氯卡色林盐及其晶体、 其制备方法和用途

技术领域

本申请涉及药物化学结晶技术领域。 具体而言， 涉及氯卡色林盐及其 体， 还涉及所述盐及其晶体的制备方法、 其药物组合物和用途。 背景技术

氯卡色林的化学名称为 (R)-8-氯 -1-曱基 -2,3,4,5-四氢 -1H-3-苯并氮杂卓, 文名称为 Lorcaserin, 又名 APD356, 其结构式如下：

氯卡色林是美国 Arena制药公司研制的新型减肥药， 是一种选择性的 5- 羟色胺（5-HT ) 2C受体激动剂。 5-HT2C受体高度表达在中枢神经系统， 生 理作用涉及脑积液的产生、 焦虑的病理生理、 进食行为以及机体的能量平衡。 氯卡色林通过调节 5HT2C受体活性， 可以帮助肥胖患者诱导饱腹感， 减少食 物摄取， 促进减肥。 美国食品药品管理局 (FDA) 于 2012年 6月 27 日批准了 氯卡色林上市， 成为 13年来首款获准在美国上市的新型减肥处方药� �� 上市剂 型是盐酸氯卡色林半水合物的口服速释片， 剂量 10毫克， 商品名为 Belviq, 适用于成人体质指数 BMI>30的超重者，或者 BMI≥27且至少有一项与体重相 关疾病 (如高血压、 高血脂症或 2型糖尿病） 的肥胖患者。 氯卡色林还适用于 治疗或预防由 5-HT所介导的其他中枢神经系统疾病。

专利文献 US 6,953,787公开了消旋氯卡色林及其制备方法。

专利文献 WO2005/019179公开了氯卡色林的盐酸盐和 L- ( + ) -酒石酸盐 及其制备方法。

专利文献 WO2006/069363 公开了氯卡色林盐酸盐半水合物 （称为晶型 III ), 两个无水物（称为晶型 I和晶型 II ) 以及它们的制备方法， 并公开了晶 型 I和晶型 II是吸湿的， 容易吸湿转变为稳定晶型 III； 晶型 III的吸湿小于 0.5%, 晶型最稳定。

氯卡色林盐酸盐半水合物晶型 III的 XRPD图显示其为结晶态固体； PLM 图显示其颗粒较小且无规则； TGA图显示有 3.68%的失重， 170°C以上开始分 解； DSC图显示在 70-90°C之间有一个吸热峰， 是脱去结晶水所致， 脱水后转 变为晶型 I, 200.1 °C熔融分解； 晶型 III 在水中的溶解度 4艮大， 25°C下为 200mg/ml; 晶型 ΙΠ在緩释材料中释放较快， 达不到緩释片的释放度指标， 不 适合制备緩释制剂。

专利文献 WO2011/153206公开了氯卡色林盐酸盐无水物晶型 IV及其制 备方法， 认为在已知的氯卡色林盐酸盐无水物中， 晶型 IV在室温下最稳定。 晶型 IV可以转变为半水合物晶型 III或无水物晶型 II。

专利文献 WO2012/030951公开了氯卡色林的硫酸氢盐、 半硫酸盐、 曱磺 酸盐、 氢溴酸盐、 硝酸盐、 倍半草酸盐共晶、 己二酸盐、 丙二酸盐、 半丙二 酸盐、 乙醇酸盐及其制备方法， 并公开了其表征数据。 该专利文献称， 上述 氯卡色林盐的水溶性很好， 适合制备速释剂型。

专利文献 WO2012/030957公开了氯卡色林的磷酸盐、 半乙二磺酸盐、 柠 檬酸盐、 半草酸盐、 琥珀酸盐、 酮戊二酸盐、 酮戊二酸盐的溶剂化物及其制 备方法， 并公开了其表征数据。 该专利文献称， 上述氯卡色林盐的晶体对湿 度稳定， 适合固体制剂应用。

为了满足不同药物制剂对于活性物质形态的严 格要求， 本领域仍需要开 发能延长药效且适于緩释制剂应用的氯卡色林 固态盐及其晶体， 以保证该药 在患者体内能够长时间发挥作用， 减少用药次数和提高患者的临床疗效。 发明内容

针对现有技术的不足， 本申请的目的是提供新型的固态的氯卡色林盐 及 其晶体或晶型。 与现有技术相比， 本申请的氯卡色林盐及其晶体或晶型应具 有一种或多种改进的特性， 特别是在改善吸湿性、 提高热稳定性、 改善溶解 性、 更适合緩释制剂应用等方面。 本申请的另一目的是提供所述氯卡色林盐 及其晶体或晶型的制备方法、 包含所述氯卡色林盐及其晶体或晶型的药物组 合物、 以及它们用于制备治疗和 /或预防由 5-HT介导的病症如肥胖症、 其他 中枢神经系统疾病的药物中的用途。

因此， 本申请的内容之一是提供氯卡色林氨基磺酸盐 及其晶体、 以及它 们的制备方法。

所述氯卡色林氨基磺酸盐，是氯卡色林和氨基 磺酸以约 1:1摩尔比形成的 化合物， 其结构式如 示：

所述氯卡色林氨基磺酸盐的制备方法， 包括以下步骤： 将氯卡色林在可 溶溶剂中的溶液与氨基横酸混合， 进行反应， 反应完成后过滤， 取滤液浓缩， 得到所述氯卡色林氨基磺酸盐。

优选地， 所述可溶溶剂选自醇、 酯、 酮或其混合物， 更优选为 Cr^^醇、 C ₃ 〜C ₅ 酯、 C ₃ 〜C ₅ 酮或其混合物； 所述 CH^醇可以是曱醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇或异丁醇， C ₃ 〜C ₅ 酯可以是曱酸乙酯、 乙酸曱酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸异丙酯、 丙酸乙酯或异丙酸乙酯， C ₃ 〜C ₅ 酮可以是丙酮、 丁酮、 2-戊酮或 3-戊酮。

优选地， 所述氯卡色林和氨基磺酸的摩尔比为 1 : 1〜1 :3。

优选地， 釆用旋干法将滤液浓缩至干。

所述氯卡色林氨基磺酸盐的晶体 （以下简称为"氨基磺酸盐晶体"） ， 使用 Cu-Κα辐射， 所述氨基磺酸盐晶体的 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ 为 5.9士 0.2。、 6.1士 0.2。、 1 1.8士 0.2。、 12.1士 0.2。、 15.9士 0.2。和 21.2士 0.2。处具有 特征峰。

优选地， 所述氨基磺酸盐晶体的 X 射线粉末衍射图在衍射角 2Θ 为 5.9士 0.2°、 6.1士 0.2°、 11.8士 0.2°、 12.1士 0.2°、 15.9士 0.2°、 18.2士 0.2°、 19.9士 0.2°、 21.2士 0.2。、 22.6士 0.2。、 23.7士 0.2。、 24.2士 0.2。和 26.1士 0.2。处具有特征峰。

进一步地，所述氨基磺酸盐晶体的 X射线粉末衍射图在以下衍射角 2Θ处 具有特征峰及其相对强度：

衍射角 2Θ 相对强度％

5.9士 0.2° 23.0

6.1±0.2° 25.0

11.8士 0.2° 36.5

12.1士 0.2。 44.2

15.9士 0.2。 24.0

18.2士 0.2。 14.2

19.9士 0.2。 17.3

20.5士 0.2° 21.6

21.2士 0.2。 100.0

22.6士 0.2° 38.3

23.7士 0.2° 30.0

24.2士 0.2° 41.5

26.1士 0.2。 28.8

26.9士 0.2。 14.1

27.4士 0.2。 18.1

27.9士 0.2。 18.6

30.0士 0.2。 33.1 31.7士 0.2° 19.9 。

非限制性地， 所述氨基磺酸盐晶体的一个典型实例具有如图 4所示 X-射 线粉末衍射图。

所述氨基磺酸盐晶体的傅里叶红外图语在波数 为 3332、 3014 、2864、 1619、 1454、 1254、 1186、 1164、 1042、 823和 765 cm 处具有特征峰。

经 HPLC检测，氯卡色林 磺酸盐晶体中氯卡色林的实际含量为 66.5%, 与其理论含量 66.8%相当， 说明氯卡色林和氨基磺酸以摩尔比约为 1: 1成盐。

所述氨基磺酸盐晶体的热重分析 TGA图谱显示： 分解温度为 241.8°C , 比 已知氯卡色林盐酸盐半水合物的分解温度 170°C高。

所述氨基磺酸盐晶体的差热分析 DSC图谱显示： 熔点为 128.8〜136.2°C。 所述氨基磺酸盐晶体的 DVS等温吸附曲线显示：在 20%〜80%相对湿度范 围内的重量变化为 2.67%。

所述氨基磺酸盐晶体在 25°C水中的溶解度为 29.4 mg/ml,比已知氯卡色林 盐酸盐半水合物的溶解度低。

上述检测结果表明： 与已知的氯卡色林盐酸盐半水合物相比， 本申请的 氯卡色林氨基磺酸盐晶体具有更好的热稳定性 ， 能够更好地对抗药物制剂和 / 或存储等过程中由环境温度等外来因素所引起 的含量不均勾以及纯度降低等 问题， 更有利于单位制剂制备中的准确定量和后期的 运输和储存， 并降低由 活性物质含量不稳定及杂质含量增加所带来的 疗效下降的风险。 并且， 本申 请的氯卡色林氨基磺酸盐晶体更适合制备緩释 制剂， 该緩释制剂在患者体内 能够长时间发挥作用， 可减少用药次数和提高患者的临床疗效。

所述氯卡色林氨基磺酸盐晶体的制备方法， 包括以下步骤： 将氯卡色 林的醇溶液与氨基磺酸混合， 进行反应， 反应完成后过滤， 将滤液浓缩， 加入丙酮析晶， 得到所述氯卡色林氨基磺酸盐晶体。

优选地， 所述醇为 C^CA醇， Cr^C 醇可以是曱醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇或异丁醇， 更优选为乙醇。

优选地， 所述氯卡色林和氨基磺酸的摩尔比为 1 : 1〜1 :3 , 更优选为 1 : 1〜1 : 1.5。

优选地， 所述反应的温度为 -10〜50°C , 更优选为 10〜30°C ; 所述反应 的时间为 0.5〜48小时， 更优选为 2〜 8小时。

优选地， 所述析晶的温度为 -10〜50°C , 更优选为 10〜30°C ; 所述析晶 的时间为 2〜24小时， 更优选为 16〜24小时。

优选地， 所述氯卡色林醇溶液的浓度为 5〜500 mg/ml, 更优选为 10〜50 mg/ml。

优选地， 所述氯卡色林与丙酮的用量之比为 5〜200 mg： 1 ml, 更优选 为 10〜50 mg： 1 ml。

所述氨基磺酸可以固体形式加入， 也可以用与氯卡色林溶液相同的醇溶 剂配制成混悬液或者溶液加入； 体系中氨基磺酸与醇的比为 5〜200 mg： 1 ml, 优选为 10〜50 mg： 1 ml„

所述滤液优选浓缩至干， 得到油状物。

所述"析晶"，可以釆用本领域常规的打浆或者� ��结晶。打浆是将混悬液搅 拌以析出晶体， 重结晶是将溶液搅拌析晶和 /或降温析晶。

本申请的内容之二是提供氯卡色林硬脂酸盐及 其晶体、 以及它们的制备 方法。

所述氯卡色林硬脂酸盐，是氯卡色林和硬脂酸 以约 1 : 1摩尔比形成的化合 物， 其结构式

所述氯卡色林硬脂酸盐的制备方法， 包括以下步骤： 将氯卡色林在可 溶溶剂中的溶液与硬脂酸混合， 进行反应， 反应完成后将体系浓缩， 得到 所述氯卡色林硬脂酸盐。

优选地， 所述可溶溶剂选自腈、 醇、 酯、 酮、 醚、 烷烃或其混合物， 更优选为 C ₂ 〜C ₄ 腈、 C广 c ₄ 醇、 c ₃ 〜c ₅ 酮、 c ₃ 〜 c ₅ 酯、 c ₆ 〜c ₇ 烷烃、 c ₄ 〜c ₆ 醚或其混合物； 所述 C ₂ 〜C ₄ 腈可以是乙腈、 丙腈或丁腈， C^C 醇可以是 曱醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇或异丁醇， c ₃ 〜c ₅ 酮可以是丙酮、 丁酮、 2-戊酮或 3-戊酮， C ₃ 〜 C ₅ 酯可以是曱酸乙酯、 乙酸曱酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸异丙酯、 丙酸乙酯或异丙酸乙酯， C ₆ 〜C ₇ 烷烃可以是正己 烷或正庚烷， c ₄ 〜c ₆ 醚可以是乙醚、 曱基叔丁基醚、 曱基异丁基醚、 乙基 叔丁基醚、 丙醚。

优选地， 所述氯卡色林和硬脂酸的摩尔比为 1 : 1〜1 :3。

优选地， 釆用旋干法将体系浓缩至干。

所述氯卡色林硬脂酸盐的晶体 （以下简称为 "硬脂酸盐晶体"） ， 使用

Cu-Κα 辐射， 所述硬脂酸盐晶体的 X 射线粉末衍射图在衍射角 2Θ 为 5.6士 0.2。、 9.8士 0.2。、 13.8士 0.2。、 19.5士 0.2。、 24.1士 0.2。和 27.8士 0.2。处具有特 征峰。

优选地，所述硬脂酸盐晶体的 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 5.6±0.2°、 8.5士 0.2°、 9.8士 0.2°、 12.6士 0.2°、 13.8士 0.2°、 14.1士 0.2°、 19.5士 0.2°、 21.1士 0.2°、 24.1士 0.2。和 27.8士 0.2。处具有特征峰。 进一步地，所述硬脂酸盐晶体的 X射线粉末衍射图在以下衍射角 2Θ处具 有特征峰及其相对强度：

衍射角 2Θ 相对强度％

5.6士 0.2° 100.0

8.5±0.2° 4.3

9.8士 0.2° 25.2

12.6士 0.2° 5.1

13.8士 0.2° 20.6

14.1士 0.2。 4.9

19.5士 0.2° 6.5

21.1士 0.2。 6.4

24.1士 0.2。 14.9

27.8士 0.2° 19.9 。

非限制性地， 所述硬脂酸盐晶体的一个典型实例具有如图 9所示 X-射线 粉末衍射图。

所述硬脂酸盐晶体的傅里叶红外图谱在波数为 2912、 2849、 1681、 1641、

1472、 1261、 1104、 1030、 943、 824、 715和 673 cm 处具有特征峰。

经 HPLC检测， 氯卡色林硬脂酸盐晶体中氯卡色林的实际含量 为 41.1%, 与其理论含量 40.7%相当， 说明氯卡色林和硬脂酸以摩尔比约为 1: 1成盐。

所述硬脂酸盐晶体的热重分析 TGA图谱显示： 分解温度为 88.9°C。

所述硬脂酸盐晶体的差热分析 DSC图谱显示： 熔点为 53.4〜54.8°C。

所述硬脂酸盐晶体的 DVS等温吸附曲线显示： 在 20%〜80%相对湿度范围 内重量变化为 0.03%, 比已知的氯卡色林盐酸盐半水合物具有更低的 吸湿性。

所述硬脂酸盐晶体在 25 °C水中的溶解度较小， 为 2.5 g/ml, 因此较为适 合制备緩释制剂。

上述检测结果表明： 与已知的氯卡色林盐酸盐半水合物相比， 本申请的 氯卡色林硬脂酸盐晶体具有更低的吸湿性， 能够更好地对抗药物制剂和 /或存 储等过程中由环境湿度等外来因素所引起的含 量不均匀以及纯度降低等问 题， 更有利于单位制剂制备中的准确定量和后期的 运输和储存， 并降低由活 性物质含量不稳定及杂质含量增加所带来的疗 效下降的风险。 并且， 本申请 的氯卡色林硬脂酸盐晶体更为适合制备緩释制 剂， 该緩释制剂在患者体内能 够长时间发挥作用， 可减少用药次数和提高患者的临床疗效。

所述氯卡色林硬脂酸盐晶体的制备方法， 包括以下步骤： 将氯卡色林的 醇溶液与硬脂酸混合， 进行反应， 反应完成后将体系浓缩， 加入丙酮析晶， 得到氯卡色林硬脂酸盐晶体。 优选地， 所述醇为 C C 醇， C广 c ₄ 醇可以是曱醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇或异丁醇， 更优选为乙醇。

优选地， 所述氯卡色林和硬脂酸的摩尔比为 1 : 1〜1 :3 , 更优选为 1 : 1〜1 : 1.5。

优选地， 所述反应的温度为 -10〜50°C , 更优选为 10〜30°C ; 所述反应 的时间为 0.5〜48小时， 更优选为 2〜8小时。

优选地， 所述析晶的温度为 -10〜50°C , 更优选为 10〜30°C ; 所述析晶 的时间为 2〜24小时， 更优选为 16〜24小时。

优选地， 所述氯卡色林醇溶液的浓度为 5〜500 mg/ml, 更优选为 10〜50 mg/ml。

优选地， 所述氯卡色林与丙酮的用量之比为 5〜200 mg： 1 ml, 更优选 为 10〜50 mg： 1 ml。

所述硬脂酸可以固体形式加入， 也可以用与氯卡色林溶液相同的醇溶剂 配制成溶液加入； 所述硬脂酸醇溶液的浓度为 5〜200 mg/ml , 更优选为 10〜50 mg/ml。

所述体系优选浓缩至干， 得到油状物。

所述"析晶"， 可以釆用本领域常规的打浆或者重结晶。 其中， 打浆是将混 悬液搅拌以析出晶体， 重结晶是将溶液搅拌析晶和 /或降温析晶。

本申请的内容之三是提供氯卡色林胆酸盐及其 晶体、 以及它们的制备方 法。

所述氯卡色林胆酸盐， 是氯卡色林和胆酸以约 1 : 1摩尔比形成的化合物, 为一水合物， 其结构式如下所示：

所述氯卡色林胆酸盐的制备方法， 包括以下步骤： 形成氯卡色林在有机 溶剂和水的混合溶剂中的溶液， 与胆酸混合， 进行反应， 反应完成后将体系 浓缩， 得到所述氯卡色林胆酸盐， 其中所述有机溶剂选自醇、 酯、 酮或其混 合物。

优选地， 所述有机溶剂选自 CH^醇、 C ₃ 〜C ₅ 酯、 C ₃ 〜C ₅ 酮或其混合物； 所述 CH^醇可以是曱醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇或异丁醇， C广 C ₅ 酯可以是曱酸乙酯、 乙酸曱酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸异丙酯、 丙酸乙 酯或异丙酸乙酯， C ₃ 〜C ₅ 酮可以是丙酮、 丁酮、 2-戊酮或 3-戊酮。

优选地， 所述混合溶剂中水的体积百分比为 0.5 ~ 5% ( v/v );

优选地， 所述氯卡色林和胆酸的摩尔比为 1 : 1〜1 :3。

优选地， 釆用旋干法将体系浓缩至干。

所述氯卡色林胆酸盐的晶体 (以下简称为"胆酸盐晶体"）， 使用 Cu-Κα辐 射， 所述胆酸盐晶体的 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 6.7士 0.2。、 7.3±0.2。、 10.0士 0.2。、 11.1士 0.2。、 12.7士 0.2。和 13.4士 0.2。处有特征峰。

优选地， 所述胆酸盐晶体的 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 6.7±0.2°、 7.3±0.2°、 10.0士 0.2°、 11.1士 0.2°、 12.7士 0.2°、 13.4士 0.2°、 13.6士 0.2°、 14.7士 0.2°、 16.0士 0.2。、 17.3士 0.2。、 17.9士 0.2。和 19.9士 0.2。处具有特征峰。

进一步地，所述胆酸盐晶体的 X射线粉末衍射图在以下衍射角 2Θ处具有 特征峰及其相对强度：

衍射角 2Θ 相对强度％

6.7士 0.2° 44.7

7.3±0.2° 32.6

10.0士 0.2。 74.8

11.1士 0.2。 93.0

12.7士 0.2。 94.9

13.4士 0.2。 83.1

13.6士 0.2。 58.6

14.7士 0.2。 63.3

15.2士 0.2。 35.7

16.0士 0.2。 94.6

17.3士 0.2° 79.5

17.9士 0.2。 100.0

18.7士 0.2° 19.2

19.9士 0.2。 99.7

21.2士 0.2。 26.6

23.1士 0.2° 50.4

24.2士 0.2° 14.5

25.1士 0.2。 20.8

25.7士 0.2° 32.0

27.5士 0.2° 23.6

29.2士 0.2。 24.3 29.7士 0.2° 15.8 。

非限制性地，所述胆酸盐晶体的一个典型实例 具有如图 14所示 X-射线粉 末衍射图。

所述胆酸盐晶体的傅里叶红外图语在波数为 2928、 2849、 1569、 1467、 1401、 1375、 1261、 1079、 1045、 948、 816和 693cm 处具有特征峰。

经 HPLC检测， 氯卡色林胆酸盐晶体中氯卡色林的实际含量为 32.2% , 与其理论含量为 32.4%相当， 说明氯卡色林和胆酸以摩尔比约为 1: 1成盐。

所述胆酸盐晶体的热重分析 TGA图谱显示： 在 150°C之前有 2.98%的失 重， 分解温度为 151.4°C。

所述胆酸盐晶体的差热分析 DSC图谱显示： 在 32-105°C之间有一较宽吸 热峰， 为脱去一个结晶水所致， 166.8°C时熔融， 172°C左右发生转晶， 又在 186.4°C时熔融。

所述胆酸盐晶体的 DVS等温吸附曲线显示： 在 20%〜80%相对湿度范围 内的重量变化为 0.85%。

所述胆酸盐晶体在 25°C水中的溶解度较小， 为 1.5 mg/ml, 因此较为适合 制备緩释制剂。

上述检测结果表明： 与已知的氯卡色林盐酸盐半水合物相比， 本申请的 氯卡色林胆酸盐晶体具有更为适合制备緩释制 剂的性质， 该緩释制剂在患者 体内能够长时间发挥作用， 可减少用药次数和提高患者的临床疗效。

所述氯卡色林胆酸盐晶体的制备方法， 包括以下步骤： 形成氯卡色林 在醇和水的混合溶剂中的溶液， 与胆酸混合， 进行反应， 反应完成后过滤， 取滤液浓缩， 加入乙醚析晶， 得到所述氯卡色林胆酸盐晶体。

优选地， 所述醇为 Cr^ 醇， 所述 C广 C ₄ 醇可以是曱醇、 乙醇、 正丙 醇、 异丙醇、 正丁醇或异丁醇， 更优选为乙醇。

优选地， 所述混合溶剂中水的体积百分比为 0.5 ~ 5%。

优选地，所述氯卡色林和胆酸的摩尔比为 1 : 1〜1 :3 ,更优选为 1 : 1〜1 : 1.5。 优选地， 所述反应的温度为 -10〜50°C , 更优选为 10〜30°C ; 所述反应 的时间为 0.5〜48小时， 更优选为 2〜8小时。

优选地， 所述析晶的温度为 -10〜50°C , 更优选为 10〜30°C ; 所述析晶 的时间为 2〜24小时， 更优选为 16〜24小时。

优选地， 所述氯卡色林溶液的浓度为 5〜500 mg/ml, 更优选为 10〜50 mg/ml。

优选地， 所述氯卡色林与乙醚的用量之比为 5〜200 mg： 1 ml, 更优选 为 10〜 50 mg： 1 ml。

所述胆酸可以以固体形式加入， 也可以用与氯卡色林溶液相同的醇溶剂 配制成混悬液或者溶液加入；体系中胆酸与醇 的比为 5〜200 mg : 1 ml,优选为 10〜50 mg： 1 ml。

所述滤液优选浓缩至干， 得到油状物。

所述"析晶"， 可以釆用本领域常规的打浆或者重结晶。 其中， 打浆是将混 悬液搅拌以析出晶体， 重结晶是将溶液搅拌析晶和 /或降温析晶。

本申请的内容之四是提供氯卡色林 4-氨基苯磺酸盐及其晶体、 以及它们 的制备方法。

所述氯卡色林 4-氨基苯磺酸盐， 是氯卡色林和 4-氨基苯磺酸以约 1 : 1摩 尔比形成的化合物， 其结构式如下所示：

所述氯卡色林 4-氨基苯磺酸盐的制备方法， 包括以下步骤： 将氯卡色 林在可溶溶剂中的溶液与 4-氨基苯磺酸混合， 将所得体系搅拌 5- 120分钟 后过滤， 取滤液浓缩， 得到所述氯卡色林 4-氨基苯磺酸盐。

优选地， 所述可溶溶剂选自醇、 酯、 酮或其混合物， 优选为 C^C 醇、 C ₃ 〜C ₅ 酯、 C ₃ 〜C ₅ 酮或其混合物； 所述 C ^CA醇可以是曱醇、 乙醇、正丙醇、 异丙醇、 正丁醇或异丁醇， C ₃ 〜C ₅ 酯可以是曱酸乙酯、 乙酸曱酯、 乙酸乙 酯、 乙酸丙酯、 乙酸异丙酯、 丙酸乙酯或异丙酸乙酯， c ₃ 〜c ₅ 酮可以是丙 酮、 丁酮、 2-戊酮或 3-戊酮。

优选地， 所述氯卡色林和 4-氨基苯磺酸的摩尔比为 1 : 1〜1 :3。

优选地， 釆用旋干法将滤液浓缩至干。

所述氯卡色林 4-氨基苯磺酸盐的晶体 (以下简称为" 4-氨基苯磺酸盐晶 体"）， 使用 Cu-Κα辐射， 所述 4-氨基苯磺酸盐晶体的 X射线粉末衍射图在衍 射角 2Θ为 11.4士 0.2。、 12.0士 0.2。、 13.3士 0.2。、 16.9士 0.2。、 20.4士 0.2。和 20.7士 0.2。 处有特征峰。

优选地， 所述 4-氨基苯磺酸盐晶体的 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 11.4士 0.2。、 12.0士 0.2。、 13.3士 0.2。、 13.7士 0.2。、 16.9士 0.2。、 20.4士 0.2。、 20.7士 0.2。、 21.0士 0.2。、 21.6士 0.2。、 22.5士 0.2。、 23.2士 0.2。和 24.8士 0.2。处具有特征峰。

进一步地， 所述 4-氨基苯磺酸盐晶体的 X射线粉末衍射图在以下衍射角 2Θ处具有特征峰及其相对强度：

衍射角 2Θ 相对强度％

11.4士 0.2。 13.1 12.0士 0.2。 35.3

13.3±0.2° 21.5

13.7士 0.2° 12.3

16.9士 0.2。 76.7

20.0士 0.2。 11.9

20.4士 0.2。 100.0

20.7士 0.2。 32.4

21.0士 0.2。 28.5

21.6士 0.2。 22.2

21.8士 0.2° 22.0

22.5士 0.2。 16.7

23.2士 0.2。 25.7

24.0士 0.2。 17.8

24.8士 0.2° 21.2

25.2士 0.2。 16.9

25.5士 0.2。 16.5

26.6士 0.2。 16.9

非限制性地， 所述 4-氨基苯磺酸盐晶体的一个典型实例具有如图 19所示 X-射线粉末衍射图。

所述 黄 S史盐晶体的傅里叶红夕卜图语在波数为 3427、 3349、 1641、 1599、 1186、 1171、 1120、 1025、 1003、 934、 896、 829和 692 cm 处具有特征峰。

经 HPLC检测， 氯卡色林 4-氨基苯磺酸盐晶体中氯卡色林的实际含量 为 52.9%, 与其理论含量 53.0%相当， 说明氯卡色林和 4-氨基苯磺酸以摩 尔比约为 1 : 1成盐。

所述 黄酸盐晶体的热重分析 TGA图谱显示：分解温度为 214.9°C , 比已知氯卡色林盐酸盐半水合物的分解温度 170°C高。

所述 4-tt¾S^Jk晶体的差热分析 DSC图谱显示：熔点为 221.8-222.6 °C , 比已知氯卡色林盐酸盐半水合物的熔点 200.1 °C高。

所述 4-氨基苯磺酸盐晶体的 DVS等温吸附曲线显示： 在 20%〜80%相对 湿度范围内重量变化为 0.01%,比已知的氯卡色林盐酸盐半水合物具有更 低的 吸湿性。

所述 4-氨基苯磺酸盐晶体在 25°C水中的溶解度为 9 mg/ml,比已知氯卡色 林盐酸盐半水合物的溶解度低。

上述检测结果表明： 与已知的氯卡色林盐酸盐半水合物相比， 本申请的 氯卡色林 4-氨基苯磺酸盐晶体具有更低的吸湿性和更好� ��稳定性， 能够更好 地对抗药物制剂和 /或存储等过程中由环境温度、 湿度等外来因素所引起的含 量不均匀以及纯度降低等问题， 更有利于单位制剂制备中的准确定量和后期 的运输和储存， 并降低由活性物质含量不稳定及杂质含量增加 所带来的疗效 下降的风险。 并且， 本申请的氯卡色林 4-氨基苯磺酸盐晶体更适合制备緩释 制剂， 该緩释制剂在患者体内能够长时间发挥作用， 可减少用药次数和提高 患者的临床疗效。

所述氯卡色林 4-氨基苯磺酸盐晶体的制备方法， 包括以下步骤： 将氯 卡色林的醇溶液与 4-氨基苯磺酸混合， 将所得体系过滤， 取滤液析晶， 得 到所述氯卡色林 4-氨基苯磺酸盐晶体。

优选地， 所述醇为 Cr^C 醇， Cr^C 醇可以是曱醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙 醇、 正丁醇或异丁醇， 更优选为乙醇。

优选地， 所述氯卡色林和 4-氨基苯磺酸的摩尔比为 1 : 1〜1 :3 , 更优选为 1 : 1〜1 : 1.5。

优选地， 将所得体系搅拌 5-120分钟后过滤， 更优选搅拌 10〜120分钟； 所述搅拌的温度优选为 10〜50°C , 更优选为 10〜30°C。

优选地， 所述析晶的温度为 -10〜10°C , 更优选为 -10〜0°C ; 所述析晶的时 间为 0.5〜48小时， 更优选为 0.5〜2小时。

优选地， 所述氯卡色林醇溶液的浓度为 5〜500 mg/ml, 更优选为 10〜50 mg/ml。

所述 4-氨基苯磺酸可以以固体形式加入， 也可以用与氯卡色林溶液相同 的醇溶剂配制成混悬液或者溶液加入；体系中 4-氨基苯磺酸与醇的比为 5〜200 mg： 1 ml, 优选为 10-50 mg： 1 ml。

本申请的内容之五是提供氯卡色林对苯二曱酸 盐及其晶体、 以及它们的 制备方法。

所述氯卡色林对苯二曱酸盐，是氯卡色林和对 苯二曱酸以约 1 : 1摩尔比形 成的化合物， 其结构式如下所示：

所述氯卡色林对苯二曱酸盐的制备方法， 包括以下步骤： 将氯卡色林在 可溶溶剂中的溶液与对苯二曱酸混合， 将所得体系搅拌 0.5-120分钟后过滤， 取滤液浓缩， 得到所述氯卡色林对苯二曱酸盐。

优选地， 所述可溶溶剂选自醇、 酯、 酮或其混合物， 优选为 Cr^C 醇、

C ₃ 〜C ₅ 酯、 C ₃ 〜C ₅ 酮或其混合物； 所述 CH^醇可以是曱醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇或异丁醇， c ₃ 〜c ₅ 酯可以是曱酸乙酯、 乙酸曱酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸异丙酯、 丙酸乙酯或异丙酸乙酯， c ₃ 〜c ₅ 酮可以是丙酮、 丁酮、

2-戊酮或 3-戊酮。

优选地， 所述氯卡色林和对苯二曱酸的摩尔比为 1 : 1〜1 :3。

优选地， 釆用旋干法将滤液浓缩至干。

所述氯卡色林对苯二曱酸盐的晶体（以下称为 "对苯二曱酸盐晶体"）， 使 用 Cu-Κα辐射， 所述对苯二曱酸盐晶体的 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 7.9士 0.2。、 12.7士 0.2。、 13.5士 0.2。、 17.3士 0.2。、 19.6士 0.2。和 22.9士 0.2。处具有特征 峰。

优选地， 所述对苯二曱酸盐晶体的 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ 为 7.9士 0.2°、 12.7士 0.2°、 13.5士 0.2°、 17.3士 0.2°、 18.5士 0.2°、 19.6士 0.2°、 21.1士 0.2。、 22.9士 0.2。、 25.2士 0.2。、 26.8士 0.2。、 27.2士 0.2。和 27.8士 0.2。处具有特征峰。

进一步地， 所述对苯二曱酸盐晶体的 X射线粉末衍射图在以下衍射角 2Θ 处具有特征峰及其相对强度：

衍射角 2Θ 相对强度％

7.9士 0.2° 45.2

12.7士 0.2。 32.1

13.5士 0.2° 100.0

17.3士 0.2° 53.1

18.5士 0.2。 44.5

19.6士 0.2° 62.7

21.1士 0.2。 20.1

22.9士 0.2。 63.6

25.2士 0.2° 22.1

26.8士 0.2。 35.2

27.2士 0.2° 35.7

27.8士 0.2° 44.5 。

非限制性地， 所述对苯二曱酸盐晶体的一个典型实例具有如 图 24 所示

X-射线粉末衍射图。

所述对苯二曱酸盐晶体的的傅里叶红外图谱在 波数为 1678、 1424、 1398、 1286、 1011、 933、 881、 814、 740和 647 cm 处具有特征峰。

经 HPLC检测， 氯卡色林对苯二曱酸盐晶体中氯卡色林的实际 含量为 54.2% , 与其理论含量 54.1%相当， 说明氯卡色林和对苯二曱酸以摩尔比约 为 1 : 1成盐。

所述对苯二曱酸盐晶体的热重分析 TGA图谱显示： 分解温度为 181.8°C , 比已知氯卡色林盐酸盐半水合物的分解温度 170°C高。

所述对苯二曱酸盐晶体的差热分析 DSC 图谱显示： 熔点为 251.2°C , 比 已知氯卡色林盐酸盐半水合物的熔点 200.1 °C高。

所述对苯二曱酸盐晶体的 DVS等温吸附曲线显示： 在 20%〜80%相对湿 度范围内重量变化为 0.06%,比已知氯卡色林盐酸盐半水合物具有更低 的吸湿 性。

所述对苯二曱酸盐晶体在 25°C水中的溶解度较小， 为 11.5 g/ml, 因此较 为适合制备緩释制剂。

上述检测结果表明： 与已知的氯卡色林盐酸盐半水合物相比， 本申请的 氯卡色林对苯二曱酸盐晶体具有更低的吸湿性 和更好的稳定性， 能够更好地 对抗药物制剂和 /或存储等过程中由环境温度、 湿度等外来因素所引起的含量 不均匀以及纯度降低等问题， 更有利于单位制剂制备中的准确定量和后期的 运输和储存， 并降低由活性物质含量不稳定及杂质含量增加 所带来的疗效下 降的风险。 并且， 本申请的氯卡色林对苯二曱酸盐晶体更适合制 备緩释制剂， 该緩释制剂在患者体内能够长时间发挥作用， 可减少用药次数和提高患者的 临床疗效。

所述氯卡色林对苯二曱酸盐晶体的制备方法， 包括以下步骤： 将氯卡 色林的醇溶液与对苯二曱酸混合， 将所得体系过滤， 取滤液析晶， 得到所 述氯卡色林对苯二曱酸盐晶体。

优选地， 所述醇为 Cr^C 醇， Cr^C 醇可以是曱醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙 醇、 正丁醇或异丁醇， 更优选为乙醇。

优选地， 所述氯卡色林和对苯二曱酸的摩尔比为 1 : 1〜1 :3 , 更优选为 1 : 1〜1.5。

优选地， 将所得体系搅拌 5-120分钟后过滤， 更优选搅拌 10〜120分钟； 所述搅拌温度优选为-10〜50 ， 更优选为 10〜30°C。

优选地， 所述析晶的温度为 -10〜20°C , 更优选为 -10〜0°C ; 所述析晶的时 间为 0.5〜24小时， 更优选为 16〜24小时。

优选地， 所述氯卡色林醇溶液的浓度为 5〜500 mg/ml, 更优选为 10〜50 mg/ml。

所述对苯二曱酸可以以固体形式加入， 也可以用与氯卡色林溶液相同的 醇溶剂配制成混悬液或者溶液加入；体系中对 苯二曱酸与醇的比为 5〜200 mg： 1 ml, 优选为 10〜50 mg： 1 ml。

本申请的内容之六是提供氯卡色林盐酸盐无水 晶型 VI (以下简称为 "盐 酸盐无水晶型 VI" )及其制备方法。

所述盐酸盐无水晶型 VI, 是氯卡色林和盐酸以约 1 : 1摩尔比形成的化合 物， 使用 Cu-Κα辐射， 所述盐酸盐无水晶型 VI的 X射线粉末衍射图在衍射 角 2Θ为 11.5士 0.2。、 13.9士 0.2。、 16.0士 0.2。、 22.5士 0.2。、 23.1士 0.2。、 23.4士 0.2。和 25.5±0.2。处具有特征峰。

优选地， 所述盐酸盐无水晶型 VI的 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 11.5士 0.2。、 13.9士 0.2。、 16.0士 0.2。、 18.3士 0.2。、 22.5士 0.2。、 23.1士 0.2。、 23.4士 0.2。、 23.6士 0.2。、 23.9士 0.2。、 25.3士 0.2。、 25.5士 0.2。和 27.9士 0.2。处具有特征峰。

进一步地，所述盐酸盐无水晶型 VI的 X射线粉末衍射图在以下衍射角 2Θ 处具有特征峰及其相对强度：

衍射角 2Θ 相对强度％

11.5士 0.2。 100.0

13.9士 0.2° 31.2

16.0士 0.2° 21.3

18.3士 0.2。 11.5

22.5士 0.2° 47.9

23.1士 0.2° 38.7

23.4士 0.2° 50.7

23.6士 0.2° 26.2

23.9士 0.2° 22.3

25.3士 0.2° 16.0

25.5士 0.2° 39.8

27.7士 0.2° 14.1

27.9士 0.2° 36.8

29.9士 0.2° 21.2 。

非限制性地， 所述盐酸盐无水晶型 VI的一个典型实例具有如图 29所示 X-射线粉末衍射图。

所述盐酸盐无水晶型 VI的热重分析 TGA图谱显示： 样品为无水物， 在 170°C以上开始分解。

所述盐酸盐无水晶型 VI的差热分析 DSC图谱显示： 样品在 140°C-157°C 之间有转晶峰， 转为氯卡色林盐酸盐无水物晶型 I, 在 200°C熔融分解。

所述盐酸盐无水晶型 VI的 DVS等温吸附曲线显示：样品在相对湿度 30% 以下可以稳定存在， 在相对湿度 30%以上开始转变为氯卡色林盐酸盐半水合 物晶型 III, 形成所述晶型 III后无法再转回晶型 VI。

所述盐酸盐无水晶型 VI 的制备方法， 包括以下步骤： 形成氯卡色林 盐酸盐半水合物晶型 III 在无水曱基环己烷和无水乙醇的混合溶剂中的 浆 液， 析晶， 得到所述氯卡色林盐酸盐无水晶型 VI。 优选地， 所述无水曱基环己烷与无水乙醇的体积比为 30: 1〜50: 1 , 更优 选为 40: 1〜50: 1。

优选地，所述氯卡色林盐酸盐晶型 III与总溶剂量的比例为 1 mg： 4 ml〜 1 mg： 20 ml, 更优选为 1 mg ： 10 ml〜 1 mg： 20 ml。

优选地， 所述析晶的温度为 -10〜50°C , 更优选为 10〜30°C ; 所述析晶的 时间为 0.5〜72小时， 更优选为 10〜72小时。

本申请的内容之七是提供氯卡色林盐酸盐无水 晶型 V (以下简称为 "盐 酸盐无水晶型 V" )及其制备方法。

所述盐酸盐无水晶型 V,是氯卡色林和盐酸以约 1： 1摩尔比形成的化合物， 使用 Cu-Κα辐射， 所述盐酸盐无水晶型 V的 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ 为 14.2士 0.2。、 14.9士 0.2。、 15.4士 0.2。、 16.6士 0.2。、 19.4士 0.2。和 20.2士 0.2。处具有 特征峰。

优选地， 所述盐酸盐无水晶型 V 的 X射线粉末衍射图在衍射角 2Θ 为 14.2士 0.2°、 14.9士 0.2°、 15.4士 0.2°、 16.6士 0.2°、 17.7士 0.2°、 18.8士 0.2°、 19.4士 0.2°、 20.2士 0.2。、 21.7士 0.2。、 23.3±0.2。、 24.9士 0.2。和 26.2士 0.2。处具有特征峰。

进一步地，所述盐酸盐无水晶型 V的 X射线粉末衍射图在以下衍射角 2Θ 处具有特征峰及其相对强度：

衍射角 2Θ 相对强度％

14.2士 0.2。 27.1

14.9士 0.2。 13.8

15.4士 0.2° 16.9

16.6士 0.2° 18.8

17.7士 0.2° 11.7

18.8士 0.2° 15.8

19.4士 0.2° 100.0

20.2士 0.2° 53.6

21.7士 0.2° 17.1

22.5士 0.2° 14.3

23.3士 0.2° 30.0

24.1士 0.2° 17.8

24.9士 0.2° 23.9

26.2士 0.2° 23.6

28.4士 0.2° 12.7

34.8士 0.2。 14.7 。

非限制性地， 所述盐酸盐无水晶型 V的一个典型实例具有如图 33所示 X-射线粉末衍射图。

所述盐酸盐无水晶型 V的热重分析 TGA图谱显示： 样品为无水物， 在 170°C以上开始分解。

所述盐酸盐无水晶型 V的差热分析 DSC图谱显示： 样品在 140-155°C之 间有转晶峰， 转为氯卡色林盐酸盐无水物晶型 I, 在 200°C熔融分解。

所述盐酸盐无水晶型 V的 DVS等温吸附曲线显示：样品在相对湿度 40% 以下可以稳定存在， 在相对湿度 40%以上开始转变为氯卡色林盐酸盐半水合 物晶型 III, 形成所述晶型 III后无法再转回晶型 V。

所述氯卡色林盐酸盐无水晶型 V的制备方法， 包括以下步骤： 形成氯卡 色林盐酸盐半水合物晶型 III在无水曱基环己烷和无水曱醇的混合溶剂中 的浆 液， 析晶， 得到所述氯卡色林盐酸盐无水晶型 V。

优选地， 所述混合溶剂中无水曱基环己烷与无水曱醇的 体积 匕为

30:1-50:1 , 更优选为 40:1〜50:1。

优选地， 所述氯卡色林盐酸盐晶型 III与总溶剂量的比例为 1 mg： 4 〜 20 ml, 更优选为 1 mg： 10〜 20 ml。

优选地， 所述析晶的温度为 -10〜50°C , 更优选为 10-30°C ; 所述析晶的时 间为 0.5〜70小时， 更优选为 10〜72小时。

本申请中制备得到的各种氯卡色林盐及其晶体 或晶型， 均釆用本领域 常规的方法进行分离和干燥。 所述"分离"方法， 例如过滤或离心； 过滤的 具体操作为： 将欲分离的样品置于滤纸上， 减压抽滤； 离心的具体操作为： 将盛有欲分离样品的离心管置于离心机中， 高速旋转直至固体全部沉至离 心管底部， 离心速率例如 6000转 /分。 所述"干燥"方法， 例如鼓风干燥、 减压干燥等； 可以在减压或不减压下进行干燥， 优选压力小于 0.09 MPa; 干燥温度 30〜50°C ; 干燥时间 10〜72小时， 优选 10〜48小时， 更优选 10〜24 小时； 干燥设备釆用通风橱、 鼓风烘箱或真空烘箱。

与现有技术的氯卡色林盐及其晶型相比， 特别是与已知的氯卡色林盐酸 盐半水合物相比， 本申请的氯卡色林盐及其晶体或晶型具有一种 或多种改进 的特性， 特别是表现在提高稳定性、 改善吸湿性、 改善溶解性、 更适合緩释 制剂应用等方面。此外，本申请氯卡色林盐及 其晶体或晶型的制备方法简便， 釆用常规操作， 在室温或低温条件下进行， 适合工业化应用。

本申请中， "晶体 "或"晶型 "是指被所示 X射线粉末衍射图表征所证实的。 本领域技术人员公知， 其中的实验误差取决于仪器条件、 样品准备和样品纯 度。 图谱通常会随着仪器条件而有所改变。 峰的相对强度可能随实验条件而 变化， 所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素 ； 峰角度的实验误差也 应该被考虑进去， 通常允许 ±0.2。的误差； 样品高度等实验因素的影响会造成 峰角度整体偏移， 通常允许一定的偏移。 因而， 本领域技术人员可以理解的 是， 任何具有与本申请 X射线粉末衍射图谱相同或相似特征峰的晶型� �属于 本申请的范畴。 所述"单一晶型"是指经 X-射线粉末衍射检测为单一晶型。

本申请所述氯卡色林盐的晶体或晶型是纯的、 单一的， 基本没有混合任 何其他晶体、晶型或非晶态。本申请中 "基本没有"当用来指新晶体或新晶型时， 指其中含有的其他晶体、 晶型或非晶态少于 20% (重量）， 更指少于 10% (重 量）， 尤其指少于 5% (重量）， 特别是指少于 1% (重量）。

本申请中， "室温 "指约 10〜25 °C。

本申请的制备方法中， 如无特别说明， 通常在搅拌下进行。 所述"搅拌" 可以釆用本领域已知的常规方法， 例如磁力搅拌或机械搅拌， 搅拌速度为 50〜1800转 /分， 优选 300〜900转 /分。

本申请中， 所述"晶浆"是指样品的过饱和溶液 (有不溶固体存在 )在不同 溶剂体系不同温度下搅拌。

本申请中， 所述"浓缩至干"是去除溶剂的一种方式， 可以釆用本领域常 规的方法， 例如旋干、 挥干、 氮气吹干； 优选"旋干法"， 具体操作为： 将样 品溶液或混悬液置于旋转蒸发仪上， 于 20〜60°C下旋干。 本申请中， 所述"无 水物"指样品经 TGA测量含有不多于 1.5% (重量比；)， 或不多于 1.0% (重量 比） 的水。

本申请中， 氯卡色林可以参照专利文献 WO2005/019179中实施例 1 -5制 得或由市购得到，氯卡色林盐酸盐晶型 III可以参照专利文献 WO2006/069363 中实施例 1、 2制得。

进一步地， 本申请提供一种药物组合物， 所述药物组合物包含治疗和 / 或预防有效量的一种或多种选自本申请的氯卡 色林盐及其晶体或晶型或者 由本申请制备方法得到的氯卡色林盐及其晶体 或晶型， 以及至少一种药学 上可接受的载体， 其中所述本申请的氯卡色林盐及其晶体或晶型 包括氯卡 色林氨基磺酸盐及其晶体、 氯卡色林硬脂酸盐及其晶体、 氯卡色林胆酸盐 及其晶体、 氯卡色林 4-氨基苯磺酸盐及其晶体、 氯卡色林对苯二曱酸盐及 其晶体、 氯卡色林盐酸盐无水晶型 VI或氯卡色林盐酸盐无水晶型 V。 此外， 所述药物组合物还可以包含氯卡色林其它可药 用的晶型、 非晶态或盐。 任 选地， 所述药物组合物还可以包含一种或多种其他的 药物活性成分。

本申请所述药学上可接受的载体包括但不限于 ： 稀释剂， 例如淀粉、 预胶化淀粉、 乳糖、 粉状纤维素、 微晶纤维素、 磷酸氢钙、 磷酸三钙、 甘 露醇、 山梨醇、 糖等； 粘合剂， 例如阿拉伯胶、 瓜尔胶、 明胶、 聚乙烯吡 咯烷酮、 羟丙基纤维素、 羟丙基曱基纤维素、 聚乙二醇等； 崩解剂， 例如 淀粉、 羟基乙酸淀粉钠、 预胶化淀粉、 交联聚维酮、 交联羧曱基纤维素钠、 胶体二氧化硅等； 润滑剂， 例如硬脂酸、 硬脂酸镁、 硬脂酸锌、 苯曱酸钠、 乙酸钠等； 助流剂， 例如胶体二氧化硅等； 复合物形成剂， 例如各种级别 的环糊精和树脂； 释放速度控制剂， 例如羟丙基纤维素、 羟曱基纤维素、 羟丙基曱基纤维素、 乙基纤维素、 曱基纤维素、 曱基丙烯酸曱酯、 蜡等。 可用的其他药学上可接受的载体包括但不限于 成膜剂、 增塑剂、 着色剂、 调味剂、 粘度调节剂、 防腐剂、 抗氧化剂等。

所述药物组合物可为固态或液态， 例如固体口服剂型， 包括片剂、 颗 粒剂、 散剂、 丸剂和胶嚢剂； 液体口服剂型， 包括溶液剂、 糖浆剂、 混悬 剂、 分散剂和乳剂； 可注射制剂， 包括溶液剂、 分散剂和冻干剂。 配方可 适于活性成分的速释、 緩释或调节释放。 可以是常规的、 可分散的、 可咀 嚼的、 口腔溶解的或快速熔化的制剂。 给药途径包括口服、 静脉注射、 皮 下注射、 透皮给药、 直肠给药、 滴鼻给药等。 备。 制备 将本申请的 卡色林盐及其晶体或 型与一种或多种药学上可 接受的载体， 任选的一种或多种的其他活性成分相混合。 固体制剂可以通 过直接混合、 制粒等工艺来制备。

进一步地， 本申请提供本申请的氯卡色林盐及其晶体或晶 型在制备用于 治疗和 /或预防与 5HT _2e 相关病症的药物中的用途。

进一步地， 本申请提供一种治疗和 /或预防与 5HT _2c 相关的病症的方法， 所述方法包括给予需要的患者治疗和 /或预防有效量的一种或多种选自本申请 的氯卡色林盐及其晶体或晶型或者包含本申请 的氯卡色林盐及其晶体或晶型 的上述药物组合物； 所述患者是指包括人类在内的哺乳动物。 上述本申请的 氯卡色林盐及其晶体或晶型包括氯卡色林氨基 磺酸盐及其晶体、 氯卡色林硬 脂酸盐及其晶体、 氯卡色林胆酸盐及其晶体、 氯卡色林 4-氨基苯磺酸盐及其 晶体、 氯卡色林对苯二曱酸盐及其晶体、 氯卡色林盐酸盐无水晶型 VI或氯卡 色林盐酸盐无水晶型 V。

上述与 5HT _2c 相关的病症包括但不限于肥胖症、 中枢神经系统病症、 中枢 神经系统的损伤、 心血管病症、 肠胃失调、 尿崩症、 睡眠呼吸暂停、 抑郁症、 非典型抑郁症、 双相障碍、 焦虑症、 强迫症、 社交恐怖症或惊恐状态、 睡眠 障碍、 性功能障碍、 精神病、 精神分裂症、 偏头痛和与头部疼痛或与其他疼 痛相关的病状、 颅内压增高、 癫痫症、 人格障碍、 与年龄相关的行为障碍、 与痴呆相关的行为障碍、 器质性精神障碍、 儿童期精神障碍、 攻击性、 与年 龄相关的记忆障碍、 慢性疲劳综合症、 药物与酒精成瘾、 贪食症、 神经性厌 食症或经前期紧张症。 附图说明

图 1是对比例 1制备的氯卡色林盐酸盐半水合物的 XRPD图。 图 2是对比例 1制备的氯卡色林盐酸盐半水合物的 TGA图。 图 3是对比例 1制备的氯卡色林盐酸盐半水合物的 DSC图。 图 4是本发明氯卡色林氨基磺酸盐晶体的 XRPD图。

图 5是本发明氯卡色林氨基磺酸盐晶体的 TGA图。

图 6是本发明氯卡色林氨基磺酸盐晶体的 DSC图。

图 7是本发明氯卡色林氨基磺酸盐晶体的 DVS图。

图 8是本发明氯卡色林氨基磺酸盐晶体的 IR图。

图 9是本发明氯卡色林硬脂酸盐晶体的 XRPD图。

图 10是本发明氯卡色林硬脂酸盐晶体 TGA图。

图 11是本发明氯卡色林硬脂酸盐晶体 DSC图。

图 12是本发明氯卡色林硬脂酸盐晶体 DVS图。

图 13是本发明氯卡色林硬脂酸盐晶体 IR图。

图 14是本发明氯卡色林胆酸盐晶体的 XRPD图。

图 15是本发明氯卡色林胆酸盐晶体的 TGA图。

图 16是本发明氯卡色林胆酸盐晶体的 DSC图。

图 17是本发明氯卡色林胆酸盐晶体的 DVS图。

图 18是本发明氯卡色林胆酸盐晶体的 IR图。

图 19是本发明氯卡色林 4-氨基苯磺酸盐晶体的 XRPD图。 图 20是本发明氯卡色林 4-氨基苯磺酸盐晶体的 TGA图。

图 21是本发明氯卡色林 4-氨基苯磺酸盐晶体的 DSC图。

图 22是本发明氯卡色林 4-氨基苯磺酸盐晶体的 DVS图。

图 23是本发明氯卡色林 4-氨基苯磺酸盐晶体的 IR图。

图 24是本发明氯卡色林对苯二曱酸盐晶体的 XRPD图。

图 25是本发明氯卡色林对苯二曱酸盐晶体的 TGA图。

图 26是本发明氯卡色林对苯二曱酸盐晶体的 DSC图。

图 27是本发明氯卡色林对苯二曱酸盐晶体的 DVS图。

图 28是本发明氯卡色林对苯二曱酸盐晶体的 IR图。

图 29是本发明氯卡色林盐酸盐晶型 VI的 XRPD图。

图 30是本发明氯卡色林盐酸盐晶型 VI的 TGA图。

图 31是本发明氯卡色林盐酸盐晶型 VI的 DSC图。

图 32是本发明氯卡色林盐酸盐晶型 VI的 DVS图。

图 33是本发明氯卡色林盐酸盐晶型 V的 XRPD图。

图 34是本发明氯卡色林盐酸盐晶型 V的 TGA图。 图 35是本发明氯卡色林盐酸盐晶型 V的 DSC图。

图 36是本发明氯卡色林盐酸盐晶型 V的 DVS图。 具体实施方式

本申请进一步参考以下实施例， 所述实施例详细描述本申请化合物及 其晶体或晶型、 其制备方法和应用。 对本领域技术人员显而易见的是， 对 于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本申 请范围的情况下实施。

检测仪器及方法：

X 射线粉末衍射 （ XPRD ) 所使用的仪器为 Bruker D8 Advance diffractometer, 釆用铜靶波长为 1.54nm的 Ka X-射线， 在 40 kV和 40 mA 的操作条件下、 Θ-2Θ测角仪、 Mo单色仪、 Lynxeye探测器。 仪器在使用前 用仪器自带的标准样品校正峰位。 釆集软件是 Diffrac Plus XRD Commander, 分析软件是 MDI Jade 5.0。 样品在室温条件下测试， 把需要 检测的样品放在有机玻片上。 详细检测条件如下： 角度范围： 3〜40°2Θ; 步 长： 0.02°2Θ; 速度： 0.2秒 /步。 除非特别说明， 样品在检测前未经研磨。

差热分析 （ DSC )数据釆自于 TA Instruments Q200 MDSC , 仪器控制 软件是 Thermal Advantage, 分析软件是 Universal Analysis。 通常取 1〜10 毫克的样品放置于加盖打孔 (除非特别说明 )的铝坩埚内， 以 10°C/min的 升温速度在 40 mL/min干燥 N ₂ 的保护下将样品从室温升至 200 °C或 300 °C , 同时 TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。

热重分析（ TGA )数据釆自于 TA Instruments Q500 TGA, 仪器控制软 件是 Thermal Advantage , 分析软件是 Universal Analysis。 通常取 5〜15 mg 的样品放置于白金坩埚内， 釆用分段高分辨检测的方式， 以 10°C/min的升 温速度在 40 mL/min干燥 N ₂ 的保护下将样品从室温升至 300°C , 同时 TA 软件记录样品在升温过程中的重量变化。

动态水份吸附分析 （ DVS )数据釆自于 TA Instruments Q5000 TGA, 仪器控制软件是 Thermal Advantage, 分析软件是 Universal Analysis。 通常 取 1〜10 mg的样品放置于白金坩埚内 , 通常 TA软件记录样品在相对湿度 从 0%到 80%到 0%变化过程中的重量变化。 根据样品的具体情况， 也会对 样品釆用不同的吸附和脱吸附步骤。

红外光谱分析 ( IR )数据釆自于 Bruker Tensor 27 , 仪器控制软件和数 据分析软件都是 OPUS。 通常釆用 ATR设备， 在 600-4000cm-l 范围内， 釆集红外吸收光谱， 样品和空白背景的扫描时间均为 16 秒， 仪器分辨率 4cm ^-1 。

緩释片的累积释放度试验使用 RC-806 型溶出试验仪， 溶出方法釆用 篮法 （参考 《中国药典》 2010版第 2部附录 X, 溶出测定法第一法） 。 仪 器参数； 转速 100转 /分钟， 温度 37°C , 溶出介质为水， 500ml。

高效液相色谱（ HPLC )数据釆自于 Waters 2695型， 色谱柱为 VP - ODS 150x4.6mm, 5μιη; 柱温 25 °C , 进样量 5微升， 流速 l .Oml/min, 流 动相 A为 0.05%三氟乙酸水溶液， 流动相 B为乙腈， 釆用梯度洗脱， 梯度 洗脱表如表 1。 使用紫外 -可见分光光度仪， 测定波长 220nm处的吸光度。

表 1 HPLC梯度洗脱表

除非特殊注明， 实施例均在室温条件下操作。

实施例中所述 "过夜" 指该步骤跨越晚上的时间， 可以为 8〜22小时， 或 者 10〜18小时， 通常是 16小时。 对比例 1

根据专利文献 WO2006/069363的实施例 1、 2制得氯卡色林盐酸盐半 水合物， 具体操作如下：

向 220 g氯卡色林中加入 3 L二氯曱烷， 再加入 1.74 L lmol/L的 HC1 乙醚溶液， 室温下搅拌 2小时， 旋干除去溶剂得到氯卡色林盐酸盐 190 g。

向 16 g氯卡色林盐酸盐中加入 36 g异丙醇， 加热至 60°C溶清。 加入 1.24 g水，加入 96 g环己烷， 然后将体系用 2小时降温至 20°C ,緩慢搅拌。 产生固体以后将体系冷却至 0°C并在 0°C搅拌 3小时， 过滤， 滤饼用 16 g 环己烷洗涤， 40°C真空干燥，得 15.1 g白色晶体氯卡色林盐酸盐半水合物。

XRPD图语如图 1所示， 显示该样品和 WO2006/069363中晶型 III一 致。

TGA图谱如图 2所示， 显示样品有 3.68%的失重， 170°C以上开始分 解。

DSC图谱如图 3所示， 显示样品在 70-90°C之间有一个吸热峰， 是 脱去结晶水所致， 在 200.1 °C熔融分解。

实施例 1

取 169 mg 氯卡色林加入 5 mL乙醇溶解， 取 92 mg氨基磺酸加入 80 mL 乙醇溶解， 将氨基磺酸的乙醇溶液滴加至氯卡色林的乙醇 溶液中， 并 搅拌 2小时， 过滤， 将滤液 40 °C旋干后得氯卡色林氨基磺酸盐 228 mg, 产 率 90.2% 。

实施例 2

取 16.9 mg 氯卡色林加入 0.5 mL乙醇溶解， 取 9.2 mg氨基磺酸加入

0.5mL 乙醇搅拌得到混悬液， 将氯卡色林的乙醇溶液滴加至氨基磺酸的乙 醇混悬液中形成浆液， 10°C搅拌 8小时， 过滤， 将滤液 40°C旋干后加入丙 酮 l ml, 10°C搅拌 16小时析出固体， 过滤， 40°C真空干燥过夜， 得氯卡色 林氨基磺酸盐晶体 23.6 mg , 产率 93.0%。

XRPD图谱如图 4所示， 显示为结晶态物质。

TGA图谱如图 5所示。 显示： 分解温度为 241.8°C , 和已知的氯卡色 林盐酸盐半水合物 170°C分解温度相比， 热稳定性更好。

DSC图语如图 6所示。显示：在 114.3-122.2°C之间有一较小的吸热峰， 熔点为 128.8-136.2°C。

DVS等温吸附曲线如图 7所示。显示： 在 20%-80%相对湿度范围内的 重量变化为 2.67%。

红外图谱如图 8所示。

经 HPLC 检测， 氯卡色林氨基磺酸盐晶体中氯卡色林的实际含 量为 66.5%, 与其理论含量为 66.8%相当， 说明氯卡色林和氨基磺酸以摩尔比约 为 1 : 1成盐。

实施例 3

取 16.9 mg 氯卡色林加入 3.38 mL曱醇溶解， 取 27.6 mg氨基磺酸加 入 5 mL曱醇搅拌得到混悬液， 将氯卡色林的曱醇溶液滴加至氨基磺酸的 曱醇混悬液中形成浆液， -10°C搅拌 0.5小时， 过滤， 将滤液 40°C旋干后加 入丙酮 3.38 ml, -10°C搅拌 2小时析出固体， 过滤， 40°C真空干燥过夜， 得氯卡色林氨基磺酸盐晶体 19.8 mg, 产率 78.0%。

实施例 4

取 16.9 g 氯卡色林加入 33.8 mL异丙醇溶解， 取 9.2 g氨基磺酸加入 46 mL异丙醇搅拌得到混悬液， 将氯卡色林的异丙醇溶液滴加至氨基磺酸 的异丙醇混悬液中形成浆液， 50°C搅拌 48小时， 过滤， 将滤液 40°C旋干 后加入丙酮 84.5 ml, 50°C搅拌 24小时析出固体， 过滤， 40°C真空干燥过 夜， 得氯卡色林氨基磺酸盐晶体 22.9 g, 产率 90.3%。

实施例 5

取 16.9 mg 氯卡色林加入 1.69 mL丁醇溶解， 取 13.8 mg氨基磺酸， 将氨基磺酸加入氯卡色林的丁醇溶液中形成浆 液， 30°C搅拌 2小时， 过滤， 将滤液 40°C旋干后加入丙酮 1.69 1111, 30°( 搅拌2小时析出固体，过滤，40°〇 真空干燥过夜， 得氯卡色林氨基磺酸盐晶体 21.4mg, 产率 84.3%。

实施例 6

取 16.9 mg 氯卡色林加入 0.34 mL乙醇溶解， 取 9.2 mg氨基磺酸， 将 氨基磺酸加入氯卡色林的乙醇溶液中形成浆液 ， 10°C搅拌 8小时， 过滤， 将滤液 40°C旋干后加入丙酮 0.34 ml, 10°C搅拌 16小时析出固体， 过滤， 40°C真空干燥过夜， 得氯卡色林氨基磺酸盐晶体 20.8mg, 产率 82.0%。

实施例 3〜6制备得到的样品与实施例 2的样品具有相同或相似的 XRPD 图谱、 DSC图语、 TGA图语、 红外图谱和 HPLC检测结果（未示出）， 说明 实施例 3〜6样品与实施例 2样品是相同的物质。

实施例 7

取 169 mg氯卡色林， 加入 5 mL乙腈溶解， 取 269 mg硬脂酸， 加入 5 mL乙腈后搅拌溶解， 将氯卡色林的乙腈溶液滴加至硬脂酸的乙腈溶 液中， 搅拌 2小时， 将体系 40°C旋干， 40°C真空干燥过夜， 得氯卡色林硬脂酸盐 356 mg, 产率 85.8%。

实施例 8

取 16.9 mg 氯卡色林加入 0.5 mL乙醇溶解，取 26.9 mg硬脂酸加入 0.5 mL 乙醇溶解， 将硬脂酸的乙醇溶液滴加至氯卡色林的乙醇溶 液中， 10°C 搅拌 8小时， 将体系 40°C旋干后加入丙酮 1 ml, 10°C搅拌 16小时固体析 出， 过滤， 40°C真空干燥过夜， 得氯卡色林硬脂酸盐晶体 36.4 mg, 产率 87.7%。

XRPD图谱如图 9所示， 显示： 为结晶态物质。

TGA图谱如图 10所示。 显示： 分解温度为 88.9°C。

DSC图语如图 11所示。 显示： 熔点为 53.4-54.8 °C。

DVS等温吸附曲线如图 12所示。 显示： 在 20%-80%相对湿度范围内 重量变化为 0.03% , 和已知的氯卡色林盐酸盐半水合物相比具有更 低的吸 湿性。

红外图谱如图 13所示。

经 HPLC 检测， 氯卡色林硬脂酸盐晶体中氯卡色林的实际含量 为 41.1%, 与其理论含量为 40.7%相当， 说明氯卡色林和硬脂酸以摩尔比约为 1 : 1成盐。

实施例 9

取 16.9 mg 氯卡色林加入 3.38 mL曱醇溶解， 取 26.9 mg硬脂酸加入 5.38 mL 曱醇溶解， 将硬脂酸的曱醇溶液滴加至氯卡色林的曱醇溶 液中， -10°C搅拌 0.5小时， 将体系 40°C旋干后加入丙酮 3.38 ml, -10°C搅拌 2小 时固体析出，过滤， 40°C真空干燥过夜，得氯卡色林硬脂酸盐晶体 34.0 mg, 产率 81.9%。

实施例 10

取 16.9 g 氯卡色林加入 33.8 mL异丙醇溶解，取 80.7 g硬脂酸加入 400 mL异丙醇溶解， 将硬脂酸的异丙醇溶液滴加至氯卡色林的异丙 醇溶液中， 50°C搅拌 48小时，将体系 40 °C旋干后加入丙酮 84.5 ml, 50 °C搅拌 24小时 固体析出， 过滤， 40°C真空干燥过夜， 得氯卡色林硬脂酸盐晶体 36.0 g, 产率 86.8%。

实施例 11

取 16.9 mg 氯卡色林加入 1.69 mL丁醇溶解， 取 40.4 mg硬脂酸固体 加至氯卡色林的丁醇溶液中， 30°C搅拌 2小时， 将体系 40°C旋干后加入丙 酮 1.69 ml, 30°C搅拌 16小时固体析出， 过滤， 40°C真空干燥过夜， 得氯 卡色林硬脂酸盐晶体 35.2 mg, 产率 84.8%。

实施例 12

取 16.9 mg 氯卡色林加入 1.69 mL乙醇溶解，取 26.9 mg硬脂酸固体加至 氯卡色林的乙醇溶液中， 30°C搅拌 8小时， 将体系 40°C旋干后加入丙酮 0.34 ml, 10°C搅拌 16小时固体析出， 过滤， 40°C真空干燥过夜， 得氯卡色林硬脂 酸盐晶体 34.9 mg , 产率 84.1 %。

实施例 9〜12制备得到的样品与实施例 8的样品具有相同或相似的 XRPD 图谱、 DSC图语、 TGA图语、 红外图谱和 HPLC检测结果（未示出）， 说明 实施例 9〜12样品与实施例 8样品是相同的物质。

实施例 13

取 16.9 g 氯卡色林， 加入 0.5 L含 1% ( v/v ) 水的乙酸乙酯溶液， 搅 拌溶解， 向其中加入 35.2 g胆酸， 形成浆液并搅拌 2小时， 将体系浓缩至 干， 得氯卡色林胆酸盐 40.5 g, 产率 77.6%。

实施例 14

取 16.9 mg 氯卡色林， 加入 0.5 mL含 2% ( v/v )水的乙醇溶液， 搅拌 溶解。 取 35.2 mg胆酸， 加入 1 mL含 2% ( v/v )水的乙醇溶液 , 形成混悬 液。 将氯卡色林的乙醇溶液滴加至胆酸的乙醇混悬 液中形成浆液， 10°C搅 拌 16小时， 将体系 40°C旋干后， 加入乙醚 1 ml, 10°C搅拌 16 小时有固 体析出， 过滤， 40°C真空干燥过夜， 得氯卡色林胆酸盐晶体 44.8 mg, 产率 85.5%。

XRPD图谱如图 14所示， 显示： 为结晶态物质。

TGA图谱如图 15所示。 显示： 在 150°C之前有 2.98%的失重， 分解温 度为 151.4°C。 DSC图谱如图 16所示。 显示： 32-105 °C之间有一较宽吸热峰， 为脱去 一个结晶水所致， 166.8°C时熔融， 172°C左右发生转晶， 又在 186.4°C时熔 融。

DVS等温吸附曲线如图 17所示。 显示： 在 20%-80%相对湿度范围内 的重量变化为 0.85%。

红外图谱如图 18所示。

经 HPLC检测，氯卡色林胆酸盐晶体中氯卡色林的� �际含量为 32.2% , 与其理论含量为 32.4%相当， 说明氯卡色林和胆酸以摩尔比约为 1 : 1成盐。

实施例 15

取 16.9 mg 氯卡色林， 加入 3.38 mL含 0.5% ( v/v ) 水的曱醇溶液， 搅拌溶解。 取 105.6 mg胆酸， 加入 25 mL含 0.5% ( v/v ) 水的曱醇溶液， 形成混悬液。将氯卡色林的曱醇溶液滴加至胆 酸的曱醇混悬液中形成浆液， -10°C搅拌 0.5小时， 过滤， 将滤液 40°C旋干， 加入乙醚 3.38 ml, -10°C搅 拌 2小时有固体析出， 过滤， 40°C真空干燥过夜， 得氯卡色林胆酸盐晶体 42.5mg, 产率 81.4%。

实施例 16

取 16.9 g 氯卡色林， 加入 33.8mL含 3% ( v/v ) 水的异丙醇溶液， 搅 拌溶解。 取 52.8 g胆酸， 加入 176 mL含 3% ( v/v )水的异丙醇， 形成混悬 液。将氯卡色林的异丙醇溶液滴加至胆酸的异 丙醇混悬液中形成浆液， 50°C 搅拌 48小时， 过滤， 将滤液 40°C旋干， 加入乙醚 84.5 ml, 50 °C搅拌 24 小时有固体析出，过滤， 40°C真空干燥过夜，得氯卡色林胆酸盐晶体 43.8g, 产率 83.9%„

实施例 17

取 16.9 mg 氯卡色林， 加入 1.69 mL含 4% ( v/v ) 水的丁醇溶液， 搅 拌溶解。 取 35.2 mg胆酸固体加至氯卡色林的丁醇溶液中形成浆� ��， 30°C 搅拌 2小时， 将体系 40°C旋干， 加入乙醚 1.69 ml, 30°C搅拌 16小时有固 体析出， 过滤， 40°C真空干燥过夜， 得氯卡色林胆酸盐晶体 43. lmg, 产率 82.5%。

实施例 18

取 16.9 mg 氯卡色林， 加入 2 mL含 5% ( v/v ) 水的乙醇溶液， 搅拌 溶解。 取 35.2 mg胆酸固体加至氯卡色林的乙醇中形成浆液， 10°C搅拌 8 小时， 将体系 40°C旋干， 加入乙醚 0.34 ml, 10°C搅拌 16小时有固体析出， 过滤， 40°C真空干燥过夜， 得氯卡色林胆酸盐晶体 44.2 mg, 产率 84.7%。

实施例 15〜18 制备得到的样品与实施例 14 的样品具有相同或相似的 XRPD图谱、 DSC图谱、 TGA图谱、 红外图谱和 HPLC检测结果（未示出）， 说明实施例 15〜18样品与实施例 14样品是相同的物质。

实施例 19

取 84.3 mg 氯卡色林加入 lmL乙醇溶解，取 76.4 mg 4-氨基苯磺酸 加入 1 mL乙醇配成混悬液并搅拌， 将氯卡色林的乙醇溶液滴加至 4-氨基 苯磺酸的乙醇混悬液中形成浆液， 搅拌 0.5小时， 过滤， 将滤液 40°C旋干， 40°C真空干燥过夜， 得氯卡色林 4-氨基苯磺酸盐 1 14.7 mg, 产率 72.2%。

实施例 20

取 84.3 mg 氯卡色林加入 2 mL乙醇溶解，取 76.4 mg 4-氨基苯磺酸加 入 2 mL乙醇配成混悬液并搅拌， 将 4-氨基苯磺酸的乙醇混悬液滴加至氯 卡色林的乙醇溶液中形成浆液， 10°C搅拌 10 分钟， 过滤后取滤液降温至 -10°C搅拌析晶 2小时， 过滤， 40°C真空干燥过夜， 得氯卡色林 4-氨基苯磺 酸盐晶体 142.4 mg, 产率 89.6%。

XRPD图谱如图 19所示， 显示： 为结晶态物质。

TGA图谱如图 20所示。 显示： 分解温度为 214.9°C。

DSC图语如图 21所示。 显示： 熔点为 221.8-222.6°C。

DVS等温吸附曲线如图 22所示。 显示： 在 20%-80%相对湿度范围内 重量变化为 0.01% , 和已知的氯卡色林盐酸盐半水合物相比具有更 低的吸 湿性。

红外图谱如图 23所示。

经 HPLC检测， 氯卡色林 4-氨基苯磺酸盐晶体中氯卡色林的实际含量 为 52.9%, 与其理论含量为 53.0%相当， 说明氯卡色林和 4-氨基苯磺酸以 摩尔比约为 1 : 1成盐。

实施例 21

取 84.3 mg 氯卡色林加入 16.86 mL曱醇溶解， 取 229.2 mg 4-氨基苯 磺酸加入 50 mL曱醇配成混悬液并搅拌， 将 4-氨基苯磺酸的曱醇混悬液滴 加至氯卡色林的曱醇溶液中形成浆液， 50°C搅拌 5分钟， 过滤， 取滤液降 温至 -10°C搅拌析晶 0.5小时， 过滤， 滤饼 40°C真空干燥过夜， 得氯卡色林 4-氨基苯磺酸盐晶体 137.2 mg, 产率 86.3%。

实施例 22

取 84.3 g 氯卡色林加入 168.6 mL异丙醇溶解， 取 1 14.6 g 4-氨基苯磺 酸加入 382 mL异丙醇配成混悬液并搅拌， 将 4-氨基苯磺酸的异丙醇混悬 液滴加至氯卡色林的异丙醇溶液中形成浆液， 50°C搅拌 120分钟， 过滤， 取滤液降温至 10°C搅拌析晶 48小时， 过滤， 滤饼 40°C真空干燥过夜， 得 氯卡色林 4-氨基苯磺酸盐晶体 135.3 g, 产率 85.1%。

实施例 23 取 84.3 mg 氯卡色林加入 8.43 mL丁醇溶解， 取 76.4 mg 4-氨基苯磺 酸固体加至氯卡色林的丁醇溶液中形成浆液， 30°C搅拌 30分钟， 过滤， 取 滤液降温至 -10°C搅拌析晶 0.5小时， 过滤， 滤饼 40°C真空干燥过夜， 得氯 卡色林 4-氨基苯磺酸盐晶体 141.0 mg, 产率 88.7%。

实施例 24

取 84.3 mg 氯卡色林加入 1.69 mL乙醇溶解， 取 76.4 mg 4-氨基苯磺 酸固体加至氯卡色林的乙醇溶液中形成浆液， 10°C搅拌 60分钟， 过滤， 取 滤液降温至 0°C搅拌析晶 2小时， 过滤， 滤饼 40°C真空干燥过夜， 得氯卡 色林 4-氨基苯磺酸盐晶体 140.9 mg, 产率 88.7%。

实施例 21〜24 制备得到的样品与实施例 20 的样品具有相同或相似的

XRPD图语、 DSC图语、 TGA图语、 红外图谱和 HPLC检测结果（未示出）， 说明实施例 21〜24样品与实施例 20样品是相同的物质。

实施例 25

取 16.9 mg 氯卡色林加入 0.5 mL丙酮溶解， 取 14.3 mg对苯二曱酸加 入 40 mL丙酮溶解， 将氯卡色林的丙酮溶液滴加至对苯二曱酸的丙 酮溶液 中形成浆液， 搅拌 30分钟， 过滤， 取滤液 40°C旋干， 40°C真空干燥过夜， 得氯卡色林对苯二曱酸盐 24.1 mg, 产率 77.1%。

实施例 26

取 16.9 mg 氯卡色林加入 0.5 mL乙醇溶解， 取 14.3 mg对苯二曱酸加 入 0.5 mL乙醇配成混悬液并搅拌，将对苯二曱酸的乙� ��混悬液滴加至氯卡 色林的乙醇溶液中形成浆液， 10°C搅拌 120分钟， 过滤， 取滤液 -10°C析晶 16 小时， 过滤， 滤饼 40°C真空干燥过夜， 得氯卡色林对苯二曱酸盐晶体 26.8 mg, 产率 85.8%。

XRPD分析如图 24所示， 显示该盐为结晶态物质。

TGA图谱如图 25所示。 显示： 该盐的分解温度为 181.8°C。

DSC图谱如图 26所示。 显示： 该盐的熔点为 251.2°C。

DVS等温吸附曲线如图 27所示。 显示： 该盐在 20%-80%相对湿度范 围内的重量变化为 0.06% , 和先有技术盐酸盐半水合物的吸湿相比有着更 低的吸湿性。

红外分析如图 28所示。

经 HPLC检测， 氯卡色林对苯二曱酸盐晶体中氯卡色林的实际 含量为 54.2%, 与其理论含量为 54.1%相当， 说明氯卡色林和对苯二曱酸以摩尔比 约为 1 : 1成盐。

实施例 27

取 16.9 mg 氯卡色林加入 3.38 mL曱醇溶解， 取 42.9 mg对苯二曱酸 加入 8.5 mL曱醇配成混悬液并搅拌，将对苯二曱酸的曱� ��混悬液滴加至氯 卡色林的曱醇溶液中形成浆液， -10°C搅拌 5 分钟， 过滤， 取滤液 -10°C析 晶 0.5小时， 过滤， 滤饼 40°C真空干燥过夜， 得氯卡色林对苯二曱酸盐晶 体 24.2 mg, 产率 77.4%。

实施例 28

取 16.9 g 氯卡色林加入 33.8 mL异丙醇溶解， 取 21.2 g对苯二曱酸加 入 28.6 mL异丙醇配成混悬液并搅拌， 将对苯二曱酸的异丙醇混悬液滴加 至氯卡色林的异丙醇溶液中形成浆液， 50°C搅拌 120分钟， 过滤， 取滤液 20°C析晶 24小时， 过滤， 滤饼 40°C真空干燥过夜， 得氯卡色林对苯二曱 酸盐晶体 25.7 g, 产率 82.2%。

实施例 29

取 16.9 mg 氯卡色林加入 1.69 mL丁醇溶解， 取 14.3 mg对苯二曱酸 加入 1.43 mL丁醇配成混悬液并搅拌， 将对苯二曱酸的丁醇混悬液滴加至 氯卡色林的丁醇溶液中形成浆液， 30°C搅拌 10分钟， 过滤， 取滤液 0°C析 晶 16小时， 过滤， 滤饼 40°C真空干燥过夜， 得氯卡色林对苯二曱酸盐晶 体 25.1 mg, 产率 80.3%。

实施例 30

取 16.9 mg 氯卡色林加入 0.34 mL乙醇溶解， 取 14.3 mg对苯二曱酸 固体加至氯卡色林的乙醇溶液中形成浆液， 10°C搅拌 60分钟， 过滤， 取滤 液 0°C析晶 24小时， 过滤， 滤饼 40°C真空干燥过夜， 得氯卡色林对苯二曱 酸盐晶体 23.9 mg, 产率 76.5%。

实施例 27〜30 制备得到的样品与实施例 26 的样品具有相同或相似的 XRPD图语、 DSC图语、 TGA图语、 红外图谱和 HPLC检测结果（未示出）， 说明实施例 27〜30样品与实施例 26样品是相同的物质。

实施例 31

称取 40 g氯卡色林盐酸盐半水合物晶型 III, 加入到 5 L烧瓶中， 加入 3 L 无水曱基环己烷和 0.1 L无水乙醇， 密封， 于室温晶浆 10小时。 浆液 真空 30°C浓缩干，得到 37.2 g氯卡色林盐酸盐无水物晶型 VI,收率 96.6%。

XRPD图语如图 29所示。

TGA图谱如图 30所示， 显示样品为无水物， 在 170°C以上开始分解。

DSC图谱如图 31所示， 显示样品在 140°C-157°C之间有转晶峰， 转为氯 卡色林盐酸盐无水物晶型 I, 在 200°C熔融分解。

DVS等温吸附曲线如图 32所示，显示样品在 30%相对湿度以下可以稳定 存在， 在 30%相对湿度以上开始转变为氯卡色林盐酸盐半 水合物晶型 III, 形 成晶型 III后无法再转回晶型 VI。 实施例 32

称取 40mg氯卡色林盐酸盐半水合物晶型 III, 加入到 5 mL玻璃瓶中 , 加入 4 mL 无水曱基环己烷和 0.08 mL无水乙醇， 密封， 于室温晶浆 72小 时。 浆液真空 30°C浓缩干， 得到氯卡色林盐酸盐无水物晶型 VI 35.5 mg, 收率 92.2%。

实施例 32制备得到的样品与实施例 31的样品具有相同或相似的 XRPD 图谱、 DSC图语、 TGA图语、 红外图谱和 HPLC检测结果（未示出）， 说明 实施例 32样品与实施例 31样品是相同的物质。

实施例 33

称取 40 g氯卡色林盐酸盐半水合物晶型 III, 加入到 5 L玻璃瓶中， 加 入 1.25 L无水曱基环己烷和 0.025 L无水曱醇，密封，于室温晶浆 10小时。 浆液真空 30°C浓缩干， 得到氯卡色林盐酸盐无水物晶型 V 36.9 g, 收率 95.8%。

XRPD图语如图 33所示。

TGA图谱如图 34所示， 显示样品为无水物， 在 170°C以上开始分解。

DSC图谱如图 35所示， 显示样品在 140-155°C之间有转晶峰， 转为氯卡 色林盐酸盐无水物晶型 I, 在 200°C熔融分解。

DVS等温吸附曲线如图 36所示，显示样品在 40%湿度以下可以稳定存在， 在 40%湿度以上开始转变为氯卡色林盐酸盐半水合 物晶型 in, 形成晶型 m 后无法再转回晶型 V。

实施例 34

称取 40 mg氯卡色林盐酸盐半水合物晶型 III,加入到 5 mL玻璃瓶中 , 加入 1.5 mL 无水曱基环己烷和 0.05 mL无水曱醇， 密封， 于室温晶浆 72 小时。 浆液真空 30°C浓缩干， 得到氯卡色林盐酸盐无水物晶型 V 34.7mg, 收率 90.1%。

实施例 34制备得到的样品与实施例 33的样品具有相同或相似的 XRPD 图谱、 DSC图语、 TGA图语、 红外图谱和 HPLC检测结果（未示出）， 说明 实施例 34样品与实施例 33样品是相同的物质。

实施例 35

对本申请的氯卡色林盐晶体进行溶解度测试， 对照样为已知的氯卡色 林盐酸盐半水合物晶型 III。

具体操作是:将氯卡色林盐晶体各取约 5 mg作为样品， 25 °C下向样品 中逐步添加纯水直至样品全部溶清， 根据样品的实际重量和水的用量计算 样品的溶解度， 结果见表 2。 平行试验表明样品在该检测过程中均未发生 转晶。 氯卡色林盐晶体的溶解度

表 2的溶解度测试结果显示， 本申请氯卡色林盐晶体的溶解度均低于 已知氯卡色林盐酸盐半水合物晶型 III的溶解度，说明本申请的氯卡色林盐 晶体更适合制备緩释制剂。

实施例 36

将本申请的氯卡色林氨基磺酸盐晶体、氯卡色 林 4-氨基苯磺酸盐晶体、 氯卡色林硬脂酸盐晶体、 氯卡色林胆酸盐晶体和氯卡色林对苯二曱酸盐 晶 体制备成緩释片， 对照样为已知的氯卡色林盐酸盐半水合物晶型 III； 再进 行緩释片的溶出检测。

具体操作是： 根据表 3的处方压制成含氯卡色林盐晶体的緩释片， 之 后检测緩释片在水中溶出的累积释放百分率， 结果见表 4。

表 3 緩释片处方

处方一 处方二 处方三 处方四 处方五 处方六 原辅料名称

(mg/片） (mg/片） (mg/片） (mg/片） (mg/片） (mg/片） 氯卡色林盐酸盐半水合物

25

晶型 III (已知 )

氯卡色林

38

晶体（本申请）

氯卡色 磺酸盐晶体

30

(本申请）

氯卡色^^旨^ it晶体

49

(本申请）

氯卡色林胆^ it晶体

62

(本申请）

氯卡色 ^木对^ ^甲^ it晶

37 体（本申请） 羟丙基甲基纤维素

110 110 110

( K15M )

羟丙基甲基纤维素 ( E5 ) 50 65 60 预胶化淀粉 135.5 148.5 143.5

微晶纤维素 85 70 75 一 7j 場 15 15 15 114.5 101.5 126.5

1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 共计 300 300 300 300 300 300 备注： API折合为氯卡色林游离^^剂量均为 20mg。 表 4 氯卡色林盐晶体的緩释片在水中的累积释放百 分率

表 4检测结果显示：已知氯卡色林盐酸盐半水合� �晶型 III的緩释片在 水中释放快， 达不到緩释片的释放度指标（緩释片的释放度 指标是： 在 1、 4、 8、 12、 24小时的累积释放百分率分别为 15-25%、 35-45%、 50-60%、 70-80%和大于 90% ) , 不适合制备緩释制剂； 而本申请的氯卡色林 4-氨基 苯磺酸盐晶体、 氯卡色林氨基磺酸盐晶体、 氯卡色林硬脂酸盐晶体、 氯卡 色林胆酸盐晶体和氯卡色林对苯二曱酸盐晶体 在水中的累积释放度适中， 较适合制备緩释制剂。

以上所述， 仅为本发明的具体实施方式， 但本发明的保护范围并不局 限于此， 任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的 技术范围内， 可不 经过创造性劳动想到的变化或替换， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。