Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Granulats auf Basis von Laktose und Cellulose(derivaten), ein durch das Verfahren erhältliches Granulat und dessen Verwendung als Tablettierhilfsstoff.

Tabletten werden aus technologischer Sicht als einzeln dosierte feste Arzneiformen definiert, die durch Komprimieren von Pulvern oder Granulaten in verschiedensten Formen hergestellt werden. Die Zusammensetzung von Tabletten kann äußerst vielfältig sein und muss individuell für jeden Wirkstoff, für jeden Verwendungszweck und für jede Herstellungstechnoiogie entwickelt werden.

Typische Tablettenformulierungen enthalten neben der pharmazeutisch aktiven Komponente sogenannte Tablettierhilfsstoffe, wie z.B. Füllstoffe (Milchzucker, Cellulosepulver, Kalziumdiphosphat, mikrokristalline Cellulose, Zuckeralkohole, z.B. Mannit, Sorbit und Stärke), Sprengmittel (Stärke(derivate), Croscarmellose, quervemetztes PVP,

Carboxymethylcellulose), Schmiermittel (Stearinsäure, Magnesiumstearat), Gleitmittel (Siliciumdioxid (Aerosil)) oder Mischungen davon. Tablettierhilfsstoffe sind Additive, die eine praktikable Herstellung von Tabletten erst möglich machen und haben einen wesentlichen Einfluss auf die Verarbeitbarkeit der Tablettenformulierung und auf die Eigenschaften der fertigen Tablette. Die Tablettierhilfsstoffe werden je nach Darreichungsform und eingesetzter aktiven Komponente ausgewählt.

Üblicherweise werden die pharmazeutisch aktiven Komponenten zusammen mit den jeweiligen Tablettierhilfsstoffen unter Zuhilfenahme eines Lösungsmittels zu einem Granulat verarbeitet, das in einem weiteren Schritt zu einer Tablette verpresst wird.

Der einfachste und ökonomischste Weg zur Tablettenherstellung ist jedoch die Direkttablettierung, d.h. eine Tablettierung ohne vorhergehende Granulation von aktiver/aktiven Komponente(n) und Tablettierhilfsstoffen. Tablettenformulierungen, die für die Direkttablettierung geeignet sind, müssen eine ausreichende plastische Verformbarkeit und gute Fließeigenschaften haben und dürfen keine Entmischungstendenzen zeigen. Diese drei Voraussetzungen zu beherrschen, ist außerordentlich schwierig, weswegen die Direkttablettierung bisher nur selten durchgeführt werden kann (K. Bauer, Pharmazeutische Technologie, 1993, Georg Thieme Verlag, Stuttgart).

Bei direkt verpressbaren Tablettenformulierungen sollte die Korngröße der pharmazeutisch aktiven Komponente und der Direkt(Tablettierhilfsstoff) zwischen 10 und 1000 μm liegen, um eine Entmischung der Bestandteile in der Tablettenformulierung zu minimieren. Unterschiedliche Korngrößenverteilung von pharmazeutisch aktiven Komponenten, Direkttablettierhilfsstoffen und gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen sind insbesondere dann kritisch, wenn die Tablettenformulierung aus mindestens drei Komponenten besteht.

Neben der Kosteneffektivität ist aber ein weiterer Vorteil der Direkttablettierung, dass keine Granulation der pharmazeutisch aktiven Komponente nötig ist und deswegen auch lösungsmittelempfindliche Komponenten ohne Weiteres verarbeitet werden können.

Es besteht daher ein großer Bedarf an Tablettierhilfsstoffen, die mit der pharmazeutisch aktiven Komponente und gegebenenfalls weiteren Tablettierhilfsstoffen einfach vermischt und anschließend direkt verpresst werden können (Direkttablettierhilfsstoff). Das oben beschriebene Eigenschaftsprofil von direkt verpressbaren Tablettenformulierungen wird durch bloßes Mischen der kommerziell erhältlichen Einzelbestandteile einer Tablettenformulierung (physikalische Mischung) in den meisten Fällen nicht erreicht. Häufig werden daher Mischgranulate aus verschiedenen Tablettierhilfsstoffen eingesetzt.

Derartige Mischgranulate eignen sich insbesondere zur Verwendung als Direkttablettierhilfsstoff, bieten aber auch Vorteile als Tablettierhilfsstoff bei der konventionellen Herstellung von Tabletten.

US 6,770,368 beschreibt ein Granulat aus Stärke und Laktose als Hilfsmittel für die Direkttablettierung. Hierzu wird eine Lösung oder Suspension aus den beiden Komponenten in einem Sprühtrocknungsverfahren getrocknet.

US 4,693,750 beschreibt ein Hilfsmittel für die Direkttablettierung, das im Wesentlichen aus Laktose und Cellulose besteht. Hierzu wird Cellulosepulver und Laktose in heißem Wasser vermischt und anschließend sprühgetrocknet. Das erhaltene Pulver zeichnet sich durch seine Fließeigenschaften und - in gepresster Form - durch seine Tabletten härte aus.

EP 0 948 321 offenbart die Herstellung einer Laktose/Ethylcellulose- zubereitung, bei der die beiden Komponenten mit Hilfe eines Rührers in Wasser dispergiert werden und anschließend in einem Labor-Sprühturm versprüht werden. Ein gut fließfähiges Sprüh-Agglomerat wird erhalten und u. a. als Direkttablettierhilfsstoff eingesetzt.

Laktose (Milchzucker) wird heute in großem Umfang als Tablettierhilfsstoff u. a. in der Pharmazie, im Lebensmittelbereich, aber auch in der technischen Industrie eingesetzt. Laktose gehört zur Gruppe der Disaccharide und besteht aus den beiden Molekülen ß-D-Galaktose und α/ß-D-Glucose, die über eine ß-1 ,4-glykosidische Bindung miteinander verbunden sind. Ein Vorteil von Laktose als Tablettierhilfsstoff ist deren geringe

Hygroskopizität, der günstige Preis, die gute Wasserlöslichkeit und die

Reaktionsträgheit gegenüber den meisten pharmazeutisch aktiven Komponenten.

Laktose ist auf den Markt in zwei Modifikationen, nämlich als wasserfreie Laktose und als Laktose-Monohydrat erhältlich. Laktose-Monohydrat wird bevorzugt, da es im Vergleich zu wasserfreier Laktose weniger hygroskopisch ist und somit in Zusammensetzungen, die wasser- empfindliche pharmazeutisch aktive Komponenten enthalten, besser geeignet ist.

Cellulose ist ein Polysaccharid, das aus einer Vielzahl von ß-D- Glucosemolekülen, die über eine 1 ,4-ß-glykosidische Bindung verknüpft sind, besteht. Die in dem Polysaccharid enthaltenen Hydroxylgruppen können auf vielfältige Weise chemisch umgesetzt werden. So können die Hydroxylgruppen der Cellulose unabhängig voneinander zumindest teilweise unter bestimmten Reaktionsbedingungen alkyliert, hydroxyalkyliert, sulfoniert, nitriert, carboxyalkyliert oder/und xanthogeniert werden.

Die so erhaltenen modifizierten Cellulosen stellen Cellulosederivate dar, deren Eigenschaftsprofile, z.B. hinsichtlich der Wasserlöslichkeit und Wirkstoffkompatibilität für die jeweilige Anwendung maßgeschneidert werden können.

Cellulose und Cellulosederivate, insbesondere Hypromellose (Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)), Hypromellosephtalat, Hydroxypro- pylcellulose (HPC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Carboxymethylcellulose (CMC), Carboxyethylcellulose (CEC), Ethylcellulose (EC) sowie Salze davon eignen sich als Hilfsmittel bei der Tablettenformulierung.

Zur Herstellung von Retard-Tablettenkernen, ist es wünschenswert den Gehalt an Cellulosederivaten auf mindestens 15 %, bevorzugt mindestens 20 % zu erhöhen, in dieser Konzentration ist jedoch die Fiießeigenschaft der Formulierung oftmals sehr eingeschränkt und eine Verarbeitung der Formulierung zu Tabletten, insbesondere eine Direktverpressung, erschwert oder gar nicht möglich.

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Im Hinblick auf den Stand der Technik ist es daher wünschenswert Tablettierhilfsstoffe und insbesondere Direkttablettierhilfsstoffe bereitzustellen, durch die das Eigenschaftsprofil von Tablettenformulierungen hinsichtlich Fließverhalten und/oder Verpressbarkeit und das lo Eigenschaftsprofil der daraus hergestellten Tabletten hinsichtlich Tablettenhärte, Abriebbeständigkeit, Freisetzungsprofil und/oder Presskraft- Härte-Profil weiterhin verbessert wird.

Die vorliegende Erfindung stellt dementsprechend ein Verfahren zur i5 Herstellung eines Granulats bereit, umfassend die Schritte

i) Suspendieren oder/und zumindest teilweises Lösen von Laktose und gegebenenfalls mindestens einer Komponente bestehend aus Cellulose oder/und Cellulosederivat in mindestens einer Flüssigkeit und 2o ii) Zerstäuben der in i) erhaltenen Lösung oder Suspension in eine Umgebung oberhalb Raumtemperatur in Gegenwart von Cellulose(derivat)- Partikeln und gegebenenfalls Laktose-Partikeln, wobei die Flüssigkeit zumindest teilweise entfernt wird.

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Es wurde gefunden, dass die Fließeigenschaften und die Partikelgrößen des erfindungsgemäßen Granulats im Schritt ii) leicht so eingestellt werden können, dass sie eine einfache Direkttablettierung, die mit einer physikalischen Mischung der entsprechenden Komponenten nicht möglich 30 ist, zulassen. Überraschenderweise können ferner durch Verwendung des erfindungsgemäßen Granulats aus Laktose und Cellulose(derivat) bei der Direkttablettierung Tabletten erhalten werden, deren Abriebfestigkeit und Tablettenhärte bei gleichem Verpressungsdruck signifikant gegenüber einer Tablette, bei der eine physikalische Mischung der Granulatbestandteile verwendet wird, erhöht sind.

Für das erfindungsgemäße Verfahren kann Laktose wasserfrei oder als Laktose-Monohydrat verwendet werden. Bevorzugt wird Laktose- Monohydrat aufgrund der bereits erwähnten geringeren Hygroskopizität im Vergleich zu wasserfreier Laktose verwendet.

Die in Schritt ii) und gegebenenfalls in Schritt i) verwendete Cellulose oder/und verwendeten Cellulosederivate können unabhängig voneinander ausgewählt werden und gleich oder unterschiedlich sein.

Cellulose wird bevorzugt aus natürlichen Quellen gewonnen und ist gegebenenfalls in weiteren Schritten aufgereinigt worden.

Cellulosederivate sind chemisch modifizierte Cellulosen, bei denen die Hydroxylgruppen unabhängig voneinander zumindest teilweise alkyliert, hydroxyalkyliert, sulfoniert, nitriert, carboxyalkyliert oder/und xanthogeniert sind.

Insbesondere werden in dem erfindungsgemäßen Verfahren natürliche Cellulose oder/und Cellulosederivate oder Mischungen davon eingesetzt, bei denen die Hydroxylgruppen der Cellulose unabhängig voneinander zumindest teilweise alkyliert, hydroxyalkyliert, sulfoniert, carboxyalkyliert oder/und xanthogeniert sind. Besonders bevorzugt werden in dem erfindungsgemäßen Verfahren Cellulosederivate eingesetzt, bei denen die Hydroxylgruppen der Cellulose unabhängig voneinander zumindest teilweise methyliert, ethyliert, hydroxypropyliert, hydroxypropylmethyliert, hydroxy- ethyliert, carboxymethyliert oder/und carboxyethyliert sind.

Aufgrund ihrer guten Verpressbarkeit werden bevorzugt Celluloseether als Cellulosederivate verwendet. Als Beispiele seien Hypromellose (Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hypromellosephthaiat, Hydroxy- propylcelluiose (HPC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Carboxymethylcellulose (CMC), Carboxyethylcellulose (CEC), Ethylcellulose (EC) sowie Salze davon (Natrium- oder/und Caiciumsalze) genannt.

Besonders bevorzugt wird Hypromellose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC) und Hydroxyethylcellulose (HEC), und insbesondere Hypromellose (HPMC) eingesetzt.

Das Molekulargewicht der Cellulose(derivate) kann in weiten Bereichen variieren und liegt bevorzugt zwischen 1 x 10 ³ und 2 x10 ⁶ g/mol und stärker bevorzugt zwischen 5 x 10 ⁵ und 1 ,5 x 10 ⁶ g/mol (M _n ).

Laktose und gegebenenfalls mindestens eine Komponente bestehend aus Cellulose oder/und Cellulosederivat werden in mindestens einer Flüssigkeit suspendiert oder/und zumindest teilweise gelöst. Als Flüssigkeit kann jegliches Medium verwendet werden, das unter bestimmten Druck- und Temperaturbedingungen in einem flüssigen Aggregatzustand vorliegt und inert gegenüber den verwendeten Ausgangsmaterialien (Laktose und gegebenenfalls Cellulose(derivat)) ist.

Als Flüssigkeit können beispielsweise Wasser oder organische Lösungsmittel verwendet werden. Geeignete organische Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Ethanol oder Aceton. In einer anderen Ausführungsform können auch Flüssigkeitsgemische eingesetzt werden.

Bevorzugt werden als Flüssigkeit im Schritt i) Wasser, Ethanol sowie Mischungen davon verwendet. Eine besonders bevorzugte Flüssigkeit ist Wasser.

Zur Herstellung der Lösung oder/und Suspension werden die Ausgangsmaterialien (Laktose und gegebenenfalls Cellulose(derivat)), z.B. unter mechanischem Rühren, in mindestens eine Flüssigkeit eingearbeitet. Zum Einarbeiten werden übliche Rührvorrichtungen verwendet. Um das Lösen der Ausgangsmaterialien zu beschleunigen, kann die Flüssigkeit auf 30 ⁰ C bis 90 ⁰ C, bevorzugt auf 4O ⁰ C bis 7O ⁰ C während des Einarbeitungsschritts erwärmt werden.

Das Gewichtsverhältnis zwischen Laktose und Cellulose(derivat) im Schritt i) liegt beispielsweise zwischen 100/0 bis 5/95, bevorzugt zwischen 100/0 bis 10/90, besonders bevorzugt zwischen 100/0 bis 30/70, stärker bevorzugt von 100/0 bis 60/40.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Verhältnis zwischen Laktose und Cellulose(derivat) im Schritt i) 100/0, d.h. nur Laktose wird in mindestens einer Flüssigkeit zumindest teilweise gelöst oder/und suspendiert.

Der Gewichtsanteil an Laktose und gegebenenfalls Cellulose(derivat) in der Flüssigkeit liegt in einem Bereich von etwa 2 bis 80 Gew.-%, bevorzugt zwischen 5 bis 70 Gew.-%, insbesondere bevorzugt zwischen 10 bis 60 Gew.-%.

Im Schritt i) ist es außerdem bevorzugt, dass mindestens 5 Gew.-%, bevorzugt mindestens 20 Gew.-%, stärker bevorzugt mindestens 80 Gew.- %, am stärksten bevorzugt 100 Gew.-% bezogen auf den Gesamtgehalt an Laktose in gelöster Form in der Flüssigkeit vorliegen.

Die durchschnittliche Partikelgröße einer in i) erhaltenen Suspension sollte im Bereich zwischen 0,1 μm bis etwa 1000 μm, bevorzugt zwischen 1 μm bis 500 μm, besonders bevorzugt zwischen 2 μm bis 200 μm liegen.

Die im Schritt i) erhaltene Lösung oder/und Suspension, die eine Temperatur von 20 bis 90 ⁰ C, bevorzugt von 20 bis 7O ⁰ C, stärker bevorzugt von 40 bis 70 ⁰ C aufweisen kann, wird anschließend im Schritt ii), z.B. über eine Düse, zu Tröpfchen mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 15 μm bis 1250 μm, bevorzugt von 20 μm bis 1000 μm, besonders bevorzugt von 40 μm bis 750 μm in eine Umgebung mit einer Temperatur von etwa 30 bis 250 ⁰ C, bevorzugt von etwa 40 bis 170 ⁰ C, zerstäubt.

Der Druck in der Umgebung, in die die Tröpfchen eingebracht werden liegt im Bereich von etwa 0 bis 1 ,0 bar, bevorzugt von 0,003 bis 0,7 bar, besonders bevorzugt von 0,005 bis 0,5 bar.

Geeignete Zerstäuber-Düsen sind beispielsweise Ein-Stoff-, Zwei-Stoff oder Mehr-Stoff-Druckdüsen, wie z.B. Turbulenz-, Flachstrahl-, Prall- oder Hohlkegeldruckdüsen, pneumatische Düsen, aber auch Ultraschalldüsen. In einer bevorzugten Ausführungsform werden Einstoffdüsen bei einem Düsendruck von 20 bis 250 bar, bevorzugt von 30 bis 200 bar, und Zweibzw. Mehrstoffdüsen bei einem Düsendruck von 0,1 bis 10 bar, bevorzugt von 0,3 bis 5 bar betrieben.

Das Zerstäuben einer Flüssigkeit oder/und Suspension in eine Umgebung mit erhöhter Temperatur und gegebenenfalls reduziertem Druck, führt dazu, dass die Flüssigkeit aus den Tröpfchen zumindest teilweise entfernt wird. Dieses Verfahren ist in der Technik als Sprühtrocknung bekannt.

Die im Schritt i) erhaltene Lösung oder/und Suspension wird in Gegenwart von Cellulose(derivat)- und gegebenenfalls Laktose-Partikel, bevorzugt auf Cellulose(derivat)- und gegebenenfalls Laktose-Partikel, zerstäubt. Die Cellulose(derivat)- und Laktose-Partikel haben einen durchschnittlichen Durchmesser von etwa 1 μm bis etwa 500 μm, bevorzugt von 2 μm bis 300 μm, besonders bevorzugt von 5 μm bis 200 μm.

Ein bevorzugtes Gewichts-Verhältnis der Cellulose(derivat)- zu Laktose- Partikel in Schritt ii) liegt im Bereich von 100/0 bis 5/95, besonders bevorzugt von etwa 100/0 bis etwa 50/50. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die in i) erhaltene Suspension oder/und Lösung nur auf Cellulose(derivat)- Partikel zerstäubt (Cellulose(derivat)-/Laktose-Partikel ist 100/0). In einer Ausführungsform können sich die Ceiiulose(derivat)- oder/und Laktose-Partikel in einem geeigneten Mischer befinden, während die im Schritt i) erhaltene Lösung oder/und Suspension darauf zerstäubt wird. Unter den oben genannten Bedingungen der Feuchtgranulation wird die Flüssigkeit aus den Tröpfchen zumindest teilweise durch geeignete Trocknungsverfahren entfernt.

In einer anderen Ausführungsform wird die in Schritt i) erhaltene Suspension oder/und Lösung auf die Cellulose(derivat)- und gegebenenfalls Laktose- Partikel zerstäubt, während die Gesamtheit der Cellulose(derivat)- und gegebenenfalls Laktose-Partikel in einem Fließbett bzw. einer Wirbelschicht vorliegen.

Die Wirbelschicht ist eine Schüttung aus Cellulose(derivat)- und gegebenenfalls Laktose-Partikeln, die durch eine gerichtete Strömung eines Gases, in einen fluidisierten Zustand versetzt wird.

Beim Aufsprühen der in Schritt i) enthaltenen Suspension oder/und Lösung auf eine Wirbelschicht (Wirbelschicht-Granulationsverfahren) liegen die einzelnen Cellulose(derivat)- oder/und Laktose-Partikel im Wesentlichen getrennt voneinander vor, sodass eine homogene und vollständige Verteilung der im Schritt i) erhaltenen Lösung oder/und Suspension auf der Oberfläche der fluidisierten Cellulose(derivat)- und gegebenenfalls Laktose- Partikel erreicht werden kann. Während des Wirbelschicht- Granulationsverfahrens wird die Flüssigkeit zumindest teilweise entfernt.

In einer anderen Ausführungsform wird die in Schritt i) erhaltene Suspension oder/und Lösung auf die Cellulose(derivat)- und gegebenenfalls Laktose- Partikel zerstäubt, die sich in einem Luftstrom befinden. Bei diesem Verfahren können die Feinanteile der Partikel zurückgeführt werden, um eine weitere Agglomeration der Partikel zu erzielen. Während dieses Verfahrens wird die Flüssigkeit zumindest teilweise entfernt. In der vorliegenden Erfindung ist das Wirbelschicht-Granulationsverfahren bevorzugt.

In einer anderen Ausführungsform wird das Feuchtgranulationsverfahren bevorzugt.

In der Regel werden Druck- und Temperatur in der Umgebung so eingestellt, dass die Tröpfchen nicht schon vollständig getrocknet sind, bevor sie auf die Cellulose(derivat)- und gegebenenfalls Laktose-Partikel auftreffen. Dabei wird eine homogene Verteilung der im Schritt i) eingesetzten Lösung oder/und Suspension auf den Celiulose(derivat)- und gegebenenfalls Laktose-Partikeln erreicht.

Nach dem Zerstäuben der in Schritt i) erhaltenen Lösung oder/und Suspension auf die Cellulose(derivat)- oder/und Laktose-Partikel kann dem erhaltenen Produkt unter den Umgebungsbedingungen weiterhin Flüssigkeit entzogen werden bis der Gehalt an freier Flüssigkeit im Granulat bei < 8 Gew.-%, bevorzugt bei < 6 Gew.-%, insbesondere bevorzugt bei < 4 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmasse des Granulats liegt.

Das erhaltene Granulat weist ein Verhältnis von Laktose zu Cellulose(derivat) zwischen etwa 95/5 bis 1/99, bevorzugt 90/10 bis 5/95 und stärker bevorzugt zwischen 60/40 bis 40/60 auf.

Die erhaltenen Granulatpartikel sind bevorzugt sphärisch oder sphäroid. Eine derartige Morphologie ist vorteilhaft für die Fließeigenschaften des Granulats. Die Granulatpartikel weisen eine d ₅ o-Partikelgrößenverteilung von 25 bis 750 μm, bevorzugt von 30 bis 500 μm, stärker bevorzugt von 40 bis 350 μm auf. Dem Fachmann ist bewusst, dass die Partikelgröße des Granulats über die Verfahrensparameter (Umgebungsbedingungen, Sprührate, Partikelgröße in der Suspension, Partikelgröße der Cellulose(derivat)- bzw. Laktose-Partikel, etc.) in weiten Bereichen eingestellt werden kann. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren kann ein Granulat aus Cellulose(derivat) und Laktose mit hohem Cellulose(derivat)-Anteil bereitgestellt werden.

5 Es wurde gefunden, dass die Fließfähigkeit des erfindungsgemäßen Granulats gegenüber der Fließfähigkeit der physikalischen Mischung deutlich verbessert ist.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Granulat, das durch das oben lo beschriebene Verfahren erhältlich ist.

Darüber hinaus ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine Zusammensetzung, die das erfindungsgemäße Granulat, mindestens eine pharmazeutisch aktive Komponente und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe i5 umfasst.

Das Gewichtsverhältnis von Granulat zu pharmazeutisch aktiver Komponente kann in beliebigen Bereichen variieren und liegt bevorzugt zwischen 99,9 und 5, stärker bevorzugt zwischen 99 und 30 ₂ o (Gewichtsverhältnis-Quotient). In einer anderen Ausführungsform liegt das Gewichtsverhältnis von Granulat zu pharmazeutisch aktiver Komponente zwischen 99,9 zu 0,1 und 20 zu 80.

Das Gewichtsverhältnis von Granulat zu Hilfsstoffen kann in beliebigen 25 Bereichen variieren und liegt beispielsweise zwischen 100 und 0,5, bevorzugt zwischen 100 und 5 (Gewichtsverhältnis-Quotient). In einer anderen Ausführungsform liegt das Gewichtsverhältnis von Granulat zu Hilfsstoffen zwischen 100 zu 0 und 21 zu 79.

30 Geeignete Hilfsstoffe können z.B. Schmiermittel oder Gleitmittel, wie z. B. Stearinsäure, Magnesiumstearat oder Talkum, Füllmittel, wie z.B. Milchzucker, Cellulosepulver, mikrokristalline Cellulose, zusätzliche Cellulose(derivat)verbindungen, bevorzugt Hydroxypropylcellulose, oder Calciumdiphosphat, Fließregulierungsmitte!, wie z. B. Siliciumdioxid (Aerosil ^® ), Antistatika, wie z. B. Aluminiumoxid, PEG, Lösungsvermittler, wie z. B. Saponine, und Feuchthaltemittel, wie z. B. Glycerin oder PEG, sein.

Das erfindungsgemäße Granulat kann als Tablettierhilfsstoff verwendet werden. Dabei kann das erfindungsgemäße Granulat einerseits zusammen mit der pharmazeutisch aktiven Komponente und gegebenenfalls weiteren Tablettierhilfsstoffen granuliert werden, andererseits kann das erfindungsgemäße Granulat mit einem, die pharmazeutisch aktive Komponente enthaltenden, Granulat vermischt werden bevor die Formulierung verpresst wird.

Insbesondere kann das erfindungsgemäße Granulat als Direkttablettierhilfsstoff verwendet werden. Hierzu wird die pharmazeutisch aktive Komponente und gegebenenfalls weitere Tablettierhilfsstoffe einfach mit dem erfindungsgemäßen Granulat vermischt und direkt verpresst.

Es hat sich nämlich gezeigt, dass durch das erfindungsgemäße Verfahren ein Granulat erhalten wird, durch das der Gehalt an Cellulose(derivaten) in der Tablettenformulierung erhöht werden kann, ohne dass die Fließfähigkeit der Tablettenformulierung wesentlich beeinflusst wird.

Dies kann u.a. dadurch erklärt werden, dass die Oberfläche der Laktoseoder/und Cellulosepartikel durch das erfindungsgemäße Verfahren modifiziert wird, wodurch die Tendenz zur Agglomeration der Partikel stark verringert wird und entsprechend das Fließverhalten des Granulats bzw. der Tablettenformulierung verbessert wird.

Es hat sich gezeigt, dass der Einsatz des erfindungsgemäßen Granulats als (Direkt)Tablettierhilfsstoff in Standard-Tablettenformulierungen zu einer signifikanten Verbesserung der Tabletten härte und der Abriebfestigkeit führt, im Vergleich zu Tabletten, bei deren Herstellung die Bestandteile des erfindungsgemäßen Granulats als einzelne Komponenten eingesetzt werden.

So ist die Tablettenhärte bei vergleichbarer Presskraft in der Regel in Granulat-haltigen Tabletten um mindestens 20 %, bevorzugt mindestens 50% gegenüber Tabletten, in denen die Granulatbestandteile als physikalische Mischung vorliegen, erhöht.

Der Abrieb bei Granulat-haltigen Tabletten ist in der Regel bei vergleichbarer Presskraft um mindestens 20 %, bevorzugt mindestens 50 % gegenüber Tabletten, in denen die Granuiatbestandteile als physikalische Mischung vorliegen, verringert.

Durch Einsatz des erfindungsgemäßen Granulats als Tablettierhilfsstoff, insbesondere als Direkttablettierhilfsstoff kann das Presskraft-Härteprofil sowie das Presskraft-Abriebfestigkeitsprofil auf die jeweilige Anwendung eingestellt werden.

Es hat sich ferner gezeigt, dass bei Verwendung des erfindungsgemäßen Granulats als (Direkt)Tablettierhilfsstoff das Freisetzungsprofil einer pharmazeutisch aktiven Komponente gesteuert werden kann.

Für eine verzögerte Freisetzung der pharmazeutisch aktiven Komponente ist insbesondere der Anteil an Cellulose(derivat) in der Formulierung verantwortlich (s.o.). Aufgrund des in weiten Bereichen einstellbaren Gehalts an Cellulose(derivat) im Granulat und entsprechend in der Tablettenformulierung kann die Freisetzung einer pharmazeutisch aktiven Komponente eingestellt werden, ohne dass eine schlecht fließende Tablettenformulierung ein Direkttablettierverfahren unmöglich macht. Insbesondere eignet sich das erfindungsgemäße Granulat zur Verwendung in Retardformulierungen. Abbildungen

Abbildung 1 zeigt den Einfluss der Presskraft auf die Tablettenhärte in den Beispielen A und B.

Abbildung 2 zeigt den Einfluss der Presskraft auf den Abrieb in den Beispielen A und B.

Abbildung 3 zeigt den Einfluss der Presskraft auf die Tablettenhärte in den Beispielen C und D.

Abbildung 4 zeigt den Einfluss der Presskraft auf den Abrieb in den Beispielen C und D.

Abbildung 5 zeigt den Einfluss der Presskraft auf die Tablettenhärte in den Beispielen W1 - W3.

Abbildung 6 zeigt die Freisetzung von Theophyllin aus den Tabletten W1 - W3 in Abhängigkeit von der Zeit.

Abbildung 7a zeigt eine rasterelektronenmikroskopische (REM) Aufnahme der physikalischen Mischung BO.

Abbildung 7b zeigt eine REM-Aufnahme des Granulats B1.

Abbildung 8 zeigt die Partikelgrößenverteilung des Granulats B1.

Abbildung 9 zeigt das Fließverhalten des Granulats B1 (Ericksen Trichter Model 321 , 6 mm Trichteröffnung).

Abbildung 10 zeigt die Freisetzung von Metformin HCl aus den Tabletten M1 -M3 in Abhängigkeit von der Zeit in 0,1 M HCl. Abbildung 11 zeigt die Freisetzung von Metformin HCl aus den Tabletten M1-M3 in Abhängigkeit von der Zeit in Acetat-Puffer (pH 4,5) USP.

Abbildung 12 zeigt die Freisetzung von Metformin HCl aus den Tabletten 5 M1-M3 in Abhängigkeit von der Zeit in 0,05 M Phosphat-Puffer (pH 6,8) USP. Beispiele

1. Messmethoden

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Die angegebenen Partikelgrößen wurden gemäß Ph. Eur. mit Rüttelsiebung bestimmt.

Der Carr-Index wird gemäß C = 100 [(V _B - V _T )Λ/ _B ], wobei V ₅ das i5 Schüttvolumen und V _τ das Stampfvolumen ist, errechnet und ist ein Maß für die Kompressibilität.

Sofern nicht anders angegeben wird die Fließfähigkeit der Formulierungen, die Abriebfestigkeit der Tabletten, die Tablettenhärte, das Schüttvolumen 20 und die Stampfdichte wird anhand des Europäischen Arzneibuchs (PH. Eur) bestimmt.

Die Freisetzung wird mit Apparatur Il (Erweka, Germany DT 808 LH) bestimmt. Die Tests finden in 1000ml 0,01 M HCl, 0,05 M Phosphat Puffer 25 (pH 6,8) [hergestellt nach United States Pharmacopeial Convention (USP)] oder Acetat-Puffer (pH 4,5) [USP] bei Drehzahl 50 U/min statt. Die quantitative Messung des freigesetzten Wirkstoffs erfolgt durch UV- Spektroskopie.

30 Die Partikelgrößen(verteilungen) werden mit einem Sympatec Helios (H1511 ) im Messbereich R50,5/4,5 ...875 μm unter Verwendung eines Sympatec Rhodos Dispergiersystems gemessen. Der Dispersionsdruck beträgt 0.5 bar. Für die Zuführung wird eine Vibrationseinheit VIBRi (Trichterhöhe 2,5 mm, Leistung 60%) verwendet.

2. Herstellung des Granulats

5

Beispiel A (Granulac 70: HPMC = 50:50)

62,5 g einer 40%-igen wässrigen Laktoselösung (25 g Laktose; Granulac 70, Meggle, Wasserburg) werden in einem Fließbettgranulator von Hüttlin lo Mycrolab auf 50 g HPMC-Partikel (Benecel K 4 M Pharm CR, Hercules) und 25 g Laktose (Granulac 70, Meggle, Wasserburg) zerstäubt. Die Granulierungsbedingungen sind in Tabelle 1 angegeben. Die Referenzprobe, bei der die entsprechenden Granulatbestandteile als physikalische Mischung vorliegen, wird mit der Probennr. AO bezeichnet. Die i5 Granulierbedingungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1 : Granulierungsparameter

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Beispiel B (Granulac 140: HPMC = 50:50)

62,5 g einer 40%-igen wässrigen Laktoselösung (25 g Laktose; Granulac 140, Meggle, Wasserburg) werden in einem Fließbettgranulator von Hüttlin Mycrolab auf 50 g HPMC-Partikel (Benecel K 4 M Pharm CR, Hercules) und 25 g Laktose (Granulac 140, Meggle, Wasserburg) zerstäubt. Die Granulierungsbedingungen sind in Tabelle 1 angegeben. Die Referenzprobe, bei der die entsprechenden Granulatbestandteile als physikalische Mischung vorliegen, wird mit der Probennr. BO bezeichnet. Die Granulierbedingungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Beispiel C (Granulac 70: HPMC = 40:60)

62,5 g einer 40%-igen wässrigen Laktoselösung (25 g Laktose; Granulac 70, Meggle, Wasserburg) werden in einem Fließbettgranulator von Hϋttlin Mycrolab auf 60 g HPMC-Partikel (Benecei K 4 M Pharm CR Hercules) und 15 g Laktose (Granulac 70, Meggle, Wasserburg) zerstäubt. Die Granulierungsbedingungen sind in Tabelle 1 angegeben. Die Referenzprobe, bei der die entsprechenden Granulatbestandteile als physikalische Mischung vorliegen, wird mit der Probennr. CO bezeichnet. Die Granulierbedingungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Beispiel D (Granulac 140: HPMC = 40:60)

62,5 g einer 40%-igen wässrigen Laktoselösung (25 g Laktose; Granulac 140, Meggle, Wasserburg) werden in einem Fließbettgranulator von Hüttlin Mycrolab auf 60 g HPMC-Partikel (Benecel K 4 M Pharm CR Hercules) und 15 g Laktose (Granulac 140, Meggle, Wasserburg) zerstäubt. Die Granulierungsbedingungen sind in Tabelle 1 angegeben. Die Referenzprobe, bei der die entsprechenden Granulatbestandteile als physikalische Mischung vorliegen, wird mit der Probennr. DO bezeichnet. Die Granulierbedingungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Die Eigenschaften der erhaltenen Granulate sowie der Ausgangsmaterialien sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2: Pulver- und Granulat-Eigenschaften

I n/a ... not applicable

Beispiel E (Granulac 200:HPMC = 60:40)

90 I Wasser werden in einem Ansatzbehälter auf 80 ⁰ C +/- 10 ⁰ C erhitzt und 5 anschließend werden 60 kg Laktose (z.B. Granulac 200) darin gelöst. In einem Granulator (z.B. Fielder Aeromatic) werden 100 kg Benecel (K 4 M Pharm CR ₁ Hercules) und 90 kg Laktose (Granulac 200) für ca. 5 min durch Einblasen von Luft gemischt. Anschließend erfolgt das Aufsprühen der Laktoselösung mit durchschnittlich 90 I /h (Druck der Zerstäubungsluft 3 lo bar), bei einer Zulufttemperatur von 120+/-10 ⁰ C. Nach Beendigung des Granulationsschrittes erfolgt die Trocknung des Granulats bei einer Zulufttemperatur von 130 +/- 1O ⁰ C. Getrocknet wird bis die Ablufttemperatur mindestens 85°C erreicht.

i5 3. Herstellung der Tabletten

3.1. Tabletten ohne Wirkstoff

3.1.1 Formulierung mit Granulat

20

Die erhaltenen Granulate (Beispiele A bis E) werden in einem Turbula- Mischer (Fa. Bachofen WAB T2F) 5 Minuten gemischt. Anschließend wird Magnesiumstearat im Gewichtsverhältnis 99,5 : 0,05 zugegeben und eine weitere Minute gemischt. Die erhaltene Mischung wird dann tablettiert.

25

3.1.2 Formulierung mit physikalischer Mischung

Die in Tabelle 3 aufgeführten Komponenten (außer Magnesiumstearat) werden im jeweiligen Gewichtsverhältnis miteinander in einem Turbula- 30 Mischer (Firma Bachofen WAB T2F) 5 Minuten gemischt. Anschließend wird Magnesiumstearat zugegeben und wiederum eine Minute gemischt. Die erhaltene Formulierung wird anschließend tablettiert. Tabelle 3: Zusammensetzung der Tabletten ohne Wirkstoff (physikalische Mischung)

3.2 Tabletten mit Wirkstoff Theophyllin

Die in Tabelle 4 aufgeführten Komponenten (außer Magnesiumstearat) werden im jeweiligen Gewichtsverhältnis in einem Turbula-Mischer (Firma Bachofen WAB T2F) 5 Minuten gemischt. Anschließend wird

10 Magnesiumstearat zugegeben und wiederum eine Minute gemischt. Die erhaltene Mischung wird anschließend tablettiert.

Tabelle 4: Tabiettenformulierung mit Wirkstoff Theophyllin

i5 * Direktverpressung In Tabelle 5 ist die Fließeigenschaft der Formulierungen mit dem Wirkstoff Theophyllin zusammengefasst.

Es erfüllen nur die beiden Formulierungen mit dem erfindungsgemäßen 5 Granulat W2 und W3 die Anforderung an direktverpressbare Formulierungen hinsichtlich der Fließeigenschaften.

Tabelle 5: Fließeigenschaft der Formulierung mit Wirkstoff Theophyllin

10

- ^* Formulierung fließt nicht durch Trichter

3.3 Tabletten mit Wirkstoff Metformin HCl

i5 Die in Proben M1 und M3 (Tabelle 6) aufgeführten Komponenten (außer Magnesiumstearat) werden im jeweiligen Gewichtsverhältnis in einem Turbula Mischer 5 Minuten gemischt. Magnesiumstearat wird zugegeben und wiederum eine Minute gemischt.

20 Die erhaltene Mischung wird anschließend bei dem in Tabelle 6 angegebenen Verpressungsdruck direkt verpresst.

Zum Vergleich wird in Probe M2 zunächst die physikalische Mischung bestehend aus HPMC (Benecel), Granulac 200 (Standardware für 25 Nassgranulation) und Wirkstoff einer Nassgranulation unterworfen, bevor das erhaltene Granulat mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpresst wird. Die jeweiligen Tablettenhärten sind in Tabelle 6 angegeben. Tabeile 6

Wie sich aus Tabelle 6 ergibt, zeigen die direkt verpressten Tabletten M1 in etwa gleiche Tabletten härte wie die Tabletten M2 der physikalischen Mischung, die über den Zwischenschritt der Nassgranulation hergestellt werden müssen. Eine Direkttablettierung der physikalischen Mischung M2 ist nicht möglich.

Durch teilweise Substitution des Granulats B1 durch die weiteren Hilfsmittel Klucel EXF (Hydroxypropylcellulose) und Aerosil kann ferner eine deutliche Steigerung der Tablettenhärte (und damit der Abriebfestigkeit) gegenüber M1 oder M2 erreicht werden. Formulierung M3 lässt sich ohne Probleme direkt verpressen.

3.4 Tablettierung

Die Tablettierung erfolgt auf einer Korsch EK 0, Germany (Tablettenstempel: oblong 22x11 mm Tablettengewicht 1000 mg) 3.5 Ergebnisse

In Abb. 1 und 3 ist die Tablettenhärte der Beispiele A bis D in Abhängigkeit von der Presskraft aufgetragen. Alle Beispiele, bei denen das 5 erfindungsgemäße Granulat als Direkttablettierhilfsstoff bei der Tablettierung eingesetzt wurde, haben eine größere Tabletten härte im Vergleich zu Tabletten die unter gleichen Bedingungen, aber mit der physikalischen Mischung der Granulatbestandteile, hergestellt wurden.

lo In Abb. 2 und 4 ist die Abriebfestigkeit der Tabletten A bis D in Abhängigkeit von der Presskraft aufgetragen. Alle Beispiele, bei denen das erfindungsgemäße Granulat als Direkttablettierhilfsstoff bei der Tablettierung eingesetzt wurde, zeigen weniger Abrieb im Vergleich zu Tabletten die unter gleichen Bedingungen, aber mit der physikalischen Mischung der i5 Granulatbestandteile, hergestellt wurden.

In Abb. 5 ist die Tablettenhärte der Beispiele W1 bis W3 in Abhängigkeit von der Presskraft aufgetragen. Die größte Härteausbeute wird mit Granulat E in der Wirkstoffformulierung erzielt. Durch Zugabe von sprühgetrockneter 20 Laktose (W3) kann die Härte modifiziert werden.

In Abb. 6 ist die Freisetzung von Theophyllin aus den Tabletten W1 bis W3 über die Zeit dargestellt. Die Tabletten wurden hierzu in 0,05 molare Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 6,8 gegeben. Aus Abb. 6 kann 25 entnommen werden, dass das Granulat zu einer verzögerten Freisetzung des Wirkstoffs gegenüber der physikalischen Mischung führt. Durch Zugabe von weiteren Hilfsstoffen, wie z.B. von sprühgetrockneter Laktose (W3), kann das Freisetzungsprofil modifiziert werden.

30 Abbildung 7 zeigt REM-Aufnahmen der physikalischen Mischung BO (Abb. 7a) im Vergleich zum erfindungsgemäßen Granulat B1 (Abb. 7b). Aus den Bildern geht hervor, dass durch das erfindungsgemäße Verfahren die feinteiligen Ausgangsmaterialien gemäß der physikalischen Mischung zu größeren sphäroiden Granulatkörnern geformt werden.

Die Partikelgrößenverteilung in Granulat B1 ist in Abb. 8 dargestellt. Hieraus ergibt sich ein d ₅₀ -Wert von etwa 200 μm.

Abbildung 9 gibt das Fließverhalten des Granulats B1 wieder. Dabei ist die aus dem Trichter ausgelaufene Granulatmenge über die Zeit aufgetragen. Die entsprechende physikalische Zusammensetzung BO kann nicht vermessen werden, da die Formulierung den Trichter vollends verstopft.

In den Abbildungen 10 bis 12 sind die Ergebnisse der Freisetzungsversuche von Metformin aus den Tabletten M1 bis M3 graphisch dargestellt. Die Freisetzungsversuche erfolgten jeweils in 0.1 M HCl sowie in einem Acetat- bzw. Phosphatpuffer. Wie aus den Graphen hervorgeht, zeigen die Tabletten M1 bis M3 ein vergleichbares Freisetzungsprofil. Unterschiede im Freisetzungsprofil zwischen der Direktverpressung (M1 , M3) und der über das Nassgranulationsverfahren hergestellten Probe M2 können nicht beobachtet werden.