Campo da invenção

[001] O presente pedido de privilégio de invenção é uma prioridade interna do pedido BR 10 2021 006083-2, o qual é voltado ao setor de saúde e compreende um implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para tratamento do hipotireoidismo.

Fundamentos da invenção

[002] O hipotireoidismo é uma doença endócrina caracterizada pela deficiência na produção endógena dos hormônios da tireoide ou pela ação inadequada desses hormônios em seus tecidos alvos, causa menos comum. Os hormônios da tireoide agem em quase todas as células nucleadas do organismo e são essenciais para o crescimento normal e para regular a função e o metabolismo de todos os órgãos.

[003] A produção e regulação dos hormônios da tireoide são realizadas por sistema de retroalimentação negativa. O hormônio hipotalâmico estimulador de tireotrofina (TRH) é produzido no hipotálamo e estimula a síntese e liberação do hormônio tireotrofina (TSH). A liberação do TSH estimula a tireoide a sintetizar e liberar os hormônios triiodotironina (T3) e levotiroxina (T4). O aumento da concentração dos hormônios T3 e T4 inibem a síntese e secreção do TRH e TSH. Esse sistema de retroalimentação negativo gera um controle fino dos níveis de TSH no organismo.

[004] A diminuição na produção dos hormônios tireoidianos que resulta no hipotireoidismo pode ser causada por uma redução na ação do hormônio tireotrofina (TSH) ou por uma redução no estímulo da glândula tireoide, devido à diminuição do hormônio liberador de tireotrofina (TRH).

[005] O hipotireoidismo pode ser classificado segundo três critérios: surgimento, nível de disfunção endócrina e severidade da patologia. O surgimento diz respeito ao início da doença no paciente, se ocorreu de maneira congénita ou se foi adquirida ao longo da vida.

[006] O nível de disfunção endócrina do hipotireoidismo pode ser dividido em duas categorias, primário e central. O hipotireoidismo primário, que corresponde a mais de 99% dos casos, é caracterizado pela disfunção da glândula tireoide e o hipotireoidismo central, bastante incomum, é subdividido em secundário e terciário, causado por uma disfunção na hipófise ou no hipotálamo, respectivamente.

[007] O hipotireoidismo primário pode ser causado por diversos motivos, sendo a deficiência em iodo a razão mais comum mundialmente. A tireoide necessita de iodo para fazer a síntese de T3 e T4, se há falta de iodo no organismo a produção desses hormônios fica comprometida. Nas regiões em que a deficiência de iodo na população é controlada, a causa mais comum do hipotireoidismo passa a ser as doenças autoimunes crónicas da tireoide, sendo a de maior prevalência a tireoidite de Hashimoto. A tireoidite de Hashimoto causa a destruição do tecido da tireoide em decorrência da ativação do sistema imune contra células da tireoide. O hipotireoidismo primário também pode ser induzido por remédios ou ser congénito. Ainda, o hipotireoidismo primário pode ser resultado de um tratamento médico, como câncer, ou resultar da retirada total ou parcial da tireoide, chamada tireoidectomia.

[008] Em relação à severidade da doença o hipotireoidismo primário pode ser dividido em hipotireoidismo declarado ou subclínico. A classificação é realizada a partir da medição dos níveis dos hormônios TSH, tiroxina livre (T4L) e triiodotironina livre (T3L), quando houver reprodutibilidade dos resultados em um período de 4 a 6 semanas. Quando o valor de TSH está alto e os valores de T4L e T3L estão baixos o diagnóstico é de hipotireoidismo primário. Quando não há doença hipofisária ou hipotalâmica, que poderia corresponder a um hipotireoidismo secundário ou terciário, respectivamente, e o valor de TSH está mais alto que o valor de referência enquanto os níveis de T4L e T3L estão normais, a classificação é de hipotireoidismo subclínico. O hipotireoidismo subclínico pode ser sinal de uma doença autoimune em curso ou pode ser consequência da recuperação de alguma doença ou abuso de alguma substância.

[009] Já em relação ao hipotireoidismo central, o tipo secundário é mais comum e a ocorrência do terciário é rara. A causa mais comum do hipotireoidismo central é adenoma na hipófise. Níveis baixos de TSH, T4L e T3L podem indicar hipotireoidismo central.

[010] O hipotireoidismo acarreta sintomas que são facilmente confundidos com outras condições clínicas, principalmente em mulheres no pós-parto ou pacientes mais idosos. Dentre os sintomas mais comuns relatados estão fadiga, ganho de peso, intolerância ao frio, pele seca, queda de cabelo, constipação, problemas de memória e depressão.

[011] Alguns grupos populacionais possuem risco aumentado de desenvolver hipotireoidismo, dentre elas mulheres no pós-parto, indivíduos que possuem histórico familiar de doenças autoimunes da tireoide, pacientes que foram submetidos a cirurgias ou irradiação na cabeça, pescoço ou tireoide em si, pessoas que possuem outras condições endócrinas autoimunes, como diabetes tipo 1 , insuficiência adrenal ou falência ovariana, pessoas que possuem outras doenças autoimunes não endócrinas, como vitiligo, doença celíaca, esclerose múltipla ou anemia perniciosa, hipertensão pulmonar primária, síndrome de down e síndrome de Turner. Além disso, há maior prevalência de hipotireoidismo na população idosa em comparação com as demais faixas etárias. [012] Nos países em que a população apresenta níveis de ingestão de iodo adequados o hipotireoidismo atinge de 1 a 2% da população no geral e em pessoas acima de 85 anos essa taxa sobe para cerca de 7%. Na Europa a prevalência do hipotireoidismo declarado varia de 0,2% a 5,3% e nos Estados Unidos esse número varia de 0,3% a 3,7%, dependendo dos limites laboratoriais adotados para diagnóstico da doença. O hipotireoidismo é cerca de 10 vezes mais prevalente em mulheres do que em homens. Um estudo que analisou 1220 mulheres na cidade do Rio de Janeiro relatou a incidência de hipotireoidismo em 12,3% das participantes.

[013] O diagnóstico e o tratamento adequado são fundamentais para garantir a qualidade de vida dos pacientes com hipotireoidismo. O principal objetivo do tratamento do hipotireoidismo é atingir um estado de eutireoidismo, em que os níveis circulantes de TSH e dos hormônios tireoidianos estejam normais, sem reincidência dos sintomas adversos e sinais clínicos da doença. A glândula tireoide secreta, para um adulto do sexo masculino, cerca de 85 pg de tiroxina (T4) e 6,5 pg de triiodotironina (T3) diariamente. Essa quantidade de T3 equivale a apenas 20% do T3 utilizado diariamente no organismo, sendo os outros 80% (26 pg) derivado da conversão periférica de T4 em T3. O hormônio biologicamente ativo que efetivamente se liga aos receptores dos hormônios da tireoide e atua nos tecidos periféricos é o T3. O hormônio T4 é seu precursor e deve se converter em T3 a partir de seu processo de deiodinação. Esse processo ocorre na maioria dos tecidos, sendo os principais o fígado e os rins.

[014] O tratamento para o hipotireoidismo é realizado com medicamentos para suprir a deficiência endógena dos hormônios da tireoide, nos casos de hipotireoidismo declarado e central. Para os pacientes com quadros de hipotireoidismo subclínico é da conduta médica a adesão ou não ao tratamento com reposição hormonal. O tratamento usual é feito a partir da reposição da tiroxina (T4), ainda que o hormônio bioativo que efetivamente se ligue aos receptores e atue nos tecidos periféricos seja a triiodotironina (T3). A reposição com T4 parte do pressuposto que a conversão periférica de T4 em T3 é suficiente para suprir as demandas de T3 nos tecidos alvo. A posologia utilizada é de cerca de 1 ,7 pg de T4 por kg/dia para pacientes adultos saudáveis, podendo ser reduzida a até 1 pg de T4 por kg para pacientes idosos. Entretanto, a dosagem ideal deve ser analisada caso a caso a partir dos sintomas clínicos do paciente e do resultado de seus exames de acompanhamento, tendo em vista os valores de referência normais de TSH.

[015] Ainda que o tratamento com reposição de T4 seja o mais utilizado na prática clínica, há uma parcela dos pacientes que não responde adequadamente a esse tratamento. Uma das causas é a falta de continuidade no tratamento, provocado pela falha na adesão e compliance do paciente. A administração de T4, que possui um longo tempo de meia-vida, deveria permitir ao organismo estocar esse hormônio ligado às suas proteínas carreadoras, e assegurar que sempre haja T4 suficiente para ser deionizado para T3, o hormônio que é efetivamente bioativo. Assim, a reposição de T4 ofereceria quantidade suficiente de hormônio de carregamento para uma ação constante de T3 nos tecidos. Porém, caso a medicação não seja tomada de forma regular, a reposição do estoque de T4 fica prejudicada, assim como a melhora dos sinais e sintomas do hipotireoidismo.

[016] Outro fator importante no tratamento é o fato de sua eficácia depender da deiodinação de T4 em T3 nos tecidos periféricos. Sabe-se que a concentração intracelular da enzima deiodinase, responsável pela conversão para T3, não é igual em todos os tecidos. Ainda, caso haja algum problema no organismo do paciente que prejudique essa conversão ele pode sofrer com as consequências da falta desse hormônio no organismo. Assim, para uma parcela dos pacientes com hipotireoidismo é necessário utilizar T3 em combinação com T4 para tratamento eficaz.

[017] Muitos estudos corroboram a necessidade de se adotar terapias que combinem a administração de T3 e T4 aos pacientes, principalmente nos que apresentam valores de TSH dentro dos limites com reposição de T4, mas ainda assim apresentam muitos sintomas adversos da doença.

[018] Um artigo intitulado “Effect of combination therapy with thyroxine

(T4) and 3, 5, 3 '-triiodothyronine versus T4 monotherapy in patients with hypothyroidism, a double-blind, randomised cross-over stud y” relatou um estudo randomizado, duplo cego e crossover de 59 pacientes com hipotireoidismo declarado causado por tireoidite autoimune, em tratamento estável e suficiente com tiroxina (T4) por, pelo menos, 6 meses. Os pacientes foram divididos aleatoriamente em dois grupos que recebiam um comprimido contendo 20 pg de T3 em substituição à dose usual de 50 pg de T4 ou um comprimido de 50 pg de T4 por 12 semanas. Após esse período houve um crossover de 12 semanas. Ao final do tratamento 49% dos pacientes preferiram o tratamento combinado de T3 e T4 e 35% não tiveram preferência por um ou outro, além disso, apenas 15% dos pacientes preferiram a monoterapia com 14.

[019] Outro estudo comparou a monoterapia de 14 com a monoterapia de T3. O artigo intitulado “Metabolic Effects of Liothyronine Therapy in Hypothyroidism: A Randomized, Double-Blind, Crossover Trial of Liothyronine Versus Levothyroxine” relatou um estudo randomizado, duplo cego e crossover de 14 pacientes com hipotireoidismo primário que já estavam em tratamento com 14. Os pacientes foram divididos aleatoriamente em dois grupos, um deles recebia 2,5, 10 ou 16 pg de T3, o outro recebia 5, 10 ou 33 pg de 14, ambos três vezes ao dia, durante 6 semanas. Ao final do tratamento o grupo tratado com T3 perdeu em média 1,8 ± 1 ,9 kg a mais do que o grupo tratado com 14. Também houve diminuição de 10,9 ± 10,0% no colesterol total e diminuição de 13,3 ± 12,1% no colesterol de baixa densidade (não HDL) e redução de 18,3 ± 28,6% na apolipoproteína B no grupo tratado com T3 em comparação ao tratado com T4. Assim foi possível observar que o tratamento com T3, em comparação com T4, gerou maior perda de peso e mudanças favoráveis nos perfis lipídicos dos pacientes, sem apresentar efeitos colaterais consideráveis. A partir dos resultados do tratamento com monoterapia de T3 é possível utilizar esse tratamento em pacientes com hipotireoidismo associado à comorbidades, como doenças cardiovasculares, diabetes, dislipidemia e/ou obesidade.

[020] Existe ainda um derivado da molécula de T3 (triiodotironina), conhecido como sulfato de triiodotironina (T3S). Duas características relacionadas à farmacocinética do T3S (sulfato de triiodotironina) despertam o interesse para sua utilização no hipotireoidismo. Essa substância é biologicamente inativa, mas é convertida a T3 (triiodotironina) por enzimas sulfatases encontradas em diferentes tecidos e na microbiota intestinal. A degradação e inativação do T3S (sulfato de triiodotironina) se dá pela sua conversão para sulfato de diiodotironina pela deiodinase-1 , enzima com atividade diretamente regulada pelo T3 (triiodotironina). Logo, altos níveis de T3 (triiodotironina) aceleram a inativação do T3S (sulfato de triiodotironina). Esse mecanismo permite um controle mais fino dos níveis de T3 (triiodotironina), pois protege contra o excesso de hormônio estimulando a degradação pela deiodinase 1. Por outro lado, o T3S (sulfato de triiodotironina) pode funcionar como um reservatório, sendo convertido a T3 (triiodotironina) à medida que for necessário, caso exista uma deficiência do hormônio.

[021] O artigo “ Steady-State Serum T3 Concentrations for 48 hours

Following the Oral Administration of a Single Dose of 3,5,3’-Triiodothyronine Sulfate (T3S)” demonstrou que, após administração oral em dose única, o T3S (sulfato de triiodotironina) é convertido a T3 (triiodotironina), resultando em um aumento nos níveis séricos de T3 (triiodotironina). Essa elevação do hormônio atinge um pico máximo entre 2 e 4 horas após a administração, e há um retorno progressivo para os níveis basais dentro de 8 a 24 horas. Os resultados obtidos sugerem que o T3S (sulfato de triiodotironina) pode ser utilizado em combinação com o LT4 (tiroxina livre) no tratamento do hipotireoidismo.

[022] Para investigar a eficácia e segurança desse tratamento combinado (T4L + T3S) no hipotireoidismo por um tempo prolongado (75 dias), Santini et al. (2009) realizou um estudo intitulado “Treatment of hypothyroid patients with L-thyroxine (L-T4) plus triiodothyronine sulfate (T3S). A phase II, open-label, single center, parallel groups study on therapeutic efficacy and tolerability’. O estudo demonstrou que a terapia proposta permite a manutenção de níveis séricos normais de T3 (triiodotironina) e restauração de uma razão T4L (tiroxina livre) / T3L (triiodotironina livre) fisiológica. Além disso, durante o estudo não houve o relato de efeitos adversos nos pacientes.

[023] A monoterapia com T3 ou ainda o tratamento combinado de T3 +

T4 ou T3S + T4 para o hipotireoidismo tem a desvantagem de precisar ser administrado várias vezes ao dia para resultados ótimos, principalmente pelo T3 possuir curto tempo de meia-vida. O tratamento ideal, proposto por alguns autores, seria a combinação do medicamento T4 com T3, sendo o último em uma configuração de liberação prolongada e absorvido lentamente, para evitar as múltiplas tomadas de medicamento. O aumento na quantidade de comprimidos e na quantidade de vezes ao dia em que o paciente deve tomar o medicamento diminui muito sua adesão ao tratamento, sendo essa a principal desvantagem observada por artigos que relatam a utilização desses tratamentos na prática clínica.

[024] Segundo a organização mundial da saúde, a adesão terapêutica é determinada pela interação entre o sistema e equipe de saúde, fatores socioeconômicos, fatores relacionados ao paciente, ao tratamento e à doença. A adesão ao tratamento é um dos principais fatores relacionados ao sucesso ou fracasso de uma abordagem terapêutica medicamentosa. Muitas vezes o resultado terapêutico não é tão positivo quanto o esperado devido à conduta do paciente, por diversos motivos ele não segue o tratamento à risca e, com isso, o medicamento não produz o efeito esperado.

[025] Doenças crónicas, como o hipotireoidismo, fazem com que o paciente tenha que tomar ao menos um medicamento, muitas vezes mais de uma vez ao dia, por um período estendido de tempo para conseguir tratar a doença. O aumento no número de medicamentos ingeridos pelo paciente por dia diminui em cerca de 20% a adesão ao tratamento e os medicamentos utilizados em múltipla dose, como é o caso da terapia combinada de T4 + T3 ou T4 + T3S, também diminuem a adesão se comparados a uma dose única.

[026] A via de administração oral tradicionalmente utilizada para tratamento do hipotireoidismo possui a grande desvantagem de ter baixa adesão terapêutica. A forma mais eficaz para aumentar a adesão ao tratamento por parte dos pacientes é a simplificação das dosagens da medicação. Para muitas doenças crónicas, como o hipotireoidismo, o desenvolvimento de medicamentos com liberação prolongada tornou possível a simplificação das dosagens.

[027] Além da baixa adesão ao tratamento, outra desvantagem no uso por via oral dos medicamentos para tratar o hipotireoidismo está na facilidade em fazer uso indevido da medicação prescrita, aumentando os riscos de doses sub ou suprafisiológicas, tornando os pacientes mais suscetíveis aos efeitos adversos da medicação ou ainda sofrerem com os efeitos adversos da falta do medicamento, comprometendo seu estado geral no tratamento.

[028] Dessa forma, é possível encontrar uma terceira opção conhecida como implantes ou pellets bioabsorvíveis de triiodotironina (T3) isolada, sulfato de triiodotironina (T3S) isolada, tiroxina (T4) isolada, associação de T3 e T4, ou associação de T3S e T4 para o tratamento do hipotireoidismo. Tais implantes apresentam liberação sustentada da droga por um longo período de tempo, a fim de tratar a doença, tornar o tratamento independente da tomada de medicação por parte do paciente e melhorar seus sintomas clínicos.

[029] Os termos “implante” ou “pellet” referem-se a essa forma farmacêutica já consolidada nas coleções oficiais de normas para medicamentos e substâncias farmacêuticas. Eles são caracterizados por serem preparações sólidas e estéreis de tamanho e formato adequado para implantação parenteral e liberação da(s) substância(s) ativa(s) ao longo de um período estendido.

[030] Os termos “liberação prolongada”, “liberação lenta” ou “liberação sustentada” dizem respeito à forma de liberação do fármaco através do implante, que ocorre de maneira contínua e gradual por um período de tempo estendido e não resulta em uma liberação imediata e concentrada da droga no organismo.

[031] Polímeros biodegradáveis ou polímeros bioerodíveis referem-se a um polímero que se degrada in vivo e que sua erosão através do tempo ocorre concomitantemente com e/ou subsequentemente a liberação do agente terapêutico. Um polímero biodegradável pode ser um homopolímero, copolímero ou um polímero comprimindo mais de duas unidades poliméricas. Em alguns casos, um polímero biodegradável pode incluir a mistura de dois ou mais homopolímeros ou copolímeros.

[032] Implantes biodegradáveis ou implantes bioerodíveis podem ser entendidos como implantes que possuem algum mecanismo que faça a redução gradual de sua massa por um período prolongado de liberação. As forças envolvidas nessa redução de massa podem ser de interação celular ou forças de cisalhamento na superfície do implante. Além disso, é possível ocorrer erosão e dissolução gradual de seus componentes. Os termos também dizem respeito à degradação total e absorção pelo organismo que ocorre no local em que os implantes foram aplicados, excluindo a necessidade de retirada dos implantes ao final do tratamento.

Estado da técnica (Antecedentes da invenção)

[033] Referindo-se a registros patentários voltados a implantes reabsorvíveis, o documento US4957119 ( Contraceptive implant) menciona um implante de material polimérico que pode liberar um agente contraceptivo por um tempo relativamente longo quando ajustado por via subcutânea ou local. O implante compreende um material de núcleo de copolímero de etileno/acetato de vinila que funciona como uma matriz para uma substância contraceptiva, uma membrana de etileno/acetato de vinila envolvendo o material de núcleo e uma camada de contato na interface do material de núcleo e membrana que impede a separação do material do núcleo da membrana.

[034] Embora pleiteie um implante reabsorvível, o registro US4957119 utiliza substâncias ativas distintas, sua produção é realizada por meio de extrusão e o período de liberação da substância ativa é muito longo (no mínimo 1 ano), distinguindo-se do implante subcutâneo reabsorvível do presente invento.

[035] O segundo registro de número US9980850 ( Bioerodible contraceptive implant and methods of use ί bGbo descreve um implante contraceptivo bioerodível e métodos de uso na forma de um grânulo bioerodível de liberação controlada para implantação subdérmica. O sedimento bioerodível fornece a liberação sustentada de um agente contraceptivo por um período prolongado. Os produtos de bioerosão são solúveis em água, biorreabsorvidos ou ambos, evitando a necessidade de remoção cirúrgica do implante.

[036] Assim como o primeiro registro de anterioridade citado, nesse registro US9980850 do mesmo modo utiliza substâncias ativas distintas, o período de liberação da substância ativa é muito longo (de 6 meses a 4 anos) e o método preferencial para fabricar os grânulos é o processo de moldagem por fusão a quente.

[037] Observando as deficiências e problemas pré-existentes no tratamento convencional do hipotireoidismo, o presente invento visa ser uma ferramenta que auxilie esses pacientes no controle do hipotireoidismo e na melhora de seus quadros clínicos, podendo ser utilizado tanto em pacientes que possuem hipotireoidismo declarado quanto em pacientes com hipotireoidismo subclínico, dependendo da conduta médica.

[038] O tratamento proposto independe da memória e comprometimento do paciente em fazer uso correto da medicação e através da liberação prolongada e de menor dosagem da substância ativa é possível reduzir os sintomas adversos que podem ser observados na ingestão por via oral desse medicamento e evitar a metabolização hepática dessa droga, uma vez que, através dos implantes, ela é liberada diretamente na corrente sanguínea. Além disso, ao final da duração dos implantes não é necessário fazer a retirada deles, apenas a reinserção de novos para manutenção do tratamento.

Descrição das figuras

[039] Para melhor compreensão do presente invento, são anexados os seguintes desenhos:

Figura 1 - Representação da estrutura química das substâncias triiodotironina (T3), sulfato de triiodotironina (T3S) e tiroxina (T4);

Figura 2 - Projeto dimensional do implante bioabsorvível com triiodotironina (T3) isolada, sulfato de triiodotironina (T3S) isolada, tiroxina (T4) isolada, associação de T3 e T4, ou associação de T3S e T4 para tratamento do hipotireoidismo;

Figura 3 - Projeto dimensional do implante não bioabsorvível com triiodotironina (T3) isolada, sulfato de triiodotironina (T3S) isolada, tiroxina (T4) isolada, associação de T3 e T4, ou associação de T3S e T4 para tratamento do hipotireoidismo;

Figura 4 - Tabela apresentando a equivalência entre doses utilizadas em um tratamento com T4 via oral e um tratamento combinado de T4 via oral e T3 implante subcutâneo. Descrição detalhada da invenção

[040] O presente pedido de privilégio de invenção é um implante biodegradável com triiodotironina (T3) isolada, sulfato de triiodotironina (T3S) isolada, tiroxina (T4) isolada, associação de T3 e T4, ou associação de T3S e T4 para tratamento do hipotireoidismo em matriz polimérica. O implante é inserido por via subcutânea e possui liberação contínua do ativo por um período de tempo prolongado. Essa liberação visa garantir um nível sérico do fármaco eficiente, constante e prolongado para o tratamento do hipotireoidismo.

[041] A “substância ativa”, “ativo” ou “droga” se refere à um medicamento para o tratamento do hipotireoidismo, que pode ser: triiodotironina (T3) isolada, sulfato de triiodotironina (T3S) isolada, tiroxina (T4) isolada, associação de T3 e T4, ou associação de T3S e T4. As estruturas químicas estão demonstradas na figura 1.

[042] O implante do presente invento pode ter em sua constituição apenas o agente para tratamento do hipotireoidismo, mas é preferencialmente formado por partículas do ativo triiodotironina (T3) isolada, sulfato de triiodotironina (T3S) isolada, tiroxina (T4) isolada, associação de T3 e T4, ou associação de T3S e T4 dispersas homogeneamente em uma matriz polimérica bioerodível e bioabsorvível. Essa matriz polimérica pode ser formada por um polímero ou uma mistura de polímeros. A quantidade de ativo presente no implante pode variar de 100 a 3000 mcg de T3 isolado, 100 a 3000 mcg de T3S isolado, 100 a 3000 mcg de T4 isolado, associação proporcional entre T3 e T4 ou associação proporcional entre T3S e T4; e sua composição ter de 1 a 20% de polímero biodegradável em proporção ao seu peso.

[043] O polímero biodegradável utilizado pode ser: Poli(D-ácido lático),

Poli(L-ácido lático), Poli(ácido lático racêmico), Poli(ácido glicólico), Poli(caprolactona), metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPC) hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP), poli(álcool vinilico) (PVA), poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenoglicol, amido, goma natural e sintética e cera.

[044] Os implantes podem ter qualquer tamanho, forma ou estrutura que facilite a sua fabricação e inserção subcutânea, entretanto, para se obter uma liberação mais constante e uniforme do ativo é necessário utilizar formas geométricas que mantém sua área superficial ao longo do tempo.

[045] Sendo assim, o implante desenvolvido e demonstrado no presente pedido adota o padrão cilíndrico (1), em formato de haste, provido de pontas retas ou arredondadas, com comprimento entre 2 a 25 mm e o diâmetro de 1 a 6 mm. O desenho esquemático de um exemplo de dimensão do implante (1) encontra-se na figura 2.

[046] A fabricação do implante com triiodotironina (T3) isolada, sulfato de triiodotironina (T3S) isolada, tiroxina (T4) isolada, associação de T3 e T4, ou associação de T3S e T4 para tratamento do hipotireoidismo pode ser feita a partir da adição de 100 a 3000 mcg de T3 isolado, 100 a 3000 mcg de T3S isolado, 100 a 3000 mcg de T4 isolado, associação proporcional entre T3 e T4 ou associação proporcional entre T3S e T4 na solução da matriz polimérica biodegradável escolhida em proporção de 1 a 20% em relação ao peso da droga, havendo a formação de uma mistura homogénea. Caso o solvente do polímero não seja também solvente da droga, ele ficará disperso na forma de partículas ou suspensão, podendo ser utilizado um mixer para tornar a solução homogénea. Essa solução é então seca e posteriormente moldada para o formato do implante (1) ou outro formato desejado.

[047] Outra forma possível de fabricação do implante com triiodotironina (T3) isolada, sulfato de triiodotironina (T3S) isolada, tiroxina (T4) isolada, associação de T3 e T4, ou associação de T3S e T4 para tratamento do hipotireoidismo é a partir da mistura de 100 a 3000 mcg de T3 isolado, 100 a 3000 mcg de T3S isolado, 100 a 3000 mcg de T4 isolado, associação proporcional entre T3 e T4 ou associação proporcional entre T3S e T4 em cada implante e de 1 a 20% da matriz polimérica biodegradável escolhida em relação ao peso da droga, em suas formas secas, em pó. A droga e a matriz polimérica são adicionadas em um recipiente adequado e a mistura é homogeneizada.

[048] A mistura de ativos para fabricação do implante pode ser moldada a partir da pressão ou do calor, de forma a não comprometer a eficácia da droga nem degradar o material polimérico. As opções de técnicas para moldagem do implante podem ser: moldagem por injeção, moldagem a quente, moldagem por compressão ou moldagem por extrusão.

[049] Para o presente invento, a técnica escolhida foi a moldagem por compressão. Nessa técnica a mistura dos ativos, na forma em pó, é adicionada a um molde e há a aplicação de força mecânica sob a mistura, gerando a compressão das partículas e consequentemente a moldagem do implante no formato (1). Na sequência há o envase e a esterilização do implante com agente para tratamento do hipotireoidismo. Sua esterilização pode ser feita por calor (aproximadamente 90°C) ou por raios gama.

[050] O implante pode possuir uma membrana polimérica de revestimento, com uma espessura entre 0,1 a 0,7 mm. O polímero utilizado para o revestimento deve ser bioabsorvível e possibilitar a passagem do ativo. O revestimento do implante é feito preferencialmente mergulhando o implante em uma solução polimérica. O revestimento pode cobrir a superfície total do implante incluindo as bordas, apenas sua superfície longitudinal com as bordas sem revestimento ou revestido apenas nas bordas do implante sem revestir seu comprimento. Os polímeros que podem ser utilizados para o revestimento são: poli(ácido lático-co-ácido glicólico) (PLGA) e copolímeros do ácido D,L- lático. [051] Ainda outra opção de implante para tratamento do hipotireoidismo são os implantes não biodegradáveis. Implantes não biodegradáveis ou não bioerodíveis (2) (figura 3) possuem um núcleo central (2.1) formado por matriz polimérica na porcentagem de 1 a 20% em relação ao peso da droga, nesse caso de 100 a 3000 mcg de T3 isolado, 100 a 3000 mcg de T3S isolado, 100 a 3000 mcg de T4 isolado, associação proporcional entre T3 e T4 ou associação proporcional entre T3S e T4, estando o núcleo envolvido por uma membrana polimérica não degradável (2.2) que controla a taxa de liberação do fármaco.

[052] O material de fabricação da membrana polimérica que envolve o implante pode ser: silicone, uretano, acrilatos e seus copolímeros, copolímeros de fluoreto de polivinilideno, polietileno vinil acetato-vinilo de etileno, dimetilpolisiloxano. Essa membrana possui espessura de 0,2 até 1 mm e é moldada a partir de um equipamento próprio. Após moldagem da membrana a partir do material polimérico há a inserção da mistura do ativo, formando o núcleo central (2.1) do implante (2). Os polímeros usados na matriz polimérica e a mistura adotam os mesmos compostos e processo do implante bioabsorvível.

[053] A liberação da droga nesse sistema ocorre através da difusão, a uma taxa relativamente constante, e é possível alterar a velocidade de liberação da droga através da espessura ou material dessa membrana. Nesse sistema há a necessidade de retirada do implante ao final do tratamento.

[054] A inovação tecnológica pleiteada confere diferentes possibilidades para o tratamento do hipotireoidismo, definido de acordo com os critérios médicos: (a) monoterapia com implantes de triiodotironina (T3); (b) monoterapia com implantes de sulfato de triiodotironina (T3S); (c) monoterapia com implantes de tiroxina (T4); (d) terapia combinada de T3 implante e T4 via oral; (e) terapia combinada de T3 implante e T4 implante; (f) terapia combinada de T3 e T4 no mesmo implante; (g) terapia combinada de T3S implante e T4 via oral; (h) terapia combinada de T3S implante e T4 implante; (i) terapia combinada de T3S e T4 no mesmo implante.

[055] A posologia do implante de triiodotironina (T3) para o tratamento do hipotireoidismo é calculada a partir da dosagem de tiroxina (T4) via oral originalmente utilizada. A dosagem de T4 via oral inicialmente utilizada pelo paciente é reduzida em 40% e o tratamento é associado a um implante de T3 com dose equivalente a 20% da dose ajustada de T4 via oral. Na tabela 1 , representada na figura 4, é apresentada a equivalência entre: doses utilizadas em um tratamento com T4 via oral e um tratamento combinado de T4 via oral e T3 implante subcutâneo.

[056] Já no caso da utilização de triiodotironina (T3) associado à tiroxina (T4), ou sulfato de triiodotironina (T3S) associado à tiroxina (T4), todos na forma de implantes, inicialmente pode ser utilizada a proporção T4/T3 ou T4/T3S de 80:20, seguindo o padrão fisiológico de produção de hormônios tireoidianos, ou a proporção definida como mais adequada pelo médico.

[057] Independente do esquema terapêutico escolhido, para definir um tratamento individualizado para cada paciente é necessário que o profissional leve em consideração o estágio do hipotireoidismo, a avaliação do quadro clínico e o acompanhamento dos níveis de TSH, T3L e T4L. Assim, é possível definir os padrões de concentração e abordagens ideais para cada indivíduo.

[058] Com o decorrer do tratamento a dose pode ser ajustada através da inserção de implantes adicionais caso haja necessidade. Além disso, caso ocorra rejeição ou alguma reação adversa após a inserção do implante, ele poderá ser removido dentro dos primeiros dias de tratamento.

[059] O uso do implante aqui proposto é seguro e eficaz no tratamento do hipotireoidismo, tendo em vista que a terapêutica independe da vontade ou disciplina do paciente para a ação do medicamento, garantindo, por consequência, a manutenção da dosagem e regularidade do tratamento. A utilização destes implantes na conduta terapêutica previne a descontinuação sem assistência médica e garante o tratamento adequado, assim como sua eficácia. Além disso, o invento impede que o paciente faça uso indevido da medicação, fazendo uso de quantidades maiores do que as recomendadas pelo médico e ficando mais suscetível aos efeitos colaterais indesejados e agravamento do seu quadro clínico.

[060] O implante com triiodotironina (T3) isolada, sulfato de triiodotironina (T3S) isolada, tiroxina (T4) isolada, associação de T3 e T4, ou associação de T3S e T4 para tratamento do hipotireoidismo evita os “picos e vales” da administração por via oral. O mecanismo de ação do implante no organismo possibilita uma liberação mais contínua do ativo por um período estendido de tempo. A liberação diária de quantidades suficientes da droga faz a manutenção de níveis séricos eficientes do medicamento, mantendo os níveis de TSH no sangue dentro do limite normal, melhorando a qualidade de vida do paciente e melhorando as taxas de manutenção do tratamento.

[061] A terapia combinada de tiroxina (T4) via oral ou implante e implante subcutâneo de triiodotironina (T3) e a terapia combinada de tiroxina (T4) via oral ou implante e implante subcutâneo de sulfato de triiodotironina (T3S) são uma inovação no tratamento tradicionalmente empregado para os pacientes com hipotireoidismo. Ela se apresenta como uma alternativa àqueles pacientes que não respondem adequadamente à monoterapia com T4, uma vez que a sua conversão em T3 nos tecidos periféricos é crucial para a melhora dos sintomas e quadro clínico do paciente, entretanto sabe-se que a concentração intracelular da enzima deiodinase, que faz a conversão para T3, não é igual em todos os tecidos.

[062] Além disso, a terapia combinada apresenta ótimos resultados para todos os pacientes em tratamento para hipotireoidismo, uma vez que associa o hormônio bioativo T3 ao T4. O hormônio T3 é liberado em doses baixas e constantes, fornecendo a molécula que já possui ação direta nos tecidos. Já o T4 permite ao organismo estocar esse hormônio ligado às suas proteínas carreadoras, assegurando assim que sempre haja T4 suficiente para ser deionizado para T3.

[063] Outro benefício da utilização do T3 é que ele auxilia na perda de peso e apresenta resultados favoráveis nos perfis lipídicos dos pacientes, sendo uma opção para o manejo dos casos de hipotireoidismo associado à comorbidades, como doenças cardiovasculares, diabetes, dislipidemia e/ou obesidade.

[064] Os implantes de triiodotironina (T3) isolada, sulfato de triiodotironina (T3S) isolada, tiroxina (T4) isolada, associação de T3 e T4, ou associação de T3S e T4 também podem ser utilizados para os casos de hipotireoidismo subclínico, seguindo a mesma linha de tratamento do hipotireoidismo declarado, caso o médico julgue necessário realizar uma intervenção medicamentosa.

[065] Outra vantagem dos implantes desse invento é a liberação do medicamento ser diretamente na corrente sanguínea, o que limita os efeitos colaterais, torna sua ação muito mais eficiente e evita a metabolização de primeira passagem da droga. A simplificação da dosagem e diminuição na frequência de administração promove maior aderência ao tratamento.