Compositions pharmaceutiques à action locale administrables par application cutanée

La peau est une barrière naturelle de l'organisme qui peut être le siège d'affections diverses comme des désordres inflammatoires, des réactions allergiques d'intensité variable, des infections par des micro-organismes tels que des bactéries, des champignons microscopiques ou des virus. C'est un tissu constitué de différentes couches cellulaires qui assure notamment un rôle de protection vis-à-vis des tissus internes.

Si la peau peut être le siège de différentes affections, elle présente l'avantage, contrairement à d'autres tissus de l'organisme de permettre une certaine facilité d'accès, de sorte que la plupart des médicaments qui sont destinés à traiter des désordres cutanés tels que des dermatoses sont administrés directement sur la peau (application cutanée).

En fonction de la nature des affections et des propriétés de l'agent thérapeutique utilisé par l'homme du métier, ce dernier peut avoir recours à des formes galéniques diverses comme des présentations pulvérulentes (poudres cutanées), des préparations liquides (lotions, liniments) ou semi- solides (crèmes et pommades cutanées) de façon à obtenir le meilleur effet thérapeutique possible.

Malgré les différents types de formes galéniques mentionnés supra, il arrive que certains agents thérapeutiques administrés localement (par voie topique) possèdent une très faible efficacité lorsqu'ils sont appliqués par voie cutanée, ce qui, dans certains cas, limite significativement leur utilisation locale. En effet, la peau étant constituée de couches cellulaires de compositions très différentes, celle-ci peut limiter significativement la diffusion de certains agents thérapeutiques au sein desdites couches cellulaires, et en particulier en ce qui concerne les agents thérapeutiques possédant une très faible solubilité dans l'eau (agents thérapeutiques peu solubles notamment caractérisés par une solubilité aqueuse inférieure à 10 mg/ml à température ambiante).

Le tableau ci-après présente quelques exemples d'agents thérapeutiques à visée dermatologique et à action locale faiblement solubles dans l'eau (au sens de la présente invention, les molécules thérapeutiques faiblement solubles dans l'eau désignent toute molécule dotée d'une action pharmacologique pouvant être appliquée sur la peau en vue d'une action locale dont la solubilité dans l'eau est inférieure à 10 mg/ml et plus particulièrement inférieure à 1 mg/ml à température ambiante) :

A titre d'exemple, le tableau présenté ci-après indique quelques valeurs de solubilité de molécules à visée dermatologique et action locale :

Classe Agent Solubilité aqueuse

Pharmacologique thérapeutique (à température

ambiante)

Anesthésique Lidocaïne <10mg/ml

Antiviral Aciclovir <10mg/ml

Anti-acné Istotrétinoine <10mg/ml

Imunomodulateur Ciclosporine A <10mg/ml

Antalgique Diclofénac <10mg/ml

Anti-inflammatoire Ketoprofène <10mg/ml

Antibiotique Acide Fusidique <10mg/ml

Antifongique Econazole, <10mg/ml

Ketoconazole Les faibles solubilités aqueuses de ces agents thérapeutiques peuvent, dans certains cas, entraîner deux types de restriction à leur administration par application cutanée :

- Une efficacité différée après une application locale ; cet

inconvénient se rencontre notamment lors de l'utilisation de compositions aqueuses à base de lidocaïne : en effet, ces compositions n'exercent leur action qu'après un temps de latence d'environ 30 minutes après leur application cutanée et nécessitent l'usage d'un pansement occlusif afin d'en améliorer l'efficacité.

- Une efficacité thérapeutique insuffisante lorsque ces agents

thérapeutiques sont administrés localement, ce qui requiert l'utilisation d'une voie d'administration alternative, telle que la voie orale. C'est ainsi qu'après une application cutanée, certains agents thérapeutiques dont le site d'action (cible pharmacodynamique) se situe dans le derme, n'atteignent leurs cibles qu'en très faible quantité du fait d'une très faible solubilité. Ainsi, ces agents thérapeutiques nécessitent d'être administrés par voie orale malgré tout l'intérêt que présenterait une application cutanée. Or, l'administration d'agents thérapeutiques par voie orale pour le traitement de pathologies cutanées implique nécessairement une absorption digestive du produit et sa dissémination dans tout l'organisme par voie systémique. Ce point peut devenir

particulièrement critique lorsque l'agent thérapeutique donne lieu à l'apparition d'importants effets secondaires liés à sa diffusion systémique.

A titre d'exemple, il peut être cité la ciclosporine A - immunosuppresseur appartenant à la famille des inhibiteurs de calcineurine - utilisée en dermatologie pour traiter certaines formes de psoriasis. En raison de l'efficacité insuffisante des formes galéniques de ciclosporine A

développées pour une application topique, le traitement du psoriasis à base de cet agent thérapeutique ne pouvait s'envisager jusqu'alors que par voie orale (notamment sous forme de capsules orales), ce qui occasionnait des effets secondaires très importants, bien connus de l'homme du métier, et en particulier une néphrotoxicité qui nécessitait une surveillance stricte tout au long du traitement. De tels effets secondaires significatifs limitaient jusqu'alors considérablement l'usage de cet agent thérapeutique, si bien que ce dernier, malgré son efficacité avérée en tant qu'immunosuppresseur, était uniquement indiqué dans des formes modérées à sévères du psoriasis lorsque d'autres traitements s'étaient révélés improductifs.

Un autre exemple concerne l'usage de l'aciclovir dans le traitement de l'herpès cutané et génital. En effet, dans la mesure où l'administration par voie locale de cette molécule n'offre pas une efficacité suffisante dans le traitement des indications susvisées, le prescripteur a recours à des formes galéniques d'aciclovir administrables par voie orale, tels que des comprimés, lesquels peuvent contenir entre 200 mg et 800 mg d'aciclovir pour des posologies d'administration de 1 à 5 comprimés par jour, ce qui rend l'observance de ces traitements particulièrement lourde.

Il est bien évident que si l'homme du métier disposait d'une forme topique efficace d'aciclovir pour traiter les herpès cutanés et génitaux, cela représenterait un traitement de choix pour ces pathologies.

Au regard de ce qui précède, il est donc manifeste qu'il existe un besoin important et non satisfait d'administrer des agents thérapeutiques à action locale par application cutanée sans faire face à une efficacité

thérapeutique différée ou insuffisante tout en évitant le passage de l'agent thérapeutique vers la circulation sanguine générale, et ce afin d'éviter l'apparition d'effets secondaires indésirables tels qu'indiqués supra.

Compte tenu de la nature non soluble des agents thérapeutiques susvisés, l'homme de l'art serait naturellement tenté d'utiliser des solvants organiques tels que l'éthanol, les éthers de glycol, les dérivés de la pyrrolidone, le diméthyl sulfoxyde, les huiles végétales naturelles ou modifiées de même que des surfactants tels que les dérivés de

condensation de l'oxyde d'éthylène et/ou de propylène afin d'améliorer la solubilité aqueuse desdits agents thérapeutiques. Or, il est connu de l'homme du métier que l'utilisation de telles substances dans une composition pharmaceutique à visée dermatologique est susceptible d'entraîner un passage systémique de même que des effets secondaires locaux notamment des réactions inflammatoires ou allergiques

incompatibles avec une utilisation pharmaceutique du produit.

C'est ainsi que la demanderesse s'est tournée vers la recherche de compositions ne comprenant pas de telles substances potentiellement irritantes à visée dermatologique et composées essentiellement d'eau. L'eau est en effet le solvant idéal pour des compositions dermatologiques à action locale du fait de son innocuité et de son excellente compatibilité physiologique avec les tissus cutanés.

Cette recherche est donc particulièrement délicate du fait que les compositions aqueuses envisagées contenant des agents thérapeutiques très peu solubles doivent cependant être suffisamment stables pour être compatibles avec un usage pharmaceutique. Par composition

pharmaceutique au sens de l'invention on entend donc une composition dont la stabilité est suffisante pour son application sur la peau notamment en ce qui concerne la solubilité de l'agent thérapeutique, lequel ne doit pas présenter des traces de précipitation dans la composition au terme de plusieurs mois de conservation.

En effet, les agents thérapeutiques indiqués ci-dessus étant très faiblement solubles dans l'eau, il existe un risque de précipitation prévisible de ceux-ci dans des compositions aqueuses telles que définies au sens de l'invention.

C'est ainsi que, de manière surprenante, la Demanderesse a découvert que des compositions pharmaceutiques aqueuses à action locale, administrables par application cutanée, comprenant un sel (soluble) du produit de condensation d'un acide aminé spécifique avec au moins un acide gras compris dans l'huile de coco et un agent thérapeutique faiblement soluble dans l'eau au sens de l'invention étaient susceptibles de faciliter l'administration desdits agents thérapeutiques par voie cutanée, en respectant les problématiques précédemment développées tout en assurant une stabilité compatible avec une utilisation

pharmaceutique du produit.

S'il est connu de l'homme du métier que certains N-acyl aminoacides peuvent être utilisés dans des compositions cosmétiques « anti-âge », cf. les demandes PCT WO 2010/026325 et WO 2010/023390, lesquelles divulguent des propriétés régulatrices de ces composés vis-à-vis de certaines cellules de la peau en vue d'obtenir les effets cosmétiques souhaités, en revanche l'état de la technique ne divulgue, pas plus que ne suggère, l'utilisation d'un produit de condensation entre un acide aminé donné et au moins un acide gras compris dans l'huile de coco en vue d'accroître la solubilité aqueuse d'agents thérapeutiques faiblement solubles dans l'eau, tout en respectant les problématiques précédemment développées. La demande de brevet français FR-A-2935379 divulgue d'une part l'utilisation de N-Acyl aminoacides comme principes actifs cosmétiques et pharmaceutiques pour réguler la proportion de kératinocytes basaux de l'épiderme de la peau humaine et, d'autre part, des compositions cosmétiques de type anti-âge contenant de tels N- Acyl aminoacides. Ces compositions cosmétiques, telles que mentionnées dans les exemples 1 ,2 et 3 de FR-A-2935379, peuvent comprendre, en outre, de nombreux autres constituants tels que des agents émollients (glycérine, squalane), des additifs émulsionnants (MONTANOV™, MONTANOX™) ainsi que des conservateurs (SEPICIDE™ LD, chlorphénésine). Ainsi, les applications visées par les exemples de cette demande de brevet français se limitent strictement à une utilisation dans le domaine de la cosmétique. Qui plus est, FR-A-2935379 ne divulgue, pas plus que ne suggère, la possibilité d'utiliser lesdits N-Acyl aminoacides afin de favoriser la solubilisation de molécules thérapeutiques (principes actifs) faiblement solubles dans l'eau, en vue d'obtenir une action locale, après administration par voie cutanée.

La demande internationale WO 02/076506 divulgue, quant à elle, des systèmes dispersés à usage pharmaceutique comprenant au moins un principe actif, au moins un lipoaminoacide constitué par l'association d'un acide gras et d'un aminoacide en tant que promoteurs d'absorption intestinale ou pulmonaire, selon que le système dispersé est

respectivement sous une forme galénique adaptée à une administration orale ou sous une forme galénique adaptée à une administration au niveau des poumons.

En outre, ces systèmes dispersés sont à action systémique et en aucun cas à action locale (cf. WO 02/076506, page 3, lignes 21 -24 et Exemple 4, ce dernier ayant trait à un système dispersé transdermique, c'est-à-dire un système dispersé permettant de traverser la peau et le diffuser dans tout l'organisme dans un but thérapeutique).

De surcroît, les Exemples 1 à 8 ont trait à des systèmes dispersés comprenant notamment des surfactants (tels que le PEG30

polyhydroxystéarate) et les solvants (comme le propylène glycol ou ses dérivés), de même que des composés lipophiles (tels que l'huile de soja ou l'acide oléique), et ce dans des proportions importantes (en moyenne, le total de ces composés dépasse 50% du poids de la composition). Or, l'usage de tels composés dans de telles proportions ne peut être compatible avec une administration par application cutanée du fait des effets indésirables prévisibles de nature inflammatoire ou allergique qu'ils induiraient comme notamment des rougeurs, des irritations, des œdèmes, etc. De ce fait ; l'utilisation de tels systèmes ne peut être envisagée pour une action locale par application cutanée.

La demande internationale WO 03/055528, également au nom de la Demanderesse, se limite à décrire d'une manière générale, des

complexes ioniques issus directement de la combinaison entre un acylaminoacide et une molécule biologiquement active en vue d'obtenir une meilleure absorption et un effet systémique. Cette demande internationale ne divulgue en aucune manière une composition

pharmaceutique à action locale, administrable par application cutanée, au sens de la présente invention. Ce document appartient donc également à l'arrière plan technologique.

Un objet de la présente invention consiste donc en une composition pharmaceutique aqueuse à action locale, administrable par application cutanée, comprenant : - au moins un sel d'un produit de condensation d'un acide aminé de formule générale (I)

NH,~CH~COOH

R

(I)

avec au moins un acide gras compris dans l'huile de coco ; et - au moins un agent thérapeutique;

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et ledit agent thérapeutique est sélectionné dans le groupe constitué par les molécules thérapeutiques destinées à une application locale.

Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, ladite composition comprend un agent thérapeutique qui présente une solubilité dans l'eau à température ambiante égale ou inférieure à 10 mg/ml. De manière avantageuse, l'agent thérapeutique présente une solubilité égale ou inférieure à 1 mg/ml, de préférence inférieure à 1 mg/ml.

Par « composition pharmaceutique aqueuse à action locale », on entend, au sens de la présente invention, une composition destinée à agir localement sur la peau (action topique) dans laquelle l'eau représente au moins 20% du poids de l'excipient.

« Action locale » signifie que l'activité pharmacologique de l'agent thérapeutique se produit localement, à savoir sans effet systémique.

L'expression « action locale » d'un médicament est employée par opposition à l'action systémique d'un médicament, laquelle implique que ledit médicament atteigne la circulation générale pour produire son activité pharmacologique.

« Application cutanée » désigne une application de l'agent thérapeutique sur toute ou partie de la peau d'un patient.

Le produit de condensation d'un acide aminé de formule générale (I) avec au moins un acide gras compris dans l'huile de coco, peut être défini comme un N-Acyl aminoacide (en l'espèce N-Acyl glycine ou N-Acyl alanine), c'est-à-dire un produit résultant de la condensation de la fonction aminé portée par l'acide aminé susvisé (respectivement glycine ou alanine, et de préférence L-glycine ou L-alanine) avec la fonction acide carboxylique portée par un ou plusieurs des acides gras compris dans l'huile de coco. Avantageusement, le N-Acyl aminoacide est un N-Acyl L-aminoacide, à savoir un N-Acyl L-glycine ou un N-Acyl L-alanine.

L'huile de coco contient généralement un mélange d'acides gras dont la longueur de la chaîne carbonée peut être comprise entre 6 et 18 atomes de carbone (mélange d'acides gras en Ce - Cis).

Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, l'on utilise, aux fins de la présente invention, le produit de condensation d'un acide aminé de formule générale (I) avec le mélange des acides gras constituant l'huile de coco dans leur proportion respective. Ce produit de condensation peut donc être défini comme un N-Cocoyl aminoacide (en l'espèce N- Cocoyl glycine ou N- Cocoyl alanine). L'invention concerne donc également toute composition pharmaceutique à action locale, administrable par application cutanée, comprenant au moins un constituant N-acyl Ce - Cis aminoacide, la partie « acyl » étant constituée par une chaîne grasse présente dans l'huile de coco. A titre d'exemple, les acides gras naturellement présents dans l'huile de coco sont généralement l'acide caproïque, l'acide caprylique, l'acide caprique, l'acide laurique, l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide palmitoléique, l'acide stéarique, l'acide oléique, l'acide linoléique et l'acide linolénique. De préférence, la partie acyl sera exclusivement constituée de la chaîne grasse de l'acide laurique, myristique, caprylique ou caprique.

Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, le susdit produit de condensation (également désigné N-acyl aminoacide) est la N-Cocoyl Alanine (de préférence la N-Cocoyl L-Alanine), laquelle est constituée du mélange notamment des N-Lauroyl Alanine, N-myristoyl alanine, N-capryl alanine et N-capryloyl alanine selon les proportions en dérivés d'acides gras figurant usuellement dans l'huile de coco. Sans être limité par la théorie, il apparaît que le mélange des différents N-acyl alanine constituant la N-Cocoyl Alanine dans les proportions en dérivés d'acides gras figurant usuellement dans l'huile de coco permet d'obtenir des compositions pharmaceutiques selon la présente invention possédant d'excellentes propriétés en matière de solubilisation de l'actif et de stabilité.

Selon un mode de réalisation particulier, le susdit produit de condensation est la N-Lauroyl Alanine, et de préférence la N-Lauroyl L-Alanine.

Ledit produit de condensation est utilisé sous une forme salifiée. Cette forme salifiée est soluble dans l'eau et peut aisément être obtenue à l'aide d'une base organique aminée telle que la mono éthylamine, la diéthylamine ou d'une base inorganique telle que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium.

Il est important de noter que ce sel (soluble) dudit produit de condensation n'est pas complexé avec l'agent thérapeutique.

En outre, un des avantages majeurs associés aux compositions pharmaceutiques selon l'invention est que ces dernières sont stables et ne précipitent pas lorsque placées dans des conditions de stabilité usuelles. De manière particulièrement avantageuse, l'acide aminé est l'alanine, et de préférence la L-alanine, ce dérivé particulier permettant, de manière surprenante, d'obtenir des compositions qui présentent une excellente tolérance cutanée de même qu'une stabilité suffisante. Ceci permet d'envisager l'utilisation de ces compositions pour l'application cutanée d'un ou plusieurs médicaments.

Comme il est indiqué dans l'Exemple 2 (cf. ci-après), une étude de stabilité a permis de démontrer que la composition pharmaceutique à base de sel de cocoyl alanine de l'Exemple 1 permettait d'administrer un médicament par voie topique pour des applications cutanées.

A titre d'exemple comparatif, des compositions selon l'Exemple 1 ont été préparées en utilisant un acide aminé différent : la valine. Les

compositions de l'Exemple 1 ont donc été préparées en utilisant de la N- cocoyl valine sous forme de sel de sodium. Les compositions obtenues ont révélé une instabilité significative (cf. Exemple 4 infra), rendant inapte leur utilisation comme médicament. Au sens de la présente invention, l'expression « température ambiante », désigne une température de l'ordre de 20 à 25° C.

De manière particulièrement avantageuse, ladite composition ne comprend pas d'agents irritants, tels que des surfactants et des solvants ou co-solvants organiques, ce qui représente un avantage non

négligeable dans la mesure où la peau du patient à traiter est, en règle générale, particulièrement sensible et présente déjà des inflammations et/ou irritations. Par « agents irritants », l'on entend des substances susceptibles d'induire des symptomatologies inflammatoires au niveau cutané pouvant notamment se traduire par des œdèmes et des rougeurs.

De préférence, l'agent thérapeutique est sélectionné dans le groupe des molécules thérapeutiques destinées à une application locale appartenant à la famille :

- des antibactériens à visée cutanée comme l'acide fusidique ; des antiviraux à visée cutanée comme l'aciclovir ; des antifongiques, tels que les imidazolés comme l'econazole, le miconazole ou le kétoconazole ; des immunomodulateurs, de préférence, ceux sélectionnés dans le groupe des inhibiteurs de la calcineurine comme le tacrolimus, le pimécrolimus et la ciclosporine A ; des anti-inflammatoires stéroïdiens comme la prednisolone, la bétaméthasone ou la dexamathésone ;

des antalgiques ou des anti-inflammatoires non-stéroïdiens comme le diclofénac, le kétoprofène ou la phénylbutazone ; des anesthésiques locaux comme la lidocaïne ou la xylocaïne. Selon un mode de réalisation préféré, les molécules thérapeutiques destinées à une application locale sont sélectionnées parmi les

immunomodulateurs, de préférence parmi les inhibiteurs de la calcineurine comme le tacrolimus, le pimécrolimus et la ciclosporine A, ou parmi les anesthésiques locaux comme la lidocaïne ou la xylocaïne ;

avantageusement la molécule thérapeutique est la ciclosporine A.

Un autre objet de la présente invention est une composition

pharmaceutique telle que définie précédemment pour son utilisation en tant que médicament. En d'autres termes, la présente invention a également pour objet l'utilisation d'une composition pharmaceutique telle que précédemment définie pour obtenir un médicament.

Encore un autre objet de ladite invention est une composition

pharmaceutique telle que définie précédemment pour son utilisation en tant que médicament à action locale administrable par application cutanée.

L'invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour son utilisation en tant que médicament à action locale administrable par application cutanée:

dans le traitement des dermatoses tels que le psoriasis ou la dermatite atopique, et de préférence dans le traitement de dermatite atopique, lorsque l'agent thérapeutique est sélectionné parmi les immunomodulateurs et de préférence parmi les inhibiteurs de la calcineurine comme le tacrolimus, le pimécrolimus et la ciclosporine A ;

dans le traitement des infections cutanées d'origine bactérienne lorsque l'agent thérapeutique est un antibactérien tel que l'acide fusidique ; - dans le traitement des affections cutanées d'origine virale lorsque l'agent thérapeutique est un antiviral tel que l'aciclovir, la valaciclovir ou le ganciclovir ;

dans le traitement des affections cutanées d'origine fongique lorsque l'agent thérapeutique est un antifongique tel que les dérivés imidazolés comme l'econazole, le miconazole ou le kétoconazole ;

dans le traitement des inflammations cutanées lorsque l'agent thérapeutique est un anti-inflammatoire stéroïdien comme la prednisolone, la bétaméthasone ou la dexamathésone ;

dans le traitement des inflammations cutanées et des douleurs associées lorsque l'agent thérapeutique est un antalgique ou un anti-inflammatoire non-stéroïdien comme le diclofénac, le kétoprofène ou la phénylbutazone ; - dans la préparation à un geste chirurgical (notamment à visée curative ou de diagnostic) lorsque l'agent thérapeutique appartient à la famille des anesthésiques locaux comme la lidocaïne ou la xylocaïne. De préférence, la ciclosporine A sera utilisée pour traiter la dermatite atopique et le psoriasis.

D'un point de vue chimique, la ciclosporine A est un composé peptidique cyclique macromoléculaire composé de 1 1 acides aminés. Cette molécule présente un large spectre d'activités pharmacologiques utiles dont une activité immunosuppressive et anti-inflammatoire. La ciclosporine est hautement lipophile et hydrophobe ce qui la rend faiblement soluble dans l'eau. De par sa structure et ses propriétés physicochimiques, la ciclosporine A ne pénètre pas la peau (Stratum corneum). En conséquence, il était communément admis qu'il n'était pas possible d'administrer la cidosporine A par voie topique, principalement du fait que cette molécule présentait une très faible solubilité dans l'eau ce qui ne permettait pas d'obtenir une concentration suffisante en actif. L'utilisation des compositions pharmaceutiques aqueuses à action locale selon la présente invention permet d'administrer la cidosporine A par voie topique et d'obtenir une concentration suffisante en actif tout en conservant une excellente stabilité.

Le procédé d'obtention de la composition selon l'invention comprend les étapes suivantes : a Introduction d'un volume d'eau représentant entre 50% et 90%, et de préférence voisin de 75%, du poids total de l'eau de la composition obtenue in fine dans un récipient muni d'un agitateur ;

b Ajout d'une quantité souhaitée dudit sel du produit de

condensation jusqu'à complète solubilisation avec léger chauffage de la solution si nécessaire ;

c Ajout de l'agent thérapeutique sous agitation modérée à une température adaptée généralement comprise entre 25°C et 50°C ;

d Refroidissement de la solution formée sous agitation ; e Ajout d'une quantité souhaitée d'eau afin d'obtenir une

solution dûment dosée en agent thérapeutique

On entend par « léger chauffage », un chauffage à une température comprise entre 30°C et 70°C. De préférence, le sel du produit de condensation est ajouté dans une quantité comprise entre 1 % et 25% du poids final du produit, de

préférence dans une quantité comprise entre 5% et 15% du poids final du produit, avantageusement dans une quantité équivalente à environ 10% du poids final du produit et dans lequel l'agent thérapeutique est ajouté dans une quantité comprise entre 1 % et 10% du poids final du produit, de préférence dans une quantité comprise entre 4% et 8% du poids final du produit, avantageusement dans une quantité équivalente à environ 5% du poids final du produit. Le procédé de préparation de la composition objet de l'Exemple 1 (cf. Exemple 1 infra) est le suivant :

- pour 100 ml de solution : dans un récipient adapté muni d'un agitateur, introduire un volume d'eau représentant un volume d'environ 70% du poids du produit fini ;

introduire sous agitation modérée à une température voisine de 40° les quantités indiquées dans l'Exemple 1 (cf. infra) d'un sel de sodium d'un produit de condensation de l'alanine et de l'huile de coco également dénommé N-cocoyl alanine (soit 12% du poids final du produit). La ciclosporine A se solubilise peu à peu dans le mélange ; la solution formée est limpide et peut être refroidie lentement sous agitation

La solution obtenue est translucide et peut être répartie dans des flacons munis de système de délivrance permettant l'application sur la peau. II convient de noter qu'il est également possible de préparer une solution de cocoyl alaninate de sodium à partir du mélange sous agitation d'une solution d'hydroxyde de sodium et de cocoyl alanine dans des quantités adaptées. Les exemples ci-après permettront de mieux appréhender la présente invention. Toutefois, ces exemples ne sont donnés qu'à titre illustratif et ne doivent en aucun cas être regardés comme limitant la portée de ladite invention d'une quelconque manière. Exemple 1 :

La composition selon l'invention comprend les composés suivants, dans les quantités pondérales indiquées ci-après :

ciclosporine A 2,5 g

cocoyl alaninate de sod 12 g

Eau déminéralisée qsp 100 ml soit environ 85,5g

Une solution limpide incolore est ainsi obtenue. Comme mentionné précédemment, il est également possible de préparer une solution de cocoyl alaninate de sodium à partir du mélange sous agitation d'une solution d'hydroxyde de sodium et de cocoyl alanine dans des quantités adaptées. Exemple 2 : stabilité de la composition

Une étude de stabilité selon les standards pharmaceutiques a été menée sur la composition décrite dans l'Exemple n°1 afin de vérifier que celle-ci peut être compatible avec une utilisation comme médicament. Le protocole utilisé a consisté à placer les échantillons obtenus dans l'Exemple n°1 dans différentes conditions de température et d'humidité résiduelle afin de se conformer aux normes pharmaceutiques (25°C / 60% Humidité Résiduelle, et 40°C / 75% Humidité Résiduelle) pendant une période de 12 mois.

Il est important de noter que le produit est placé dans des flacons munis de pompes doseuses permettant de délivrer une dose précise de produit, ce conditionnement étant adapté à l'utilisation pharmaceutique du produit et à son application sur la peau.

Les résultats sont consignés dans le tableau présenté ci-dessous.

Les résultats présentés ci-dessus montrent qu'aucune modification sur l'aspect du produit et qu'aucune apparition de précipité n'intervient pendant une période de 12 mois suivant la fabrication du produit sur des échantillons placés dans les conditions indiquées ci-dessus. Le produit peut donc être utilisé en tant que médicament et dans un système de délivrance adapté tel qu'un flacon muni d'une pompe doseuse assurant une délivrance reproductible de la dose à administrer. Exemple 3 : Compositions pharmaceutiques additionnelles selon l'invention

Les compositions pharmaceutiques suivantes ont été préparées selon la présente invention, en utilisant d'autres agents thérapeutiques (principes actifs) et en faisant varier le composé N-Acyl aminoacide :

Exemple 4 : Etude comparative avec du cocoyl valinate de sodium

A titre d'exemple comparatif, il est préparé une composition définie comme suivant laquelle contient un dérivé de condensation de l'huile de coco avec la valine : Ciclosporine A 3g

Cocoyl Valinate de Sodium 15g

Eau Déminéralisée qsp 100g (soit environ 82g) Le procédé de préparation de la solution est celui décrit dans l'Exemple 1 . Le pH final de la composition définie ci-dessus est voisin de 7. La composition formée est translucide immédiatement après fabrication mais n'est pas stable dans le temps. C'est ainsi qu'une étude de stabilité a révélé que la solution formée présente des précipités blancs après deux mois de stabilité et une diminution correspondante du titre de la

ciclosporine révélant une instabilité et une inaptitude à l'utilisation comme médicament.

Exemple 5 : étude de tolérance cutanée

Une étude de tolérance cutanée a été menée afin de vérifier l'innocuité de la composition décrite dans l'Exemple 1 .

Cette étude a été menée chez le chien qui constitue également une espèce de destination, le produit présentant également un intérêt thérapeutique pour le traitement de la dermatite atopique chez le chien (dermatite atopique canine).

L'étude a été menée à la dose de 10mg/kg sur le produit préparé selon la composition décrite dans l'Exemple n°1 pendant 10 jours. Les animaux ont été divisés en 2 groupes afin d'évaluer la sécurité d'utilisation du produit sur la peau de l'animal.

Chaque animal a reçu le traitement sur la moitié du thorax et un témoin négatif ne comprenant pas de principe actif sur l'autre moitié du thorax. La surface de chaque zone de traitement représentait 25 cm ² (soit un carré de 5cm sur 5 cm).

Les paramètres suivis dans le cadre de cette étude sont indiqués ci- après :

Examen clinique effectué chaque jour durant le déroulement de l'étude et la période d'acclimatation précédant le début de l'étude, Suivi des Signes locaux : douleur, gonflement, érythème, induration,

Suivi des signes généraux : comportement, appétit, troubles digestifs, signes cutanés (prurit), examen respiratoire, examen oculaire, poids, température corporelle. Les signes locaux et généraux non quantitatifs ont été évalués suivant un système de score propre à chaque paramètre suivi.

Examen Biochimique : un examen biochimique a été pratiqué chaque jour afin de suivre l'évolution des paramètres suivants : - Minéraux : sodium, potassium, chlore, calcium, Phosphate,

Magnésium

Exploration des différents paramètres métaboliques et activité enzymatique : Protéines, Glucose, Albumine, Amylase, Globuline, Alanine aminotransferase (ALT), Urée, Aspartate aminotransférase (AST), Créatinine, Lactate déhydrogenase (LDH) Gamma- glutamyltransferase (GGT), Alkaline phosphatase (AP), Acides biliaires, Cholestérol, Creatine Kinase (CK). Examen Hématologique: un examen hématologique a été pratiqué chaque jour afin de suivre l'évolution des paramètres suivants:

Erythrocytes, Leucocytes, Packed cell volume (PCV), Mean corpuscular volume (MCV), Haemoglobin, Platelet count, Mean corpuscular haemoglobin (MCH), mean corpuscular haemoglobin concentration (MCHC), Fibrinogène.

Résultats : Signes locaux : les résultats indiquent qu'il n'y a pas de différence significative pour les sites traités avec le produit préparé selon la composition de l'Exemple n°1 et avec le placebo quelque soit le jour pour chaque groupe. Signes généraux : les résultats indiquent une absence d'augmentation des scores des signes généraux et qu'il n'existe pas de différence significative entre les groupes traités (peau saine et peau lésée).

Biochimie: les résultats ne montrent pas d'impact des produits testés sur les paramètres suivis durant la période.

Hématologie: les résultats ne montrent pas d'impact des produits testés sur les paramètres suivis durant la période.

Conclusion

Les résultats indiquent que le traitement est bien toléré et qu'il n'exerce pas d'impact sur les paramètres généraux biochimiques et hématologiques pendant la durée du traitement et les 3 jours consécutifs à cette période.

Exemple 6 : étude d'efficacité sur la dermatite atopique du chien La présente invention a été utilisée dans le cadre d'un essai de traitement de la dermatite atopique du chien.

La composition de l'Exemple 1 a été appliquée quotidiennement sur des chiens atteints de dermatite atopique canine.

L'efficacité a été évaluée 28 jours après la première administration en utilisant un système de score LICAD et PICAD.

Le LICAD est un système se score qui a été mis en place pour permettre l'évaluation des érythèmes, excoriations et lichénification.

Le PICAD est un autre système de score permettant l'évaluation du prurit.

Quatre animaux ont été traités et observés pendant 28 jours.

Les résultats sont consignés dans les tableaux présentés ci-dessous.

Cas n° 1 2 3 4

Dose 2.2 mg/kg/j 2.5 mg/kg/j 2.5 mg/kg/j 1.5 mg/kg/j

Evaluation

J0 13 8 3 8 globale du PICAD

J28 13 4 0 2

Les résultats présentés ci-dessus montrent que l'ensemble des cas cliniques étudiés a présenté une amélioration des signes cliniques (érythème, excoriation, lichénification et prurit) au bout de 28 jours de traitement cutané quotidien.

L'efficacité de la composition décrite dans l'Exemple 1 a été démontrée dans cet essai préliminaire pour le traitement de la dermatite atopique canine après application quotidienne par voie topique pendant 28 jours.

Par ailleurs, aucun effet secondaire significatif local ou général n'est observé au cours du traitement.

La présente invention peut être utilisée dans différentes aires

thérapeutiques, à des fins préventives ou curatives, notamment dans le cadre d'affections aiguës ou chroniques, de même que pour l'obtention de compositions anesthésiques à action locale généralement utilisées en préambule à un geste diagnostique ou chirurgical (par exemple à visée curative ou de diagnostic).

Pour le traitement curatif d'affections chroniques, il est possible de citer, par exemple, le traitement local de l'acné, du psoriasis ou de la dermatite atopique. En ce qui concerne le traitement d'affections aiguës, l'on pourra

notamment citer le traitement des infections d'origine bactérienne, fongique ou virale de même que le traitement des douleurs et inflammations locales consécutives à un traumatisme ou une lésion localisée.

Comme mentionné précédemment, dans le cas du traitement local du psoriasis et de la dermatite atopique, on utilisera de préférence des immunomodulateurs, et avantageusement des inhibiteurs de calcineurine tels que la ciclosporine A, le tacrolimus et le pimécrolimus.

Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être utilisées en thérapie humaine ou vétérinaire. Elles sont

particulièrement adaptées au traitement topique de la dermatite atopique canine (DAC ; également désignée dermatite atopique du chien), qui est une dermatite prurigineuse cortico-sensible, caractérisée par une atteinte des membres et de la face, une prédisposition génétique et une fréquente sensibilisation aux facteurs environnementaux. La dermatite atopique canine représente la seconde cause de prurit après les infestations par les puces, caractéristique des dermatites par allergie aux piqûres de puces (DAPP), et peut concerner plus de 50% des animaux dans les races prédisposées. La composition décrite selon l'invention peut comprendre en tant qu'excipients (en sus de l'eau) différents ingrédients susceptibles notamment de favoriser l'application du produit, renforcer son efficacité, améliorer la stabilité, faciliter la dispensation ou le dosage, limiter ou au contraire suivant le cas faciliter l'évaporation. On pourra citer à titre purement illustratif (cette liste n'étant nullement limitative ni exhaustive) des agents de viscosité ou de texture tels que des polymères d'origine naturelle (par exemple dérivés de cellulose) ou synthétique (par exemple polymère acryliques) destinés à assurer un contact prolongé sur la peau, des agents permettant de stabiliser le pH tels que les sels d'acides minéraux ou organiques et leurs bases conjuguées, des agents

favorisants l'hydratation cutanée tels que l'urée, des agents humectants ou émollients comme la glycérine, des agents permettant d'assurer la conservation antimicrobienne tels que les dérivés de l'acide benzoïque ou de l'acide sorbique et leurs sels, des agents permettant de prévenir le produit d'une éventuelle oxydation tels que les sulfites et leurs dérivés, des agents permettant de réduire ou au contraire favoriser l'évaporation du produit après son application tels que les composés volatils, de même que des agents permettant d'assurer un rôle de protection de la peau tels que des dérivés de corps gras, etc.

Par ailleurs, la composition selon l'invention peut notamment être appliquée à l'aide d'un système de délivrance multi-doses adapté tel qu'un flacon muni d'une pompe doseuse afin de délivrer une dose reproductible dudit produit.

Une autre présentation peut consister en un conditionnement de type uni- dose disposant le cas échéant d'un embout applicateur.

Selon une alternative, la composition peut également être administrée à partir d'un système pouvant être appliquée sur la peau de façon prolongée tel un patch afin d'assurer un temps de résidence prolongé sur le site d'application.