[001] O presente pedido de privilégio de invenção é voltado ao setor médico e compreende um implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa envolta em polímero para tratamento da disfunção erétil e hiperplasia prostática benigna.

ESTADO DA TÉCNICA

[002] Um dos tratamentos utilizados para a Disfunção Erétil (DE) e

Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) é o uso da tadalafila, um inibidor reversível e seletivo da enzima 5-fosfodiesterase.

[003] A DE é definida como a incapacidade recorrente de obter e manter uma ereção do órgão genital que permita atividade sexual satisfatória e é mais comum em homens a partir dos 40 anos. Não constitui exatamente uma doença, mas sim uma manifestação de sintomas de uma ou mais patologias. A ereção normal depende do relaxamento do músculo liso do corpo cavernoso, do aumento do fluxo sanguíneo arterial de entrada e restrição do fluxo venoso de saída. Alterações nesse sistema acabam interferindo negativamente no mecanismo de ereção e culminam na DE. São exemplos de patologias que podem interferir na ereção: hipertensão arterial sistémica, diabete mellitus, síndrome metabólica, tabagismo, dislipidemia, doenças neurológicas, distúrbios hormonais e uso crónico de alguns medicamentos. Além disso, outras causas podem ser a depressão, transtornos psiquiátricos, conflitos de relacionamento e a ansiedade de desempenho durante a relação sexual.

[004] Referindo-se à HPB, evidências patológicas costumam aparecer em homens entre 40 e 50 anos e tendem a avançar do primeiro e segundo até o terceiro estágio conforme aumento da idade. A HPB é o aumento do número de células nesta região da bexiga/uretra. Há um desbalanço entre a quantidade de células que nascem e a quantidade de células que morrem, produzindo assim um aumento de volume na região capaz de pressionar a bexiga e a uretra. O crescimento prostático benigno não tem relação direta com o câncer e o diagnóstico é realizado através de exames clínicos e laboratoriais de histologia e patologia. A HPB faz com que os pacientes relatem sintomas no trato urinário inferior (LUTS, acrónimo para a expressão inglesa Lower Urinary Tract Symptoms ), os quais incluem dificuldade em conter a micção, necessidade de força ao urinar, jato urinário fraco ou gotejante e sensação de micção incompleta.

[005] Para o tratamento exclusivo da DE, existe a forma farmacêutica em pó destinada à injeção de alprostadil (análogo da prostaglandina E1 ) 10 mcg ou 20 mcg e ampola com 1 mL de água para injeção a ser aplicada diretamente no pênis imediatamente antes do ato sexual. O efeito normalmente tem início 20 minutos após a aplicação e dura no máximo 2 horas, dependendo do paciente. Trata-se de uma via de administração desconfortável e difícil para o paciente, resultando em fibrose, sangramento e hematoma no local de aplicação ou manutenção da ereção por tempo indesejavelmente prolongado. Outro ponto a se considerar está no fato desse medicamento exigir armazenamento em geladeira, por esta razão o paciente deve ter um cuidado adicional.

[006] No entanto, a injeção intracavernosa não é vantajosa, pois é necessário que médico e paciente estejam dispostos a passar um período (dias ou semanas) ajustando a dose de aplicação, havendo, inclusive, a necessidade de treinamento do paciente para tal procedimento. Além disso, o paciente deverá necessariamente carregar consigo seringa e agulha para fazer a aplicação antes do ato sexual ou interromper o ato para aplicar o medicamento. [007] Alguns anos atrás, o tratamento de escolha à HPB adotava os alfa-bloqueadores como tansulosina e terazosina. Esses medicamentos apresentam alguns efeitos colaterais como náuseas, queda da pressão arterial e disfunção sexual. Sabe-se que cerca de 70% dos pacientes com HPB também tem DE. Por esse motivo, somado à disfunção sexual, os alfa- bloqueadores foram substituídos pelos inibidores da 5-fosfodiesterase (IPDE5) para o tratamento da HPB e da DE, melhorando consideravelmente a qualidade de vida do paciente.

[008] Tadalafila, sildenafila e vardenafila pertencem à classe de inibidores da enzima 5-fosfodiesterase (IPDE5). Esses medicamentos inibem a ação da enzima 5-fosfodiesterase, permitindo o aumento da concentração intracelular de guanosina trifostato ciclase (GMPc), que promove o relaxamento da musculatura lisa do corpo cavernoso (estrutura erétil do pénis) e dilatação das artérias encarregadas de levar o sangue até o órgão. Dessa forma, o fluxo sanguíneo na região é facilitado, produzindo uma ereção e reduzindo os sintomas da HPB.

[009] A sildenafila está disponível comercialmente na forma farmacêutica em comprimidos revestidos de 25 mg, 50 mg e 100 mg e a vardenafila na mesma forma farmacêutica, porém apenas em 20 mg. Já a tadalafina é encontrada em comprimidos revestidos de 5 mg e 20 mg.

[010] Tadalafila é o único inibidor da enzima 5-fosfodiesterase disponível na dosagem baixa de 5 mg e é a forma de administração oral diária apta a tratar a DE e HPB concomitantemente. Tadalafila atua tanto em pacientes com DE ou HPB, quanto nas duas patologias associadas. A melhora na qualidade de vida quando se faz uso da tadalafila é consequência dos poucos efeitos adversos observados, pois não há relatos de hipotensão ou possibilidade de ocorrer disfunção sexual durante seu uso.

[011] Além disso, a administração oral diária da tadalafila permite ao paciente se aproximar de uma vida sexual natural, uma vez que este medicamento apresenta uma meia-vida de 17,5 horas (4,38 vezes maior que a meia-vida da sildenafila, que é de 4 horas). Com isso, uma administração diária de tadalafila 5 mg é suficiente para o paciente usufruir do seu efeito a qualquer momento ao longo de um dia inteiro.

[012] Outro ponto positivo da tadalafila é a sua alta eficácia e segurança mesmo em doses mais altas e em pacientes difíceis de tratar, como aqueles que tem diabete mellitus. A dose recomendada é de 5 mg diárias ou uma única dose de 20 mg via oral, antes do ato sexual. A administração diária de tadalafila é preferida por 72% dos pacientes, além de ser a forma mais indicada de tratamento para quem deseja um comportamento mais próximo de uma vida sexual ativa e natural. Do mesmo modo, o tratamento diário com tadalafila por 12 semanas resulta em redução clínica significativa dos sintomas da HPB.

[013] As desvantagens da via oral para tratamento de qualquer doença estão relacionadas à adesão terapêutica do paciente, metabolismo de primeira passagem no fígado e perda parcial do fármaco pelo processo absortivo. O sucesso ou fracasso da terapia medicamentosa, nesse caso, depende completamente do paciente.

[014] A adesão terapêutica é impactada pela frequência de administração. Medicamentos administrados em dose única proporcionam maior adesão quando comparado àqueles de múltipla dose. O tratamento via oral é o mais passível de falha, pois é dependente da participação ativa (ou compliance) do paciente, além disso, envolve fatores socioeconômicos, fatores relativos à equipe de saúde e à própria doença. Compliance é a “obediência participativa, ativa, do paciente à prescrição médica”, entendendo-se por prescrição não apenas de medicamentos, mas também de todos os demais cuidados ou providências recomendados pelo médico ou outro profissional de saúde.

[015] As taxas de adesão ao tratamento geralmente são mais altas entre pacientes com condições agudas, em comparação a aqueles em condições crónicas, e reduz drasticamente após os primeiros seis meses de terapia quando se trata de condições crónicas. Os pacientes geralmente melhoram o comportamento de tomada dos medicamentos nos cinco dias anteriores e após uma consulta com o médico, em comparação aos trinta dias passados, em um fenômeno conhecido como "adesão do jaleco branco".

[016] Quando perguntados sobre as razões de por que os pacientes não tomam seus medicamentos rigorosamente, as razões típicas citadas são esquecimento, outras prioridades, decisão de omitir doses, falta de informação e fatores emocionais. Outros fatores que influenciam na falta de adesão ao tratamento estão ligadas a prescrições complexas, falta de conhecimento sobre os benefícios e efeitos colaterais do medicamento, incompatibilidade da forma farmacêutica com o estilo de vida do paciente ou o custo do medicamento.

[017] De forma geral, os pacientes não aderem ao tratamento em 50% das vezes e, mais especificamente no caso da tadalafila, onde o alvo são os homens, esse percentual aumenta ainda mais. Esse grupo é o menos aderente às orientações médicas. Há uma preocupação clínica, pois os homens mais jovens têm a menor taxa de adesão ao tratamento.

[018] A via oral é propícia para o uso incorreto da medicação, aumentando os riscos de subdoses ou doses supra fisiológicas. Nessas duas situações, o paciente corre o risco de recidiva dos sintomas, o que poderia comprometer o estado geral do paciente. Cabe salientar que pacientes acometidos por patologias crónicas muitas vezes descontinuam o tratamento quando percebem a reversão dos sintomas ou quando sentem algum desconforto devido a efeitos colaterais ou reações adversas, ficando mais suscetíveis a um agravamento de seu quadro clínico.

[019] Do estado da técnica relacionado ao uso da tadalafila, podem ser citados os registros patentários BR 10 2017 025256-6, BR 10 2017 021360-9, BR 10 2015 015988-9, BR 11 2016 010411-0, BR 11 2015 032728-1 , PI 1006266-1 , PI 0618385-9, PI 0621852-0, PI 0606122-2 e PI 0313484-9. Todos os registros citam o uso da tadalafila, porém a liberação da substância é realizada por meio de comprimidos via oral, injetáveis com liberação programada IM, transdérmica, tópica, creme, óvulos, spray, aerossol, líquido, solução, gel e pomada, não havendo nenhum registro que adote um implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação sustentada. [020] A forma mais eficaz para aumentar a adesão terapêutica do paciente é simplificar ao máximo o uso do medicamento, desde reduzir a quantidade de vezes que o paciente precisa ir até a drogaria para adquirir o medicamento até a forma farmacêutica, a dose, a via de administração, o sabor do medicamento, reduzir o número de administrações, a ocorrência de efeitos colaterais e evitar a polifarmácia.

[021] Considerando este cenário e buscando superar a baixa adesão terapêutica dos pacientes, evitando a automedicação, tem-se a forma farmacêutica conhecida como implantes ou pellets bioabsorvíveis com doses muito próximas à dose fisiológica. Os implantes apresentam liberação sustentada do ativo farmacêutico para tratar as patologias da forma mais fisiológica e evitar, assim, o surgimento de efeitos adversos. Essa forma farmacêutica mostra-se eficiente para assegurar a adesão do paciente ao tratamento e, consequentemente, seu sucesso, uma vez que a frequência na aplicação de novos implantes é espaçada, não é necessária a intervenção do paciente, tampouco é necessária a retirada do pellet ao final do período de liberação do ativo, pois os implantes subcutâneos reabsorvíveis, quando implantados no corpo do paciente, liberam medicamentos por um período prolongado, dando comodidade para viagens e reduzindo a frequência de administração, já que esses dispositivos permitem uma medicina personalizada e tratamento com liberação em semanas, meses ou anos em um dispositivo suscetível de ser removido, caso efeitos adversos exigirem interrupção do tratamento.

[022] Os termos “implante” ou “pellet” referem-se a essa forma farmacêutica já consolidada nas coleções oficiais de normas para medicamentos e substâncias farmacêuticas. São preparações sólidas e estéreis de tamanho e formato adequado para implantação subcutânea e liberação da(s) substância(s) ativa(s) ao longo de um período estendido de tempo.

[023] Os implantes biodegradáveis ou bioerodíveis podem ser entendidos como implantes portadores de algum mecanismo que faça a redução gradual de sua massa por um período prolongado de tempo de liberação. Além disso, é possível ocorrer erosão e também dissolução gradual de seus componentes. Os termos também dizem respeito à degradação total e absorção pelo organismo ocorrida no local em que os implantes foram aplicados, excluindo a necessidade de retirada dos implantes ao final do tratamento. Tal mecanismo de liberação do princípio ativo através do implante deve-se à composição desta forma farmacêutica, os polímeros.

[024] Os termos “liberação prolongada”, “liberação lenta” ou “liberação sustentada” dizem respeito à velocidade/forma de liberação do fármaco a partir do implante, que acontece de maneira contínua e gradual por um período de tempo estendido e não resulta em uma liberação imediata e concentrada da droga no organismo.

[025] Polímeros biodegradáveis ou polímeros bioerodíveis são polímeros que se degradam in vivo e sua erosão, através do tempo, incide concomitantemente com e/ou subsequentemente a liberação do agente terapêutico. Um polímero biodegradável pode ser um homopolímero, copolímero ou um polímero comprimindo mais de duas unidades poliméricas. Em alguns casos, um polímero biodegradável pode incluir a mistura de dois ou mais homopolímeros ou copolímeros. [026] Compilando as deficiências e problemas pré-existentes quanto às formas farmacêuticas existentes para tratar a DE e HPB, o presente invento tem em vista o uso do implante subcutâneo polimérico detalhado anteriormente, promovendo a liberação prolongada da tadalafila diretamente na corrente sanguínea em doses baixas, sem metabolismo de primeira passagem no fígado, minimizando, dessa forma, efeitos colaterais indesejados e oferecendo ao paciente melhor qualidade de vida. Outra vantagem do presente invento é a eliminação de resíduos nos tecidos após o final do tratamento, o que descarta a necessidade de cirurgias para a retirada do implante. Uma terceira vantagem do invento diz respeito à liberação do medicamento em doses muito baixas, sendo muito próximo de uma condição fisiológica normal. Assim, o paciente com DE pode ter uma vida sexual normal, sem os transtornos observados quando se usa o comprimido de dose única ou a aplicação intracavernosa.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[027] Para melhor compreensão do presente invento, são anexados os seguintes desenhos:

[028] Figura 1 - Representação da estrutura química do composto tadalafila;

[029] Figuras 2 e 3 - Projetos dimensionais de implantes de tadalafila;

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[030] O presente pedido de privilégio de invenção se resume em um implante biodegradável contendo tadalafila em matriz polimérica. O implante é inserido por via subcutânea e possui liberação contínua do ativo por um período de tempo prolongado. Essa liberação visa garantir um nível sérico eficiente do fármaco por um longo tempo para o tratamento da DE e HPB. O fármaco refere-se à tadalafila, ou seja, uma molécula ativa que inibe a enzima 5-fosfodiesterase. Sua estrutura química está demonstrada na figura 1.

[031] O implante bioadsorvível proposto pode ter em sua constituição apenas a tadalafila, mas é preferencialmente formado por partículas de tadalafila dispersas homogeneamente em uma matriz polimérica bioerodível e bioabsorvível. Essa matriz polimérica pode ser formada por um polímero ou uma mistura de polímeros. A quantidade de tadalafila no implante pode variar de 25 a 250 mg por implante e sua composição pode ter de 1 a 20% de polímero biodegradável em relação ao seu peso da tadalafila. De preferência deve ter de 20 a 110 mg e de 2 a 10% de polímero biodegradável em proporção ao peso, formando uma mistura homogénea.

[032] O polímero biodegradável utilizado pode ser: Poli(D-ácido lático),

Poli(L-ácido lático), Poli(ácido lático racêmico), Poli(ácido glicólico), Poli(caprolactona), metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPC) hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP), poli(álcool vinílico) (PVA), poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenoglicol, amido, cera, goma natural e goma sintética.

[033] Os implantes podem ter qualquer tamanho, forma ou estrutura que facilite a sua fabricação e inserção subcutânea, entretanto, para se obter uma liberação mais constante e uniforme possível do ativo é preferível obter formas geométricas que se mantenham ao longo do tempo. [034] Sendo assim, o implante desenvolvido e exposto no presente pedido adota o padrão cilíndrico (1), em formato de haste com pontas retas ou arredondadas e comprimento entre 2 a 25 mm e diâmetro de 1 a 6 mm. Uma ilustração aproximada do implante biodegradável pode ser vista na figura 2. [035] O processo de fabricação do implante parte com a adição de 25 a

250 mg da tadalafila na matriz polimérica escolhida na proporção de 1 a 20% em relação ao peso da droga, em suas formas secas, em pó. A mistura é então adicionada em um recipiente para ser homogeneizada. Caso o solvente do polímero não seja também solvente da tadalafila, ela ficará dispersa na forma de partículas ou suspensão, podendo ser utilizado um mixer para tornar a solução homogénea. Então, essa solução é seca e posteriormente moldada para o formato do implante (1) ou outro formato desejado.

[036] A mistura de ativos na fabricação do implante pode ser moldada a partir da pressão ou do calor, de forma a não comprometer a eficácia e estrutura química da tadalafila, tampouco degradar o polímero. As opções de técnicas para moldagem do implante podem ser: moldagem por injeção, moldagem a quente, moldagem por compressão ou moldagem por extrusão. [037] Para o presente invento, a técnica escolhida foi a moldagem por compressão. Nessa técnica, os ativos em pó homogeneizados são adicionados em um molde e há a aplicação de força mecânica sob a mistura, comprimindo as partículas e moldando o implante. Na sequência há o envase e a esterilização do implante contendo a tadalafila. A esterilização, nesse caso, é feita pela exposição do conteúdo a 90°C em estufa durante 1 hora.

[038] O implante pode possuir uma membrana polimérica de revestimento, com uma espessura que pode variar entre 0,1 a 0,7 mm. O polímero utilizado para o revestimento deve ser bioabsorvível e possibilitar a passagem do ativo. O revestimento do implante é feito preferencialmente mergulhando o implante em uma solução polimérica. O revestimento pode cobrir a superfície total do implante incluindo as bordas, apenas sua superfície longitudinal com as bordas sem revestimento ou revestido apenas nas bordas do implante sem revestir seu comprimento. Os polímeros que podem ser utilizados para o revestimento são: ácido polilático co-glicólico (PLGA) e copolímeros do ácido D,L-lático.

[039] Ainda outra opção de implante para tratamento da disfunção erétil e da hiperplasia prostática benigna são os implantes não biodegradáveis. Implantes não biodegradáveis ou não bioerodíveis (2) (figura 3) possuem um núcleo central (2.1) formado por matriz polimérica na porcentagem de 1 a 20% em relação ao peso da droga, nesse caso de 25 a 250 mg de tadalafila, estando o núcleo envolvido por uma membrana polimérica não degradável (2.2) que controla a taxa de liberação do fármaco.

[040] O material de fabricação da membrana polimérica que envolve o implante pode ser: silicone, uretano, acrilatos e seus copolímeros, copolímeros de fluoreto de polivinilideno, polietileno vinil acetato-vinilo de etileno, dimetilpolisiloxano. Essa membrana possui espessura de 0,2 até 1 mm e é moldada a partir de um equipamento próprio. Após moldagem da membrana a partir do material polimérico há a inserção da mistura do ativo, formando o núcleo central (2.1) do implante (2). Os polímeros usados na matriz polimérica e a mistura adotam os mesmos compostos e processo do implante bioabsorvível.

[041] A liberação da droga nesse sistema ocorre através da difusão, a uma taxa relativamente constante, e é possível alterar a velocidade de liberação da droga através da espessura ou material dessa membrana. Nesse sistema há a necessidade de retirada do implante ao final do tratamento.

[042] O implante proposto possui duração de aproximadamente 3 a 6 meses, sendo esse tempo o período proposto entre as inserções dos implantes. O tratamento completo possui duração conforme remissão dos sintomas da DE e/ou dos sintomas no trato urinário inferior provenientes da HPB. A janela terapêutica da tadalafila, na literatura científica, por via oral é de 2,5 mg ou 5 mg uma vez ao dia, dependendo da tolerância ao fármaco, para alcançar resultados clínicos no tratamento da DE. Na administração por via oral há a perda de princípio ativo devido ao metabolismo de primeira passagem, bem como a perda de parte do ativo devido ao processo absortivo, somadas essas perdas podem chegar a 50% do medicamento ingerido. Já o implante possui liberação de 0,6 a 2,0 mg de tadalafila por dia, dependendo da quantidade de droga presente nele. Na prática com a utilização de 2-4 implantes, com concentrações entre 25 e 250 mg, há a consolidação dos resultados esperados.

[043] Entretanto, para definir um tratamento individualizado para cada paciente, o médico deve avaliar o quadro clínico desse paciente, utilizar seus exames laboratoriais como suporte para a tomada de decisão da dosagem e, a partir da liberação diária de tadalafila pelos implantes, começar a suplementação com doses parciais. Após essa primeira avaliação, a dose pode ser ajustada através da inserção de implantes adicionais, se houver necessidade. Além disso, caso ocorra rejeição ou alguma reação adversa após a inserção do implante, ele poderá ser removido dentro dos primeiros dias de tratamento. Não havendo rejeição, a retirada do implante não é necessária após o período de tratamento, visto que não deixa resíduos nos tecidos por serem totalmente absorvidos pelo organismo.

[044] O uso do implante aqui proposto é seguro e eficaz no tratamento da DE e HPB com sintomas no trato urinário inferior. Isso porque a terapêutica independe da disciplina do paciente para a manutenção da dosagem, pois há uma regularidade do tratamento devido à baixa liberação do princípio ativo por meio de doses lentas, porém estáveis, promovendo a qualidade de vida do paciente diante de uma vida sexual próxima da natural ao mesmo tempo em que produz um intervalo na frequência de aplicação de novos implantes.

[045] Cabe salientar novamente que pacientes acometidos por patologias crónicas muitas vezes descontinuam o tratamento quando percebem a redução dos sintomas ou quando sentem algum desconforto devido às reações adversas, ficando mais suscetíveis a um agravamento de seu quadro clínico.

[046] Sendo assim, a utilização dos implantes na terapia medicamentosa evita a descontinuidade e garante o tratamento adequado, assim como sua eficácia. No caso da tadalafila, o paciente que usar o pellet biodegradável terá mais comodidade para realizar qualquer atividade do cotidiano sem se preocupar com a administração do comprimido ou se o medicamento está armazenado na geladeira ou se está carregando acessórios para aplicação do medicamento via intracavernosa. As vantagens do uso do implante bioabsorvível garantem ao paciente uma rotina de vida praticamente normal.

[047] Outro benefício do invento é a liberação da droga diretamente na corrente sanguínea, o que torna sua ação muito mais eficiente, evitando o metabolismo gastrointestinal e o efeito de primeira passagem hepática do medicamento, pois ele é liberado diretamente na circulação sistémica, melhorando a biodisponibilidade do medicamento. Assim, a dose necessária para o tratamento pode ser reduzida, minimizando os efeitos colaterais indesejados e assegurando a adesão terapêutica do paciente.