本发明涉及化学领域，特别涉及抗菌药物利奈 唑胺的中间体及其制备 方法以及合成利奈唑胺方法。 背景技术

利奈唑胺（ Linezolid )的化学名称为： （ S ) -N-((3-(3-氟 -4- ( 4-吗啉基 ) 苯基） -2-氧代 -5-

利奈唑胺是由 Pharmacia & Upjohn CoMP 1100611 any研制出的含 氟恶唑烷酮类抗菌药， 2000年在美国上市。 该药结构新颖， 作用机制独 特，作为抗菌药治疗耐多种药物的革兰阳性菌 和结核杆菌等感染； 由于与 其他抗菌药无交叉耐药性而备受国内外医药界 关注，有望成为继橫胺类和 奎诺酮类后又一大类新型的合成抗菌药。

其合成方法众多， 比较重要的几种是：

A. 由相应的胺或铵盐乙酰化制备 ( Moran R等， Org. Lett., 2008, 10(10), 1935-38 ):

B.由关键中间体 N-烷氧羰基 -3-氟 -4-吗啉基苯胺（Bl )与手性中间体

B2缩合制备 ( William R等， WO 02085849, 2002 ):

ococH,

CI ,NHCOCH, 路线 B

Bl B2

C.由上述中间体 Bl与手性原料 C2缩合得到关键中间体 CI ,再转化 为目标产物 (参见 Brickner S. J.等， J. Med. Chem, 1996, 39(3), 673-9 ): 路一线 C

CI

D.由关键中间体 Dl与三光气关环得到产物 （参见中国专利

CN101220001A ):

路线 D

：光气

D1

E.由原料异氰酸酯 E2与手性原料式 E3所示化合物缩合得到关键中 间体 E1 ,再环合制备产物（B.A.皮尔曼： CN1275122A, 2000-11-29; B.A. 皮尔曼： CN101353313A, 2009-01-28 ): 缩合

NHCOCH

E2 E3

Q

0

Q N- -NH 路线 E

.NHCOCH, ►

F C1

上述各条路线各有优缺点， 其共同特点是原料 Al , Bl , CI , D1 ,

E1的主体结构都含有 3-氟 -4-吗啉基苯胺基团， 其实 3-氟 -4-吗啉基苯胺 ( Fl )也是上述 Al , Bl , CI , Dl , El等中间体的共同原料:

但目前没有用 Fl直接合成利奈唑胺的报道。 发明内容

本发明的目的是提供一种新的利奈唑胺中间体 ，所述利奈唑胺中间体 可与 3-氟 -4-吗啉基苯胺 ( F1所示化合物）直接合成利奈唑胺， 方法路线 筒洁， 具有工业化意义。

本发明所述利奈唑胺中间体， 化学名称为（ S ) -N-(3-氯 -2-烷氧羰氧基

-1-丙基）乙酰胺， 其结构如式 F2所示：

F2

其中 R为烃基。

作为优选， 其中 R为烷基或芳基。

更优选地， 其中 R为曱基、 乙基、 丙基或苄基。

本发明还提供式 F2所示化合物的制备方法， 由（ S ) -N-(3-氯 -2-羟基 -1-丙基）乙酰胺 (结构如式 E3所示)与结构式如式 F4所示化合物进行缩合 反应制备， 其反应式如下：

E3 F4 F2 作为优选， 式 F4所示化合物与 （S ) -N-(3-氯 -2-羟基 -1-丙基）乙酰胺 的摩尔比为 1:1.1-1.3。

作为优选， 所述缩合反应在缚酸剂的存在下进行。 更优选地， 所述缚 酸剂为有机胺或无机碱； 所述有机胺为三乙胺、 吡啶， 所述无机碱为碳酸 钾或碳酸钠。

作为优选， 式 F4所示化合物与缚酸剂的摩尔比为 1 : 1.1-1.5。

作为优选， 所述缩合反应在惰性溶剂或偶极非质子溶剂存 在下进行。 更优选地， 所述惰性溶剂为 代烃， 优选为二氯曱烷、 氯仿、 二氯乙烷或 氯苯； 所述偶极非质子溶剂为四氢呋喃、 Ν,Ν-二曱基曱酰胺、 Ν,Ν-二曱 基乙酰胺或丙酮。

作为优选， 所述惰性溶剂或偶极非质子溶剂与 （ S ) -Ν-(3-氯 -2-羟基 -1-丙基）乙酰胺的质量比为 3-5: 1。

作为优选， 所述缩合反应温度为 10°C-40°C , 优选为 15-30°C。

本发明所述式 F2所示化合物的制备中， 缩合反应可用气相色谱、 液 相色谱、 薄层色谱等多种方法跟踪及分析。 当反应结束后， 使用 THF或 丙酮等与水混溶的低沸点溶剂时可蒸出溶剂， 然后加入水及有机溶剂分 层， 有机层水洗后干燥， 然后蒸去溶剂得到产物； 当使用 DMF,DMA等 高沸点溶剂或二氯曱烷等与水不混溶的溶剂时 ，也可以直接加水和有机溶 剂分层， 然后有机层水洗、 干燥， 回收溶剂后得产物式 F2所示化合物。

所述缩合反应温度为 10°C到 40°C较好， 15-30°C最好， 温度过低时反 应慢， 温度过高时易发生副反应而使收率降低； 可采用水浴等控温方法。

本发明所述式 F2所示化合物的制备方法优选地加料方式如下� �� 首先 将原料式 E3所示化合物 （ S ) -N-(3-氯 -2-羟基 -1-丙基）乙酰胺用 3-5倍量 溶剂溶解或悬浮，然后加入缚酸剂，水浴保温 下滴加另一原料氯曱酸酯类 和剩余溶剂的混合液； 滴加完毕后继续反应 3-4小时， 待色谱跟踪反应完 毕后进行处理得到目标产物式 F2所示化合物。

在上述式 F2所示化合物的制备方法中，如果 R为曱基、乙基或苄基， 则其原料式 F4所示化合物分别为氯曱酸曱酯，氯曱酸乙酯� ��氯曱酸苄酯， 这些原料来源丰富， 成本低， 比较具有工业化意义； 当 R为其它取代基， 式 F4所示化合物也相应予以改变。

本发明还提供一种合成利奈唑胺的方法， 由 3-氟 -4-吗啉基苯胺在惰 性溶剂存在下与式 F2所示化合物缩合反应， 得到利奈唑胺：

F2

其中 R为烃基， 优选 R为烷基或芳基， 更优选为曱基、 乙基、 丙基 或苄基。

路线 F

作为优选，式 F2所示化合物与 3-氟 -4-吗啉基苯胺的摩尔比为 1.1 - 1.3：

1 ,

作为优选，所述反应在惰性溶剂或偶极非质子 溶剂存在下进行。更优 选地，所述惰性溶剂为 代烃，优选为二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷或氯 苯; 所述偶极非质子溶剂为四氢呋喃、 Ν,Ν-二曱基曱酰胺、 Ν,Ν-二曱基乙酰 胺或丙酮。

作为优选， 所述惰性溶剂或偶极非质子溶剂与 3-氟 -4-吗啉基苯胺的 质量比为 5-10: 1。

作为优选， 所述反应温度为 100-160°C。

上述的制备方法中，式 F1所示化合物 3-氟 -4-吗啉基苯胺为常用的原 料； 可按照文献方法制备， 参见（赵肖玉等， 利奈唑胺合成工艺的改进， 华西药学杂志， 2007,22 ( 2 ), 179-181 )。

在以 3-氟 -4-吗啉基苯胺与 （S ) -N-(3-氯 -2-烷氧羰氧基 -1-丙基）乙酰 胺类化合物（式 F2所示化合物）反应制备利奈唑胺时， 其过程按如下方 式进行：

首先， 3-氟 -4-吗啉基苯胺与如式 F4所示化合物的氯原子邻位碳发生 亲核取代反应后，发生分子内关环反应得到产 物利奈唑胺，在此反应中很 可能会产生副反 E1 :

E1

3-氟 -4-吗啉基苯胺与式 F2所示化合物进行缩合反应可用液相色谱及 薄层色谱等多种方法跟踪及分析。 当反应结束后， 可蒸出溶剂， 然后加入 水及有机溶剂分层， 有机层水洗后干燥， 然后蒸去溶剂得到产物粗品； 当 使用 DMF,DMA等高沸点溶剂时， 也可以直接加水析出固体粗品； 产物 粗品可柱层析提纯或重结晶精制。

3—氟 -4-吗啉基苯胺与式 F2所示化合物缩合反应温度为 100°C到 160°C较好， 温度过低时反应不易进行， 温度过高时易发生副反应而使收 率降低。

3-氟 -4-吗啉基苯胺与式 F2所示化合物缩合反应的加料方式如下： 首 先将原料 3-氟 -4-吗啉基苯胺用溶剂优选 4-7倍量溶解或悬浮， 然后保温 下滴加另一原料式 F2所示化合物和剩余溶剂的混合液； 滴加完毕后继续 反应， 待色谱跟踪反应完毕后进行处理得到目标产物 利奈唑胺。

与现有技术相比， 本发明具有以下优点：

1、 合成式 F2所示化合物的方法以及合成利奈唑胺的方法� ��，反 应原料结构筒单， 易制备， 成本低。

2、 反应体系温和， 副反应少，

3、 产品纯度和收率高， 反应产生的污染物少。 具体实施方式 法， 本领域技术人员可以借鉴本文内容， 适当改进工艺参数实现。 特别需 要指出的是， 所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说 是显而易见 的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方 法及应用已经通过较佳实施 例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发 明内容、精神和范围内对本 文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组 合，来实现和应用本发明技 术。

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的 技术方案， 下面结合具 体实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例中使用的分析仪器与设备：核磁共振仪 ： BrukerAVANCE DMX II I 400M ( TMS内标）； 紫外光语仪： LabTech UV2000型， 薄层层析硅 胶板 (GF254)。 实施例 1: 3-氟 -4-吗啉基苯胺 ( F1 ) 的制备

按照文献方法制备（赵肖玉等， 利奈唑胺合成工艺的改进， 华西药学 杂志， 2007,22 ( 2 ), 179-181 )。 在配有回流冷凝管和滴加漏斗的 1000ml 四口瓶中， 加入 36.2g ( 0.16mol ) 3-氟 -4-吗啉基硝基苯， 10%Pd/C3.2克， 曱酸铵 30.4克（ 0.49mol )和丙酮 500毫升， 搅拌于 45 ~ 50°C反应 4小 时， 薄层跟踪反应结束（展开剂： 乙酸乙酯： 石油醚 = 1 : 1 )后冷却到室 温。 抽滤， 滤液减压蒸出溶剂得固体粗品， 用曱苯重结晶后得固体 28.1 克 (收率 89.5 % )。 结

^Μ^δ, ppm, 400MHz , CDC1 ₃ ): 2.983(s, 4H, (-CH ₂ -N) ₂ ); 3.606 (s, 2H, NH ₂ ); 3.863 ( s, 4H, (-CH ₂ -0) ₂ ); 6.407(d, 1H, J=8.0, Ar-H); 6.435(d, 1H, J=13.6, Ar-H); 6.828(s, lH, Ar-H);

¹³ CNMR(5, ppm, 400MHz , CDC1 ₃ ): 51.74, 51.76; 67.16; 103.76, 104.00; 110.60, 110.62; 120.22, 120.27; 131.64, 131.73; 142.83, 142.93; 155.53, 157.97 实施例 2: ( S ) -N-(3-氯 -2-羟基 -1-丙基）乙酰胺类化合物（式 E3所示 化合物） 的制备

按照文献方法制备（B.A.皮尔曼： CN1275122A, 2000-11-29; B.A. 皮尔曼： CN101353313A, 2009-01-28 )。在配有温度计和滴加漏斗的 500ml 四口瓶中， 加入（ S ) -(3-氯 -2-羟基 -1-丙基)盐酸盐 30克和 240ml四氢呋 喃， 冷浴冷却到 -40°C , 搅拌下加入 31.5毫升三乙胺； 搅拌 5分钟后保持 -40 °C滴加入 20.4毫升乙酸酐， 然后搅拌于 1小时内升温到 20 ~ 25°C。 过 滤， 滤液用酸式硅酸镁处理后减压过滤， 蒸出溶剂四氢呋喃， 残留物用快 速色谱法纯化（硅胶， 用 75-100%乙酸乙酯： 环己烷梯度洗脱）， 得到目 标产物 26.3克。 结构确

iHNMR , ppm, 400MHz, D ₂ 0 ): 1.884(s, 3H, C ₅ H); 3.155-3.293 (m, 2H _; CiH) ； 3.443-3.582 ( m, 2H, C ₃ H ); 3.859-3.889 ( m, 1H, C ₂ H )

1 ³ CNMR(5, ppm, 400MHz , D ₂ 0 ): 20.25; 40.19; 42.65; 69.74; 173.03 实施例 3: ( S ) -N-(3-氯 -2-曱氧羰氧基 -1-丙基）乙酰胺类化合物（F2 , R为曱基） 的制备

在配有温度计和滴加漏斗的 100ml四口瓶中， 力口入 5.1g ( 0.033mol ) 式 E3所示化合物， 4.55g ( 0.045mol )克三乙胺和 15毫升二氯曱烷， 水 浴保温于 15-20°C下滴加氯曱酸曱酯 3.82g ( 0.04mol )和 8毫升二氯曱烷 的混合液； 滴加完毕后继续反应 3-4小时。 加入 20ml水后搅拌 5分钟， 静置分层。 有机层 20毫升水洗后无 回收干溶剂得粗品 5.4g, 为目标产物 F2 ( R为曱基， 收率 78.1 % ), 是无色液体。 结构确认:

^MRCa, ppm, 400MHz , D ₂ 0 ): 2.008(s, 3H, C ₅ H); 3.498-3.591, 3.627-3.701 (m, m, 2H, CiH); 3.627-3.701, 3.724-3.766 (m, m, 2H, C ₃ H); 3.830(s, 3H, C ₇ H); 4.943-4.995 (m, 1H, C ₂ H); 5.971 (s, 1H, -NH); 实施例 ⁴ : ( S ) -N-(3-氯 - ² -乙氧羰氧基 -1-丙基）乙酰胺类化合物（F ² , R为乙基） 的制备

在配有温度计和滴加漏斗的 100ml四口瓶中， 力口入 5.1g ( 0.033mol ) 式 E3所示化合物， 5.1g ( 0.065mol )克吡啶和 15毫升二氯乙烷， 水浴保 温于 15-20°C下滴加氯曱酸乙酯 4.7g ( 0.043mol )和 8毫升二氯乙烷的混 合液； 滴加完毕后继续反应 3-4小时。 加入 20ml水后搅拌 5分钟， 静置 分层。 有机层 20毫升水洗后无水硫酸镁干燥， 回收干溶剂得粗品 5.8g, 为目标产物 F2 ( R为乙基， 收率 78.6 % ), 是无色液体。 结构确认：

^MRCa, ppm, 400MHz , D ₂ 0 ): 1.340(t, 3H, J=7.2, C ₈ H); 2.006(s, 3H, C ₅ H); 3.499-3.592, 3.625-3.686 (m, m, 2H, dH); 3.625-3.686, 3.721-3.763 (m, m, 2H, C ₃ H); 4.240(q, 2H, J=7.2, C ₇ H); 4.940-4.992 (m, 1H, C ₂ H); 5.906(s, 1H, -NH); 实施例 5: ( S ) -N-(3-氯 - ² -苄氧羰氧基 -1-丙基）乙酰胺类化合物（F ² , R为苄基） 的制备

在配有温度计和滴加漏斗的 100ml四口瓶中， 力口入 5.1g ( 0.033mol ) 式 E3所示化合物， 4.0g ( 0.04mol )克三乙胺和 15毫升四氢呋喃， 水浴 保温于 15-20°C下滴加氯曱酸苄酯 6.2g ( 0.036mol )和 8毫升四氢呋喃的 混合液； 滴加完毕后继续反应 3-4小时。 先减压蒸干四氢呋喃， 然后加入 二氯曱烷 30毫升和水 20ml后搅拌 5分钟， 静置分层。 有机层 20毫升水 洗后无水硫酸镁干燥， 回收干溶剂得粗品 6.9g, 为目标产物 F2 ( R为苄 基， 收率 73.2 % ), 是

^Μ^δ, ppm, 400MHz , D ₂ 0 ): 2.236(s, 3H, C ₅ H); 3.441-3.807 (m, 4H CiH, C ₃ H); 4.955-4.985 (m, 1H, C ₂ H); 5.157(s, 2H, C ₇ H); 6.101(s, 1H, -NH); 7.250-7.368(m, 5H, Ar-H); 实施例 6: 不同条件下 （S ) -N-(3-氯 -2-曱氧羰氧基 -1-丙基)乙酰胺类 化合物 （F2, R为曱基） 的制备

在配有温度计和滴加漏斗的 100ml四口瓶中， 加入 1.52g ( O.Olmol ) 式 E3所示化合物， 一定量缚酸剂和 5毫升溶剂 （缚酸剂和溶剂种类及数 量见表 1 ) , 水浴保温于一定温度下（温度见表 1 )滴加氯曱酸曱酯（量见 表 1 )和 2毫升上述溶剂的混合液； 滴加完毕后继续反应 3-4小时。 加入 10ml水后搅拌 5分钟，静置分层。有机层 10毫升水洗后无水硫酸镁干燥， 回收干溶剂得粗品， 为目标产物 F2 ( R为曱基， 收率见表 1 ), 是无色液 体， 核磁谱图与实施例 3相同。

表 1 : 采用不同的缚酸剂和不同溶剂替代三乙胺和二 氯曱烷， 结果如 下表：

所得到的产品合并得 F2粗品 （R为曱基） 10.7克， 用于下面实施例 10 的缩合反应条件实验。 实施例 7: F1与 F2 ( R为曱基）缩合制备利奈唑胺

在配有温度计、回流冷凝管和滴加漏斗的 250ml四口瓶中，加入 1.96g ( O.Olmol ) Fl , 15mlDMF, 在滴加漏斗中放 2.52克 F2 ( R为曱基, 0.012 mol )和 5mlDMF的混合溶液， 搅拌于 145-155°C滴加。 约 1小时后滴加 完毕，之后继续保温搅拌 4小时，薄层分析反应完毕（展开剂： 乙酸乙酯： 石油醚 = 1： 1 ), 减压蒸出溶剂 DMF , 向残留物中加 30ml氯仿和 50ml 水后搅拌溶解， 静置分层。 有机层水洗后回收干溶剂得粗品 2.61g, 用乙 酸乙酯重结晶后 认：

^Μ^δ, ppm, 400MHz , CDC1 ₃ ): 2.024(s, 3H, -CH ₃ ); 3.055 (t, 4H, J=4.8, (-CH ₂ -N) ₂ ) ； 3.616-3.664 ( m, 2H,CH ₂ -NH ); 3.773 ( dd, IH, J=9.2, J=6.8, N-CH ₂ ); 3.870(t, 4H, J=4.8, (-CH ₂ -0) ₂ ); 4.015(t, IH, J=8.8, N-CH ₂ ); 4.62-4.778 ( m, IH, O-CH ); 6.782(t, IH, J=4.4, NH); 6.935(t, IH, J=9.2, Ar-H); 7.085( dd, IH, J=8.8, J=1.6, Ar-H ); 7.45K dd, IH, J=8.8, J= 1.6, Ar-H ) 1 ³ CNMR(5, ppm, 400MHz , CDC1 ₃ ): 22.97; 41.94; 47.67; 50.98, 51.01 ; 66.88; 71.86; 107.34, 107.60; 113.85, 113.88; 118.85, 118.89; 133.06, 133.16; 136.27, 136.37; 154.24, 156.69; 154.31 ; 171.24 实施例 8: Fl与 F2 ( R为乙基）缩合制备利奈唑胺

在配有温度计、回流冷凝管和滴加漏斗的 250ml四口瓶中，加入 1.96g ( O.Olmol ) Fl , lOmlDMF, 在滴加漏斗中放 2.68克 F2 ( R为乙基， 0.012 mol )和 5mlDMF的混合溶液， 搅拌于 145-155°C滴加。 约 1小时后滴加 完毕，之后继续保温搅拌 4小时，薄层分析反应完毕（展开剂： 乙酸乙酯： 石油醚 = 1： 1 ), 减压蒸出溶剂 DMF , 向残留物中加 30ml氯仿和 50ml 水后搅拌溶解， 静置分层。 有机层水洗后回收干溶剂得粗品 2.73g, 用乙 酸乙酯重结晶后得白色固体 2.52克（收率 74.5 % ); 核磁氢谱与实例 7相 同。 实施例 9: F1与 F2 ( R为苄基）缩合制备利奈唑胺

在配有温度计、回流冷凝管和滴加漏斗的 250ml四口瓶中，加入 1.96g ( O.Olmol ) Fl , 12mlDMF, 在滴加漏斗中放 3.43克 F2 ( R为苄基， 0.012 mol )和 5mlDMF的混合溶液， 搅拌于 145-155°C滴加。 约 1小时后滴加 完毕，之后继续保温搅拌 4小时，薄层分析反应完毕（展开剂： 乙酸乙酯： 石油醚 = 1： 1 ), 减压蒸出溶剂 DMF , 向残留物中加 30ml氯仿和 50ml 水后搅拌溶解， 静置分层。 有机层水洗后回收干溶剂得粗品 2.43g, 用乙 酸乙酯重结晶后得白色固体 2.19克（收率 67.6 % ); 核磁氢谱与实例 7相 同。 实施例 10: 不同条件下 F1与 F2 ( R为曱基）缩合制备利奈唑胺 在配有温度计、回流冷凝管和滴加漏斗的 100ml四口瓶中，加入 0.98g ( 0.005mol ) Fl和 5毫升溶剂 （溶剂种类及数量见表 2 ), 搅拌于一定温 度下（温度见表 2 )滴加 F2 ( R为曱基， 量见表 2 )和一定量上述溶剂的 混合液； 滴加完毕后继续反应 3-4小时。 减压蒸出溶剂后向残留物中加 30ml氯仿和 50ml水搅拌溶解，静置分层。有机层水洗后回� �干溶剂得粗 品， 用乙酸乙酯重结晶后得白色固体； 核磁氢谱与实例 7相同。

表 2采用不同条件的缩合反应结果

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指 出，对于本技术领域的 普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前 提下，还可以做出若干改进 和润饰， 这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。