend erforscht.

- Häufig bewirken bereits geringfügige Änderungen am strukturellen Aufbau bekannter Duft-oder Aromastoffe starke Änderungen der

olfaktorischen bzw. geschmacklichen Eigenschaften und führen zu einer Beeinträchtigung der Verträglichkeit für den menschlichen Organismus.

Der Erfolg der Suche nach geeigneten Duft-oder Aromastoffen hängt deshalb regelmäßig von der Intuition des Suchenden ab.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Beachtung der vorstehend beschriebenen generellen Rahmenbedingungen einen Duft-und Aromastoff anzugeben, welcher insbesondere in der Lage ist, üblichen Duftstoff-oder Aroma-Grundkompositionen einen blumigen, maiglöckchen- artigen Duft zu vermitteln oder den vorhandenen Duft derartiger Kompositionen in vorteilhafter Weise zu modifizieren.

Die anzugebenden Substanzen sollten dem Parfümeur oder Flavoristen beim Komponieren von Duftstoffen oder Aromen eine vielseitig einsetzbare Alternative zu den bislang eingesetzten oder beschriebenen Duftstoffen mit blumigem Duft bieten. Beim schöpferischen Vorgang des Komponierens, einem langwierigen Prozess, der in der Regel nur von Spezialisten durchgeführt wird, genügt es zum Erreichen eines in der Vorstellung bereits existierenden Duft-oder Aromabildes nämlich nicht, schablonenartig einen beliebigen Duft-oder Aromastoff einzusetzen, dem in der Literatur ein bestimmter Geruchs-oder Aromaaspekt zugeordnet wurde. Die Geruchs- oder Aromacharakteristik einer Komposition lässt sich nämlich nicht im Sinne einer Addition präzise vorhersagen, wenn nur die Bestandteile der Komposition bekannt sind, denn diese Bestandteile unterliegen im Gemisch unvorhersehbaren Wechselwirkungen. Wichtig ist deshalb auch die Kompatibilität eines Duft-oder Aromastoffs mit den weiteren Bestandteilen einer Komposition und das Vorhandensein oder Fehlen von begleitenden sensorisch wahrnehmbaren Aspekten, die den Gesamtcharakter der fertigen Komposition (mit-) beeinflussen, ohne dass sie vielleicht in der Geruchsbeschreibung der reinen Substanz eine besondere Würdigung erfahren.

Die Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, dass die neue Substanz Iso-ß-Bisabolol gemäß nachstehender Formel A und dessen Konfigurationsisomere gemäß nachstehenden Formeln 1-4 zur Verwendung als Duft-und Aromastoff sowie zur Lösung der vorstehend angegebenen Aufgaben hervorragend geeignet ist. Iso-ß-Bisabolol besitzt einen sehr stark blumigen, maiglöckchen-artigen und äußerst angenehmen Geruch, so dass bereits geringe Mengen dieser Substanz eine sensorisch wahrnehmbare Modifizierung einer Duftstoff-oder Aroma- (Grund-)-Komposition bewirken können.

Sensorisch besonders wirksam sind die Konfigurationsisomeren des Iso-ß- Bisabolol mit R-Konfiguration am (hydroxy-funktionalisierten) C1 (Formeln 1 und 2). Dementsprechend sind Gemische aus zwei oder mehr Konfigurationsisomeren des Iso-ß-Bisabolol bevorzugt, in denen das molare Verhältnis von Konfigurationsisomeren mit R-Konfiguration am C1 zu Konfigurationsisomeren mit S-Konfiguration am C1 größer ist als 1 und vorzugsweise größer als 2.

(R, R)-Iso-ß-Bisabolol, d. h. (1 R)-1-[(1 R)-1, 5-Dimethyl-hex-5-enyl]-4-methyl- cyclohex-3-en-1-ol ist das sensorisch wertvollste Konfigurationsisomer.

Einzelne Konfigurationsisomere sowie Gemische von zwei oder drei Konfigurationsisomeren des Iso-ß-Bisabolol lassen sich durch übliche Trennoperationen unter Verwendung chiraler Hilfsmittel aus einem Gemisch erhalten, welches sämtliche Konfigurationsisomere des Iso-ß-Bisabolol enthält. Beispielsweise kann ein solches Gemisch oder eine Fraktion eines solchen Gemisches mittels chiraler Gaschromatographie aufgetrennt werden, wobei dann insbesondere eine Abtrennung der am C1-Atom R-konfigurierten (sensorisch besonders wertvollen) Konfigurationsisomeren von den korrespondierenden S-konfigurierten Isomeren möglich ist, vgl. hierzu die Beispiele weiter unten.

Erfindungsgemäße Duft-und/oder Aromastoffkompositionen umfassen eine organoleptisch aktive (wirksame) Menge an Iso-ß-Bisabolol, wobei sowohl ein einzelnes als auch eine Mischung mehrerer Konfigurationsisomere des Iso-ß- Bisabolol eingesetzt werden kann. Vorzugsweise werden wiederum Konfigurationsisomere mit R-Konfiguration am C1-Atom eingesetzt, insbesondere (R, R)-Iso-ß-Bisabolol. Aber auch die S-konfigurierten Konfigurationsisomere können in entsprechender Weise Verwendung finden.

Bestehende Duftstoff-oder Aromakompositionen können durch Zugabe einer den Duft oder das Aroma modifizierenden Menge an Iso-ß-Bisabolol (mit den zuvor genannten Präferenzen hinsichtlich der Konfigurationsisomeren)

modifiziert, das heißt hinsichtlich ihrer sensorischen Eigenschaften verändert werden. Insbesondere können bestehende Duftstoff-oder Aromakompositionen durch Zugabe von Iso-ß-Bisabolol einen blumigen, maiglöckchen-artigen Geruch erhalten.

Zur Vermittlung oder Verstärkung eines Duftes oder Aromas einer Grundkomposition, die beispielsweise in Abwesenheit von Iso-ß-Bisabolol gar nicht oder nur schwach duftend ist, können eine sensorisch wirksame Menge von Iso-ß-Bisabolol (wiederum mit den zuvor genannten Präferenzen hinsichtlich der Konfigurationsisomeren) und die Bestandteile der Grundkomposition vermischt werden.

Iso-ß-Bisabolol ist ein natürlich vorkommender Stoff, welcher sich z. B. aus ostindischem Sandelholzöl gewinnen lässt. Dies war bislang jedoch unbekannt, und es ist das Ergebnis eigener Forschungsarbeiten, dass beim GC-Sniffing (Säule : DBWax) von ostindischem Sandelholz eine sensorisch unbekannte Verbindung entdeckt wurde, die anschließend als Iso-ß-Bisabolol identifiziert werden konnte (siehe hierzu die Beispiele weiter unten).

Ostindisches Sandelholzöl, das aus dem Kernholz von Santalum album L.

(Santalaceae) durch Wasserdampfdestillation hergestellt wird, ist als einer der ältesten Parfüm-Rohstoffe bekannt (vgl. Lit. : E. J. Brunke, K.-G. Fahlbusch, G.

Schmaus, J. Vollhardt, The chemistry of Sandalwood Odour-A Review of the last 10 years. In Revista Italiana EPPOS (Actes des 15emes Journées Internationales, Huilles Essentielles ; Digne-les-Bains, France, Sept. 5-7,1996) 1997 pp. 49-83). Bekannt ist auch, dass der facettenreiche, lang haftende und schwer zu imitierende Geruch von Sandelholzöl nicht nur auf die Hauptkomponenten, sondern auch auf die stark riechenden Spurenkomponenten zurückzuführen ist (vgl. Lit. : E. -J. Brunke, G. Schmaus, Dragoco Rep. 1995,245-257, G. Frater, J. A. Bajgrowicz, P. Kraft, Tetrahedron 1998,54, 7633-7703). Angesichts der bereits sehr umfangreichen Arbeiten zu Sandelholzöl ist es jedoch als überaus überraschend anzusehen, dass nunmehr eine weitere Spurenkomponente des Sandelholzöls aufgefunden werden konnte, welche als sensorisch äußerst wertvoll einzustufen ist.

Iso-ß-Bisaboloi lässt sich auch gewinnen, indem 3,7, 11-Trimethyl-1, 6,10- dodecatrien-3-ol [CAS-Nr. 7212-44-4] (Nerolidol) und/oder 3,7, 11-Trimethyl- 1,6, 11-dodecatrien-3-ol [CAS-Nr. 22143-53-5] (Isonerolidol) in Gegenwart von Säure so cyclisiert wird, dass Iso-ß-Bisabolol, gegebenenfalls neben anderen Cyclisierungsprodukten, entsteht.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen näher erläutert. Diese betreffen insbesondere Verfahren zur Gewinnung und Herstellung von Iso-ß- Bisabolol sowie Verfahren zur Auftrennung der vier Konfigurationsisomeren des Iso-ß-Bisabolol.

Beispiel 1 : Synthese von (1S/R)-1- [ (1S/R)-1, 5-Dimethyl-hex-5-enyl]-4- methyl-cyclohex-3-en-1-ol, d. h. Iso-ß-Bisabolol Vorbemerkung : Die Li-Grignard-Reaktion von 6-Brom-2-methyl-hept-1-en [CAS-No. : 38334- 97-3 ; Formel 5] mit 4-Methyl-cyclohex-3-en-1-on [CAS-No. : 5259-65-4 ; Formel 6] liefert nach der unten angegebenen Vorschrift Iso-ß-Bisabolol, d. h. (1S/R)- 1- [ (1S/R)-1, 5-Dimethyl-hex-5-enyl]-4-methyl-cyclohex-3-en-1-ol (Formel A) in einer Ausbeute von ca. 3%.

Experimenteller Teil : Li-Pulver (0.14 g, 20.2 mmol) wird in THF (10 mi) unter Argon-Atmosphäre bei -10 °C vorgelegt. Dazu tropft man 6-Brom-2-methyl-hept-1-en [CAS-No. : 38334-97-3] (1.91 g, 10 mmol) langsam zu und rührt 30 min bei-10°C.

Anschließend tropft man das 4-Methyl-cyclohex-3-en-1-on [CAS-No. : 5259- 65-4] (0.88 g, 8 mmol) in THF (5 ml) zu, rührt 30 min bei-10 °C, wärmt langsam auf Raumtemperatur auf und rührt 8 h bei Raumtemperatur weiter.

Man hydrolysiert durch langsame Zugabe von gesättigter NH4CI-Lösung (10 ml), trennt die organischen Phase ab, extrahieren die H2O-Phase mit Et2O (3x 10 ml) und trocknet die vereinigten organischen Phase über Na2S04. Man filtriert das Trockenmittel ab, destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und reinigt den Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexane/Et20 100/0-j 85 : 15 in 1 % Schritten, dann 80 : 20,75 : 25) und anschließender präparative Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Hexan/Et2O = 8 : 2). Ausbeute : 46.7 mg (2.6 %) farbloses Öl.

Analytische Daten : (1S/R)-1- [ (1S/R)-1, 5-Dimethyl-hex-5-enyl]-4-methyl-cyclohex-3-en-1-ol (2 Diastereomere) :'H : 0.91, 0.95 (d, J = 6.9 Hz, je 3H), 1.02 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.36 (s, 1H, OH), 1.46 (m, 1H), 1.53-1. 65 (m, 4H), 1.69 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.80-2. 07 (m, 4H), 2.12-2. 24 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 5.30 (m, 1H). 13C : 13.62, 13.66 (q), 22.32, 22.34 (q), 23.23, 23.25 (q), 26.16, 26.29 (t), 26.96, 27.00 (t), 30.33 (t), 30.62, 30.91 (t), 34.18, 34.80 (t), 38.03 (t), 42.05, 42.41 (d), 72.16, 72.18 (s), 109.67, 109.70 (t), 118.38, 118.40 (d), 133.83, 133.91 (s), 146.00, 146.04 (s). GC-FTIR (cm-') : N = 3629,3079, 2972, 2932,1646, 1449,1379, 889. GC-MS [m/z (%) ] : 222 (4) [M] +, 207 (1), 204 (8), 189 (1), 161 (5), 154 (10), 153 (9), 140 (22), 139 (24), 126 (5), 121 (23), 119 (31), 111 (100), 93 (67), 83 (50), 82 (93), 72 (50), 69 (68), 55 (57), 43 (34), 41 (35).

Beispiel 2 : Synthese von (1S/R)-1- [ (1S/R)-1, 5-Dimethyt-hex-5-eny !]-4- methyl-cyclohex-3-en-1-ol, d. h. Iso-ß-Bisabolol Vorbemerkung : Die Cu-Grignard-Reaktion von 4-Brom-2-methyl-but-1-en [CAS-No. : 20038- 12-4] mit 2-[(E/Z)-4-Methylcyclohex-3-en-1-yliden] propylacetat [CAS-No. : 90498-67-2 ; Formel 7] liefert das prochirale Trien 4-[(E/Z)-1,5-Dimethylhex-5- enyliden]-1-methylcyclohex-1-en (Formel 8), das durch regioselektive Epoxidierung und anschließende reduktive Epoxidöffnung in Iso-ß-Bisabolol, d. h. (1 S/R)-1- [ (1 S/R) -1, 5-Dimethyl-hex-5-enyl]-4-methyl-cyclohex-3-en-1-ol (Formel A) überführt wird.

Das Trien (Formel 8 ; 2 Diastereomere = E/Z) stellt eine prochirale Zwischenstufe dar. Nach der Diastereomeren-Trennung (= Trennung E/Z- lsomere des Triens) ist auf dem oben genannten Weg (Epoxidierung,

reduktive Epoxidöffnung) diastereomerenreines, racemisches Iso-ß-Bisabolol hergestellbar. Eine enantioselektive Epoxidierung (z.B. Lit.: W. Zhang, E : N.

Jacobsen :"Asymmetric Olefin Epoxidations with Sodium Hypochlorite Catalyzed by Easily Prepared Chiral Mn (lil) Salen Complexes."J. Org. Chem., 1991,56, 2296-2298) des reinen Triens (E-oder Z-Verbindung) führt dann zu enantiomerenreinem Iso-ß-Bisabolol (Formeln 1-4).

Experimenteller Teil : Erster Schritt : Synthese von 4-[(E/Z)-1, 5-Dimethylhex-5-enyliden]-1- methylcyclohex-1-en (Formel 8) : Die Grignard-Verbindung wird unter Standardbedingungen hergestellt : Zu Mg- Spänen (0.40 g, 16.5 mmol) in Et2O (10 ml) tropft man langsam das in THF (5 ml) gelöste 4-Brom-2-methyl-but-1-en [CAS-No. : 20038-12-4] (2.0 g, 13.4 mmol) zu ; eine Trübung zeigt das Anspringen der Reaktion. Man erwärmt noch 30 min am Rückfluß und kühlt dann auf-10 °C. Man tropft eine 0.1 M Lösung von Li2 [CuCI4] (5 ml, 0.5 mmol) in THF zu und rührt 30 min bei-10 °C weiter. Anschließend tropft man das in THF (5 ml) gelöste 2- [ (E/Z)-4- Methylcyclohex-3-en-1-ylidene] propylacetat [CAS-No. : 90498-67-2 ; Formel 7] (1.94 g, 10 mmol) zu und rührt 2 h bei-10°C und läßt langsam auf Raumtemperatur aufwärmen. Man kühlt auf 0°C und tropft vorsichtig H2O (10 ml) zu und säuert mit 1 M H2SO4 (15 ml) an. Die organische Phase wird abgetrennt und die H20-Phase mit Et2O (2 x 40 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCI-Lösung (10 mi) gewaschen und über Na2S04getrocknet. Man filtriert das Trockenmittel ab, destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan). Ausbeute : 0. 84 g (41 %).

GC-MS [m/z (%) ] : Diastereomer a) : 204 (39), 189 (9), 161 (18), 148 (12), 147 (17), 134 (38), 133 (49), 121 (85), 119 (100), 109 (10), 107 (33), 106 (29), 105 (57), 93 (75), 91 (60), 79 (39), 77 (32), 55 (19), 41 (23). Diastereomer b) : 204 (27), 189 (10), 161 (14), 148 (28), 147 (12), 134 (23), 133 (52), 121 (100), 119 (94), 109 (16), 107 (40), 106 (42), 105 (64), 93 (91), 91 (70), 79 (47), 77 (38), 55 (27), 41 (32).

Zweiter Schritt : Synthese von 2, 6-Dimethyl-2- (4-methylpent-4-enyl)-1- oxaspiro [2. 5] oct-5-en (Formel 9) : Eine Lösung aus 4-[(E/Z)-1, 5-Dimethylhex-5-enylidene]-1-methylcyclohex-1- en (0.25 g, 1.23 mmol) in CH2CI2 (10 ml) wird auf 0°C gekühlt, dann gibt man 70% ige m-CPBA (0.33 g, 1. 33 mmol) zu, läßt langsam auf Raumtemperatur aufwärmen und rührt noch 8 h weiter. Man filtriert den Feststoff ab und wäscht mit CH2CI2 (20 ml) nach. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10 % iger NaHSO3 (10 ml), gesättigter K2C03-Lösung (10 mi) und NaCl (10 ml) gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Ausbeute : 0.22 g (81 %).

GC-MS [m/z (%) ] : Diastereomer a) : 220 (2), 205 (6), 202 (4), 187 (3), 159 (3), 152 (5), 151 (4), 147 (5), 138 (10), 137 (14), 132 (8), 119 (10), 111 (14), 110 (43), 109 (17), 107 (7), 105 (10), 95 (100), 94 (25), 93 (28), 91 (22), 81 (17), 79 (63), 77 (24), 69 (14), 68 (16), 67 (22), 55 (23), 43 (19), 41 (19).

Diastereomer b) : 220 (1), 205 (4), 202 (4), 187 (2), 159 (3), 152 (6), 147 (5), 138 (9), 137 (13), 132 (7), 119 (9), 111 (16), 110 (47), 109 (16), 107 (6), 105 (9), 95 (100), 94 (25), 93 (27), 91 (19), 81 (18), 79 (64), 77 (22), 69 (14), 68 (16), 67 (22), 55 (24), 43 (20), 41 (21).

Dritter Schritt : Synthese von 1- (1, 5-Dimethylhex-5-enyl)-4-methylcyclohex-3- en (= Iso-ß-Bisabolol ; Formel A) : Zu einer Lösung von 2, 6-Dimethyl-2- (4-methylpent-4-enyl)-1-oxaspiro [2. 5] oct- 5-en (0.22 g, 1 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) gibt man vorsichtig LiAIH4 (0.1 g, 2.6 mmol) zu und erhitzt 2 h am Rückfluß. Unter Kühlen wird vorsichtig H20 (2 ml) zugetropft ; anschließend wird die Reaktionsmischung über Theorit 0 (Seitz-Filter-Werke, Bad Kreuznach, Deutschland) filtriert, der Rückstand mit Et2O (40 ml) gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Man filtriert das Trockenmittel ab, destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexane/Et2O = 100/0-> 85 : 15 in 1 % Schritten, dann 80 : 20,75 : 25).

Ausbeute : 0.15 g (63 %) Iso-ß-Bisabolol als farbloses Öl.

Analytische Daten : siehe Beispiel 1

Beispiel 3 : Synthese von (1S/R)-1- [ (1S/R)-1, 5-Dimethyl-hex-5-enyl]-4- methyl-cyclohex-3-en-1-ol, d. h. Iso-ß-Bisabolol Vorbemerkung : Die Cu-Grignard-Reaktion von 4-Brom-2-methyl-but-1-en [CAS-No. : 20038- 12-4] mit 1- [2- (4-Methylphenyl) sulfonyloxy-1-methylethyl]-4-methylcyclohex-3- en-1-ol Tosylat (Formel 12 unten) führt ebenfalls zu Iso-ß-Bisabolol {= (1 S/R)- 1- [ (1S/R)-1, 5-Dimethyl-hex-5-enyl]-4-methyl-cyclohex-3-en-1-ol} der Formel A in einer Ausbeute von ca. 3 %.

Das einzusetzende Tosylat wird hierbei in einen 2 Stufen Prozeß [I) regioselektive Hydroborierung von 1-Isopropenyl-4-methylcyclohex-3-en-1-ol [CAS-No. : 3419-02-1,28342-82-7, 38630-70-5,73069-45-1] und II) anschließende Tosylierung der primären Hydroxyl-Funktion] synthetisiert.

Experimenteller Teil : Erster Schritt : Synthese von 1-(2-Hydroxy-1-methylethyl)-4-methylcyclohex-3- en-1-ol (Formel 11) : Zu einer Lösung aus 1-Isopropenyl-4-methylcyclohex-3-en-1-ol [CAS-No. : 3419-02-1,28342-82-7, 38630-70-5,73069-45-1 ; Formel 10] (3.04 g, 20 mmol) in THF (15 ml) tropft man bei 0°C eine 0.5 M 9-BBN Lösung in THF (44 mi, 22 mmol) zu. Man rührt für 1h bei 0°C und anschließend für 6 h bei Raumtemperatur. Die Lösung wird auf 0'C gekühlt, dann gibt man zuerst H2O (6 ml) und tropft dann 3 M NaOH-Lösung (7.3 ml, 22 mmol) und anschließend 30 % ige H202 Lösung (7.3 ml, 64.4 mmol) zu. Man läßt auf Raumtemperatur aufwärmen und rührt noch 3 h weiter. Die organische Phase wird abgetrennt und die H20-Phase mit Et2O (2 x 30 ml). extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit H20 (2 x 20 ml), wäßriger NaHSO3 Lösung (20 mi) und NaCI Lösung (20 ml) gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Man filtriert das Trockenmittel ab, destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Et20/Hexan = 1/1). Ausbeute : 1.12 g (33%) farbloses, viskoses Öl (2 Diastereomere) und 2.01 g Edukt. Bezogen auf zurückgewonnenen Alkohol ergibt sich eine Produktausbeute von 97 %.

1H : 0. 89, 0.98 (d, J = 7.1 Hz, je 3H), 1.50 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.70-1. 82 (m, 2H), 1.85-2. 33 (m, 4H), 3.68 (m, 1 H), 3.74 (dd, J = 4.6, 11.0 Hz, 1 H) und 3.79 (dd, J = 3. 8, 11.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H, OH), 5.28 (m, 1H). 13C : 12.04 (q), 22.96, 23.03 (q), 26.59, 26.71 (t), 29.34, 32.40 (t), 32.81, 36.85 (t), 41.13, 41.96 (d), 64.87, 65.08 (t), 72.98, 73.12 (s), 117.77, 117.93 (d), 133.41, 133. 52 (s). GC-MS : Diastereomer a) : 170 (13), 155 (2), 152 (23), 139 (6), 121 (27), 111 (62), 110 (64), 102 (100), 95 (33), 94 (98), 93 (63), 87 (92), 84 (76), 77 (23), 72 (41), 69 (73), 68 (85), 67 (61), 59 (27), 56 (45), 55 (46), 54 (48), 43 (48), 41 (45). Diastereomer b) : 170 (11), 155 (2), 152 (19), 139 (5), 121 (22), 111 (61), 110 (62), 102 (95), 95 (31), 94 (100), 93 (60), 87 (92), 84 (73), 77 (22), 72 (39), 69 (69), 68 (82), 67 (59), 59 (29), 56 (43), 55 (45), 54 (45), 43 (46), 41 (42).

Zweiter Schritt : Synthese von 1- [2- (4-Methylphenyl) sulfonyloxy-1-methylethyl]- 4-methylcyclohex-3-en-1-ol (Formel 12) : Zu einer Lösung aus 1-(2-Hydroxy-1-methylethyl)-4-methylcyclohex-3-en-1-ol (0.51 g, 3 mmol), p-Toluolsulfonsäure (0.63 g, 3.3 mmol) und DMAP (katalytische Menge) in CH2CI2 (10 ml) tropft man unter Eis-Kühlung NEt3 (2 ml) zu. Die Reaktionsmischung wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt, dann gibt man H20 (10 ml) zu. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die Phase wird mit CH2CI2 (2 x 10 ml). Die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCI-Lösung (10 mi) gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Man filtriert das Trockenmittel ab, destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Et20/Hexane = 2/1). Ausbeute : 0.79 g (81%) gelbes Öl (2 Diastereomere).

'H : 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H) und 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1. 41-1. 58 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.81-1. 88 (m, 3H), 2.03-2. 15 (m, 2H), 2.18 (s, 1. H, OH), 2.42 (s, 3H), 3.93 (dd, J = 1.6, 9.5 Hz, 1 H) und 3.96 (dd, J = 1.5, 9.4 Hz, 1 H), 4.27 (dd, J= 4.0, 9. 5 Hz, 1H) und 4. 30 (dd, J = 3. 9,9. 4 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 8.1 Hz, 2H). 13C : 11.33, 11.39 (q), 21.13 (q), 22.73, 22.76 (q), 26.31, 26.37 (t), 30.21, 31.41 (t), 33.78, 35.74 (t), 40.79, 41.37 (d), 70.25, 70.39 (s), 72.26, 72.34 (t), 117.26, 117.40 (d), 127.38 (d), 129.44 (d), 132.50 (s), 133.15, 133.25 (s), 144.34 (s).

Dritter Schritt : Synthese von 1- (1, 5-Dimethylhex-5-enyl)-4-methylcyclohex-3- en-1-ol (= Iso-ß-Bisabolol ; Formel A) : Die Grignard-Verbindung wird unter Standardbedingungen hergestellt : Zu Mg- Spänen (0.15 g, 6.2 mmol) in Et2O (10 ml) tropft man langsam das in Et20 (5 ml) gelöste 4-Brom-2-methyl-but-1-en [CAS-No. : 20038-12-4] (0.75 g, 5 mmol) zu ; eine Trübung zeigt das Anspringen der Reaktion. Man erwärmt noch 30 min am Rückfluß und kühlt dann auf-20 °C. Man tropft eine 0.1 M Lösung von Li2 [CuCI4] (2 ml, 0.2 mmol) in THF zu und rührt 30 min bei-20 °C weiter.

Anschließend tropft man das in Et20 (5 ml) gelöste 1- [2- (4- Methylphenyl) sulfonyloxy-1-methyiethyl]-4-methylcyclohex-3-en-1-ol (0.65 g, 2 mmol) zu und rührt 2 h bei-20°C und läßt langsam auf Raumtemperatur aufwärmen. Man kühlt auf 0°C und tropft vorsichtig Ha0 (5 mi) und danach

gesättigte NH4CI-Lösung (10 ml) zu. Die organische Phase wird abgetrennt und die H20-Phase mit Et20 (2 x 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCI-Lösung (10 mi) gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Man filtriert das Trockenmittel ab, destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexane/Et2O 100/0-85 : 15 in 1 % Schritten, dann 80 : 20,75 : 25) und anschließende präparative Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Hexan/Et20 = 8 : 2). Ausbeute : 13.4 mg (3 %), farbloses Öl.

Analytische Daten : siehe Beispiel 1 Beispiel 4 : Isolierung von Iso-ß-Bisabolol aus ostindischem Sandelholzöl (Santalum album) Vorbemerkung : Beim GC-Sniffing (Säule : DBWax) von ostindischem Sandelholzöl fällt sensorisch eine sehr niedrig konzentrierte Verbindung mit stark blumigem, maiglöckchen-artigem, sehr angenehmen Geruch auf. Hierbei handelt es sich um Iso-ß-Bisabolol (Formel A). Dieses lässt sich mittels GC-Sniffing lokalisieren und anschließend isolieren.

Experimenteller Teil : Iso-ß-Bisabolol wird aus ostindischem Sandelholz zunächst durch fraktionierte Destillation an einer Sulzer-Kolonne angereichert. Eine Fraktionsauswahl erfolgt dann (wie auch bei den anschließenden Isolierungsschritten) mittels GC-Sniffing. Die sensorisch stärkste Fraktion aus der Sulzer-Destillation wird mittels GC-Sniffing ausgewählt und mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Stufengradient Hexan/Et2O, 1% Schritte von 100 : = nach 85 : 15) aufgetrennt.

Die sensorisch stärksten Fraktionen werden vereinigt und mittels Säulenchromatographie (Kieselgel mit 15% AgNO3, Hexan/Et20 = 80 : 20) weiter aufgetrennt. Die sensorisch stärksten Fraktionen werden wiederum

vereinigt. Die Isolierung von Iso-ß-Bisabolol erfolgt schließlich mittels zweidimensionaler präparativer Kapillar-Gaschromatographie [Agilent HP6890 ; Temperaturprogramm 120°C mit 4°C/min auf 220°C ; GC-Säule I) DB1 (15 m x 0.53 mm x 1. 2 µm), II) DBWax (27 m x 0.53 mm x 2 um) ; Trägergas He (5.4 mi/min) ; Detektor FID] Analytische Daten : siehe Beispiel 1 Beispiel 5 : Synthese von (1S/R)-1- [ (1S/R)-1, 5-Dimethyl-hex-5-enyl]-4- methyl-cyclohex-3-en-1-ol, d. h. Iso-ß-Bisabolol, und dessen Isolierung aus dem Produktgemisch Vorbemerkung : Die Ameisensäure-katalysierte Cyclisierung von technischem (E/Z)-Nerolidol (= 3, 7, 11-Trimethyl-1, 6, 10-dodecatrien-3-ol) [CAS-No. 7212-44-4] (Bezugsquelle : BASF, Art. -Nr. 203146178) mit anschließender Verseifung (NaOH-Lösung) liefert ein Rohgemisch, das fraktioniert destilliert wird. (Lit. : C.

D. Gutsche, J. R. Maycock, C. T. Chang, Tetrahedron 1968, 24, 859-876).

Bei der fraktionierten Destillation fällt eine Fraktion an, die sensorisch einen stark blumigen, maiglöckchen-artigen, sehr angenehmen Geruch aufweist, der auf Iso-ß-Bisabolol (Figur A) zurückzuführen ist. Iso-ß-Bisabolol lässt sich mittels GC-Sniffing lokalisieren und anschließend isolieren.

Experimenteller Teil : Beim GC-Sniffing (Säule : DBWax) von Fraktionen aus der säurekatalysierten Cyclisierung von technischem Nerolidol (siehe oben) [I) Ameisensäure, II) Natronlauge, III) fraktionierte Destillation] ist eine Fraktion sensorisch durch die Anwesenheit einer Verbindung mit stark blumigem, maiglöckchen-artigem, sehr angenehmem Geruch gekennzeichnet. Hierbei handelt es sich um Iso-ß- Bisabolol. Dieses wird durch erneute fraktionierte Destillation an einer Sulzer- Kolonne weiter angereichert. Die Fraktionsauswahl erfolgt hierbei sensorisch (GC-Sniffing). Die sensorisch stärkste Fraktion auf der Sulzer-Destillation wird

anschließend mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Stufengradient Hexan/Et2O, 1 % Schritte von 100 : 0 nach 85 : 15) getrennt. Die Fraktionsauswahl erfolgt ebenfalls wieder sensorisch (GC-Sniffihg), soweit im Chromatogramm kein Peak erkennbar ist. Die Fraktionen werden mittels Säulenchromatographie (Kieselgel mit 15% AgNO3, Hexan/Et20 = 80 : 20) weiter gereinigt. Iso-ß-Bisabolol kann dann mittels GC/MS detektiert werden.

Die Isolierung der Reinsubstanz erfolgt schließlich mittels zweidimensionaler präparativer Kapillar-Gaschromatographie [Agilent HP6890 ; Temperaturprogramm 120°C mit 4°C/min auf 220°C ; GC-Säule I) DBI (15 m x 0.53 mm x 1. 2 um),))) DBWax (27 m x 0.53 mm x 2 pm) ; Trägergas He (5.4 ml/min) ; Detektor Flammenionisationsdetektor.] Beispiel 6 : Chirale Trennung der Konfigurationsisomeren des Iso-ß- Bisabolol Die Auftrennung von Iso-ß-Bisabolol aus Beispiel 2 (2 diastomere Enantiomerenpaare, d. h. insgesamt 4 Konfigurationsisomere) erfolgt über chirale Gaschromatographie. Die Bedingungen der Gaschromatographie waren wie folgt : Gerät Agilent GC6890, Gerstel KAS 4 Probe 0.2% ige Lösung in Hexan Injektion 1 ul im Split (Splitverhältnis 1 : 20) Temperaturprogramm 80°C mit 1'min auf 150°C GC-Säule 25 m x 0.25 mm x 0.15 pm) Ivadex-3 (IVA- Analysentechnik) Säulenmaterial 2, 3-Di-O-acetyl-6-O-tert. Butyl-dimethylsilyl-ß- cyclodextrin (30%), PS 086 (70%) Trägergas N2 (1. 4 ml/min) Detektor GC-Sniffing, Flammenionisationsdetektor (Splitverhältnis 1 : 1) Die Trennung mittels chiraler Gaschromatographie liefert 3 Fraktionen (Peaks ; Verhältnis = 2 : 1 : 1), die in der nachfolgenden Tabelle 1 mit A, B, C bezeichnet werden. Das GC-Sniffing zeigt, dass Peak A einen sehr stark blumigen,

maiglöckchen-artigen, sehr angenehmen Geruch besitzt, Peak B und C hingegen nur schwach riechen.

Tabelle 1 Peak Verbindung gemäß Formel Konfiguration 1 und 2 (R, S), (R, R) B 3 (S,R) C 4 (S,S) Beispiel 7 : Konfigurationsisomeren-Trennung von Iso-ß-Bisabolol Zunächst erfolgt Trennung der Diastereomerenpaare gemäß Formel 1 und 3 (erstes Paar) bzw. 2 und 4 (zweites Paar) ausgehend von der synthetischen Konfigurationsisomeren-Mischung gemäß Beispiel 2 mittels präparativer HPLC (Kieselgel).

Geeignete HPLC-Bedingungen sind : Gerät Knauer HPLC-Pumpe 64 Probe

Injektion 150 ul 25% ige Lösung im Laufmittel Laufmittel Hexan/Diethylether = 9 : 1 HPLC-Säule. Knauer Eurospher 100 Si 5 um (250 x 20 mm) Fluß 10 ml/min Detektor Knauer UV-Detektor Detektionswellenlänge 7 = 220 nm Die Trennung liefert 2 Fraktionen gemäß der nachfolgenden Tabelle 2 : Tabelle 2 Fraktion Verbindung Konfiguration gemäß Formel 1 2 und 4 (R,R), (S,S) 2 1 und 3 (R,S), (S,R) Eine anschließende chirale Gaschromatographie führt zu einer vollständigen Konfigurationsisomeren-Trennung (1/3 + 2/4).

GC-Sniffing zeigt unter den GC-Bedingungen gemäß Beispiel 6, dass die Verbindung gemäß Formel 2 einen sehr stark blumigen, maiglöckchen- artigen, sehr angenehmen Geruch besitzt, während die Verbindungen gemäß Formeln 4,1, 3 schwächer riechen. Bei der Verbindung gemäß Formel 2 handelt es sich um (R, R)-lso-RBisabolol, d. h. (1R)-1- [ (1R)-1, 5-Dimethyl-hex- 5-enyl]-4-methyl-cyclohex-3-en-1-ol.