Campo da invenção

[001] O presente pedido de privilégio de invenção é voltado ao setor de saúde e compreende um implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré- concentrada em polímero para tratamento adjuvante da epilepsia, dor crônica e ansiedade.

Fundamentos da invenção

[002] A epilepsia consiste em um grupo de desordens neurológicas crônicas, nas quais ocorrem convulsões recorrentes. Essas convulsões resultam de descargas neuronais excessivas, e podem assumir várias formas.

[003] A hiperexcitabilidade neuronal pode afetar diferentes partes do cérebro. A região originária da despolarização anômala e o grau de propagação para outras áreas do cérebro determinam o tipo de convulsão vivenciado pelo paciente. Desse modo, existem vários tipos de crises, as quais auxiliam na classificação clínica da epilepsia. As duas principais categorias descritas são as crises parciais (focais) e generalizadas. Cada forma é subdividida em simples (sem perda de consciência) ou complexa (com perda da consciência).

[004] Nas crises parciais a despolarização inicia-se localmente, em apenas um dos hemisférios do cérebro, e costuma não haver propagação. Nesse tipo pode ocorrer contrações musculares involuntárias, experiências sensitivas anômalas, despolarização autonômica, ou efeitos sobre o humor e o comportamento. Em alguns indivíduos, a convulsão parcial pode se transformar em convulsão generalizada.

[005] As crises generalizadas envolvem o cérebro em sua totalidade, e tem como característica a perda da consciência imediata. Esse tipo de convulsão pode ser subdividido em várias categorias (mioclônicas, tônicas, atônicas, clônicas), porém as mais importantes são as tônico-clônicas e as crises de ausência.

[006] O desenvolvimento da epilepsia pode resultar de lesão cerebral (traumas ou tumores, por exemplo), ou ainda de outros tipos de doenças neurológicas, incluindo síndromes hereditárias. Cerca de um terço dos casos é familial e envolve mutações genéticas. Porém, existe uma causa definida ou suspeita em apenas 20 a 30% dos indivíduos; para a maioria dos pacientes não há uma etiologia reconhecível.

[007] Nesse sentido, a epilepsia também pode ser classificada quanto a sua etiologia em: idiopática, caracterizada pela ausência de lesão estrutural; sintomáticas, na qual existe a comprovação da lesão; ou criptogênicas, onde não é identificada uma lesão em exames de imagem, mas existem características condizentes com a epilepsia sintomática.

[008] A epilepsia é considerada um problema de saúde pública; é uma das desordens neurológicas mais comuns, com ampla distribuição mundial. De acordo com dados da Organização Mundial da Saúde (OMS), cerca de cinquenta milhões de pessoas no mundo são acometidas pela condição. Ainda, a cada ano surgem cerca de cinco milhões de novos diagnósticos. Em países de alta renda, existem cerca de quarenta e nove novos diagnósticos por ano a cada cem mil pessoas. Nos países de baixa renda, esse número aumenta para cento e trinta e nove novos casos anuais a cada cem mil pessoas.

[009] Essa desordem neurológica acarreta implicações econômicas significativas. Isso porque a doença gera uma demanda dos sistemas de saúde, visto que, entre outros fatores, indivíduos com epilepsia tendem a ter mais problemas físicos (como fraturas e hematomas provenientes de lesões relacionadas à convulsão), assim como maior taxa de transtornos psicológicos, incluindo ansiedade e depressão. Nos Estados Unidos, por exemplo, o custo associado à epilepsia é de aproximadamente 15,5 bilhões anuais. Além disso, ausências na escola e trabalho, perda de produtividade e morte prematura aumentam ainda mais o fardo econômico. Pacientes com epilepsia possuem um risco de morte prematura até três vezes maior.

[010] Em relação ao diagnóstico, pacientes com suspeita devem passar por uma anamnese e análise da história clínica completa, que deve incluir informações como: eventos que precederam diretamente a convulsão, número de convulsões nas últimas 24 horas, duração e descrição da convulsão, aspectos focais, e duração do período pós-ictal. É importante lembrar que um único episódio não necessariamente define o diagnóstico de epilepsia; fatores predisponentes para convulsões recorrentes também devem estar presentes.

[011] Outras ferramentas importantes no diagnóstico incluem o eletroencefalograma (EEG), exames de neuroimagem e laboratoriais. A necessidade de exames laboratoriais é avaliada de acordo com o contexto clínico, e pode incluir glicose sanguínea, hemograma, níveis séricos de eletrólitos (principalmente de sódio), punção lombar em pacientes febris, exames de urina e toxicologia.

[012] Estima-se que até 70% das pessoas com epilepsia poderiam viver sem convulsões se fossem diagnosticadas e tratadas adequadamente.

[013] Na maioria dos casos, o tratamento é feito com fármacos. Os medicamentos antiepilépticos (AEDs) tem como objetivo inibir a despolarização neuronal anômala. Os fármacos podem agir por três mecanismos de ação principais: potencialização da ação do GABA (ex: benzodiazepínicos); inibição da função dos canais de sódio (rufinamida); e inibição da função dos canais de cálcio (valproato). [014] Os antiepilépticos utilizados com frequência incluem fenitoína, carbamazepina, valproato, etossuximida, fenobarbital, diazepam, clonazepam e clobazam. Alguns médicos optam por utilizar fármacos mais modernos, como a vigabatrina, gabapentina, pregabalina, lamotrigina, felbamato, tiagabina, topiramato, levetiracetam e oxcarbazepina.

[015] Mesmo com a terapia empregando os AEDs citados, 10% a 30% dos pacientes são refratários, ou seja, continuam a ter crises convulsivas com intervalos de um mês ou menos. Essas crises podem ter um impacto importante no trabalho e na vida desses indivíduos. Além disso, o uso dos anticonvulsivantes costuma ser limitado pelos seus efeitos adversos.

[016] Nos últimos anos, diversos ensaios têm investigado a eficácia da Cannabis sativa, Cannabis indica e seus derivados no controle dos sintomas da epilepsia.

[017] Um desses artigos (“Cannabidiol In Patients With Treatment- Resistant Epilepsy: An Open-Label Interventional Trial”) avaliou a segurança, tolerabilidade e eficácia da terapia adjuvante com canabidiol (CBD) no controle de crises convulsivas. Foram incluídos pacientes de um a trinta anos com epilepsia resistente ao tratamento, os quais receberam de 2 a 50 mg/kg/dia de CBD oral por doze semanas. O tratamento resultou em redução média de 36,5% na frequência de convulsões, e a segurança e tolerabilidade da droga foi aceitável. Apenas 3% dos indivíduos pararam o tratamento por algum evento adverso, sendo que sonolência, diarreia, fadiga e diminuição do apetite foram os mais comumente relatados. Vale citar que o estudo incluiu indivíduos com um prognóstico muito ruim, o que evidencia o potencial de aplicação do CBD, ao menos como terapia adjuvante.

[018] A segurança e eficácia de terapias com CBD puro, assim como de extratos de C. sativa enriquecidos com CBD, também foi avaliada em uma meta-análise intitulada “Potential Clinical Benefits Of CBD-Rich Cannabis Extracts Over Purified CBD In Treatment-Resistant Epilepsy: Observational Data Meta-Analysis”. O artigo compilou o resultado de onze estudos observacionais, totalizando seiscentos e setenta pacientes tratados para epilepsia refratária. As doses utilizadas variavam de 2 a 50 mg/kg/dia de CBD puro ou de extrato enriquecido com CBD oral, e o período de intervenção foi de três meses a um ano, dependendo do estudo. Como resultado, dois terços dos pacientes (64%) reportaram melhora na frequência das convulsões, e 39% relataram uma diminuição de pelo menos 50% nessa frequência. Ainda, além desse efeito terapêutico direto, os pacientes também relataram melhoras em aspectos secundários, como: melhora na percepção (52% dos pacientes), na qualidade do sono (31%), humor (30%), comportamento (20%), cognição (7%) e capacidade motora (7%). Esses resultados também devem ser considerados, visto que promovem uma melhora na qualidade de vida dos pacientes com epilepsia e de seus familiares.

[019] Produtos à base de C. sativa contendo tetrahidrocanabidiol (THC) também podem gerar melhoras nos pacientes epilépticos. O artigo “A Prospective Open-Label Trial Of A CBD/THC Cannabis Oil In Dravet Syndrome” avaliou o uso oral de uma associação de CBD e THC em uma proporção de 50:1 (100 mg de CBD/mL; 2 mg THC/mL) em pacientes com epilepsia resistente ao tratamento. O objetivo foi avaliar a dose, tolerabilidade e eficácia da associação como adjuvante em crianças com síndrome de Dravet. Um total de vinte crianças receberam doses entre 2 e 16 mg/kg/dia de CBD, e 0,04 e 0,32 mg/kg/dia de THC durante 20 semanas. A frequência de convulsões motoras reduziu em média 70,6%, e 63% dos pacientes apresentaram redução de pelo menos 50% no número de convulsões. Além disso, houve uma melhora estatisticamente significativa na qualidade de vida, redução na atividade spike observada no EEG e, de acordo com os autores, o uso da associação foi bem tolerado pelos pacientes.

[020] Um ponto a ser considerado é que a administração oral de CBD pode ter algumas limitações, que incluem efeitos adversos gastrointestinais, como náusea, vômito e diarreia, além de baixa biodisponibilidade. Ainda, a forma oral gera níveis plasmáticos inconsistentes (que variam amplamente entre pacientes), e metabolismo de primeira passagem significativo.

[021] A dor tem uma função protetora vital, de nos alertar e nos proteger. O problema acontece quando ela perde tal funcionalidade e se torna um incômodo. Pode ser classificada de acordo com a sua origem ou pelo tempo de duração. A dor aguda possui curta duração e a função de nos alertar de algum possível dano ao organismo. Essa sensação dolorosa passa após o estímulo cessar, ou no caso de alguma patologia, após sua cura. Já a dor crônica como o próprio nome diz, possui longa duração, sendo considerada para fins acadêmicos e científicos como uma dor que persiste mais de seis meses. Essa dor perde a função de proteção e alerta se transforma numa patologia.

[022] Embora a dor aguda possa ser considerada adaptativa, em algumas situações ela evolui para o estado crônico, tornando-se um problema de saúde, inicialmente a uma escala pessoal, mais tarde a uma escala pública. Por gerar certo grau de incapacidade física e funcional, temporária ou permanente, a condição pode trazer elevados custos aos sistemas de saúde, com grande impacto na qualidade de vida do paciente. Outros fatores como, afastamento social, alterações na libido e sentimento de desesperança acarretam outras comorbidades como ansiedade, depressão, insônia, entre outros, incluindo a obesidade. A dor crônica é uma condição patológica de enorme significado clínico, social e econômico. Assim, em 2019, a IASP (Associação Internacional de Estudos da Dor) separou didaticamente as condições clínicas associadas a dor crônica para melhor abordagem cientifica e terapêutica.

[023] Mas, apesar da dor crônica ter uma alta prevalência e ser uma patologia incapacitante, os tratamentos atuais não são capazes de tratar satisfatoriamente todos os pacientes, além de apresentar efeitos adversos consideráveis, destacando a necessidade de novos analgésicos eficazes. [024] Já existe no mercado os inibidores da Cox 1 e 2, fármacos que impedem a transformação do ácido araquidônico em mediadores inflamatórios, fármacos opióides, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais, fármacos antidepressivos, fármacos anticonvulsivantes e anestésicos locais, sendo todos muito utilizados no tratamento da dor.

[025] Nas últimas décadas, descobriu-se um novo alvo para o alívio da dor, a partir da modulação de um sistema endógeno, e com a utilização de um medicamento antigo extraído das plantas a partir de preparações da Cannabis sativa e Cannabis indica, que têm sido usadas como analgésicos há séculos.

[026] Os trabalhos de Mechoulam, Devane e Munro revelaram a existência de um sistema endógeno endocanabinóide (SEC) funcional. Essas descobertas foram fundamentais na elucidação dos mecanismos e locais de ação dos fitocanabinóides na modulação da dor.

[027] O sistema endocanabinóide está distribuído amplamente pelo organismo, onde os receptores metabotrópicos CB2 são mais associados a células do sistema imune e os receptores CB1 ao SNC. A ativação desses receptores resulta na inibição da liberação de neurotransmissores em uma série de cascatas intracelulares.

[028] No SNC a nível supraespinhal, os receptores CB1 são altamente expressos na substância cinzenta periaquedutal (PAG) e nos núcleos da medula dorsal ventromedial (RVM), e sua ativação reduz a sensação dolorosa e nos terminais nervosos a ativação CB1 inibe os efeitos sensibilizantes dos receptores inibindo a sensação de dor.

[029] A dor é a principal indicação médica para o uso de Cannabis sativa e Cannabis indica a nível medicinal, representando aproximadamente 70% de todos os pacientes de prescrição para uso medicinal. O uso da planta como medicamento para dor foi relatado pelos chineses na farmacopeia mais antiga do mundo, a Pen-ts'ao Ching, que foi compilada no primeiro século desta era, mas com base nas tradições orais transmitidas desde o tempo do imperador Shen-Nung, que viveu durante os anos 2.700 AC.

[030] O canabidiol é o fitocanabinoide não psicoativo (não psicotomimético) mais conhecido, principalmente pela sua atribuição aos efeitos medicinais da Cannabis sativa e Cannabis indica. Os efeitos analgésicos do CBD já foram demonstrados experimentalmente por Maayah ZH, Takahara S, Ferdaoussi M, Dyck JRB., no artigo publicado em 2020 com o título The molecular mechanisms that underpin the biological benefits of full-spectrum cannabis extract in the treatment of neuropathic pain and inflammation e podem estar associados à supressão de receptores como TRPV1 , GPR55, NMDA e a1- adrenérgicos, canais de Cálcio tipo T e receptores p- / õ-opioides.

[031] Pesquisas sugerem que CBD isolado requer doses maiores e têm maior probabilidade de causar efeitos colaterais do que as fórmulas holísticas de plantas inteiras. Isso se deve ao chamado efeito comitiva ou entourage, relação sinérgica entre os compostos ativos presentes na planta. Assim, a administração dos óleos conhecidos como FULL ou BROAD SPECTRUM, que contém além de CBD outros canabinóides, terpenos e flavonoides, são mais confortáveis e econômicas.

[032] A ansiedade e o medo são respostas emocionais essenciais para a nossa sobrevivência, que ocorrem antecipadamente a potenciais de perigo ou ameaças. Quando manifestados de maneira adequada podem salvar vidas, mas quando começam a se apresentar de maneira excessiva, atrapalham o comportamento das pessoas, sendo então considerados transtornos psiquiátricos.

[033] A ansiedade e as desordens relacionadas como fobias, pânico, transtorno obsessivo compulsivo e estresse pós-traumático são as doenças psiquiátricas mais comuns, que geram prejuízos sociais e econômicos para o indivíduo e para a sociedade. Esses distúrbios estão associados à cognição e regulação emocional perturbadas, com sintomas psicológicos como medo excessivo, apreensão, problemas na concentração e sono, e sintomas somáticos como taquicardia, palpitações, sudorese e obesidade.

[034] O tratamento geralmente inclui uma combinação de terapia psicológica com a administração de medicamentos, os quais são limitados, muitas vezes apresentando eficácia temporária e inúmeros efeitos colaterais indesejados como ansiogênese, insônia, agitação, dor de cabeça, distúrbios gastrointestinais e de apetite até disfunção sexual, o que reforça a necessidade de novas opções terapêuticas para o tratamento dessas patologias.

[035] Novos conhecimentos sobre as regiões do cérebro e os circuitos neuronais que regulam a ansiedade foram obtidos nos últimos anos e vários estudos farmacológicos e genéticos suportam o papel do sistema endocanabinóide (SEC) como um importante regulador deste comportamento.

[036] Embora ainda não haja consenso por parte dos conselhos de medicina sobre a utilização do canabidiol (CBD) no tratamento de transtornos psiquiátricos como a ansiedade, vários estudos demonstram suas propriedades ansiolíticas, antidepressivas, antipsicóticas, anti-inflamatórias e neuroprotetoras e o corpo de evidências têm aumentado significativamente acerca deste tema.

[037] O isolamento dos fitocanabinóides levou à identificação dos alvos biológicos pelos quais eles exercem seus efeitos, incluindo receptores canabinóides tipo 1 (CB1 ) e tipo 2 (CB2). Logo após veio a descoberta dos ligantes endógenos para esses receptores, mensageiros lipídicos denominados endocanabinóides, como a anandamida (AEA) e o 2 araquidonoilglicerol (2- AG).

[038] Os endocanabinóides, a maquinaria enzimática responsável pela sua síntese e degradação e os receptores acima mencionados constituem um importante sistema denominado Endocanabinóide, o qual embora ainda não esteja completamente elucidado, é considerado aparato regulatório fundamental relacionado a quase todos os aspectos fisiológicos dos mamíferos, apresentando importante atividade neuromoduladora e na manutenção da homeostase.

[039] O sistema endocanabinóide (SEC) surgiu como um integrador central que vincula a percepção de estímulos externos e internos aos resultados neurofisiológicos e comportamentais (como reação ao medo, ansiedade e controle do estresse), permitindo assim que um organismo se adapte às mudanças no ambiente. A sinalização do SEC parece controlar os estímulos que evocam medo e ajustar as respostas comportamentais apropriadas, essenciais para a viabilidade a longo prazo do organismo, a homeostase e a resiliência ao estresse, e a desregulação deste sistema pode originar distúrbios psiquiátricos e obesidade.

[040] A literatura decorrente de estudos em roedores de Guimarães FS, Chiaretti TM, Graeff FG, Zuardi AW. No artigo Antianxiety effect of cannabidiol in the elevated plus-maze, de 1990, mostrou que a administração sistêmica de CBD produziu efeitos ansiolíticos no teste de labirinto em cruz elevado, juntamente com outros testes e que estão relacionados a transtornos compulsivos como o TOC e a transtorno de estresse pós-traumático (PTSD), respectivamente. Em 2012, Hsiao YT, Yi PL, Li CL, Chang FC através do artigo Effect of cannabidiol on sleep disruption induced by the repeated combination tests consisting of open field and elevated plus-maze in rats, publicado na revista Neuropharmacology, mostrou a importância do uso do CBD para transtornos obsessivos compulsivos chamados TOC.

[041] Existe uma clara necessidade de explorar novas formas de gerenciar os transtornos de ansiedade, uma vez que eles são cada vez mais comuns, afetando parcela significativa da população.

[042] Os tratamentos disponíveis permanecem precários, geralmente envolvendo uma combinação de medicamentos, incluindo benzodiazepínicos e antidepressivos. Esses medicamentos têm suas desvantagens, como risco de síndrome de dependência e abstinência, efeitos colaterais como comprometimento cognitivo e psicomotor, demora para o início da ação e a necessidade de um cuidadoso controle da dosagem. As propriedades do CBD que reduzem a inflamação e o estresse oxidativo associados a neurotoxicidade, aliadas à ausência de efeitos psicoativos e potencial de abuso, além de apresentar propriedades sedativas fracas comparado aos benzodiazepínicos, tornam o CBD um excelente candidato a uma nova abordagem para o tratamento de transtornos psiquiátricos, especialmente nos distúrbios relacionados a ansiedade.

[043] Os estudos clínicos em voluntários sadios e em pacientes com transtornos de ansiedade confirmam os achados pré-clínicos de que o canabidiol possui importante atividade ansiolítica, com uma curva de dose- resposta em forma de U invertido em humanos.

[044] Outro fato importante é que doenças crônicas, como a epilepsia, dor crônica e ansiedade, fazem com que o paciente tenha que tomar ao menos um medicamento, muitas vezes mais de uma vez ao dia, por um período estendido para conseguir tratar a doença. Sabe-se hoje que um dos fatores de má adesão ao tratamento medicamentoso das epilepsias é o número de tomadas ao dia de um fármaco antiepiléptico, ansiedade e dor crônica.

[045] O aumento na quantidade de comprimidos e na quantidade de vezes ao dia em que o paciente deve tomar o medicamento diminui muito sua adesão, sendo essa a principal desvantagem observada por artigos que relatam a utilização desses tratamentos na prática clínica.

[046] Segundo a organização mundial da saúde, a adesão terapêutica é determinada pela interação entre o sistema e equipe de saúde, fatores socioeconômicos, fatores relacionados ao paciente, ao tratamento e à doença. A adesão ao tratamento é um dos principais fatores relacionados ao sucesso ou fracasso de uma abordagem terapêutica medicamentosa. Muitas vezes o resultado terapêutico não é tão positivo quanto o esperado devido à conduta do paciente, por diversos motivos ele não segue o tratamento à risca e, com isso, o medicamento não produz o efeito esperado.

[047] No geral, o aumento no número de medicamentos ingeridos pelo paciente por dia diminui em cerca de 20% a adesão ao tratamento, e os medicamentos utilizados em múltipla dose também diminuem a adesão se comparados a uma dose única.

[048] No caso da epilepsia, a adesão terapêutica diminui com o aumento do número de administrações do medicamento: a posologia de uma vez ao dia tem um grau de adesão de aproximadamente 87%; duas vezes ao dia tem uma adesão de 81%; três vezes ao dia, 77%; e quatro vezes ao dia, apenas 39%.

[049] Porém, para manter o paciente sem crises é necessário o uso de drogas adequadas e uma continuidade disciplinada do esquema posológico. Dessa forma, a importância da falta de adesão como um dos fatores críticos para o insucesso terapêutico na epilepsia, dor crônica e ansiedade é muito evidente.

[050] A via de administração oral tradicionalmente utilizada para tratamento da epilepsia com derivados da Cannabis sativa e Cannabis indica possui a grande desvantagem de ter baixa adesão terapêutica. A forma mais eficaz para aumentar a adesão ao tratamento por parte dos pacientes é a simplificação das dosagens da medicação. Para muitas doenças crônicas, como a epilepsia, dor crônica e a ansiedade, o desenvolvimento de medicamentos com liberação prolongada tornou possível a simplificação das dosagens.

[051] Outra desvantagem no uso por via oral dos medicamentos para tratar a epilepsia, dor crônica e ansiedade, está na facilidade em fazer uso indevido da medicação prescrita, aumentando os riscos de doses sub ou supra fisiológicas, tornando os pacientes mais suscetíveis aos efeitos adversos da medicação ou ainda sofrerem com os efeitos adversos da falta do medicamento, comprometendo seu estado geral no tratamento.

[052] Dessa forma, é possível encontrar uma outra opção conhecida como implantes ou pellets bioabsorvíveis de óleo essencial extraído da Cannabis sativa e Cannabis indica (full ou broad spectrum), tetrahidrocanabidiol (THC) isolado, canabidiol (CBD) isolado, associação de óleo essencial broad spectrum e CBD isolado ou sintético, associação de óleo essencial full spectrum e CBD e ou THC isolados e ou sintéticos, e associação de THC isolado e ou sintético e CBD isolado e ou sintético em preparações com doses variáveis adaptado a cada patologia. Tais implantes apresentam liberação sustentada da droga por um longo período de tempo, a fim de tratar a doença, tornar o tratamento independente da tomada de medicação por parte do paciente e melhorar seus sintomas clínicos.

[053] O termo “full spectrum” refere-se ao óleo essencial extraído da Cannabis sativa e Cannabis indica na íntegra. O termo “broad spectrum” refere-se ao óleo essencial extraído da Cannabis sativa e da Cannabis indica com todos os canabinoides e outros compostos, exceto o THC.

[054] Os termos “implante” ou “pellet’ referem-se a essa forma farmacêutica já consolidada nas coleções oficiais de normas para medicamentos e substâncias farmacêuticas. Eles são caracterizados por serem preparações sólidas e estéreis de tamanho e formato adequado para implantação parenteral e liberação da(s) substância(s) ativa(s) ao longo de um período estendido.

[055] Os termos “liberação prolongada”, “liberação lenta” ou “liberação sustentada” dizem respeito à forma de liberação do fármaco através do implante, que ocorre de maneira contínua e gradual por um período estendido e não resulta em uma liberação imediata e concentrada da droga no organismo. [056] Polímeros biodegradáveis ou polímeros bioerodíveis referem-se a um polímero que se degrada in vivo e que sua erosão através do tempo ocorre concomitantemente com e/ou subsequentemente a liberação do agente terapêutico. Um polímero biodegradável pode ser um homopolímero, copolímero ou um polímero comprimindo mais de duas unidades poliméricas. Em alguns casos, um polímero biodegradável pode incluir a mistura de dois ou mais homopolímeros ou copolímeros.

[057] Implantes biodegradáveis ou implantes bioerodíveis podem ser entendidos como implantes que possuem algum mecanismo que faça a redução gradual de sua massa por um período prolongado de liberação. As forças envolvidas nessa redução de massa podem ser de interação celular ou forças de cisalhamento na superfície do implante. Além disso, é possível ocorrer erosão e dissolução gradual de seus componentes. Os termos também dizem respeito à degradação total e absorção pelo organismo que ocorre no local em que os implantes foram aplicados, excluindo a necessidade de retirada dos implantes ao final do tratamento.

Estado da técnica (Antecedentes da invenção)

[058] Referindo-se a registros patentários voltados a implantes reabsorvíveis, o documento US4957119 (Contraceptive implant) menciona um implante de material polimérico que pode liberar um agente contraceptivo por um tempo relativamente longo quando ajustado por via subcutânea ou local. O implante compreende um material de núcleo de copolímero de etileno/acetato de vinila que funciona como uma matriz para uma substância contraceptive, uma membrana de etileno/acetato de vinila envolvendo o material de núcleo e uma camada de contato na interface do material de núcleo e membrana que impede a separação do material do núcleo da membrana.

[059] Embora pleiteie um implante reabsorvível, o registro US4957119 utiliza substâncias ativas distintas, sua produção é realizada por meio de extrusão e o período de liberação da substância ativa é muito longo (no mínimo 1 ano), distinguindo-se do implante subcutâneo reabsorvível do presente invento.

[060] O segundo registro de número US9980850 (Bioerodible contraceptive implant and methods of use thereof) descreve um implante contraceptive bioerodível e métodos de uso na forma de um grânulo bioerodível de liberação controlada para implantação subdérmica. O sedimento bioerodível fornece a liberação sustentada de um agente contraceptive por um período prolongado. Os produtos de bioerosão são solúveis em água, biorreabsorvidos ou ambos, evitando a necessidade de remoção cirúrgica do implante.

[061] Assim como o primeiro registro de anterioridade citado, nesse registro US9980850 do mesmo modo utiliza substâncias ativas distintas, o período de liberação da substância ativa é muito longo (de 6 meses a 4 anos) e o método preferencial para fabricar os grânulos é o processo de moldagem por fusão a quente.

[062] Observando as deficiências e problemas pré-existentes no tratamento convencional da epilepsia, dor crônica e ansiedade, o presente invento visa ser uma ferramenta que auxilie esses pacientes no controle da epilepsia e na melhora de seus quadros clínicos.

[063] O tratamento proposto independe da memória e comprometimento do paciente em fazer uso correto da medicação e através da liberação prolongada e de menor dosagem da substância ativa é possível reduzir os sintomas adversos que podem ser observados na ingestão por via oral desse medicamento e evitar a metabolização hepática dessa droga, uma vez que, através dos implantes, ela é liberada diretamente na corrente sanguínea. Além disso, ao final da duração dos implantes não é necessário fazer a retirada deles, apenas a reinserção de novos para manutenção do tratamento.

Descrição das figuras [064] Para melhor compreensão do presente invento, são anexados os seguintes desenhos:

Figura 1 - Representação da estrutura química das substâncias canabidiol (CBD) e tetrahidrocanabidiol (THC);

Figura 2 - Projeto dimensional do implante bioabsorvível com ativo;

Figura 3 - Projeto dimensional do implante não bioabsorvível com ativo.

Descrição detalhada da invenção

[065] O presente pedido de privilégio de invenção é um implante biodegradável com projeto dimensional do implante bioabsorvível com óleo essencial extraído da Cannabis sativa e da Cannabis indica (full ou broad spectrum), tetrahidrocanabidiol (THC) isolado, canabidiol (CBD) isolado, associação de óleo essencial broad spectrum e CBD isolado ou sintético, associação de óleo essencial full spectrum e CBD isolado ou sintético, e associação de THC e CBD isolados e ou sintéticos para tratamento adjuvante da epilepsia, dor crônica, ansiedade em matriz polimérica. O implante é inserido por via subcutânea e possui liberação contínua do ativo por um período prolongado. Essa liberação visa garantir um nível sérico do fármaco eficiente, constante e prolongado para o tratamento da epilepsia, dor crônica e ansiedade. A “substância ativa”, “ativo” ou “droga” se refere à um medicamento para o tratamento adjuvante da epilepsia, dor crônica e ansiedade que pode ser: óleo essencial extraído da Cannabis sativa e da Cannabis indica (full ou broad spectrum), tetrahidrocanabidiol (THC) isolado, canabidiol (CBD) isolado, associação de óleo essencial broad spectrum e CBD isolado ou sintético, associação de óleo essencial full spectrum e CBD isolado ou sintético, e associação de THC e CBD isolados e ou sintéticos As estruturas químicas das substâncias isoladas estão demonstradas na Figura 1 .

[066] O implante do presente invento pode ter em sua constituição o agente para tratamento da epilepsia, dor crônica e ansiedade, mas é preferencialmente formado por partículas do ativo extraído do óleo da Cannabis sativa e da Cannabis indica (full ou broad spectrum), tetrahidrocanabidiol (THC) isolado, canabidiol (CBD) isolado, associação de óleo essencial broad spectrum e CBD isolado ou sintético, associação de óleo essencial full spectrum e CBD isolado ou sintético, e associação de THC e CBD isolados e ou sintéticos, dispersas homogeneamente em uma matriz polimérica bioerodível e bioabsorvível. Essa matriz polimérica pode ser formada por um polímero ou uma mistura de polímeros. A quantidade de ativo presente no implante pode variar de 10 a 1000 mg de óleo essencial extraído da Cannabis sativa e/ou Cannabis indica (full ou broad spectrum), 10 a 500 mg de tetrahidrocanabidiol (THC) isolado natural ou sintético, 10 a 500 mg de canabidiol (CBD) isolado natural ou sintético, associação proporcional de óleo essencial broad spectrum e CBD isolado natural ou sintético, associação proporcional de óleo essencial full spectrum e CBD isolado natural ou sintético, ou associação proporcional de THC isolado e CBD isolado naturais ou sintéticos: e sua composição ter de 1 a 20% de polímero biodegradável em proporção ao seu peso.

[067] O polímero biodegradável utilizado pode ser: Poli(D-ácido lático), Poli(L-ácido lático), Poli(ácido lático racêmico), Poli(ácido glicólico), Poli(caprolactona), metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP), poli(álcool vinílico) (PVA), poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenoglicol, amido, goma natural e sintética e cera.

[068] Os implantes podem ter qualquer tamanho, forma ou estrutura que facilite a sua fabricação e inserção subcutânea, entretanto, para se obter uma liberação mais constante e uniforme do ativo é necessário utilizar formas geométricas que mantém sua área superficial ao longo do tempo.

[069] Sendo assim, o implante desenvolvido e demonstrado no presente pedido adota o padrão cilíndrico (1 ), em formato de haste, provido de pontas retas ou arredondadas, com comprimento entre 2 a 30 mm e o diâmetro de 1 a 10 mm. O desenho esquemático de um exemplo de dimensão do implante (1 ) encontra-se na Figura 2.

[070] A fabricação do implante com óleo essencial extraído da Cannabis sativa e da Cannabis indica (full ou broad spectrum), tetrahidrocanabidiol (THC) isolado , canabidiol (CBD) isolado, associação de óleo essencial broad spectrum e CBD isolado ou sintético, associação de óleo essencial full spectrum e CBD isolado ou sintético, e associação de THC e CBD isolados e ou sintéticos para tratamento adjuvante da epilepsia, dor crônica e ansiedade pode ser feita a partir da adição de 10 a 1000 mg de óleo essencial extraído da Cannabis sativa e da Cannabis indica (full ou broad spectrum), 10 a 500 mg de tetrahidrocanabidiol (THC) isolado natural ou sintético, 10 a 500 mg de canabidiol (CBD) isolado natural ou sintético, associação proporcional de óleo essencial broad spectrum e CBD isolado natural ou sintético, associação proporcional de óleo essencial full spectrum e CBD isolado natural ou sintético, ou associação proporcional de THC isolado e CBD isolado naturais ou sintéticos na solução da matriz polimérica biodegradável escolhida em proporção de 1 a 20% em relação ao peso da droga, havendo a formação de uma mistura homogênea. Caso o solvente do polímero não seja também solvente da droga, ele ficará disperso na forma de partículas ou suspensão, podendo ser utilizado um mixer para tornar a solução homogênea. Essa solução é então seca e posteriormente moldada para o formato do implante (1 ) ou outro formato desejado.

[071] Outra forma possível de fabricação do implante com óleo essencial extraído da Cannabis sativa e da Cannabis indica (full ou broad spectrum), tetrahidrocanabidiol (THC) isolado, canabidiol (CBD) isolado, associação de óleo essencial broad spectrum e CBD isolado ou sintético, associação de óleo essencial full spectrum e CBD isolado ou sintético, e associação de THC e CBD isolados e ou sintéticos, para tratamento adjuvante da epilepsia, dor crônica e ansiedade é a partir da mistura de 10 a 1000 mg de óleo essencial extraído da Cannabis sativa e da Cannabis indica (full ou broad spectrum), 10 a 500 mg de tetrahidrocanabidiol (THC) isolado natural ou sintético, 10 a 500 mg de canabidiol (CBD) isolado natural ou sintético, associação proporcional de óleo essencial broad spectrum e CBD isolado natural ou sintético, associação proporcional de óleo essencial full spectrum e CBD isolado natural ou sintético, ou associação proporcional de THC isolado e CBD isolado naturais ou sintéticos, em cada implante e de 1 a 20% da matriz polimérica biodegradável escolhida em relação ao peso da droga, em suas formas secas, em pó. A droga e a matriz polimérica são adicionadas em um recipiente adequado e a mistura é homogeneizada.

[072] A mistura de ativos para fabricação do implante pode ser moldada a partir da pressão ou do calor, de forma a não comprometer a eficácia da droga nem degradar o material polimérico. As opções de técnicas para moldagem do implante podem ser: moldagem por injeção, moldagem a quente, moldagem por compressão ou moldagem por extrusão.

[073] Para o presente invento, a técnica escolhida foi a moldagem por compressão. Nessa técnica a mistura dos ativos, na forma em pó, é adicionada a um molde e há a aplicação de força mecânica sob a mistura, gerando a compressão das partículas e consequentemente a moldagem do implante no formato (1 ). Na sequência há o envase e a esterilização do implante com agente para tratamento adjuvante da epilepsia, dor crônica e ansiedade. Sua esterilização pode ser feita por calor (aproximadamente 90°C), e-beam, ou por raios gama.

[074] O implante pode possuir uma membrana polimérica de revestimento, com uma espessura entre 0,1 a 0,7 mm. O polímero utilizado para o revestimento deve ser bioabsorvível e possibilitar a passagem do ativo. O revestimento do implante é feito preferencialmente mergulhando o implante em uma solução polimérica. O revestimento pode cobrir a superfície total do implante incluindo as bordas, apenas sua superfície longitudinal com as bordas sem revestimento ou revestido apenas nas bordas do implante sem revestir seu comprimento. Os polímeros que podem ser utilizados para o revestimento são: poli(ácido lático-co-ácido glicólico) (PLGA) e copolímeros do ácido D,L- lático.

[075] Ainda, outra opção de implante para tratamento da epilepsia, dor crônica e ansiedade são os implantes não biodegradáveis. Implantes não biodegradáveis ou não bioerodíveis (2) (Figura 3) possuem um núcleo central (2.1 ) formado por matriz polimérica na porcentagem de 1 a 20% em relação ao peso da droga, nesse caso de 10 a 1000 mg de óleo essencial extraído da Cannabis sativa e da Cannabis indica (full ou broad spectrum), 10 a 500 mg de tetrahidrocanabidiol (THC) isolado natural ou sintético, 10 a 500 mg de canabidiol (CBD) isolado natural ou sintético, associação proporcional de óleo essencial broad spectrum e CBD isolado natural ou sintético, associação proporcional de óleo essencial full spectrum e CBD isolado natural ou sintético, ou associação proporcional de THC isolado e CBD isolado naturais ou sintéticos estando o núcleo envolvido por uma membrana polimérica não degradável (2.2) que controla a taxa de liberação do fármaco.

[076] O material de fabricação da membrana polimérica que envolve o implante pode ser: silicone, uretano, acrilatos e seus copolímeros, copolímeros de fluoreto de polivinilideno, polietileno vinil acetato-vinilo de etileno, dimetilpolisiloxano. Essa membrana possui espessura de 0,2 até 1 mm e é moldada a partir de um equipamento próprio. Após moldagem da membrana a partir do material polimérico há a inserção da mistura do ativo, formando o núcleo central (2.1 ) do implante (2). Os polímeros usados na matriz polimérica e a mistura adotam os mesmos compostos e processo do implante bioabsorvível.

[077] A liberação da droga nesse sistema ocorre através da difusão, a uma taxa relativamente constante, e é possível alterar a velocidade de liberação da droga através da espessura ou material dessa membrana. Nesse sistema há a necessidade de retirada do implante ao final do tratamento.

[078] A inovação tecnológica pleiteada confere diferentes possibilidades para o tratamento adjuvante da epilepsia, dor crônica e ansiedade definido de acordo com os critérios médicos: (a) terapia com implantes de óleo essencial extraído de Cannabis sativa e/ou Cannabis indica broad spectrum; (b) terapia com implantes de óleo essencial extraído da Cannabis sativa e ou da Cannabis indica full spectrum isolado; (c) terapia com implantes de CBD isolado e ou sintético; (d) terapia com implantes de THC isolado e ou sintético; (e) terapia com associação de uma ou mais das substâncias citadas (a, b, c, d) no mesmo implante; (f) terapia com associação de uma ou mais das substâncias citadas (a, b, c, d) em implantes distintos.

[079] Independente do esquema terapêutico escolhido, para definir um tratamento individualizado para cada paciente é necessário que o profissional leve em consideração a classificação da epilepsia, dor crônica e ansiedade, a avaliação do quadro clínico e o acompanhamento de exames pertinentes. Assim, é possível definir os padrões de concentração e abordagens ideais para cada indivíduo.

[080] Com o decorrer do tratamento a dose pode ser ajustada através da inserção de implantes adicionais caso haja necessidade. Além disso, caso ocorra rejeição ou alguma reação adversa após a inserção do implante, ele poderá ser removido dentro dos primeiros dias de tratamento.

[081] O tratamento adjuvante da epilepsia, dor crônica e ansiedade com esses implantes tem a vantagem de precisar de cerca de 8-20% das doses utilizadas por via oral. A redução da dose se deve à implantação da droga na camada subcutânea que evita seu metabolismo de primeira passagem, e contorna os problemas de absorção pelo trato gastrointestinal adquiridos ao longo da vida. Assim, é possível reduzir a dose necessária para manter uma biodisponibilidade do ativo. A liberação prolongada do ativo através do implante evita concentrações plasmáticas sub ou supra fisiológicas, os “picos e vales” que ocorrem na administração por via oral. Além disso, a duração do implante é de aproximadamente três, seis e doze meses, sendo esse tempo o período proposto entre as inserções dos implantes.

[082] Para o tratamento com óleo essencial full spectrum ou broad spectrum extraído da Cannabis sativa e/ou Cannabis indica a posologia sugerida pode variar de 15 mg/dia a 3000 mg/dia. Em um tratamento de três meses (90 dias) com essa dosagem o paciente utilizaria de 1 ,4 g a 270 g. Já com o implante a dosagem poderia cair para cerca de 0,11 g (8% de 1 ,4 g) a 54 g (20% de 270 g) no mesmo intervalo de tempo, atingindo efeito terapêutico similar além de todos os benefícios supracitados.

[083] Para o tratamento com CBD isolado a posologia sugerida pode variar de 45 mg/dia a 225 mg/dia. Em um tratamento de três meses (90 dias) com essa dosagem o paciente utilizaria de 4,1 g a 20,3 g. Já com o implante a dosagem poderia cair para cerca de 0,33 g (8% de 4,1 g) a 4,1 g (20% de 20,3 g) no mesmo intervalo de tempo, atingindo efeito terapêutico similar além de todos os benefícios supracitados.

[084] Para o tratamento com THC isolado a posologia sugerida pode variar de 5 mg/dia a 25 mg/dia. Em um tratamento de três meses (90 dias) com essa dosagem o paciente utilizaria de 0,5 g a 2,3 g. Já com o implante a dosagem poderia cair para cerca de 0,04 g (8% de 0,5 g) a 0,5 g (20% de 2,3 g) no mesmo intervalo de tempo, atingindo efeito terapêutico similar além de todos os benefícios supracitados.

[085] O uso do implante aqui proposto é seguro e eficaz no tratamento da epilepsia, dor crônica e ansiedade, tendo em vista que a terapêutica independe da vontade ou disciplina do paciente para a ação do medicamento, garantindo, por consequência, a manutenção da dosagem e regularidade do tratamento. A utilização destes implantes na conduta terapêutica previne a descontinuação sem assistência médica e garante o tratamento adequado, assim como sua eficácia. Além disso, o invento impede que o paciente faça uso indevido da medicação, fazendo uso de quantidades maiores do que as recomendadas pelo médico e ficando mais suscetível aos efeitos colaterais indesejados e agravamento do seu quadro clínico.

[086] O implante com óleo essencial extraído da Cannabis sativa e/ou Cannabis indica (full ou broad spectrum), tetrahidrocanabidiol (THC) isolado, canabidiol (CBD) isolado, associação de óleo essencial broad spectrum e CBD isolado ou sintético, associação de óleo essencial full spectrum e CBD isolado ou sintético, e associação de THC e CBD isolados e ou sintéticos para tratamento adjuvante da epilepsia, dor crônica e ansiedade, evita os “picos e vales” da administração por via oral. O mecanismo de ação do implante no organismo possibilita uma liberação mais contínua do ativo por um período estendido. A liberação diária de quantidades suficientes da droga faz a manutenção de níveis séricos eficientes do medicamento, melhorando a qualidade de vida do paciente e melhorando as taxas de manutenção do tratamento.

[087] Outra vantagem dos implantes desse invento é a liberação do medicamento na corrente sanguínea, o que limita os efeitos colaterais, torna sua ação muito mais eficiente e evita a metabolização de primeira passagem da droga. A simplificação da dosagem e diminuição na frequência de administração promove maior aderência ao tratamento.