Die Erfindung betrifft neue Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel. Die neuen Verbindungen sind Strukturanaloge von vorbekannten Leukotrien-B4-Antagonisten, die einen Sechsring als Grundstrukturelement enthalten (DE-A 39 17 597). Leukotrien-B4 (LTB4) wurde von B. Samuelsson und Mit¬ arbeiter als Myetabolit der Arachidonsäure entdeckt. Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lipoxygenase zunächst als zentrales Zwischenprodukt das Leukotrien-A4 gebildet, das dann durch eine spezifische Hydrolase in das LTB4 umgewandelt wird.

Arachidonsäure

Cys - Gly

«S - Glu Leukotrien C ₄ (LTC ₄ )

ERSATZBLÄTT

Die Nomenklatur der Leukotriene kann folgenden Arbeiten entnommen werden: a) B. Samuelsson et al. , Prostaglandins J_9. 545 (1980); VJL, 785 (1979). b) C.N. Serhan et al. , Prostaglandins 34., 201 (19871.

Die physiologische und insbesondere die pathophysiolögische Bedeutung des eukotrien B wird in einigen neueren Arbeiten zusammeπgefaβt: a) The Leukotrienes, Chemistry and Biology eds. L.W. Chakriπ, D.H. Bailey, Aca- demic Press 1984. b) J.W. Gillard et al. , Drugs of the Future _2. _r 453 (1987). c) B. Samuelsson et al. , Science 237, 1171 (1987). d) C.W. Par¬ ker, Drug Development Research IQ., 277 (1987). Hieraus ergibt sich, da8 LTB ein wichtiger Entzύndungsmediator für entzündliche Erkrankungen ist, _b ei denen Leukocyten in das erkrankte Gewebe einwandern. Von LTB weiß man, daß es die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefä߬ wand verursacht. LTB, ist chemotaktisch wirksam, d.h.es lost eine ge- richtete Wanderung von Leukozyten in Richtung eines Gradienten steigender Konzentration aus. Außerdem verändert es aufgrund seiner chemotaktischen Aktivität indirekt die vasculäre Permeabilität, wobei ein Synergismus mit Prostaglandin E beobachtet wird. LTB, spielt offensichtlich bei entzünd¬ lichen, allergischen und immunologischen Prozessen eine entscheidende Rolle.

Leukotriene und insbesondere LTB sind an Hauterkrankungen beteiligt, die mit entzündlichen Prozessen (erhöhte Gefäßpεrmeabilität und Ödembildung, Zellinfiltration), erhöhter Proliferation der Hautzellen und Juckreiz einhergehen, wie beispielsweise bei Ekzemen, Erythe en, Psoriasis, Pruri- tus und Akne. Pathologisch erhöhte Leukotrien-Konzεntrationen sind an der Entstehung vieler Dermatitiden entweder ursächlich beteiligt, oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der Dermatitiden und den L -kotrienen. Deutlich erhöhte Leukotrienkonzentrationeπ wurden bei- s~ elswεise in der Haut von Patienten mit Psoriasis oder atopischer Dεrmatitis gεmessen. Weiterhin sind Leukotriene und LTB insbesondere bei Arthritis, chronischer Lungenerkrankungen (z.B. Asthma), Rhinitis und entzündlichen Darmerkrankungen sowie Reperfusionsschäden verschiedener Organe beteiligt.

ERSATZBLÄTT

Antaqonisten gegen LTB -Rezeptoren oder -Inhibitoren jener Enzyme, die ³ 4 an der Synthese des LTB, beteiligt sind, sollten als spezifische

4

Heilmittel, besonders gegen Krankheiten, die mit Entzündungen und allergischen Reaktionen einhergehen, wirksam sein.

Neben therapeutischen Möglichkeiten, die sich aus einer Antagonisieruπg der LTB -Wirkung mit LTB -Analoga ableiten lassen, konnte auch die Nütz-

4 » lichkeit und potentielle Anwendung von Leukotrien B ₄ -Agonisten zur Be¬ handlung von Pilzerkrankungen der Haut gezeigt werden (H. Kataya a, Prostaglandins li, 797 (1988) ⁾ .

Die Erfindung betrifft Leukotrien-B -Derivate der Formel I,

(

worin

R ¹ CH OH, CH , CF , COOR , CONR R , oder

R gemeinsam mit R eine Carbonylgruppe bedeutet,

2 3 R und R gleich oder verschieden H oder ein organischer Säurerest mit

1-15 C-Atomen darstellen,

~ H, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierter C -C, - Alkyl,

1 1

C -C -Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch Halogen, Phenyl, C -C -Alkyl, C,-C -Alkoxy, Fluor-

1 1 methyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C -C. -Arylrest oder ein 5-6 gliedriger aromatischer b iu heterocyclischer Ring mit wenigstens 1 Heteroatom symbolisieren,

R Wasserstoff, C -C Alkyl, ^C 3~ ^C _1Q Cycloalkyl, gegebenenfalls durch 1-3 Halogen, Phenyl. C -C -Alkyl, C -C -Alkoxy, Fluormethyl, Chlor¬ methyl, Trifluormethyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C -C,. Arylrest, CH -C0-(C -C ) Aryl oder ein 5-6 gliedriger Ring mit wenigstens 1 Heteroatom bedeutet,

A eine trans,trans-CH=CH-CH=CH, eine -CH CH -CH=CH- oder eine Tetra- mεthylengruppε,

B εine C -C _n grad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenen¬ falls durch Fluor substituiert sein kann oder die Gruppe -C-CH -,

/\ ~

^(CH 2 ⁵ n symbolisiert,

D eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, ~C=C-,-CH=CR , oder gemein¬ sam mit

3 auch eine Direktbindung bedeuten können,

R ⁵ und R gleich oder verschieden sind und H oder C -C -Alkyl oder R H und C -C -Alkanoyl oder C -C -Alkansulfonyl darstellen,

R ⁸ H. C -C_ Alkyl, Chlor, Brom bedeutet,

1 3 m die Ziffern 1 oder 4 symbolisiεrt und

5 n 3-5 ist sowie, wenn R Wasserstoff bεdεutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und derεn Cyclodextrinclathrate.

Die Gruppen OR 2 und OR3 können α- oder ß-standig sein. Die Formel I um¬ faßt sowohl Racematε als auch die mόglichεn rεinen Diastereomeren und Enantiomeren.

Als Alkylgruppen R 5 kommen gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit

1-10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl,

Butyl, Isobutyl. tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl. Die Alkylgruppen R 5 können gεgebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppεn, gegebenenfalls substituiertε

Aryl- bzw. Aroylgruppen mit 6-10 C-Atomen (Bezüglich möglicher

Substituenten siehe unter Aryl R ) . Dialkylamino und Trialkylammonium mit

1-4 C-Atomen im Alkyl-Teil, wobei die einfache Substitution bevorzugt sein soll. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oc^ Brom, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R sindi ssoollcchhee mmiitt 11--44 CC--AAtomen zu nennen.

_E RSATZBLATT

g Die Cycloalkylgruppe R kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlen¬ stoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlen¬ stoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl- , Cyclohexyl, Methylcyclohexyl.

5 Als Arylgruppen R kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte

Arylgruppen mit 6-10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl,

1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3

Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils

1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, eine Fluormethyl-, Trifluormethyl- , -

-Carboxyl, -Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugte

Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring sind zum Beispiel Fluor,

Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl, in 4-Stellung dagegen Hydroxy.

Als heterocyclische Gruppen R kommen 5- und 6-gliedrige aromatische Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stick¬ stoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thieπyl, 2-Tetrazolyl u.a .

Als Säurerest R kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aroma¬ tischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C, -Alkyl-, Hydroxy-, C -Alkoxy, Oxo- oder A inogruppen oder 1-4 1-4

Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäu¬ re, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önaπth- säure, Caprylsäure, Pelargonsäure , Caprinsäure, Undecylsäure , Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure , Pentadecylsäure , Trimεthyl- essigsäure, Diethylessigsäure, ter . -Butylessigsäure, Cyclopropylessig- säure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure , Cyclopropancarbon-

ERSATZ!b

säure, Cyclohεxaπcarbonsäure , Phenylessigsäure, Phenoxyesigsäure, Meth- oxyessigsiure, Ethoxyessigsäurε, Hono-, Di- und Trichloressigsiure, Aminoεssigsäure, Diethylamiπoessigsäure , Pipεridiπoessigsiure, Horpho- linoessigsäurε, Milchsäure, Bernsteinsiure, Adipinsäure, Benzoεsiurε, mit Halogen (F, Cl, Br) oder Trifluormethyl-, Hydroxy, C -Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte 8enzoesäuren, Hikotinsäure, Isonikotin¬ säure, Furaπ-2-carbαnsäure, Cyclopentylpropiαnsäure. Als besonders be¬ vorzugte Acylreste und Alkansulf onylrestε werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Hethansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Isopropansulf onsäure, 8-Chlαrethan- sulfons ure, Butansulf onsäure . Cyclopentansulfonsäurε, Cyclohexansulf on- siurε, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulf onsäurε, H.N-Dimethylaminosulf onsäure. N.H- Die thylaminosulf onsäure, N,N-8is-(ß- chlorεthyD-aminosulf onsäure, N ,N-Diisobutylaminosulf onsäure, N,N-Di- butylaminosulf onsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Hethyl- pipεrazino- und Horpholinosulfonsäure in Frage.

Als Alkylgruppen R kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylrestε, vorzugsweise gesättigte, mit 1-14, insbesondere 1-10 C-Atomεn, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substi¬ tuiertes Phenyl (Substitution s : unter Aryl R ) substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 8utyl-, Isobutyl-, tεrt.,-3utyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isαbutenyl-, Propenyl-, Peπtenyl-, Benzyi-, m- und p-Chlorbenzylgruppen. Sind die Alkylgruppen R Halogen-substituiεr , kommen als Halogene Fluor, Chlor und Brom in Frage.

_A ls Beispiel für Halogen-substituierte Alkylgruppen R kommen Alkyle mit terminalen Trifluormεthylgruppen in Betracht.

Die Cycloalkylgruppe R kann im Ring 3-10. vorzugsweise 3-6 Kohlenstoff¬ atome enthalten. Oie Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoff¬ atomen substituiert sein. Beispielsweise genannt seinen Cyclopropyl, Cyclobutyl. Cyclopεntyl. Cyclohexyl. Hethyl-cyclohexyl.

ERSATZBLATT

Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R kommen beispiels ^¬ weise in δetracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substi ^¬ tuiert sein können durch 1-3 Halogeπato e ⁽ Fl, Cl, Br ⁾ , eine Phenyl ^¬ gruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jewεils 1-4 C-Atomen εine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, C^^Aikoxy- oder Hydroxy- gruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Pheπylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Als heterocyclische aromatische Gruppen ^* kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclεn in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, u.a.

Als Alkylengruppe B kommen geradkεttige oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkylenrεste, vorzugsweise gesättigtε mit 1-10, insbe- sondεrε mit 1-5 C-Atomεn, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluor¬ methylen, Difluormethylen, Ethylen, 1 , 2-Propylen , Ethylethylen, Tri- methylen, Tetramethylen, Pentamethylen , 1.2-Difluorethylen , 1-Fluor- ethylen, 1-Methyltetramethylen , 1-Mεthyl-tri- ethylen , 1-Methylen- ethylen, 1-Methylen-tetramethylen. Die Alkylengruppe B kann weiterhin die Gruppe -C-CH ₂ ~ darstellen , ^• wobei

^(CH 2 ^! n n=3-5, bevorzugt 4-5 bedeutet.

Als Säurerεste R ² und ^"\' R ³ kommen physiologisch verträgliche Säurerεste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfons uren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen , aromatischen, aromatisch-aliphatischεn oder hεtεrocyclischen Reihe ange ^¬ hören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Sub ^¬ stituenten seien C -Alkyl-, Hydroxy-, C^-Alkoxy, Oxo- oder Amino- gruppen oder Halogenatome (F, Cl. Br ⁾ erwähnt.

EfcSATZBLATT

Beispielswεisε seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essig¬ säure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttεrsäure, Valeriänsäurε, Isα- valeriansäurε, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pεlargonsäure, Caprinsäurε, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridacylsäure, Hyristinsäur.ε, Pεntadecylsäure, Trimethyiεssigsäurε, Diethylessigsäurε, tεrt.-Butyl- εssigsäure, Cyclopentylessigsäurε, Cyclohexylεssigsäure, Cyclohexancar- bonsäurε. Phεnylεssigsäure, Phenoxyesigsäure, Hethoxyessigsäure, Ethoxy- essigsäure, Hono-, Di- und Trichloressigsäurε, Aminoessigsäure, Diethyl- aminoεssigsäurε, Pipεridiπoessigsäure, Horpholiπoεssigsäurε, Hilchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Bεnzoesäure, mit Halogεn-(F, Cl, Br), Tri¬ fluormethyl-, Hydroxy-, C -Alkoxy- odεr Carboxy-Gruppεn substituierte

Benzoεsäurεn, Hikotinsäure, Isonikotinsiure, Furan-2-carbonsäurε, Cyclo-

2 3 pentylpropionsäurε. Als bεsondεrs bevorzugtε Saurεreste R und R werden

Acylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomεn betrachtet.

Die Alkylrestε Rε und R7 sind gradkettige odεr verzweigte Alkylreste, insbesondere geradkettigε wiε zum Beispiεl Hethyl, Ethyl, Propyl, Butyl,

Pentyl, Hexyl. besondεrs bevorzugt Hethyl.

R als C -Alkyl bedeutet geradkettige odεr verzweigtkettigε Alkylrεstε wiε siε für R ^* \' ^* bzw. R5 bereits genannt wurden. Bevorzugtε Alkylreste R8 sind Hethyl. Ethyl, Propyl und Isopropyl.

Zur Salzbildung sind anorganische und organischε Basen gεεignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielswεisε sεiεn gεnannt Alkalihydroxidε, wie Natrium- und Kaliumhy¬ droxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wiε εthaπolamin. Diεthanolamin. Triεthanolamin. N-Hethylglucamin, Hαrpholin, Tris-{hy _d roxymethyl)-methylamin usw.

Um zu den Cyclodextrinclathraten zu gelangen werden die Verbindungen der Formel I mit α-, p- oder γ-Cyclodextrin umgesetzt, βevorzugt sind ß-Cy- clodextrinclathrate.

eRSATZBLATT

θevorzugte Yerbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der

Formel I, wobei die Reste die folgende Bedeutung haben:

1 5 ^ς

R ist CH OH, COOR mit R" m der Bedeutung eines Wassersto fatoms , eines Alkylrestes mit 1-10 C-Atomen, eines Cycloalkylrestes mit 5-6

C-Atomen, eines gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C -

Alkyl, C -Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierten Phenylrestes

A ist eine trans, trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethyleπgruppe;

8 ist eine geradkettige oder verzwεigtkettige gesättigte oder unge-

Alkylengruppε mit bis zu 10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann, odεr die Gruppe -C-CH - mit n=3-5;

/ \ -

^(CH 2\'n 0 ist eine Oirektbindung, Sauerstoff, Schwe el, eine -C=C-Gruppe oder p 0 eine -CH=CR -Gruppe mit R als Wasserstoff, C -Alkyl, Chlor oder Brom;

B und D sind gemeinsam eine Direktbindung; uunndd R ssiinndd gglleεiicchh ooddeerr vveerrsscchhiieeddεεnn uunndd Ibedeuten Wasserstoff oder einen organischen Säurerest mit 1-15 C-Atomen;

R 1 und 2 sind gemeinsam eine Carbonylgruppe;

R ist ein Wasserstoffatom, C -Alkyl,

Cycloalkyl mit 5-6 C-Atomen , ein gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, 8rom, Phenyl, C -Alkyl. C , -Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl, Tri¬ fluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierter Phenylrest und falls

R ein Wasserstoffatom bedeutet, derεn Salze mit physiologisch verträg¬ lichen 8asen und deren Cyclodextrincla hra e .

Besonders bevorzugtε Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Ver¬ bindungen der Formel I, wobei die Reste die folgende Bedeutung haben:

R ist CH OH, COOR ! ⁵ mmiitt RR ⁵ in der Bedεuturπ eines Wasserstoffatoms einε≤ Alkylrestes mit 1-4 C-Atomen;

:BLATT

R ² und R ³ sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstof ^f oder εinεn organischen Säurεrεst mit 1-6 C-Atomεn; R ¹ und R ² sin _d gemeinsam eine Carbonylgruppe; ^A ist ein Wasserstoffatom oder C^^-Alkyl; A ist eine trans, trans-CH=CH-CH=CH- oder Tεtramethylengruppe;

B ist eine gera _d kettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit ^b is zu

5 C-Atomen; D ist eine Direktbiπdung oder eine -C≡C-Gruppe oder eine -CH=CR _a -Gruppe mit R als Wasserstoff oder C^-Alkyl; 8 un _d D sin _d gemeinsam eine Direktbindung; un _d falls R ⁵ ein Wassεrstoffatom bεdεutet, deren Salze mit p ^h ysiolo ^¬ gisc _h verträglichen Basεn und dεrεn Cyclodεxtrinclathrate.

Außerdem _b etrifft _d ie Erfindung ein Verfahren zur Herstεllung ^d er erfin- _d ungsgemäßen Verbindungεn dεr Formεl I, das dadurch gεkennzeichπet ist, daß man εinen Aldehyd dεr Formεl II

worin m A B, D, un _d " die oben aπgεgεbene Bedeutung haben, gege ^b enen ^¬ falls nach Schutz freier Hydroxygruppεn mit εinεr magnεsiumorganischεn Vεrbindung dεr Formel III,

X-Mg-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -R ⁽ III ⁾ .

worin X Chlor. Brom oder Iod und R ⁹ -CH^ CF ₃ oder -CH ₂ 0R ¹⁰ darstellt, worin R einen leicht abspaltbarεπ Ethεrrεst bεdeuten, umsetzt und ge- αebenεnfalls anschließend in beliebigεr Rεihεnfolgε Isomere trennt, ge ^¬ schützte Hy _d roxygruppen freisεtzt und/oder eine freie Hydroxygruppe ver- estert un _d /o _d er _d iε 1-Hydroxygruppε zur Carbonsäurε oxidiert und/oder

ERS _AT ZBLATT

Ooppelbindungen hy _d riert und/oder eine veresterte Carboxylgrupoe ₍ R ¹ =C00R ⁵ ₎ verseift und/oder reduziert und/oder eine Carboxylgrup ^p e ₍ R ⁵ =H ₎ verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe ⁽ R =H ⁾ in ein Amid (R\' =C0NHR ^S R ⁷ ) überführt oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen 8ase in ein Salz überführt.

Als Etherreste R ⁹ in der Verbindung der Formel III kommen die dem Fach ^¬ mann geläufigen Reste in δetracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispielsweise Dimethyl-tert. -butylsilyl, Trimethylsi- lyl-, Tribenzylsilyl-, Dipheπyl-tεr . -butylsilyl- , Tetrahydropyranyl- ^, Tetrahy _d rofuranyl- und c-Ξthoxyethyl, um nur einige zu nennen.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einer etallorganiscnen Verbindung der Formel III erfolgt in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel oder Lόsungsmittelgemisc , wiε zum Beispiel Dioxan, Toluol, Di ethoxyethaπ oder vorzugsweise Diethylether oder Tetrahydro- furan. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -100 °C und 60 °C, vorzugsweise bei -78 °C bis 0 °C durchgeführt.

Die Herstellung der für diese Umsetzung benötigten Verbindung der Formel III erfolgt durch Reaktion des entsprechenden durch eine leicht a _b spaltbare Ethergruppe geschützten Hydroxyhalogenids und anschließende Umsetzung mit Hagnesium.

Die Reduktion zu den Verbindungen der Formel I mit R in der Bedeutung einer CH OH-Gruppe wird mit einem für die Reduktion von Estern oder Carbonsäuren geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumalu ^¬ miniumhydrid, Diisobutylaluminiu hydrid usw. durchgeführt. Als Lösungs ^¬ mittel kommen Diethylether, Tetrahydro uran, Di ethoxyethan , Toluol usw. in Frage. Die Reduktion wird bei Temperaturen von -30 °C bis zur Siede ^¬ temperatur des verwendeteten Lösungsmittels, vorzugsweise 0 °C bis 30 °C vorgenommen.

ERSATZBLATT

2 3

Die Veresterung der Alkohole der Formel I (R = H und/oder R = H) er¬ folgt in an sich bεkannter Weise. Zum Beispiεl εrfolgt die Veresterung dadurch, das man ein Säurederivat, vorzugsweise ein Säurεhalogεnid odεr Säurεanhydrid, in Gεgεnwart einer Base wie beispielswεisε NaH, Pyridin, Triεthylamiπ, Tributylamin odεr 4-Dimethylaminopyridiπ mit einem Alkohol der Fαrmεl I umsεtzt. Diε Umsetzung kann ohne Lösungsmittel odεr in εinem inerten Lösungsmittel, vorzugsweisε Acεton, Acεtonitril, Dimethylacet- amid, DHSO bei Temperaturεn über oder unter Raumtεmperatur, zum Bεispiel zwischen -80 °C bis 100 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, vorgenommen werden.

Diε Oxidation dεr 1-Hydroxygruppe wird nach den dem Fachmann bekannte Methoden vorgenommen. Als Oxidationsmittel könπεn beispiεlswεisε dienen: Pyridiniumdichromat (Tetrahedron Letters, 1975. 399), Oones-Rεagenz (J. Chem. Soc. 1953. 2555) oder Platin/Sauerstoff (Adv. in Carbohydrate Chem. 17. 159 (1962) oder Collins-Oxidation (Tεtrahedron Lettεrs 1968. 33S3 und anschließende Jones-Oxidation. Die Oxidation mit Pyridiπiumdichromat wird bei Tεmperaturen von 0 °C bis 100 °C, vorzugswεisε 20 °C bis 40 °C in εinem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dirnethylformamid, durchgeführt.

Die Oxidation mit Jones-Reagεnz wird bεi Temperaturen von -40 °C bis +40 °C, vorzugsweise 0 °C bis 30 °C in Aceton als Lösungsmittel ausge¬ führt.

Die Oxidation mit Platin/Sauerstoff wird bei Tεmperaturen von 0 °C bis 60 °C, vorzugsweise 20 °C bis 40 °C in einem gegεn das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, wiε z. 8. Essigestεr. durchgeführt.

Diε Yerseifung dεr Estεr dεr Formεl I wird nach dεn dem Fachmann be¬ kannten Hethodεn durchgεführt, wiε beispiεlswεisε mit basischen Kataly¬ satoren. Die Verbindungen dεr Formεl I können durch die üblichen Trenn- methodeπ in die optischen Isomeren getrennt werden.

ER _SAT ZBLÄTT

Die Freisetzung der fuπktionell abgewaπdεlten Hydroxygruppen erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutz- gruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes , in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie z.B. Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u.a.. oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen ^\' Säure, wie z. B. Salzsäure, _. durchgeführt . Zur Verbesserung der Lόslich- keit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z. 8. Alkohole, wie H\'ethaπol und Ethanol, und Ether, wie Oimethoxyethan, Oioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Ab¬ spaltung wird vorzugsweise bei Temperaturεn zwischen 20 °C und 80 °C durchgeführt. Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt bei¬ spielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid oder mit Kaliumfluorid in Gεgenwart eines Kronenεthers . Als Lösungsmittel sind beispielsweise ge¬ eignet Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxaπ, Methylenchlorid usw. Oie Abspaltung wird vorzugsweise bei Tempεraturen zwischen 0 °C und 80 °C durchgeführt.

Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielswεise mit Alkali- oder Erdalkali-carbonatεn oder -hydroxyden in einem Alkohol oder in der wässrigen Lösung einεs Alkohols. Als Alkohol kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie z.B. Methanol, Ethanol, Butaπol usw. , vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natrium¬ salze genannt, ßevorzugt sind die Kaliumsalze.

Als Erdkalicarbonate und -hydrσxide sind beispielsweise geeignet Calcium- carbonat, Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10 °C _b is +70 °C, vorzugsweise bei +25 ⁰ C -.-

Die Einführung der Estergruppe -COOR für R , bei welcher R eine Alkyl- gruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1-Carboxy-verbinduπgen werden beispielsweise mit

ERSATZBLATT

Diazokohlεnwasserstoffen in an sich bekanntεr Weise umgesetzt. Die Ver¬ esterung mit Diazokohleπwasserstoffen erfolgt z. B. dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlεnwasserstoffes in einεm inεrten Lösungsmittel, vor¬ zugsweise in Diethylether, mit dεr 1-Carboxyverbindung in dε gleichen oder in einεm andεrεn inεrten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungs¬ mittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entwεdεr bekannt odεr können nach bekanntεn Methodεn hergestellt werden [Org. Reactions 8d. 8, Seiten 389 - 394 (1954)].

Die Einführung der Estergruppε -COOR für R , bei welcher R eine sub- stituiεrtε odεr unsubstituierte Arylgruppe darstεllt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxyver- bindungεn mit den entsprechenden Arylhydroxyverbinduπgεn mit Dicyclo- hεxylcarbodiimid in Gegεnwart εiner geeigneten Base, beispielsweise Pyridin. DMAP, Triεthyla in, in εinem inεrtεn Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylεπchlorid, Ethylenchlorid, ^\' Chloroform, Essigεster, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Fragε. Die Reak¬ tion wird bei Temperaturen zwischen -30 °C und +50 °C, vorzugsweise bei 10 °C, durchgeführt.

Sollen im Primärprodukt enthaltenε C=C-Doppεlbindungen reduziert werden, erfolgt die Hydrierung nach an sich bεkannten Methodεn.

o i n

Die Hydriεrung des Δ \' -Diεnsystεms wird in an sich bekannter Weisε bei tiεfεn Tεmperaturen, vorzugsweise bei etwa -20 °C bis +30 °C in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart εinεs Edεlmetallkatalysators durchge¬ führt. Als Katalysator ist zum Beispiel 10 7. Palladium auf Kohle ge- eignet.

5 Die Leukotrieπ-B -Derivate der Formel I mit R in der Bedeutung einεs 4

Wasserstoffs könnεn mit gεεigneten Mεngen der εntsprechεnden anorga-

6RSATZBLATT

nischεn Basεn untεr Nεutralisiεrung in εin Salz überführt werden. Bei¬ spielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, das die stochiometrische Menge dεr Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die LTB -Säure z.B. in einem ge- eignεten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Aceton, Diethylether, Acetonitril oder Benzol gelöst und mindestens die stochiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in festεr Form an odεr wird nach Vεrdampfεn des Lösungsmittels in üblicher Weisε isoliεrt.

Die Einführung der Amidgruppe -CONHR mit in der Bedeutung von b b

Alkanoyl erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbon¬ säuren der Formel I (R =H), werdεn zunächst in Gεgenwart eines tertiären A ins, wie beispielsweise Triethylamin, mit Chlorameisensäureisobutyl- εstεr in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprεchenden Amids oder mit Ammoniak (R _C =H) erfolgt in einεm inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch,

0 wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dimethylformamid , Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30 °C und +60 °C, vorzugsweisε bεi 0 °C bis 30 °C.

Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe -CONHR be-

6 steht in der Umsetzung einer 1 -Carbonsäure der Formel I (R =H), in der freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Ver- binduπgεn der Forme.1 IV,

C = N (IV)

worin R die obεn angεgεbene Bεdeutung hat, b

Diε Umsεtztung der Ver _b indung dεr Formel I . ^-H ⁾ mit εinem Isocyanat der Formεl IV erfolgt gegebenenfalls untεr Zusatz εinεs tertiären Amins, wiε z.B. Triethylamin o _d er Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittεl oder in einεm inεrten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril. Tetrahy ^¬ drofuran, Aceton, Dimethylacetamid. Methylenchlorid, Diethylεther. Toluol. _b ei Temperaturen zwischen -80 °C bis 100 =C, vorzugswεise bei 0 °C bis 30 °C, vorgenommen werden.

Zur Hεrstεllung dεr ü _b rigεn Amide kann man beispiεlswεisε die gewünschten Säurεanhy _d ri _d e mit Ammonia _k odεr den entsprechendεn Aminεn umsεtzen.

Enthält _d as Ausgangsprodukt OH-Gruppεn im Leukotrien-B -Rest so werden diesε OH-Gruppεπ auch zur Reaktion gebracht. Werdεn letztlich En ^d produktε gewünscht, diε frεie Hydroxylgruppen enthalten, gεht man zwεckmässiger- weise von Ausgangsproduktεn aus, in dεnen diεse durch vorzugswεise leicht abspalt _b are Ether- oder Acylrεstε intεrmediär geschützt sind.

Diε Trennung dεr Enantiomεrεn und/odεr Diastεreomerεn εrfolgt nach den dem Fachmann bε _k anntεn Methoden, beispiεlswεisε Hochdruckflüssigchromato ^¬ graphie an optisch aktivεn Trägεrmatεrialiεn.

Diε als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der. Formel II mit m in _d er Bedεutung von 1 könnεn bεispiεlswεise hεrgestellt werdεn, indem man in an sich _b εkannter Wεisε εin eis- odεr trans-Bis-1 , 2-Hy ^d roxymethyl- cyclobutan ₍ durch Reduktion aus eis- oder trans- Cyclobutan-1 ,2-dicar- bonsäure erhältlich, siehe z.B. analog A. Padwa et al, J. Org. Chem. .54., 817 ₍ 1989 ₎ ; 0. Caamaus et al.. Eur.J.Med. Chεm. .22, 311 ⁽ 1987 ^{) ;} J. B. Jones et al. , J. Am. Chem. Soc. 104. 4659 ⁽ 1982 ⁾ in ^d en Monosilylether der Formel Va

ZBLÄTT

woπn

R ¹¹ , R ¹² und R gleich oder verschieden sind und C -C -Alkyl oder Phenyl bedεuten, überführt.

Durch Oxidation z.B. mit Collins-Reagenz oder durch das Swern-Verfahren (Tεtrahεdron Letters 3± . 1551 ⁽ 1978 ⁾ ) wird der Aldehyd der Formel Via er¬ halten,

(Et0) ₂ PCH ₂ C0 ₂ Et (Vlla) oder

(Et0) ₂ P-CH ₂ CH =CH-C00Et (Villa)

dεr in εiner Wittig-Horner-Olefinierung mit dem Phosphonat der Formεl Vlla und einer Base und gegebenenfalls anschließεnder Hydrierung sowie an¬ schließender Reduktion der Estergruppe, Oxidation des primären Alkohols,

_E R _SAT Z _BL ATT

- 1 8 -

nochmaliger Wittig-Hornεr-Olefinierung mit dem Phospnonat der Formel VII _a uαd geαeoenεnfalls anschliεßεnder Hydrierung in den Ester der Formεl IX _S odεr εinεr Wittig-Hornεr Reaktion des Aldεhyds dεr Formel VI mit e ⁱ nem Phosphonat der Formel Villa überführt wird, wobei A diε

11

_A diε obεn angεgεbene Bedeutung besitzt. Als Basen kommen bεispiεlswε ⁱ sε Kaliumtert.-butylat. Diazabicyclononan. Diazabicycloundεcan odεr Natr ⁱ um- vdrid infragε. Reduktion dεr Estεrgruppε. bεispielswεisε mit Diisobutyl- aluminiumhydrid und anschliεßεndε Oxidation dεs erhaltenen prim ^ä ren Alkohols z.B. mit Braunstein oder Collinsreagenz führt zum Aldehyd der Formεl Xa

Diε mεtallorganischε Umsetzung des Aldehyds der Formel X mit einem Grignardreagenz der Formel XIa. worin B, D

X-Mg-B-D-R, (XIa

und ⁴ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, führt nach Schutz der Hydroxygruppε (beispielsweise durch Acylierung) und gegebenenfalls Diastereomerentrennung zu den Verbindungen der Formel Xlia

Die Herstellung der für die metallorganische Umsetzung benötigten Ver¬ bindung der Formel XIa erfolgt durch Rεaktion dεs entsprechεndεn tεrminalen Halogenids mit Magnesium. Durch Umsetzung dεs Silylεthεrs Xlia mit Tetrabutylammoniumfluorid und gsgεbenenfalls Diastereomerentrennung wird der Alkohol der Formel Xllla εrhalten.

(Xllla) ,

ERSATZBLATT

Dxe Oxidation dεr primärεn Alkoholgruppe in XIII z. B. Colliπsreagenz oder Pyridiniumdichromat führt zum Aldεhyd der Formel II.

Zu den Verbindungen der Formel XII, worin B eine CH -Gruppe und D einε

Q

CH=CR -Gruppε bedεutet, kann man gelangen, bεispielsweisε durch εine me- tallorganischε Umsεtzuπg εinεs Propargylhalogenids und anschliεßεndε Alkylierung mit εinem entsprechenden Alkylhalogenid und gegebenenfalls anschließεndε Liπdlar-Hydrierung.

Ein alternativer Aufbau der unteren Kette geht von dem Aldehyd der Formεl XlVa aus, dεr aus der Wittig-Hornεr-Umsεtzung dεs Aldεhyds VI und an¬ schließender Rεduktion und Oxidation rεsultiεrte.

Wittig-Horner-Olεfiπiεrung des Aldehyds XI II mit einem Phosphona t der Formel XVa

( CH 0 ) PCH -C-B- D-R _; (XVa ) ,

und Rεduktion dεs εntstaπdeπen Ketons führte dann zum Alkohol dεr Formel Xllla, dεr in die Diasterεomeren getrennt werden kann.

gR _S ATZBLATT

Die Trennung der Enantiomeren und/oder Diastεreomeren erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise Hochdruckflüssigchromato¬ graphie an optisch aktiven Trägermatεrialien.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel II mit m in der Bedeutung von 4 können beispielsweise hεrgestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise Ester von eis- oder trans-Bis-1 , 2-dicarbon- säure-cycloheptan (bεkannt durch zum Beispiel G. Sicher et al., Collection Czechoslov. Chem. Commun. 2±, 252 (1961)) durch Reduktion in das Diol der Formel Vbüberführt

Das Diol der Formel Vb kann dann anschließεnd nach bekannten Methoden in den Monosilylethεr der Formel VIb

worin

R.1 ¹ 1\', R-1"2 ^" und , „R1\' ^J gleich oder verschieden sind und C -C -Alkyl oder Phenyl bedεuteπ, überführt werdεn.

ER _SA TZBLATT

- ~ 2

Durch Oxidation z.B. mit Colliπs-Rεagεnz odεr durch das Swεrn-Vεrfahren (Tetrahedron JH, 1651 (1378)) wird dεr Aldehyd der Formel Vllb erhalten,

( E O ) ₂ PCH ₂ C0 ₂ E (VHIb) odεr

(EtO) P-CH CH=CH-C00Et (IXb)

der in εiπer Wittig-Horner-Olefiniεrung mit dεm Phosphonat dεr Formel VIII und einer Base und gegebenenfalls anschließendεr Hydriεrung sowiε anschliεßender Rεduktion der Estergruppe, Oxidation des primären Alkohols, nochmaliger Wittig-Hornεr-Olεfiniεrung mit dem Phosphonat der Formel VIII und gegebenenfalls anschließender Hydrierung in den Ester der Formel Xb

ERSAT B L#*

oder einεr Wittig-Hornεr-Reaktion dεs Aldεhyds dεr Formel Vllb mit einem Phosphonat der Formel IXb überführt wird (hierbei kann partiell eine cis/trans-Isomerisiεrung am Ringsystem auftreten, wobei die Iso εren auf späteren Stufen trennbar sind), wobei A die oben angegebene Bedeutung be¬ sitzt. Als Basen kommen beispielsweise Kaliumtert.-butylat, Diazabicyclo- undεcan. Diazabicyclononan oder Natriumhydrid infrage. Reduktion der Estergruppe, beispiεlsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid und anschlie¬ ßende Oxidation des erhaltenen primären Alkohols z.B. mit Braunstein oder Collinsreagenz führt zum Aldehyd der Formel Xlb

Die metallorganische Umsetzung des Aldehyds dεr Formel XI mit εinεm Grignardrεagεnz dεr Formεl Xllb. worin B, D

X-Mg-B-D-R^ (Xllb)

und " die oben angegεbenen Bedeutungen aufweisen und X Chlor, Brom oder Jod bedεutet, führt nach Schutz der Hydroxygruppe und gegebenenfalls Diastereomerεntrεnnung (bεispielswεisε durch Acylierung) zu den Yerbin- dungεn dεr Formel XHIb

Die Hersteilung der für die metallorganische Umsetzung benötigten Ver¬ bindung der Formel Xllb erfolgt durch Reaktion des entsprachenden terminalen Halogenids mit Magnesium. Durch Umsetzung des Silylethers XHIb mit Tetrabutylammoniumfluorid und gegεbεnεnfalls Diasterεo erεn- trennung wird der Alkohol der Formel XlVb erhalten.

Die Oxidation der primären Alkoholgruppe in XlVb z. 8. Collinsrεagenz oder Pyridiniumdichromat führt zum Aldehyd der Formel II.

Zu den Vεrbindungen der Formεl XIII, worin B εine CH -Gruppε und D εine

Q

CH=CR -Gruppe bεdeutet, kann man gelangen, beispielsweise durch eine me¬ tallorganische Umsetzung eines Propargylhalogenids und anschliεßεndε Alkylierung mit εinεm εntsprεchεnden Alkylhalogenid und gεgεbεnenfalls anschließende Lindlar-Hydriεrung.

ERSATZBLATT

Ein alternativεr Aufbau der unteren Kette geht von dem Aldehyd der Formel XV aus, der aus der Wittig-Hornεr-Umsetzung des Aldehyds Vllb und an¬ schließender Reduktion und Oxidation resultierte.

Wittig-Horner-Olεfiniεrung des Aldehyds XV mit einem Phosphonat der Formel XVIb

:CH ₃ 0) ₂ PCH ₂ -C-B-D-R ,XVIb) ,

und Reduktion des entstandenen Ketons führte dann zum Alkohol der Formel XHIb der in die Diastereomeren getrennt werden kann.

ERSATZBLATT

6 7 Der Einbau dεr chεmisch und εtabolisch labilen cis-Δ \' -Doppεlbindung dεs LTB in εinen eis- oder trans-1 , 2-substituierten Cyclόheptylring führt zu einer Stabilisierung, wobei insbesondεrε durch wεitεrε Dεri- vatisierung der funktioneilen Gruppεn, LTB -Derivate erhaltεn wεrdεn, diε als LTB -Antagonisten wirkεn können.

Diε Verbindungen der Formel I wirken antiεntzündlich und antiallεrgisch. Danεbεn bεsitzεn sie antimykotischε Eigenschaften. Folglich stellεn die neuen Leukotrien B -Dεrivatε dεr Formel I wεrtvolle pharmazεutischε Wirk-

4 stoffε dar. Die Yerbindungen der Formel I sind besondεrs zur topischen

Applikation geεignet, da sie eine Dissoziation zwischen erwüπschtεr topischεr Wirksamkεit und unεrwünschtεn systεmischεn Nεbεnwirkungεn aufwεisen.

Die nεuεn Leukotrien 8 -Derivate der Formel I eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmaziε üblichεπ Hilfs- und Trägεrmittεln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen dεr vεrschiεdεnstεn Art, eurodεrmatosεn, Erythrodermie, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichεn rubεr planus εt verrueosus und ähnlichen Hauterkrankungεπ.

Diε Herstεllung dεr Arznεimittelspezialitätεn εrfolgt in üblichεr Weise, indem man diε Wirkstoffe mit geeignetεn Zusätzen in diε gewünschte Appli¬ kationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes oder Pflaster, übεrfύhrt.

In dεn so formulierten Arzneimittεln ist diε Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweisε εinε Wirkstoffkonzentratioπ von 0,0001 l bis 1 l verwendεt.

ERSATZBLÄTT

Darübεrhinaus sind diε nεuεn Vεrbindungεn gegebeπεnfalls in Kombination mit dεn üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geεignεt, welche zur Therapie allergischer Er¬ krankungen der Atemwεge wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.

Ferner eignen sich die neuen Leukotrien-B -Derivate auch in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees, die vorzugsweise o,1 bis 100 mg Wirk¬ stoff enthalten oder oral appliziert werden oder in Form von Suspen¬ sionen, die vorzugsweise 1-200 mg Wirkstoff pro Dosiseinhεit enthalten und rektal appliziert werden auch zur Behandlung allergischer Erkran¬ kungen des Darmtraktes, wie der Kolitis ulcεrosa und der colitis granulomatosa.

Diε nεuen Leukotrien-B -Derivate können auch in Kombination, wie z.B mit

4

Lipoxygenasehemmεrn, Cyclooxygεπasεhεmmεrn, Prostacyclinagonistεn, Thromboxanantagonisten, Leukotrien D,-aπtagonisten, Lεukotriεn E,-anta-

4 4 gonistεn, Lεukotriεn F -antagonisten, Phosphodiestεrasehemmern , Calcium-

4 antagonisten oder PAF-Antagonisten vεrwendet werden.

Die πachfolgεndεn Ausführungsbεispielε diεnεn zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. In den Beispielen wurden nicht näher charakterisierte Diastereoisomεrε in dεr 5-Position als polar beziehungs¬ weise unpolar charakterisiert (z. 8. Diastereomer unpol (5)).

^• yes! ÄΠ

BEISPIEL 1 _.

(+/-) 5RS)-5-Acetoxy-5-[cis-(2RS)-2-((lE,3E)-C5RS)-5-acetoxy-l,3-t ridecadienyl)- (lRS)-cycIobutyl]-pentansäure Diastereomer poI(5)

Zu 1,92 g Magnesium tropft man bei 25 °C unter Argon eine Lösung aus 8,9 g 4-Chlor-l-

(tert.-butyldimethylsilyloxy)-butan in 8 ml Tetrahydrofuran, fügt einen Kristall Jod hinzu, erwärmt 10 Minuten auf 70 °C, rührt 30 Minuten bei 25 °C und verdünnt mit 25 ml

Tetrahydrofuran.

Zu 30 ml dieser magnesiumorganischen Lösung tropft man bei -70 °C unter Argon eine

Lösung aus 4,8 g cis-(lRS)-l-Formyl-(2RS)-2-[(lE,3E)-(5RS)-5-acetoxy-l,3- tridecadienyl]-cyclobutan in 40 ml Tetrahydrofuran und rührt 0,5 Stunden bei -70 °C. Man versetzt mit 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung, extrahiert dreimal mit

Diethylether, schüttelt die organische Phase mit halbkonzentrierter wässriger

Natriumchlorid-Lösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im

Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit

Hexan/Essigsäureethylester (8+2) erhält man 3 diastereomere 5-(tert.-

ButyIdimethyIsilyloxy)-l-cis{2-[((lE,3E)-(5RS)-5-acetoxy- l,3-tridecadienyl]- cyclobutyI}-pentan-l-ol-Diastereomere in der Reihenfolge steigender Polaritäten.

0,7 g Diastereomer unpol(5), A

0,6 g Diastereomer unpoI(5), B

3,6 g Diastereomer polar (5)

IR(CNC1 ₃ ): 3580, 2930, 2860, 1728, 1252, 995, 838 cm" ¹

Zur Acetylierung fügt man zu einer Lösung aus 3,5 g des vorstehend beschriebenen, als (poI(5)-Diastereomer) bezeichneten Alkohols in 9 ml Pyridin 4,5 ml Essigsäureanhydrid und rührt 23 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend engt man im Vakuum unter Zusatz von Toluol ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/Diethylether (8+2) erhält man 3,7 g des entsprechenden Acetats als farbloses Öl. IR: 2930, 2862, 1728, 1610, 1375, 1254, 993, 839 cm" ¹

Zur Silyletherspaltung rührt man 3,67 g des vorstehend hergestellten Acetats in 130 ml Tetrahydrofuran mit 3,67 g Tetrabutylammoniumfluorid 30 Minuten bei 0 °C und 3 Stunden bei 24 °C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit Diethylether, wäscht dreimal mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnasiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit Diethylether an Kieselgel. Dabei erhält man 2,84 mg des (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[cis-(2RS)-2-((lE,3E)-(5RS)-5-acetox y-l,3- tridecadienyl)-(lRS)-cyclobutyl]-pentan-l-ol als farbloses Öl.

^RSATZBLATT

IR: 3600 (breit), 2930, 2860, 1726, 1610, 1370, 1250, 990 cm ^\'1

Zur Oxidation der 1-Hydroxygruppe fügt man zu 2,76 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 150 ml Dichlormethan bei 0 °C 16,4 g Collins-Reagenz (Bis-pyridin- chrom(VI)-oxid-Komplex; Tetrahedron Letters 1968. 3363).

und rührt 20 Minuten bei 0 °C. Anschließend verdünnt man mit einer Mischung aus Hexan/Diethylether (1+1), fügt Celite hinzu, filtriert, wäscht mit Hexan/Diethylether (1+1) und dampft im Vakuum ein. Der so erhaltene 1-Aldehyd wird ohne weitere Reinigung sofort weiter verarbeitet.

Zu einer Lösung von 2,47 g des so hergestellten Aldehyds in 50 ml Aceton tropft man unter Rühren bei -25 °C 5,3 ml Jones-Reagenz (Chrom(VI)-oxid in H2SO4).

(J.Chem.Soc. 1953, 2555) und rührt 15 Minuten bei -25 °C unter Argon. Anschließend fügt man 3 ml 2-Propanol zu, rührt 5 Minuten, verdünnt mit 250 ml Diethylether, schüttelt zweimal mit halbkonzentrierter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/Diethylether (1+1) erhält man 1,96 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3520(breit), 2930, 2860, 1728, 1375, 1250, 990, 948 cm\' ¹

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

la) 3-[cis-l-(tert.-Butyl-dimethylsilyloxymethyl)-cyclo-but-2-yl ]-(2E)- propensäureethylester

Zu einer Lösung aus 2,8 g 2-Hydroxymethylcyclobutancarbonsäurelacton (C.C. Shroff et al, J.Org.Chem. 36, 3356 (1971) in 70 ml Toluol tropft man bei 0 °C unter Argon 46 ml einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt 50 Minuten bei 0 °C. Anschließend tropft man 20 ml 2-Propanol und 23 ml Wasser zu, rührt 2 Stunden bei 22 °C, filtriert, wäscht mit Dichlormethan und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Essigsäureethylester/Hexan (4+1) erhält man 2,1 g cis-l,2-Dihydroxymethyl-cyclopentan als farblose Flüssigkeit. IR: 3600, 3400, 2960, 1060 cm ^"1

Zu einer Suspension von 2,93 g Natriumhydrid (als 55%ige Suspension in Mineralöl) in 130 ml Tetrahydrofuran tropft man bei 22 °C eine Lösung von 7,8 g des vorstehend

^S ATZ BL TT

hergestellten Diols in 12 ml Tetrahydrofuran und rührt 45 Minuten bei 22 °C. Man fügt anschließend 10 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid zu, rührt 45 Minuten bei 22 °C und verdünnt dann mit ca. 0,8 Liter Diethylether. Man wäscht den Etherextrakt mit 10%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung, schüttelt dreimal mit Wasser, trocknet mit wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan Diethylether (95+5) erhält man 16,9 g cis-1-tert.-Butyl- dimethyIsiIyloxymethyl)-2-hydroymethyl-cycIobutan als farblose Flüssigkeit. IR: 3420(breit); 2960, 2863, 1260, 840 cm" ¹

Zu einer Lösung von 9 g des vorstehend beschriebenen Monosilylethers in 450 ml Dichlormethan fügt man bei 0 °C 70 g Collins-Reagenz (Chromsäure-Pyridin-Kompiex) und rührt 30 Minuten bei 0 °C. Anschließend verdünnt man mit einer Mischung aus Hexan Diethylether (3+2), fügt Celite hinzu, filtriert und dampft im Vakuum ein. Man erhält 8,7 g des Aldehyds, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. IR: 2958, 2930, 2860, 2740, 1713, 840 cm" ¹

Zur Wittig-Olefinierung fügt man bei 24 °C 12 g Phosphonoessigsäuretriethylester und 7,2 g Diazabicycloundecen (DBU). Zu einer gerührten Suspension von 2,3 g Lithiumchlorid in 150 ml Acetonitril und rührt 15 Minuten. Anschließend tropft man eine Lösung von 8,7 g des vorstehend beschriebenen Aldehyds in 24 ml Acetonitrils zu, rührt 2,5 Stunden bei 24 °C und verdünnt dann mit Diethylether. Man schüttelt nacheinander mit Wasser, 10%iger wässriger Schwefelsäure und Wasser, trocknet mit wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit Hexan/Diethylether (95+5) an Kieselgel. Dabei erhält man 9,0 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2950, 2860, 1710, 1650, 1260, 993, 840 cm" ¹

lb) 5-[cis-l-(tert.-Butyl-dimethylsilyloxymethyl)-cyclo-but-2-yl ]-(2E,4E)-pentadiensäure ethylester Zu einer Lösung von 21 g des nach Beispiel la hergestellten α,ß-ungesättigten Esters in 250 ml Toluol tropft man bei -70 °C unter Argon 129 ml einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt 30 Minuten bei -70 °C. Anschließend tropft man 30 ml 2-Propanol und dann 60 ml Wasser zu, rührt 2 Stunden bei 22 °C, filtriert, wäscht mit Dichlormethan und dampft im Vakuum ein. Man erhält 18,1 g 3-[cis- l-(tert.-ButyldimethyIsilyloxy-methyI)-cyclo-but-2-yl]-(2E)- 2-propen-l-ol der ohne weitere Reinigung verwendet wird. IR: 3600, 3400, 2058, 840 cm" ¹ gfcSATZBLATT

Eine Lösung von 18 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 400 ml Toluol versetzt man mit 61 g Braunstein und rührt 5 Stunden bei 24 °C. Anschließend wird filtriert, eingedampft und an Kieselgel chromatographiert. Mit Hexan/Diethylether (92+8) eluiert man 17,6 g des Aldehyds als farbloses Öl. IR: 2950, 2860, 2740, 1680, 1633, 1470, 975, 840 cm" ¹

Zur Wittig-Olefinierung fügt man bei 24 °C 19,4 g Phosphonoessigsäuretriethylester und 11,7 g Diazabicycloundecen zu einer gerührten Suspension von 3,66 g Lithiumchlorid in 255 ml Acetonitril und rührt 15 Minuten. Anschließend tropft man eine Lösung von 15,7 g des vorstehend beschriebenen α,ß-ungesättigten Aldehyds in 40 ml Acetonitril zu, rührt 4 Stunden bei 24 °C und verdünnt dann mit Diethylether. Man schüttelt nacheinander mit Wasser, 10%iger wässriger Zitronensäure-Lösung und Wasser, trocknet mit wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit Hexan/Diethylether (9+1) an Kieselgel. Dabei erhält man 11,9 g der Titel Verbindung als farbloses Öl. IR: 2958, 2860, 1703, 1638, 1615, 1255, 1003, 970, 837 cm" ¹

lc) 5-[cis-l-(tert.-Butyl-dimethylsilyloxymethyl)-cyclo-but-2-yl ]-(2E,4E)-pentadien-l-ol

Zu einer Lösung von 12 g des nach Beispiel lb hergestellten Esters in 200 ml Toluol tropft man bei -70 °C unter Argon 76 ml einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und 30 Minuten bei -70 °C. Anschließend tropft man 30 ml 2-Propanol und dann noch 40 ml Wasser zu, rührt 3 Stunden bei 23 °C, filtriert, wäscht mit Dichlormethan und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Diethylether (8+2) erhält man 7,5 g des Alkohols als farbloses Öl. IR: 3620, 3460, 838 cm ^"1

Eine Lösung von 7,3 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 150 ml Toluol versetzt man mit 23,3 g Braunstein und rührt 6 Stunden bei 24 °C. Anschließend wird filtriert, eingedampft und an Kieselgel chromatographiert. Mit Hexan/Diethylether (9+1) erhält man 5,4 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2955, 2858, 2740, 1683, 1634, 991, 842 cm ^"1

ld) (5RS)-5-Acetoxy-l-[cis-l-(tert.-butyl-dimethylsilyl-oxymethy l)-cyclobut-2-ylj- ( 1E,3E) -tridecadien

FLA

Zu 1,12 g Magnesium in 4 ml Diethylether tropft man unter Erwärmen eine Lösung aus 8,9 g Octylbromid in 10 ml Diethylether und rührt 30 Minuten bei 25 °C.

Zu 9,6 ml (= 20,0 mMol) dieser Grignardlösung tropft man bei -20 °C unter Argon eine Lösung aus 5,1 g des nach Beispiel lc hergestellten Aldehyds in 60 ml Diethylether und rührt 45 Minuten bei -20 °C. Man versetzt mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung, extrahiert dreimal mit Diethylether, schüttelt die organische Phase mit halbkonzentrierter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester erhält man 7,0 g des entsprechenden Alkohols als Diastereomerengemisch.

Zur Acetylierung fügt man zu einer Lösung von 6,96 g des vorstehend hergestellten diastereomeren Alkoholgemisches in 20 ml Pyridin 10 ml Essigsäureanhydrid und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend engt man im Vakuum unter Zusatz von Toluol ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/Diethylether (95+5) erhält man 7,5 g der Titelverbindung (unpolares Diastereomeres) als farbloses Öl. IR: 2938, 2860, 1725, 1655, 1250, 990, 838 cm" ¹

le) cis-(lRS)-l-Formyl-(2RS)-2-[(lE,3E)-(5RS)-5-acetoxy-l,3-trid ecadienyI]-cyclobutan

Zu einer Lösung von 7,5 g des nach Beispiel ld hergestellten Acetats in 170 ml Tetrahydrofuran fügt man bei 0 °C 10,83 g Tetrabutylammoniumfluorid, rührt 15 Minuten bei 0 °C und 5,5 Stunden bei 24 °C. Anschließend verdünnt man mit lLiter Diethylether und wäscht dreimal mit halbkonzentrierter wässriger Natriumchloridlösung. Man trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, dampft im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/Diethylether (7+3) eluiert man 5,2 g (5RS)-l-(cis- Hydroxymethyl-cyclobut-2-yl)-(lE,3E)-tridecadien als farbloses Öl. IR: 3610, 3450, 2930, 2860, 1726, 1250, 992 cm ^"1

Zu einer Lösung von 5,0 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 140 ml Dichlormethan fügt man bei 0 °C 32 g CoIIins-Reagenz (Chromsäure-Pyridin-Komplex) und rührt 20 Minuten bei 0 °C. Anschließend verdünnt man mit einer Mischung aus Hexan/Diethylether (1+1), fügt Celite hinzu, filtriert und dampft im Vakuum ein. Der so erhaltene Aldehyd wurde ohne weitere Reinigung verwendet. (Rohausbeute 4,8 g) IR: 2930, 2860, 2730, 1721, 1250, 990 cπT ¹ έ SATZBLATT

BEISPIEL 2

(+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[cis-(2RS)-2-((lE^E)-(5RS)-5-hydr oxy-l,3-tridecadienyl)- (lRS)-cyclobutyl]-pentansäure Diastereomer pol(5)

Zu einer Lösung von 200 mg des nach Beispiel 1 hergstellten Diacetats (Diastereomer polar (5) ) in 4,5 ml Methanol fügt man 4,5 ml einer 0,5 molaren wäßrigen Lithiumhydroxidlösung und rührt 25 Stunden bei 50 °C. Anschließend säuert man mit einer 10%igen wässrigen Schwefelsäure auf pH 5 an, verdünnt mit Essigsäureethylester, schüttelt zweimal mit halbkonzentrierter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet mit wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit Diethylether/Ethanol (99+1) an Kieselgel. Dabei erhält man 148 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3400, 2930, 2860, 1725, 1365, 1245, 992 cm" ¹

BEISPIEL 3

(+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[cis-(2RS)-2-((lE,3E)-(5RS)-5-hyd roxy-l,3-tridecadienyI)- (lRS)-cycIobutyl]-pentansäure Diastereomer pol(5)

Zu einer Lösung von 300 mg des nach Beispiel 1 hergestellten polaren diastereomeren Di¬ acetats in 6,6 ml Methanol fügt man bei 23 °C 6,6 ml einer 0,5 normalen wässrigen Natronlauge und rührt 0,75 Stunden bei 23 °C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit Wasser und säuert bei Eisbadtemperatur mit 10%iger wässriger Schwefelsäure auf pH 5 an. Man extrahiert mit Essigsäureethylester, wäscht zweimal mit halbkonzentrierter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet mit wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Diethylether/Hexan (8+2) erhält man 202 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 2925, 2858, 1729, 1712, 1700, 1250, 993, 960 cm" ¹

BEISPIEL 4

(+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[cis-(2RS)-2-((lE,3E)-(5RS)-5-hyd roxy-l _J 3-tridecadienyl)- (lRS)-cyclobutyl]-pentan-l-ol Diastereomer pol(5)

360 mg des in Beispiel 1 beschriebenen polaren diastereomeren Diacetats (Diastereomer pol(5) rührt man 60 Stunden bei 24 °C mit 11 ml einer Lösung von Kaliumhydroxid in Wasser und Ethanol (Herstellung: man löst 5 g Kaliumhydroxid in 67,5 ml Wasser und 182,5 ml Ethanol). Anschließend säuert man mit 10%iger wässriger Zitronensäurelösung έft _β ATZBLATT

auf pH 6 an, extrahiert viermal mit je 20 ml Dichlormethan, schüttelt die organische Phase mit Halbkonzentrierter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit Essigsäureethylester an Kieselgel. Dabei erhält man 103 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3605, 3360 (breit), 2930, 2860, 993 cm ^"1

BEISPIELS

(+/-)-(5RS)-5-Acefoxy-5-[cis-(2RS)-2-((lE _r 3E)-(5RS)-5-acetoxy-l,3-tridecadienyI)- (lRS)-cycIobutyl]-pentansäure Diastereomer unpoI(5), A

Zur Acetylierung fügt man zu einer Lösung aus 0,61 g des in Beispiel 1 beschriebenen unpolaren Alkohols (Diastereomer unpol(5), A) in 2,0 ml Pyridin 1 g Essigsäureanhydrid und rührt 22 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend engt man im Vakuum unter Zusatz von Toluol ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/Diethylether (9+1) erhält man 0,62 g des Acetats als farbloses Öl. IR:2930, 2860, 1726, 1606, 1374, 1252, 993, 840 cπT ¹

Zur Silyletherspaltung rührt man 0,61 g des vorstehend hergestellten Acetats in 25 ml Tetrahydrofuran mit 0,7 g Tetrabutylammoniumfluorid 20 Minuten bei 0 °Cund 4 Stunden bei 24 °C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit Diethylether, wäscht dreimal mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit Diethylether/Hexan (8+2) an Kieselgel. Dabei erhält man 1,3 g des 1-Alkohols als farbloses Öl. IR: 3620, 3450, 2930, 2860, 1725, 1608, 1375, 1250, 990 cπT ¹

Zur Oxidation der 1-Hydroxygruppe fügt man zu 0,43 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 50 ml Dichlormethan 2,5 g Collins-Reagenz und rührt 20 Minuten bei 0 °C. Anschließend verdünnt man mit einer Mischung aus Hexan/Diethylether (1+1), fügt Celite hinzu, filtriert, wäscht mit Hexan/Diethylether (1+1) und dampft im Vakuum ein. Der so erhaltene 1-Aldehyd wird sofort ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet.

Zu einer Lösung von 0,41 g des vorstehend hergestellten Aldehyds in 10 ml Aceton tropft man unter Rühren bei -25 °C 0,9 ml Jones-Reagenz (J.Chem.Soc. 1953, 2555) und rührt

15 Minuten bei -25 °C unter Argon. Anschließend fügt man 2 ml 2-Propanol zu, rührt 5

Minuten, verdünnt mit 60 ml Diethylether, schüttelt zweimal mit halbkonzentrierter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im έfiβATZBLATT

Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Diethylether/Hexan (7+3) erhält man 374 mg der Titel Verbindung als farbloses Öl. IR: 3520 (breit), 2930, 2859, 1725, 1372, 1250, 990 cm" ¹

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

BEISPIEL 6

(+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[cis-(2RS)-2-((lE,3E)-(5RS)-5-hyd roxy-l,3-tridecardi enyl)- (lRS)-cyclobutyI]-pentansäure Diastereomer unpoI(5) A

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 180 mg des nach Beispiel 5 hergestellten Diacetats 124 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3400, 2930, 2858, 1725, 1360, 1250, 992, 930 cm ^"1

BEISPIEL 7

(+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[cis-(2RS)-2-((lE,3E)-(5RS)-5-hyd roxy.l,3.tridecadienyI)- (lRS)-cyclobuty_Q-pentansäure Diastereomer unpoI(5) A

In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus 150 mg des nach Beispiel 5 hergestellten Diacetats 123 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 2930, 2860, 1721, 1252, 992, 962 cm\' ¹

BEISPIEL 8

(+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[cis-(2RS)-2-((lE,3E)-(5RS)-5-hyd roxy-l,3-tridecadienyl)- (lRS)-cyclobutyΙJ-pentan-l-ol Diastereomer unpol(5) A

In Analogie zu Beispiel 4 erhält man aus 170 mg des nach Beispiel 5 hergestellten Diacetats 95 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3380 (breit), 2930, 2860, 992 cm" ¹

BEISPIEL 9

(+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)-2-((lE,3E)-(5RS)-5-a cetoxy-l,3-tridecadienyl)- (!RS)-cyclobutyI]-pentansäure Diastereomer B

ERSATZBLÄTT

Zu 1,92 g Magnesium tropft man bei 25 °C unter Argon eine Lösung aus 8,9 g 4-Chlor-l- (tert.-butyldimethylsilyloxy)-butan in 8 ml Tetrahydrofuran, fügt einen Kristall Jod hinzu, erwärmt 10 Minuten auf 60 °C, rührt 30 Minuten bei 25 °C und verdünnt mit 25 ml Tetrahydrofuran.

Zu 25 ml dieser magnesiumorganischen Lösung tropft man bei -70 °C unter Argon eine

Lösung aus 4,0 gtrans-(lRS)-l-Formyl-(2RS)-2-[(lE,3E)-(5RS)-5-acetoxy-l,3- tridecadienyl-cyclobutan in 40 ml Tetrahydrofuran und rührt 0,5 Stunden bei -70 °C. Man versetzt mit 100 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit

Diethylether, schüttelt die organische Phase mit halbkonzentrierter wässriger

Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester

(85+15) erhält man 25-(tert-ButyldimethyIsilyloxy-l-trans-{2-[lE,3E-(5RS)-5-ace toxy- l,3-tridecandienyl]-cyclopentyl}-pentan-l-ol-Diastereomere in der Reihenfolge steigender

Polarität.

1,94 g unpolares Diastereomeres A

1,7 g polares Diastereomeres B

IR: 3430, 2932, 2859, 1725, 1372, 1256, 992, 839 cm" ¹

Zur Acetylierung fügt man zu einer Lösung aus 0,9 g des vorstehend hergestellten Alkohols (Diastereomer B) in 20 ml Pyridin 1,0 ml Essigsäureanhydrid und rührt 21 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend engt man im Vakuum unter Zusatz von Toluol ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan Essigsäureethylester (85+15) erhält man 0,97 g des Acetats als farbloses Öl. IR: 2940, 2862, 1728, 1375, 1257, 992, 840 cm" ¹

Zur Silyletherspaltung rührt man 0,93 g des vorstehend hergestellten Acetats in 36 ml Tetrahydrofuran mit 1,1 g Tetrabutylammoniumfluorid 1 Stunde bei 0 °C und 3 Stunden bei 24 °C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit Diethylether, wäscht dreimal mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester erhält man 0,65 g des (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)-2-((lE,3E)-(5RS)-5-äce toxy-l,3- tridecadienyl)-(lRS)-cyclobutyl]-pentan-l-ol als farbloses ÖL IR.-3620, 3460, 2730, 2860, 1725, 1608, 1375, 1250, 992, 950 cm" ¹

Zur Oxidation der 1-Hydroxygruppe fügt man zu 0,64 g des vorstehend hergestellten Alkohols (Diastereomer B) in 70 ml Dichlormethan bei 0 °C 3,8 g Collins-Reagenz und

EfcSATZBkATT

rührt 20 Minuten bei 0 °C. Anschließend verdünnt man mit einer Mischung aus Hexan/Diethylether (1+1), fügt Celite hinzu, filtriert, wäscht mit Hexan/Diethylether (1+1) und dampft im Vakuum ein. Der so erhaltene 1-Aldehyd wird sofort ohne weitere Reinigung verwendet.

Zu einer Lösung von 0,6 g des vorstehend hergestellten Aldehyds in 16 ml Aceton tropft man unter Rühren bei -25 °C 1,3 ml Jones-Reagenz und rührt 15 Minuten bei -25 °C unter Argon. Anschließend fügt man 3 ml 2-Propanol zu, rührt 5 Minuten, verdünnt mit 100 ml Diethylether schüttelt zweimal mit halbkonzentrierter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (6+4) erhält man 0,52 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3520, 2930, 2860, 1725, 1658, 1360, 1250, 990, 946 cm" ¹

9a) 5-[trans-l-(tert.-Butyl-dimethylsilyloxymethyl)-cyclobut-2-y l]-(2E,4E)- pentadiensäure ethylester

Eine Lösung von 20 g trans-l,2-Cyclobutandicarbonsäuredichlorid in 40 ml Tetrahydrofuran tropft man vorsichtig bei -15 °C zu einer Lösung von 8,4 g Natriumborhydrid in 280 ml Ethylalkohol. Nach Beendigung der Gasentwicklung rührt man 30 Minuten bei -15 °C nach und tropft dann langsam 150 ml Wasser dazu. Man rührt 30 Minuten bei 22 °C und verdünnt dann mit 1,5 Liter Diethylether. Man schüttelt zweimal mit Wasser, zweimal mit halbkonzentrierter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Essigsäureethylester erhält man 9,5 g trans-l,2-Dihydroxymethyl-cyclopentan als farblose Flüssigkeit. IR: 3610, 3400, 2960, 1062 cm" ¹

Zu einer Lösung von 19,3 g trans-l,2-Dihydroxymethyl-cyclopentan in 200 ml Dimethylformamid fügt man bei 0 °C 22,7 g Imidazol und 25,1 g tert.- Butyldimethylsilylchlorid und rührt 22 Stunden bei 24 °C. Man verdünnt mit 1,5 Liter Diethylether, schüttelt zweimal mit je 80 ml 10%ige wässrige Schwefelsäure, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (8+2) erhält man 17 g trans-l-(tert.-Butyl-dimethylsilyloxymethyl)-2-hydroxymethyl - cyclopentan als farblose Flüssigkeit.

ERSATZBL TT ^\'

IR: 3420, 2960, 2860, 1260, 840 cm\' ¹

Zu einer Lösung von 14,9 g des vorstehend beschriebenen Monosilylethers in 750 ml

Dichlormethan fügt man 70 g Collins-Reagenz und rührt 30 Minuten bei 0 °C.

Anschließend verdünnt man mit einer Mischung aus Hexan/Diethylether (3+2), fügt Celite hinzu, filtriert und dampft im Vakuum ein. Man erhält 13,8 g des Aldehyds, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.

IR: 2958, 2860, 2720, 1719, 840 cm ^"1

Zur Wittig-Horner-Olefinierung fügt man bei 24 °C 8 gPhosphonocrotonsäuretriethylester und 4,9 g Diazabicycloundecen (DBU) zu einer gerührten Suspension von 1,37 g Lithiumchlorid in 250 ml Acetonitril und rührt 10 Minuten. Anschließend tropft man eine Lösung aus 6,5 g des vorstehend beschriebenen Aldehyds in 50 ml Acetonitril hinzu, rührt 3,5 Stunden bei 24-°C und verdünnt dann mit Diethylether. Man schüttelt nacheinander mit Wasser, 10%iger wässriger Zitronensäure-Lösung und Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit Hexan/Essigsäureethylester an Kieselgel. Dabei erhält man 5,9 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2958, 2860, 1702, 1639, 1620, 1470, 1255, 1003, 840 cm" ¹

9b) 5-[trans-l-(tert.-Butyl-dimethylsilyloxymethyl)-cyclobut-2-y l]-(2E,4E)-pentadien-l-ol

Zu einer Lösung von 5,2 g des nach Beispiel 9a) hergestellten Esters in 150 ml Toluol tropft man bei -70 °C unter Argon 33,5 ml einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt 30 Minuten bei -70 °C. Anschließend tropft man 16 ml 2-Propanol und nach 5 Minuten 16 ml Wasser zu, rührt 2,5 Stunden bei 23 °C, filtriert, wäscht mit Dichlormethan und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Diethylether (7+3) erhält man 4,85 g des Alkohols als farbloses Öl. IR: 3610, 3450, 990, 840 cm" ¹

Zur Aldehydherstellung versetzt man eine Lösung von 4,8 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 100 ml Toluol mit 15 g Braunstein und rührt 3 Stunden bei 24 °C. Anschließend wird filtriert, eingedampft und an Kieselgel chromatographiert. Mit Hexan Essigsäureethylester (8+2) erhält man 4,5 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2960, 2860, 2740, 1680, 1633, 990, 940, 840 cm\' ¹ έftSATZBLATT

9c) (5RS)-5-Acetoxy-l-[trans-l-(tert.-butyl-dimethylsilyl-oxymet hyI)-cyclobut-2-yl]- (lE,3E)-tridecadien

Zu 1,12 g Magnesium in 4 ml Diethylether tropft man unter Erwärmen eine Lösung aus 8,9 g Octylbromid in 10 ml Diethylether und rührt 30 Minuten bei 25 °C.

Zu 8,33 ml ( ₌ mMol) dieser Grignardlösung tropft man bei -20 °C unter Argon eine

Lösung aus 4,4 g des nach Beispiel 9 b hergestellten Aldehyds in 50 ml Diethylether und rührt 45 Minuten bei -20 °C. Man versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, extrahiert dreimal mit Diethylether, schüttelt die organische Phase mit halbkonzentrierter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (6+4) erhält man 6,1 g des Alkohols (Diastereomerengemisch) als farbloses Öl.

Zur Acetylierung fügt man zu einer Lösung von 6,05 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 20 ml Pyridin 10 ml Essigsäureanhydrid und rührt 23 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend engt man im Vakuum unter Zusatz von Toluol ein und chromatographiert den Rückstand an Kiesigel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (9+1) erhält man 6,4 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR:2938,2860, 1725, 1658, 1255, 991, 945, 840 cm" ¹

9d) trans-(lRS)-l-formyl-(2RS)-2-[(lE,3E)-(5RS)-5-acetoxy-l,3-tr idecadienyl]- cyclobutan

Zu einer Lösung von 6,3 g des nach Beispiel 9c hergestellten Acetats in 160 ml Tetrahydrofuran fügt man bei 0 °C 9,2 g Tetrabutylammoniumfluorid, rührt 15 Minuten bei 0 °C und 3-Stunden bei 24 °C. Anschließend verdünnt man mit 1 1 Diethylether und wäscht dreimal mit halbkonzentrierter wässriger Natriumchloridlösung. Man trocknet mit wasserfreiem Natriumsulfat, dampft im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (7+3) eluiert man 4,4 g des Alkohols als farbloses Öl.

IR: 3625, 3450, 2932, 2862, 1728, 1680, 1250, 991 cm ^"1

i

Zu einer Lösung von 4,3 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 130 ml Dichlormethan fügt man bei 0 °C 28 g Collins-Reagenz und rührt 20 Minuten bei 0 °C. Anchließend verdünnt man mit einer Mischung aus Hexan/Diethylether (1+1), fügt Celite hinzu, filtriert und dampft im Vakuum ein. Der so erhaltene Aldehyd wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

IR: 2930, 2860, 2721, 1721, 1250, 990 cm" ¹

BEISPIEL 10

(+/+)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[trans-(2RS)-2-((lE _J 3E)-(5RS)-5-hydroxy-l _J 3- tridecadienyl)-(lRS)-cycIobutyr|-pentansäure Diastereomer B

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 180 mg des nach Besipiel 9 hergestellten Diacetats 134 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3450, 2928, 2858, 1714, 1660, 1250, 989, 930 cm" ¹

BEISPIEL11

(+/-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)-2-((lE,3E)-(5RS)-5-hyd roxy-l,3-tτidecadienyl)- (lRS)-cycIobutyIJ-pentansäure Diastereomer B

In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus 200 mg des nach Beispiel 9 hergestellten Diacetats 46 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3450, 2930, 2860, 1730, 1710, 1660, 1275, 990 cm ^"1

BEISPIEL 12

(+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)-2-((lE _r 3E)-(5RS)-5-acetoxy-l,3-tridecadienyI)- (lRS)-cycIobuty_Q-pentansäure Diastereomer A

Zu einer Lösung von 0,64 g des nach Beispiel 9 aus dem unpolaren Alkohol (Diastereomer-A) durch Acetylierung und Silyletherspaltung hergestellten 1-Alkohols in 70-ml Dichlormethan fügt man bei 0 °C 3,8 g Collinsreagenz und rührt 20 Minuten bei

ERSATZBLÄTT

0 °C. Anschließend verdünnt man mit einer Mischung aus Hexan/Diethylether (1+1), fügt Celite hinzu, filtriert, wäscht mit Hexan/Diethylether (1+1) und dampft im Vakuum ein. Der so erhaltene 1-Aldehyd wird sofort ohne weitere Reinigung verwendet.

Zu einer Lösung von 0,6 g des vorstehend hergestellten Aldehyds in 16 ml Aceton tropft man unter Rühren bei -25 °C 1,3 ml Jones-Reagenz und rührt 12 Minuten bei -25 °C unter Argon. Anschließend fügt man 3 ml 2-Propanol zu, rührt 5 Minuten, verdünnt mit Diethylether, schüttelt mit halbkonzentrierter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (6+4) erhält man 0,52 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR : 3520, 2930, 2860, 1724, 1658, 1373, 1250, 989, 946 cm" ¹

BEISPIEL 13

(+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[trans-(2RS)-2-((lE,3E)-(5RS)-5-h ydroxy-l,3- tridecadienyl)-(lRS)-cyclobuyl]-pentansäure Diastereomer A

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 200 mg des nach Beispiel 12 hergestellten Diacetats 153 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR : 3600, 3420, 2930, 2859, 1730, 1660, 1250, 990 cm" ¹

BEISPIEL 14

(+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)-2-((lE,3E)-(5RS)-5-h ydroxy-l _J 3-tridecadienyl)- (lRS)-cyc!obutyl]-pentansäure Distereomer A

In Analogie zu eispiel 3 erhält man aus 200 mg des nach eispiel 12 hergestellten Diacetats 174-mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR : 3610, 3450, 2930, 2860, 1724, 1660, 1250, 990 cm" ¹

&ϊ.y. .

BEISPIEL 15

(+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5.[cis-(2RS)-2-((lE^E)-(5RS)-5-hydr oxy-l,3-tridecadienyl)- (lRS)-cyclobutyl]-pentansäuremethyIester Distereomer poI(5)

Zu einer Lösung von 100 mg der nach Beispiel 2 hergestellten Säure in 10 ml Dichlormethan tropft man bei 0 °C eine etherische Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung und rührt 15 Minuten bei 0 °C. Anschließend dampft man im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. mit Hexan/Essigsäureethylester (2+8) erhält man 69 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600, 2925, 2855, 1738, 1658, 990 cm" ¹

BEISPIEL 16

(+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[cis-(2RS)-2-((lE ₅ 3E)-(5RS)-5-hydroxy-l ₅ 3-tridecadienyI)- (lRS)-cyclobuty_Q-pentansäuremethyIester Distereomer unpol(5) A

In Analogie zu Beispiel 15 erhält man aus 110 mg der nach Beispiel 6 hergestellten Säure 95 mg der Titelverbindung als Öl.

IR (Film): 3610, 2925, 2855, 1738, 1660, 990 cm" ¹

BEISPIEL 17

(+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[cis-(2RS)-2-((lE,3E)-(5RS)-5-hyd roxy-l,3-tridecadienyD- (lRS)-cycIobutyl]-pentansäuremethylester Diastereomer poI(5)

In Analogie zu Beispiel 15 erhält man aus 70 mg der nach Beispiel 3 hergestellten Säure 71 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR(Film): 3400, 2924, 2858, 1739, 1658, 1240, 990 cπT ¹

έftSATZBLATT

BEISPIEL 18

(+/-).(5RS)-5-Hydroxy-5-[cis-(2RS)-2-((lE,3E)-(5RS)-5-hyd roxy-l,3-tridecadienyl)- (lRS)-cyclobutyl]-pentansäure-tris-(hydroxymethyI)-aminomet hansaIz Diastereomer pol(5)

Zu einer Lösung von 40 mg der nach Beispiel 2 hergestellten Carbonsäure in 6 ml Acetonitril fügt man bei 70 °C eine Lösung von 15 mg Tris-(hydroxymethyl)aminomethan in 0,03 ml Wasser. Man läßt unter Rühren abkühlen, decantiert nach 16 Stunden vom Lösungsmittel ab und trocknet den Rückstand im Vakuum. Man isoliert 16 mg der Titelverbindung als wachsartige Masse.

BEISPIEL 19

(+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[cis-(2RS)-2-((lE,3E)-(5RS)-5-hyd roxy-l,3-tridecadienyI)- (lRS)-cyclobutyI]-pentansäure-l,5-lacton Distereomer pol(5)

Zu einer Lösung von 53 mg der nach Beispiel 6 hergestellten Carbonsäure in 9 ml Toluol fügt man bei 24 °C über einen Zeitraum von 24 Stunden portionsweise 0,9 g wasserfreies Magnesiumsulfat und rührt weitere 24 Stunden bei 24 °C. Anschließend filtriert man und chromatographiert den Eindampfrückstand an Kieselgel. Mit Toluol/Essigsäureethylester (7+3) eluiert man 28 mg des 1,5-Lactons als farbloses Öl.

IR : 3600, 2930, 2860, 1729, 1250, 990 cm\' ¹

Beispiel 20 f+/-Vf5RSV5-Acetoxy-5-[cis-f2RS -2-rflE.3EVf5R oder 5SV5-acetoxy-1.3- tridecadienyl)-flRSVcvcloheptyl]-pentansäure fDiastereomer A

Zu 238 mg Magnesium tropft man bei 24 °C unter Argon eine Lösung aus 1.09 g 4-Chlor- l-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-butan in 1 ml Tetrahydrofuran, fügt einen Kristall Iod hinzu, erwärmt 10 Minuten auf 70 °C, rührt 30 Minuten bei 24 °C und verdünnt mit 3 ml Tetrahydrofuran.

Zu einer Lösung von 467 mg cis-(lRS)-l-Formyl-(2RS)-2-[(lE,3E)-(5R oder 5S)-5- acetoxy-l,3-tridecadienyl-cycloheptan (Diastereomer A) aus Beispiel le) in 2.6 ml Tetrahydrofuran tropft man bei -70 °C unter Argon die obig hergestellte Grignard-Lösung, έRSATZBLATT

läßt auf -30 °C erwärmen und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Man gibt die

Reaktionsmischung auf 100 ml gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert dreimal mit je 100 ml Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit halbkonzentrierter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/

MethyI-tert.-Butylether (92 + 8) erhält man 351 mg 5-(tert.-ButyldimethyIsilyloxy)-l-cis-

{2-[(lE,3E)-(5RS)-5-acetoxy-l,3-tridecadienyl]-cyclohepty I}-pentan-l-ol als farbloses Öl. IR (CHC1 ₃ ): 3690, 3610, 3440 (breit), 3005, 2932, 2860, 1727, 1465, 1375, 1247, 1098,

995, 840 cm" ¹ .

Zur Acetylierung gibt man zu einer Lösung aus 345 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols in 1 ml Pyridin 0.5 ml Acetanhydrid und rührt 6 Stunden bei 24 °C. Anschließend verdünnt man mit 1 ml Wasser und engt im Vakuum unter Toluolzusatz ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Essigsäureethylester erhält man 347 mg des Acetats als farbloses Öl. IR(CHCI ₃ ): 3002, 2930, 2860, 1725, 1464, 1374, 1243, 1100, 992, 838 cm\' ¹ .

Zur Silyletherspaltung rührt man 344 mg des vorstehend hergestellten Acetats in 2.3 ml

Tetrahydrofuran mit 366 mg Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat bei 24 °C unter Argon für 3 Stunden. Anschließend verdünnt man mit 100 ml Diethylether, wäscht dreimal mit je

20-ml Wasser, einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lδsung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Man erhält 314 mg des (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[cis-(2RS)-2-((lE,3E)-(5RS)-5-acetox y-l,3-tridecadienyl-

(lRS)-cycloheptyl]-pentan-l-ol als Öl. Dieser wird ohne weitere Reinigung in 15.5 ml

Dichlormethan gelöst, unter Argon bei 0 °C mit 2.63 g Collins-Reagenz (Bis-pyridin-

Chrom(VI)-oxid-Komplex, Tetrahedron Letters 1968, 3363) versetzt und 1 Stunde bei

0 °C gerührt. Anschließend wird mit Diethylether verdünnt, mit Celite versetzt, über Celite abfiltriert und mit Diethylether gut nachgewaschen. Der nach dem Einengen erhaltene 1-

Aldehyd wird ohne weitere Reinigung sofort in 13.8 ml Aceton gelöst, bei -30 °C unter Argon mit 0.35 ml Jones-Reagenz (Chrom(VI)oxid in H2SO4) (J. Chem. Soc. 1953. 2555) versetzt und 20 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend gibt man 0.15-ml

2-Propanol hinzu, rührt 10 Minuten, verdünnt mit 70 ml Essigsäureethylester, schüttelt viermal mit je 20 ml halbkonzentrierter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen

Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-50%

Essigsäureethylester erhält man 117 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

ERSATZBLATT

IR (Film): 3450, 3190 (breit), 3022, 2925, 2855, 1737, 1710, 1456, 1370, 1240, 990 cπT ¹ .

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

20a) cis-l,2-Bis-fhvdroxymethylVcvcloheptan

13.0 g cis-l,2-Cycloheptandicarbonsäureanhydrid (J. Sicher et al., Collection Czechoslov. Chem. Commun. 26, 262 (1961)) werden in 13.8 ml Toluol und 18.8 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 128 mg p-Toluolsulfonsäure wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand in 18.8 ml Methanol aufgenommen und nochmals für 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der so erhaltene Rückstand in 950 ml Toluol gelöst und bei -78 °C unter Argon mit 350 ml einer 1.2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid versetzt. Man läßt innerhalb von 2 Stunden auf 0 °C erwärmen, gibt dann vorsichtig bei -70 °C 50 ml Isopropanol tropfenweise gefolgt von 175 ml Wasser hinzu und rührt anschließend 2 Stunden bei 24 °C. Man filtriert vom Niederschlag ab, wäscht gut mit Essigsäureethylester nach und dampft im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-70% Essigsäure¬ ethylester erhält man 6.67 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHC1 ₃ ): 3625, 3370 (breit), 3005, 2930, 2862, 1460, 1380, 1075, 1040 cm" ¹ .

0b) 5-[cis/trans-l-rtert.-Butyl-dimethylsilyloxymethylVcvclohept -2-yl]-r2E.4E)-2.4- pentadi ensäureethylester Zu einer Suspension von 4.1 g Natriumhydrid (55%ig in Mineralöl) in 180 ml Tetrahydrofuran tropft man vorsichtig unter Argon bei 0 °C eine Lösung von 14.9 g des vorstehend hergestellten Diols in 10 ml Tetrahydrofuran. Man rührt 45 Minuten bei 24 ^" °C und gibt dann 14.1 g tert.-Butyl-dimethylsilylchlorid bei 0 °C zu. Man rührt eine Stunde bei 24 °C und verdünnt mit 1000 ml Ether. Man wäscht die organische Phase mit 200 ml 10%iger wässriger Kaliumcarbonat-Lösung und viermal mit je 100 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Essigsäureethylester erhält man 22.7 g cis-1-tert.-Butyl-dimethylsilyl- oxymethyl)-2-hydroxymethyl-cycloheptan als farbloses Öl. IR (CHCI3): 3420 (breit), 3008, 2937, 2862, 1470, 1262, 1060, 843 cm" ¹ .

Zu 14.8 g Oxalylchlorid gelöst in 104 ml Dichlormethan tropft man unter Argon vorsichtig bei -60 °C 19.5 g Dimethylsulfoxid gelöst in 42.6 ml Dichlormethan und

EftβATZBLATT

rührt 10 Minuten bei dieser Temperatur. Anschließend tropft man eine Lösung von 22.7 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 42.6 ml Dichlormethan zu und rührt 1 Stunde bei -60 °C. Dann gibt man 26.3 g Triethylamin zu und nach 1 Stunde Rühren bei -60 °C wird die Reaktionsmischung auf 300 ml Eiswasser gegeben. Nach Phasentrennung wird die wäßrige Pase dreimal mit je 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml 10%iger wässriger Zitronensäure und anschließend mit halbkonzentrierter wässriger Natriumchlorid- Lösung neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Man erhält 22.9 g des Aldehyds, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. IR (CHC1 ₃ ): 3005, 2935, 2862, 2740, 1720, 1475, 1258, 1100, 840 cm" ¹ .

Zu einer Suspension von 4.31 g Lithiumchlorid in 430 ml Acetonitril tropft man unter Argon bei 24 °C 36.6 g 4-Phosphonocrotonsäuretriethtylester gefolgt von 12.9 g DBU (Diazabicycloundecan) und rührt für 10 Minuten bei dieser Temperatur. Dann tropft man langsam eine Lösung von 22.9 g des vorstehend hergestellten Aldehyds in 69 ml Acetonitril zu und rührt für 5 Stunden bei 24 °C. Anschließend verdünnt man mit 1.51 Diethylether, trennt die Phasen, wäscht die organische Phase nacheinander mit 100 ml Wasser und 10%iger wässriger Zitronensäure. Nach dem Neutralwaschen mit halb¬ konzentrierter wässriger Natriumchlorid-Lösung und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10%

Diethylether erhält man 14.53 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHCI3): 30430, 2940, 2870, 1710, 1645, 1622, 1470, 1378, 1310, 1255, 1100,

1008, 843 cm\' ¹ .

c) 5-[cis/trans-l- tert.-Butyl-dimethylsilyloxymethvD-cvclohept-2-yl]-r2E.4EV2. 4- pentadien-1-al Zu einer Lösung von 14.5 g des vorstehend hergestellten Esters in 270 ml Toluol tropft man bei -70 °C unter Argon 102 ml einer 1.2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und läßt innerhalb von 2 Stunden auf 0 °C erwärmen. Man gibt vorsichtig bei -70 °C 5 ml 2-Propanol gefolgt von 51 ml Wasser hinzu und rührt anschließend 2 Stunden bei 24 °C. Man filtriert vom Niederschlag ab, wäscht gut mit Essigsäureethylester nach und engt im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Essigsäureethylester erhält man 9.22 g 5-[cis/trans-l-(tert.-Butyl-dimethyIsiIyl- oxymethyl)-cyclohept-2-yl]-(2E,4E)-2,4-pentadien-l-ol als farbloses Öl.

ERSATZBLATT

IR (CHCI ₃ ): 3420 (breit), 3005, 2940, 2865, 1630, 1465, 1100, 995, 840 cm -1

Eine Lösung von 9.21 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 107 ml

Dichlormethan versetzt man mit 19.7 g Braunstein und rührt 18 Stunden bei 24 °C unter Argon. Anschließend wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält 8.57 g der Titelverbindung als farbloses Öl, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird. IR (CHCI3): 3005, 2935, 2863, 2748, 1680, 1637, 1603, 1467, 1260, 1100, 990,

840 cm\' ¹ .

d) r5R oder 5SV5-Acetoxy-l-[cis-l-hvdroxymethyl-cvclohept-2-yl]-riE.3EV trideca- 1.3-dien fDiastereomer A

Zu 774 mg Magnesium in 50 ml Tetrahydrofuran tropft man unter Erwärmen eine Lösung aus 6.15 g Octylbromid in 50 ml Tetrahydrofuran und rührt 30 Minuten bei 24 °C. Diese Grignard-Lösung tropft man zu einer Lösung von 8.56 g des unter lc) hergestellten Aldehyds in 50 ml Tetrahydrofuran bei -30 °C unter Argon zu und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur. Nach Erwärmen auf -10 °C gibt man die Reaktionsmischung auf 500 ml gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung. Man extrahiert dreimal mit je 300 ml Essigsäureethylester und wäscht die vereinigten organischen Phasen anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-20% Diethylether erhält man 7.40 g (5RS)-5-Hydroxy-l- [cis/trans-l-(tert.-butyl-dimethylsilyloxymethyl)-cyclohept- 2-yl]-(lE,3E)-trideca-l,3- dien als farbloses Öl. IR (CHCI3): 3700, 3520 (breit), 3005, 2932, 2860, 1465, 1095, 992, 840 cm\'!.

Eine Lösung von 7.39 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 26.6 ml Pyridin wird mit 13.3 ml Essigsäureanhydrid bei 0 °C unter Argon versetzt und 16 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit 50 ml Wasser und engt unter Toluolzugabe im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-5% Diethylether erhält man 8.1 g (5RS)-5-Acetoxy-l-[cis/trans-l-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy methyl)-cyclohept-2-yl]- (lE,3E)-trideca-l,3-dien als farbloses Öl. IR (CHCI3): 3005, 2930, 2860, 1725, 1465, 1375, 1253, 1095, 992, 840 cm" ¹ .

ERSATZBL T ^\'

Zu einer Lösung von 8.1 g des vorstehend hergestellten Acetats in 77.5 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Argon bei 24 °C 12.1 g Tetrabutylammonium- fluoridtrihydrat und rührt drei Stunden bei dieser Temperatur. Anschließend verdünnt man mit 500 ml Diethylether, wäscht dreimal mit je 100 ml Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand trennt man durch mehrfache Chromatographie an Kieselgel auf. Mit Hexan / Essigsäureethylester (85 + 15) erhält man vier Fraktionen (sortiert nach steigender Polarität):

1. Fraktion: 1.63 g (5R oder 5S)-5-Acetoxy-l-[trans-l-hydroxymethyI-cyclohept-2- yl]-(lE,3E)-trideca-l,3-dien (Diastereomer A)

IR(CHC1 ₃ ): 3625,3460 (breit), 3005,2935,2862, 1730, 1468, 1378, 1253, 1020,

995cm ^-1 .

2. Fraktion: 517 mg der Titelverbindung

IR (CHCI3): 3620, 3450 (breit), 3005, 2930, 2860, 1725, 1458, 1375, 1252, 1017,

992 cm\' ¹ .

3. Fraktion: 1.36 g (5S oder 5R)-5-Acetoxy-l-[trans-l-hydroxymethyl-cyclohept-2- yl]-(lE,3E)-trideca-l,3-dien (Diastereomer B)

IR(CHCI3):3620,3450(breit), 3005, 2930, 2860, 1728, 1465, 1375, 1248, 1017,

990cm ^-1 .

4. Fraktion: 767 mg (5S oder 5R)-5-Acetoxy-l-[cis-l-hydroxymethyl-cyclohept-2-yl]-

(lE,3E)-trideca-l,3-dien (Diastereomer B der Titelverbindung)

IR (CHCI3): 3620, 3450 (breit), 3005, 2930, 2860, 1728, 1460, 1375, 1250, 1017,

992 cm ^-1 .

e)cis-riRSVl-Formyl-r2RSV2-rriE.3EVr5R oder5SV5-acetoxy-1.3-tridecadienylV cvcloheptan fDiastereomer A

Zu einer Lösung von 501 mg des nach Beispiel ld) hergestellten Alkohols in 37 ml Dichlormethan gibt man bei 0 °C unter Argon 2.21 g Collins-Reagenz und rührt 80 Minuten bei 0 °C. Dann verdünnt man mit Diethylether und versetzt mit Celite, filtriert über Celite ab und wäscht gut mit Diethylether nach. Nach dem Einengen im Vakuum wird die so erhaltene Titelverbindung ohne weitere Reinigung verwendet.

ERSATZBLÄTT

IR(CHC1 ₃ ): 3005, 2935, 2860, 2740, 1725, 1460, 1375, 1250, 990 cm" ¹ .

Beispiel 21 f+/-W5RSV5-Acetoxy-5-[cis-f2RSV2-fflE.3Eyf5R oder 5SV5-hvdroxy- 1.3- tridecadienyl-f lRSVcvcloheptylJ-pentansäure fDiastereomer A)

Zu einer Lösung aus 44.3 mg des in Beispiel 1) hergestellten Diacetats in 0.9 ml Methanol gibt man 0.9 ml einer 0.5N wässrige Natronlauge-Lösung und rührt für 2 Stunden bei 24"°C. Anschließend versetzt man mit 20 ml Wasser und stellt einen ph-Wert von 5 mit einer IN wässrigen Salzsäure ein. Dann wird dreimal mit je 30 ml Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit 10 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet über Natriumsulfat und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-90% Essigsäureethylester erhält man 34.3 mg der Titelver¬ bindung als farbloses Öl. IR (Film): 3430 (breit), 3020, 2925, 2855, 1735, 1710, 1456, 1371, 1242, 990 cm" ¹ .

Beispiel 22 f+/-Vf5RSV5-Hvdroxy-5-[cis-f2RSV2-fflE.3EVf5R oder 5SV5-hvdroxy-1.3- tridecadienyl-f lRS -cycloheptyl]-pentansäure fDiastereomer A) und f+/- -f5RSV5- Hvdroxy-5-[cis-f2RSV2-fflE.3E -f5R oder 5SV5-hvdroxy-1.3-tridecadienyl-flRSV cycloheptyl]-pentansäure-1.5-lacton fDiastereomer A

Zu einer Lösung aus 68.5 mg des in Beispiel 1) hergestellten Diacetats in 2.85 ml Methanol gibt man 4.3 ml einer IN wässrige Natronlauge-Lösung und rührt für 18 Stunden bei 24 °C. Anschließend versetzt man mit 30 ml Wasser, wäscht einmal mit Essigsäureethylester und stellt den ph-Wert der wäßrigen Phase mit einer IN wässriger Salzsäure auf 5 ein. Dann wird dreimal mit je 30 ml Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit 20 ml halbkonzentrierter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-100% Essigsäureethylester erhält man als unpolare Komponente 19.7 mg (+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[cis-(2RS)-2-((lE,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-l,3- tridecadienyl-(lRS)-cycloheptyl]-pentansäure-l,5-lacton (Diastereomer A) und als polarere Komponente 4.8 mg (+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[cis-(2RS)-2-((lE,3E)- (5R oder 5S)-5-hydroxy-l,3-tridecadienyl-(lRS)-cycloheptyl]-pentansä ure (Diastereomer

A) als farblose Öle. . .

ERSATZBL TT

IR(Film; Lacton): 3440 (breit), 3020,2927, 2855, 1733, 1460, 1377, 1242, 991cm" ¹ . IR(CHC1 ₃ ; Säure): 3430 (breit), 3005, 2925, 2860, 1725, 1462, 1380, 1240, 990 cm" ¹ .

Beispiel23

(+/-W5R oder 5SV5-Acetoxy-5-[cis-f2RSV2-ff 1E.3EK5S oder SRVS-acetoxy-1.3- tridecadienyl-flRSVcvcloheptyl]-pentansäure fDiastereomer B, unpol-5)

Zu 303 mg Magnesium tropft man bei 24 °C unter Argon eine Lösung aus 1.39 g4-Chlor- l-(tert.-butyl-dimethylsilyIoxy)-butan in 1.2 ml Tetrahydrofuran, fügt einen Kristall Iod hinzu, erwärmt 10 Minuten auf 70°C, rührt 30 Minuten bei 24 °C und verdünnt mit 3.9 ml Tetrahydrofuran.

Zu einer Lösung von 595 mg cis-(lRS)-l-Formyl-(2RS)-2-[(lE,3E)-(5S oder5R)-5- acetoxy-l,3-tridecadienyl-cycloheptan (Diastereomer B) aus Beispiel 4a) in 3.3 ml Tetrahydrofuran tropft man bei -70°C unter Argon die obig hergestellte Grignard-Lösung, läßt auf -30 °C erwärmen und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Man gibt die Reaktionsmischung zu 100 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit halbkonzentrierter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch mehrfache Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / Essigsäureethylester (90 + 10) erhält man 131.4 mg des unpolaren diastereomeren Alkohols (unpol-5) und 404.7 mg des polareren diastereomeren Alkohols (pol-5) als farblose Öle.

IR (Film; unpolarer Alkohol): 3650, 3460 (breit), 3022, 2925, 2865, 1734, 1462, 1370, 1248, 1100, 990, 835 cm ^"1 .

IR (Film; polarer Alkohol): 3650, 3460 (breit), 3025, 2930, 2857, 1735, 1237, 1460, 1372, 1100, 990, 836 cm" ¹ .

Zur Acetylierung gibt man zu einer Lösung aus 129 mg des vorstehend beschriebenen unpolaren Alkohols in 0.4 ml Pyridin 0.2 ml Acetanhydrid und rührt 6 Stunden bei 24 °C. Anschließend engt man im Vakuum unter Toluolzusatz ein. Den so erhaltenen Rückstand reimgt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Essigsäureethylester erhält man 81.2 mg des Acetats als farbloses Öl. IR (CHCI3): 3005, 2930, 2860, 1725, 1465, 1375, 1255, 992, 838 cm" ¹ .

ERSATZBLATT

Zur Silyletherspaltung rührt man 77.2 mg des vorstehend hergestellten Acetats in 0.5 ml Tetrahydrofuran mit 91.3 mg Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat bei 24 °C unter Argon für 3 Stunden. Anschließend verdünnt man mit 70 ml Diethylether, wäscht dreimal mit je 20 ml Wasser, einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Nach Filtration über Kieselgel mit Hexan /Essigsäureethylester erhält man 47.1 mg des 1-Alkohols als farbloses Öl. Dieser wird in 6 ml Essigsäureethylester gelöst und unter Zugabe von 440 mg Platin(IV)oxid in einer Sauerstoffatmosphäre für 4 Stunden gerührt. Anschließend wird vom Katalysator abgesaugt und im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-50% Essigsäureethylester erhält man 41.3 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHC1 ₃ ): 3625, 3490 (breit), 3005, 2930, 2860, 1725, 1468, 1373, 1252, 992 cm" ¹ .

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

23a) cis-f lRSVl-Formyl-f2RSV2-ff 1E.3EU5S oder 5RV5-acetoxy-1.3- tridecadienvO-cycloheptan fDiastereomer B

In Analogie zu Beispiel le) erhält man aus 753 mg (5S oder 5R)-5-Acetoxy-l-[cis-l- hydroxymethyl-cyclohept-2-yl]-(lE,3E)-trideca-l,3-dien (Diastereomer B, 4. Fraktion aus Beispiel ld)) 595 mg der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wird. IR (CHCI3): 3005, 2935, 2858, 2742, 1725, 1460, 1372, 1250, 990 cm\' ¹ .

Beispiel 24 f+/-Vf5S oder 5RV5-Acetoxy-5-[cis-f2RSV2-ff !E.3EVf5S oder 5RV5-acetoxy-1.3- tridecadienyl-flRSVcycloheptylj-pentansäure fDiastereomer B, pol-5

Zur Acetylierung gibt man zu einer Lösung aus 400 mg des in Beispiel 23 erhaltenen polareren Alkohols in 1.2 ml Pyridin 0.6 ml Acetanhydrid und rührt 6 Stunden bei 24 °C. Anschließend engt man im Vakuum unter Toluolzusatz ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Essigsäureethylester erhält man 322.7 mg des Acetats als farbloses Öl. IR (CHCI3): 3005, 2930, 2858, 1725, 1464, 1375, 1253, 992, 838 cm" ¹ .

_e ^« AT?R! ATT

Zur Silyletherspaltung rührt man 318.7 mg des vorstehend hergestellten Acetats in 2.1 ml Tetrahydrofuran mit 376.7 mg Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat bei 24 °C unter Argon für 3 Stunden. Anschließend verdünnt man mit 150 ml Diethylether, wäscht dreimal mit je 30 ml Wasser, einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Nach Filtration über Kieselgel mit Hexan /Essigsäureethylester erhält man 198 mg des 1-Alkohols als farbloses Öl. Dieser wird in 26 ml Essigsäureethylester gelöst und unter Zugabe von 1.95 g Platin(IV)oxid in einer Sauerstoffatmosphäre für 4 Stunden gerührt. Anschließend wird vom Katalysator abgesaugt und im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0- 50% Essigsäureethylester erhält man 200 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHC1 ₃ ): 3625, 3480 (breit), 3005, 2930, 2860, 1725, 1465, 1373, 1250, 990 cm" ¹ .

Beispiel 25 f+/-Vf5R oder 5SV5-Acetoxy-5-[cis-f2RSV2-ff lE.3EVf 5S oder 5RV5-hvdroxy-1.3- tridecadienyl-f IRSVcycloheptylj-pentansäure fDiastereomer B, unpol-5^

In Analogie zu Beispiel 21 erhält man aus 41 mg (+/-)-(5R oder 5S)-5-Acetoxy-5-[cis-

(2RS)-2-((lE,3E)-(5S oder 5R)-5-acetoxy-l,3-tridecadienyl-(lRS)-cycloheptyl]- pentansäure (Diastereomer B, unpol-5) aus Beispiel 4) 18.7 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR(Film):3440(breit),3020, 2928,2858, 1737, 1713, 1458, 1375, 1442, 990cm\' ¹ .

Beispiel26 f+/-Vf5S oder 5RV5-Acetoxy-5-[cis-f2RSV2-ff 1E.3EK5S oder 5RV5-hvdroxy-1.3- tridecadienyl-flRSVcycloheptylj-pentansäure fDiastereomer B, pol-5^

In Analogie zu Beispiel 21 erhält man aus 80 mg (+/-)-(5S oder 5R)-5-Acetoxy-5-[cis-

(2RS)-2-((lE,3E)-(5S oder5R)-5-acetoxy-l,3-tridecadienyl-(lRS)-cycloheptyl]- pentansäure (Diastereomer B, pol-5) aus Beispiel 5) 62.4 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR(Film):3415,3100(breit), 3015, 2920, 2848, 1727, 1695, 1465, 1375, 1255, 990cm" ¹ .

Beispiel27 f+/-Vf5S oder 5RV5-Hvdroxy-5-[cis-f2RSV2-fflE.3EVf5S oder 5RV5-hvdroxy-1.3- tridecadienyl-f lRS -cvcloheptvI]-pentansäure fDiastereomer B, pol-5 und (+/-)-

ERSATZBLÄTT

f5S oder 5RV5-Hvdroxy-5-[cis-f2RSV2-ff !E,3EVf5S oder 5RV5-hvdroxy-l,3- tridecadienyl-flRSVcycloheptyl]-pentansäure-l,5-lacton fDiastereomer B. pol-5")

In Analogie zu Beispiel 22 erhält man aus 120 mg (+/-)-(5S oder 5R)-5-Acetoxy-5-[cis-

(2RS)-2-((lE,3E)-(5S oder 5R)-5-acetoxy-l,3-tridecadienyl-(lRS)-cycloheptylj- pentansäure (Diastereomer B, pol-5) aus Beispiel 5) 42.6 mg (+/-)-(5S oder 5R)-5-

Hydroxy-5-[cis-(2RS)-2-((lE,3E)-(5S oder 5R)-5-hydroxy-l,3-tridecadienyl-(lRS)- cycloheptyl]-pentansäure-l,5-lacton (Diastereomer B, pol-5) in einer unpolareren Fraktion und 3.5 mg (+/-)-(5S oder 5R)-5-Hydroxy-5-[cis-(2RS)-2-((lE,3E)-(5S oder 5R)-5- hydroxy-l,3-tridecadienyl-(lRS)-cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer B, pol-5) in einer polareren Fraktion als farblose Öle.

IR (Film; Lacton): 3445 (breit), 3020, 2928, 2858, 1735, 1460, 1242, 990 cm" ¹ .

IR(CHCI3. Säure): 3450 (breit), 3005, 2930, 2860, 1730, 1462, 1375, 1250, 990 cm\' ¹ .

Beispiel28 f+/-Vf5RSV5-Acetoxy-5-[trans-f2RSV2-fflE.3EVf5R oder 5SV5-acetoxy-1.3- tridecadienyl-f lRSVcycloheptyl]-pentan-l-ol fDiastereomer A)

Zu 639 mg Magnesium tropft man bei 24 °C unter Argon eine Lösung aus 2.93 g 4-Chlor- l-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-butan in 2.5 ml Tetrahydrofuran, fügt einen Kristall Iod hinzu, erwärmt 10 Minuten auf 70 °C, rührt 30 Minuten bei 24 °C und verdünnt mit 8.2 ml Tetrahydrofuran.

Zu einer Lösung von 1.56 g trans-(lRS)-l-Formyl-(2RS)-2-[(lE,3E)-(5R oder 5S)-5- acetoxy-l,3-tridecadienyl-cycloheptan (Diastereomer A) aus Beispiel 9a) in 3 ml

Tetrahydrofuran tropft man bei -70 °C unter Argon die obig hergestellte Grignard-Lösung, läßt auf -30 °C erwärmen und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Man gibt die

Reaktionsmischung auf 100 ml gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert dreimal mit je 100 ml Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit halbkonzentrierter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch mehrfache Chromatographie an Kieselgel. Mit

Hexan /Essigsäureethylester (85 + 15) erhält man 1.52 g des Alkohols als farbloses Öl. IR (CHCI3): 3610, 3460 (breit), 3005, 2930, 2860, 1724, 1467, 1378, 1255, 1100, 994,

840 cm ^"1 .

« _β ATZBLAT

Zur Acetylierung gibt man zu einer Lösung aus 1.51 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 4.32 ml Pyridin 2.16 ml Acetanhydrid und rührt 18 Stunden bei 0 °C. Anschließend verdünnt man mit 1 ml Wasser und engt im Vakuum unter Toluolzusatz ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Essigsäureethylester erhält man 1.23 g des Acetats als farbloses Öl. IR (CHC1 ₃ ): 3007, 2938, 2862, 1727, 1468, 1378, 1256, 1100, 993, 842 cπT ¹ -.

Zur Silyletherspaltung rührt man 1.23 g des vorstehend hergestellten Acetats in 8.3 ml Tetrahydrofuran mit 1.30 g Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat bei 24 °C unter Argon für 3 Stunden. Anschließend verdünnt man mit 70 ml Diethylether, wäscht dreimal mit je 20 ml Wasser, einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Essigsäureethylester erhält man 895 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR(CHCl ₃ ): 3625, 3460 (breit), 3005, 2930, 2860, 1725, 1460, 1375, 1255, 992 cm" ¹ .

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

28a)trans-flRSVl-Formyl-f2RSV2-[flE.3EVf5R oder5SV5-acetoxy-1.3-tridecadienyl- cycloheptan fDiastereomer A)

In Analogie zu Beispiel 20e) erhält man aus 1.61 g (5R oder 5S)-5-Acetoxy-l-[trans- l-hydroxymethyl-cyclohept-2-yl]-(lE,3E)-trideca-l,3-dien (Diastereomer A, 1. Fraktion aus Beispiel ld)) 1.56 g der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wird. IR (CHCI3): 3020, 2928, 2858, 2720, 1722, 1460, 1373, 1247, 990 cm"!.

Beispiel 29 f+AVf5RSV5-Acetoxy-5-[trans-f2RSV2-fflE.3EVf5S oder 5RV5-acetoxy-1.3-trideca- dienylVf lRS -cvcloheptyl]-pentan-l-oI fDiastereomer B

Zu 541 mg Magnesium tropft man bei 24 °C unter Argon eine Lösung aus 2.48 g 4-CWor- l-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-butan in 2.1 ml Tetrahydrofuran, fügt einen Kristall Iod hinzu, erwärmt 10 Minuten auf 70 °C, rührt 30 Minuten bei 24 °C und verdünnt mit 7.0 ml Tetrahydrofuran.

ERSATZBLATT

Zu einer Lösung von 1.31 g trans-(lRS)-l-Formyl-(2RS)-2-[(lE,3E)-(5S oder 5R)-5- acetoxy-l,3-tridecadienyl-cycloheptan (Diastereomer B) aus Beispiel 10a) in 2.5 ml

Tetrahydrofuran tropft man bei -70 °C unter Argon die obig hergestellte Grignard-Lösung, läßt auf -30 °C erwärmen und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Man gibt die

Reaktionsmischung auf 100 ml gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert dreimal mit je 100 ml Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit halbkonzentrierter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch mehrfache Flash-Chromatographie an Kieselgel.

Mit Hexan / Methyl-tert.-Butylether (92 + 8) erhält man 726 mg des Alkohols als farbloses

Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 3610, 3450 (breit), 3005, 2930, 2860, 1725, 1465, 1375, 1253, 1098, 992,

838 cm ^"1 .

Zur Acetylierung gibt man zu einer Lösung aus 718 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols in 2 ml Pyridin 1 ml Acetanhydrid und rührt 18 Stunden bei 0 °C. Anschließend verdünnt man mit 0.5 ml Wasser und engt im Vakuum unter Toluolzusatz ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Essigsäureethylester erhält man 687 mg des Acetats als farbloses Öl. IR (CHCI3): 3005, 2930, 2860, 1726, 1466, 1374, 1253, 1098, 992, 838 cm" ¹ .

Zur Silyletherspaltung rührt man 679 mg des vorstehend hergestellten Acetats in 4.6 ml Tetrahydrofuran mit 723 mg Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat bei 24 °C unter Argon für 3 Stunden. Anschließend verdünnt man mit 50 ml Diethylether, wäscht dreimal mit je 10 ml Wasser, einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-40% Essigsäureethylester erhält man 552 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHCI3): 3620, 3460 (breit), 3005, 2930, 2860, 1723, 1465, 1375, 1250, 992 cm" ¹ .

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

29a ^N )trans-flRSVl-Formyl-f2RS)-2-[flE.3E)-f5S oder 5RV5-acetoxy-1.3-tridecadienyl- cvcloheptan fDiastereomer B)

In Analogie zu Beispiel 20e) erhält man aus 1.36 g (5S oder 5R)-5-Acetoxy-l-[trans- l-hydroxymethyl-cyclohept-2-yl]-(lE,3E)-trideca-l,3-dien (Diastereomer B,

^• "3? ss !

3.Fraktion aus Beispiel ld)) 1.31 g der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.

IR (CHC1 ₃ ): 3020, 2930, 2858, 2720, 1723, 1460, 1372, 1250, 990 cm" ¹ .

Beispiel 30 f+/-Vf 5RSV5-Acetoxy-5-[trans-f2RSV2-fflE.3EK5R oder 5SV5-acetoxy-1.3- tridecadienyl-f IRSVcvcloheptylj-pentansäure fDiastereomer A)

Zur Oxidation löst man 891 mg der in Beispiel 28) hergestellten Titelverbindung in 45 ml Dichlormethan, versetzt unter Argon bei 0 °C mit 7.51 g Collins-Reagenz und rührt 1 Stunde bei 0 °C. Anschließend wird mit Diethylether verdünnt, mit Celite versetzt, über Celite abfiltriert und mit Diethylether gut nachgewaschen. Der nach dem Einengen erhaltene 1-Aldehyd wird ohne weitere Reinigung sofort in 51 ml Aceton gelöst, bei - 30 °C unter Argon mit 1.3 ml Jones-Reagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2555) versetzt und 20 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend gibt man 0.5 ml 2-Propanol hinzu, rührt 10 Minuten, verdünnt mit 100 ml Essigsäureethylester, schüttelt viermal mit je 30 ml gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-50% Essigsäureethylester erhält man 483 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3450, 3200 (breit),3020, 2930, 2858, 1738, 1710, 1458, 1372, 1242, 990 cm\' ¹ .

Beispiel 31 f+/-Vf5RSV5-Acetoxy-5-[trans-f2RSV2-fflE.3EVf5S oder 5RV5-acetoxy-1.3-trideca- dienylVf IRSVcvcloheptylj-pentansäure fDiastereomer B

Zur Oxidation löst man 541 mg der in Beispiel 29) hergestellten Titelverbindung in 27 ml Dichlormethan, versetzt unter Argon bei 0 °C mit 4.57 g Collins-Reagenz und rührt 1 Stunde bei 0 °C. Anschließend wird mit Diethylether verdünnt, mit Celite versetzt, über Celite abfiltriert und mit Diethylether gut nachgewaschen. Der nach dem Einengen erhaltene 1-Aldehyd wird ohne weitere Reinigung sofort in 30 ml Aceton gelöst, bei - 30 °C unter Argon mit 0.75 ml Jones-Reagenz versetzt und 20 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend gibt man 0.3 ml 2-Propanol hinzu, rührt 10 Minuten, verdünnt mit 100 ml Essigsäureethylester, schüttelt viermal mit je 30 ml halbkonzentzrierte wässrige Natriumchlorid-Lösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand

ERSATZBLÄTT

reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-40% Essigsäureethylester erhält man 326 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3450, 3200 (breit), 3020, 2928, 2858, 1738, 1710, 1460, 1372, 1240, 992 cm ^"1 .

Beispiel 32 ₊ /-Vf5RSV5-Acetoxy-5-[transJ2RS -2-ffl 3EVf5R oder 5S -5-hvdroxy-1.3- tridecadienylVf lRSVcvcloheptylJ-pentansäure fDiastereomer A

In Analogie zu Beispiel 21) erhält man aus 150 mg (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)-

2-((lE,3E)-(5R oder 5S)-5-acetoxy-l,3-tridecadienyl-(lRS)-cycloheptyl]-pentansä ure

(Diastereomer A) aus Beispiel 11) 121 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3440, 3200 (breit), 3020, 2928, 2857, 1737, 1712, 1458, 1375, 1242, 990 cm\' ¹ .

Beispiel 33 f+/- -f5RS -5-Acetoxy-5-[trans-f2RS -2-fflE.3E J5S oder 5RV5-hvdroxy-1.3- tridecadienyl -flRSVcycloheptyl]-pentansäure fDiastereomer B ^" )

In Analogie zu Beispiel 21) erhält man aus 125 mg (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)- 2-((lE,3E)-(5S oder 5R)-5-acetoxy-l,3-tridecadienyl-(lRS)-cycloheptyl]-pentansä ure (Diastereomer B) aus Beispiel 12) 89.8 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3440, 3100 (breit), 3020, 2925, 2860, 1730, 1705, 1467, 1375, 1260, 988 cm" ¹ .

Beispiel 34

(+/-)-( 5RS)-5-Hvdroxy-5-[trans-f2RSV2-fflE.3E -f5R oder 5SV5-hvdroxy-1.3- tridecadienyl -flRS)-cvcloheptyl]-pentansäure fDiastereomer A) und f+/- -f5RS ^" )-5- Hvdroxy-5-[trans-f2RS -2-fflE.3E -f5R oder 5S -5-hvdroxy-1.3-tridecadienv]-flRSV cvcloheptyl]-pentansäure-1.5-lacton fDiastereomer A)

In Analogie zu Beispiel 22 erhält man aus 170 mg (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)-

2-((lE,3E)-(5R oder 5S)-5-acetoxy-l,3-tridecadienyl-(lRS)-cycloheptyl]-pentansä ure

(Diastereomer A) aus Beispiel 11) 40.1 mg (+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[trans-(2RS)-2-

((lE,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-l,3-tridecadienyl-(lRS)-cycloheptyl]-pentansä ure-l,5- lacton (Diastereomer A) in einer unpolareren Fraktion und 8.8 mg (+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-

5-[trans-(2RS)-2-((lE,3E)-(5R oder 5S)-5-hydroxy-l,3-tridecadienyl-(lRS)-cycloheptyl]- pentansäure (Diastereomer A) in einer polareren Fraktion als farblose Öle.

IR (Film; Lacton): 3440 (breit), 3018, 2930, 2855, 1733, 1465, 1245, 900 cm" ¹ .

FtfβATZSLAT

IR(Film; Säure):3435(breit), 3200(breit), 3020,2925, 2855, 1725, 1463, 1380, 1255, 992cm ^-1 .

Beispiel35 f+/-Vf5RSV5-Hvdroxy-5-[trans-f2RS -2-fflE.3EVf5S oder 5RV5-hvdroxy-1.3- tridecadienylVf lRSVcvcloheptylj-pentansäure fDiastereomer B und f+/-Vf5RSV5- Hvdroxy-5-[trans-f2RSV2-fflE.3EU5S oder 5RV5-hvdroxy-1.3-tridecadienyl-flRSV cvcloheptyl]-pentansäure-1.5-lacton fDiastereomer B

In Analogie zu Beispiel 22 erhält man aus 125 mg (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)-

2-((lE,3E)-(5S oder 5R)-5-acetoxy-l,3-tridecadienyl-(lRS)-cycloheptyI]-pentansä ure

(Diastereomer B) aus Beispiel 12) 29 mg (+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[trans-(2RS)-2-

((lE,3E)-(5S oder5R)-5-hydroxy-l,3-tridecadienyl-(lRS)-cycloheptyl]- pentansäure-l,5-lacton (Diastereomeres B) in einer unpolareren Fraktion und 17.9 mg (+/-

)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[trans-(2RS)-2-((lE,3E)-(5S oder 5R)-5-hydroxy-l,3-tridecadienyl-

(lRS)-cycloheptyl]-pentansäure (Diastereomer B) in einer polareren Fraktion als farblose

Öle.

IR(Film;Lacton):3440(breit), 3020, 2925, 2858, 1732, 1464, 1245, 990 cm" ¹ .

IR(Film; Säure): 3415(breit), 3015, 2924, 2857, 1713, 1462, 1378, 1250, 990 cm" ¹ .

Beispiel36 f+/-V 5RSV5-Acetoxy-5-[trans-f2RSV2-fflE.3EH5R oder 5SV5-acetoxy-1.3- tridecadienvD-flRSVcvcloheptvIj-pentansäuremethylester fDiastereomer A)

Zu einer Lösung von 43 mg (+/-)-(5RS)-5-Acetoxy-5-[trans-(2RS)-2-((lE,3E)-

(5R oder 5S)-5-acetoxy-l,3-tridecadienyl-(lRS)-cycloheptyl]-pentansä ure (Diastereomer

A) aus Beispiel 30) in 4 ml Dichlormethan tropft man bei 0 °C unter Argon eine etherische

Diazomethan-Lösung bis zur bleibenden Gelbfärbung, rührt 15 Minuten bei 0 °C und engt anschließend im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch

Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Essigsäureethylester erhält man 36 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR(CHC1 ₃ ): 3005, 2935, 2860, 1730, 1460, 1376, 1255, 990 cm ^"1 .

Beispiel 37 f+/-Vf5RSV5-Hvdroxy-5-[trans-f2RSV2-fflE.3EVf5S oder 5RV5-hvdroxy-1.3-trideca- dienylVflRSVcvcloheptyl]-pentansäure-tris-fhvdroxymethylVam inomethansalz fDiastereomer B)

ERSATZBLATT

Zu einer Lösung von 10 mg (+/-)-(5RS)-5-Hydroxy-5-[trans-(2RS)-2-((lE,3E)- (5S oder 5R)-5-hydroxy-l,3-tridecadienyl-(lRS)-cycloheptyl]-pentansä ure (Diastereomer B) aus Beispiel 16) in 1.5 ml Acetonitril gibt man bei 70 °C eine Lösung von 4 mg Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan in 0.02 ml Wasser. Man läßt unter Rühren abkühlen, dekantiert nach 16 Stunden vom Lösungsmittel ab und trocknet den Rückstand im Vakuum. Man isoliert 3.3 mg der Titelverbindung als wachsartige Masse.

gRβATZBLATT