Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von α-Methoxy- iminocarbonsäuremethylamiden

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von α-Methoxyiminocarbonsäuremethylamiden der Formel I,

in der

X Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Cι-C ₄ -Alkyl oder Cι-C. ₄ -Alkoxy bedeutet,

n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, wobei die Reste

X verschieden sein können, wenn n > 1 ist, und wobei

Y für einen C-organischen Rest steht,

durch Pinner-Umsetzung eines Acylcyanids der Formel II

mit einem Alkohol und anschließende Umsetzung des bei der Pinner- Reaktion gebildeten Esters der Formel IV

a) mit Hydroxylamin zum Oxim der Formel V,

Methylierung von V zum Oximether der Formel VI

oder

b) mit O-Methylhydroxylamin zum Oximether der Formel VI

und anschließende Umsetzung von VI mit Methylamin.

Aus der Literatur sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von α-Methoxyiminocarbonsäuremethylamiden bekannt . Diese Verfahren sind aber entweder - infolge vieler benötigter Schritte - um¬ ständlich und/oder liefern keine befiedigenden Ausbeuten oder sie erfordern den Einsatz teurer oder in großtechnischen Verfahren schwer handhabbare Reagentien (vgl. EP-A 398 692, EP-A 463 488, EP-A 477 631, EP-A 579 124, EP-A 582 925, EP-A 585 751, EP-A 617 011, EP-A 617 014, WO-A 92/13,830, O-A 93/07,116,

WO-A 93/08,180, WO-A 94/08,948, WO-A 94/11,334, WO-A 94/14,322, WO-A 94/14,761, WO-A 94/19,331, WO-A 94/22,812, JP-A 04/182,461, JP-A 05/201,946, JP-A 05/255,012, DE Anm. Nr. 44 10 424.3 und DE Anm. Nr. 44 21 182.1).

Außerdem ist in der Literatur die Pinner-Reaktion von Cyanoketo- nen der Formel II mit Methanol und die anschließende Umsetzung zu den entsprechenden α-Methoxyiminocarbonsäuremethyletstern I' be¬ kannt (EP-A 493 711) . Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß zum einen neben den gewünschten Ketoestern zu einem nicht un¬ erheblichen Teil auch Benzoesäureester, Ketal-Ester und Amide ge¬ bildet werden.

Außerdem hat das bekannte Verfahren folgenden Nachteil:

Werden die besonders bevorzugten Verbindungen IIA' (y bedeutet Chlormethyl)

z.B. nach den in DE-A 42 23 382 und DE-A 43 11 722 angegebenen Methoden hergestellt und anschließend mit Methanol zu den Keto¬ estern X

umgesetzt, so bereitet die Reindarstellung von X große Schwierig¬ keiten. Der Grund hierfür ist, daß die physikalischen Eigenschaf¬ ten der Ketoester X und der aus den ersten beiden Reaktionen (nach DE-A 42 23 382 und DE-A 43 11 722) mitgeschleppten Neben¬ produkte (insbesondere subst. Phthalid und subst. 2-Chlormethyl- benzoylchlorid) sehr ähnlich sind, so daß eine Reinigung, z.B. durch Destillation, - wenn überhaupt - nur schwer und mit großem Aufwand möglich ist.

Demgemäß führt die Verwendung der nach dem bekannten Verfahren erhältlichen Ketoestern zu verunreinigten Folgeprodukten, die sich nur schwer aufreinigen lassen.

Der vorliegenden Erfindung lag daher als Aufgabe ein einfaches und großtechnisch anwendbares Verfahren zur Herstellung von α-Me- thoxyiminocarbonsäureamiden zugrunde, welches insbesondere ohne teure oder bedenkliche Reagentien auskommen sollte und außerdem eine Reindarstellung der gewünschten Zwischen- und Endprodukte erlauben sollte.

Demgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung von α-Methoxyimino- carbonsäuremethylamiden der Formel I,

in der

X Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Cι-C ₄ -Alkyl oder Cι~C ₄ -Alkoxy bedeutet,

n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, wobei die Reste X verschieden sein können, wenn n > 1 ist, und wobei

Y für einen C-organischen Rest steht,

durch Pinner-Umsetzung eines Acylcyanids der Formel II

mit einem Alkohol und anschließende Umsetzung des bei der Pinner- Reaktion gebildeten Esters der Formel IV

a) mit Hydroxylamin zum Oxim der Formel V,

Methylierung von V zum Oximether der Formel VI

oder

b) mit O-Methylhydroxylamin zum Oximether der Formel VI

und anschließende Umsetzung von VI mit Methylamin gefunden, wel¬ ches dadurch gekennzeichnet ist, daß man bei der Pinner-Reaktion einen Alkohol der Formel III

R-OH (III)

verwendet, dessen Siedepunkt oberhalb von 75°C liegt.

Das Verfahren beruht im Prinzip darauf, daß durch die Verwendung höhersiedender Alkohole bei der Pinner-Reaktion α-Ketoester ge¬ bildet werden, die ebenfalls schwerer flüchtig sind. Dadurch steigt das Siedepunktsintervall zwischen dem gewünschten Produkt und den unerwünschten Nebenprodukten und eine destillative Tren- nung wird möglich. Bei der Verwendung von höhersiedenden Alkoho¬ len tritt außerdem die Bildung der Nebenprodukte zurück, so daß das gewünschte Produkt selektiver und in besseren Ausbeuten er¬ halten werden kann.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren geht man im allgemeinen so vor, daß man eine Mischung aus Alkohol, Säure und ggf. inertem Lösungsmittel bei Temperaturen von -10°C bis 150°C, vorzugsweise 20°C bis 130°C, insbesondere 50°C bis 110°C, mit dem Acylcyanid II versetzt.

Für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich grundsätzlich alle Alkohole, deren Siedepunkt bei Normaldruck oberhalb von 75°C, vor¬ zugsweise oberhalb von 90°C, insbesondere oberhalb von 120°C, liegt. Beispiele für derartige Alkohole sind Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, sec.-Butanol, iso-Butanol, tert.-Buta- nol, n-Pentanol und seine Isomere, n-Hexanol und seine Isomere, Heptanol, Oktanol, Nonanol oder Dekanol und die jeweiligen Isome¬ ren Halogenalkohole wie 2-Chlorethanol, 3-Chlorpropanol, 4-Chlor- butanol, 5-Chlorpentanol, 6-Chlorhexanol, 7-Chlorheptanol, 8-Chloroktanol oder 9-Chlornonanol und die jeweiligen Isomere so¬ wie Alkoxyalkanole wie 2-Methoxyethanol, 2-Ethoxyethanol, 3-Meth- oxypropanol, 3-Ethoxypropanol, 4-Methoxybutanol, 4-Ethoxybutanol,

5-Methoxypentanol, 5-Ethoxypentanol, 6-Methoxyhexanol, 6-Ethoxy- hexanol, 7-Methoxyheptanol, 7-Ethoxyheptanol, 8-Methoxyoktanol, 8-Ethoxyoktanol, 9-Methoxynonanol oder 9-Et oxynonanol und die jeweiligen Isomeren. 5

Besonders bevorzugt sind Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol, 2-Methyl-1-propanol, 1-Pentanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, 3-Methyl-1-butanol, 2,2-Dimethyl- 1-propanol, l-Methyl-2-butanol, 2-Methyl-l-butanol, 3-Methyl- 10 2-butanol, 1-Hexanol, 2-Methoxyethanol, 2-Ethoxyethanol,

3-Octanol, 1-Heptanol, 1-Octanol und 2-Chlorethanol. Ganz be¬ sonders bevorzugt ist n-Pentanol.

Die Menge an eingesetztem Alkohol ist für das erfindungsgemäße 15 Verfahren nicht kritisch. Im allgemeinen verwendet man 1 bis 10 mol III, vorzugsweise 1 bis 5 mol III, insbesondere 1 bis 3 mol III, pro mol eingesetztes Acylcyanid II. Der Alkohol kann auch als Lösungsmittel dienen. In diesem Fall verwendet man min¬ destens einen Überschuß von 20 mol, vorzugsweise mindestens 20 10 mol, insbesondere mindestens 5 mol, pro mol Acylcyanid II.

Als Säure können alle gemäß der Literatur für die Pinner Reaktion verwendbaren anorganischen oder organischen Säuren verwendet wer¬ den. Bevorzugt finden Mineralsäuren (z.B. Schwefelsäure und 25 Phosphorsäure, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor¬ wasserstoff und Bromwasserstoff) Verwendung.

Die Säuren werden im allgemeinen in einem Überschuß von 1 mol bis 5 mol, vorzugsweise 2 mol bis 5 mol, insbesondere 2,5 mol bis 30 3,5 mol, pro mol Acylcanid II eingesetzt.

Als inerte Lösungsmittel eingnen sich aprotische polare oder unpolare organische Lösungsmittel, beispielsweise Kohlenwasser¬ stoffe (z.B. Pentan, Hexan, Cyclohexan, Petrolether) , aromatische

35 Lösungsmittel (z.B. Benzol, Toluol, o-, m- oder p-Xylol, Chlor¬ benzol, Nitrobenzol und Anisol) , halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan und 2,2'-Dichlorethan) und Ether (z.B. Diethylether, Diisopropyl- ether, tert.-Butyl-methylether, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran,

40 Dioxan oder Anisol), oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Bevorzugt führt man die Pinner-Reaktion in Gegenwart von Wasser durch, wobei üblicherweise Mengen von 0,5 bis 1,5 mol Wasser pro mol Acylcyanid Verwendung finden. 45

Die Menge an inertem Lösungsmittel ist für das erfindungsgemäße Verfahren nicht kritisch. In der Regel können 2 Gew.-% bis 40 Gew.-% an Lösungsmittel bezogen auf das Acylcyanid II eingesetzt werden.

In der Regel wird die Umsetzung bei Atmosphärendruck oder bei dem Eigendruck des jeweiligen Reaktionsgemisches durchgeführt. Höhe¬ rer oder niederiger Druck ist auch möglich bietet aber im allge¬ meinen keinen zusätzlichen Vorteil.

Die Reaktionsgemische werden in üblicher Weise aufgearbeitet, z.B. durch Mischen mit Wasser, Trennung der Phasen und gegebenen¬ falls chromatographische Reinigung der Rohprodukte. Die Zwischen- und Endprodukte fallen z.T. in Form farbloser oder schwach bräun- licher, zäher Öle an, die unter vermindertem Druck und bei mäßig erhöhter Temperatur von flüchtigen Anteilen befreit oder gerei¬ nigt werden (ggf. im Wege einer Vordestillation) . Sofern die Zwi¬ schen- und Endprodukte als Feststoffe erhalten werden, kann die Reinigung auch durch Umkristallisieren oder Digerieren erfolgen.

Die für die Umsetzung benötigten Acylcyanide II sind beispiels¬ weise nach den in DE-A 42 23 382, EP-A 493 711, EP-A 564 984 und in DE-A 43 11 722 beschriebenen Methoden aus den entsprechenden Phathaliden erhältlich. Die Offenbarung dieser Schriften ist hiermit einbezogen.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren konnte die Bildung von Ketal- Estern der Formel IV"

bislang nicht beobachtet werden.

Falls diese Ketale IV ' doch einmal als Nebenprodukte auftreten sollten, so wären diese Nebenprodukte jedoch für die weitere Ver- wendung der Ketoester IV zur Synthese der Verbindungen I nicht störend, da sie unter den Reaktionsbedingungen der anschließenden Reaktion gespalten und mit umgesetzt werden würden. Gewünschten- falls könnten die Ketocarbonsäureesterdialkylketale IV ' aber auch unter sauren Bedingungen, beispielsweise durch Einleiten von Chlorwasserstoff in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, in die Ketoester IV überführt werden.

Desweiteren können bei der Pinnerreaktion die entsprechenden α-Ketocarbonsaureamide IV gebildet werden. Sind die α-Ketocar- bonsaureamide IV unerwünscht, so unterwirft man zweckmaßiger- weise das Rohproduktgemisch erneut der Pinnerreaktion und zwar gegebenenfalls mehrmals, wodurch die α-Ketocarbonsaureamide IV in die Ketoester IV überfuhrt werden. Die Nebenprodukte der For¬ mel IV werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in erheblich geringerem Ausmaß gebildet als dies in bekannten Verfahren der Fall ist.

Die Alkoholyse der α-Ketocarbonsaureamide IV kann aber auch in einem getrennten Verfahrensschritt erfolgen, beispielsweise durch Behandlung mit Saure und dem Alkohol R-OH, gewünschtenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels z. B. eines Kohlenwasserstoffs wie Toluol, eines Halogenkohlenwasserstoffs wie Dichlormethan, Trichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff oder eines Ethers wie Diethylether, Diethylenglycol, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Als Sauren kommen beispielsweise Mineralsauren wie Salzsaure, Schwe¬ felsaure oder Phosphorsaure, Carbonsauren wie Essigsaure oder Trifluoressigsaure oder Sulfonsauren wie p-Toluolsulfonsaure in Betracht. Bevorzugte Sauren sind Schwefelsaure, insbesondere als konzentrierte wäßrige Losung und Salzs ure, die besonders bevor¬ zugt gasformig eingeleitet wird.

Die Bildung der Oximether VI kann ausgehend von den Ketoestern IV oder den α-Ketocarbonsaureamiden IV durch Umsetzen mit O-Methyl- hydroxyla in oder eines seiner Saureadditionsprodukte erfolgen. Daruberhinaus eignen sich auch Gemische dieser Verbindungen als AusgangsStoffe, wobei auch das durch die Pinnerreaktion erhaltene Rohprodukt-Gemisch ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden kann.

Das O-Methylhydroxylamin wird entweder in Form eines Saureadditi- onssalzes oder als freie Base eingesetzt, wobei die unprotonierte Verbindung durch Zugabe einer starken Base aus dem Salz frei¬ gesetzt werden kann. Als Salze der O-Methylhydroxylamine kommen die Salze mit ein- bis dreiwertigen Sauren wie insbesondere Salz¬ saure und Schwefelsaure in Betracht. Die Verwendung von Saure- additionssalzen ist bevorzugt.

Im allgemeinen nimmt man die Reaktion in Gegenwart eines Losungs¬ oder Verdünnungsmittels vor. Geeignete Losungsmittel sind vor¬ zugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und o-, m-, p-Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylen- chlorid, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, n-Pentanol, n-Butanol, 3-Methyl-l-butanol, n-Hexanol und Ether wie Dioxan,

Tetrahydrofuran und Diethylether. Besonders bevorzugt sind Metha¬ nol, Ethanol oder n-Pentanol.

Die Mengenverhältnisse der Edukte sind nicht kritisch; zweckmäßi- gerweise setzt man stöchiometrische Mengen an Ausgangs¬ verbindungen ein, sofern sich nicht ein Überschuß der einen oder anderen Komponente, z. B. 10 mol-%, empfiehlt.

Normalerweise liegt die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise zwischen 20 und 80°C.

Werden u.a. die Amide IV als Edukte mit eingesetzt, so sollte die Reaktion in Gegenwart des Alkohols R-OH erfolgen.

Ein Verfahrensvariante besteht darin, das aus der Pinnerreaktion erhaltene Rohgemisch ohne Isolierung aus der Reaktionsmischung mit O-Methylhydroxylamin oder einem seiner Säureadditionssalze umzusetzen.

Alternativ dazu ist es auch möglich, die Ketoester IV oder die α-Ketocarbonsäureamide IV oder ein Gemisch der Verbindungen IV und IV mit Hydroxylamin oder einem seiner Säureadditionsprodukte zum Oxim V umzusetzen und dieses anschließend ggf. in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Lösemittels mit einem Methylie- rungsmittel zu versetzen.

(IV)

Das Hydroxylamin wird dabei entweder in Form eines Säureadditi¬ onssalzes oder als freie Base eingesetzt, wobei die unprotonierte Verbindung durch Zugabe einer starken Base aus dem Salz frei¬ gesetzt werden kann. Als Salze des Hydroxylamins kommen die Salze mit ein- bis dreiwertigen Säuren, wie insbesondere Salzsäure und

Schwefelsäure, in Betracht. Die Verwendung von Säureadditions¬ salzen ist bevorzugt.

Beispielsweise nimmt man die Oximbildung in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels vor. Geeignete Lösungsmittel sind vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und o-, m-, p-Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, n-Petnanol, n-Butanol, 3-Methyl-l-butanol und n-Hexanol. Beson- ders bevorzugt ist Methanol, Ethanol oder n-Pentanol.

Die Mengenverhältnisse der Ausgangsprodukte sind nicht kritisch; zweckmäßigerweise setzt man stöchiometrische Mengen an Ausgangs¬ verbindungen ein, sofern sich nicht ein Überschuß der einen oder anderen Komponente, z. B. 10 mol-% empfiehlt.

Normalerweise liegt die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise zwischen 20 und 80°C. Werden die Amide IV als Edukte mit eingesetzt, so muß die Reaktion in Gegenwart des Alkohols R-OH erfolgen. Eine Verfahrensvariante besteht darin, das aus der Pinnerreaktion erhaltene Rohgemisch ohne Isolierung aus der Reak¬ tionsmischung mit Hydroxylamin oder einem seiner Säureadditions¬ produkte umzusetzen.

Die Methylierung erfolgt beispielsweise so, daß man die Oxime V in Gegenwart eines Verdünnungsmittels mit einer Base in das ent¬ sprechende Salz überführt und dieses mit einem Methylierungsmit- tel umsetzt. Dabei kann das Oximat vor der Reaktion mit dem Me¬ thylierungsmittel isoliert werden oder aber auch direkt weiter umgesetzt werden.

Bevorzugte Basen sind Kaliumhydroxid, Natirumhydroxid, Kalium- carbonat, Natriumcarbonat, Natriummethylat, Natriumethylat, Natrium-n-pentylat und Kalium-tert.-butyla .

Als Methylierungsmittel eignen sich Methylhalogenide, ins¬ besondere Methylchlorid oder aber Dimethylsulfat.

Als organische Verdünnungsmittel sowohl für die Oximatbildung als auch für die Methylierung sind Lösungsmittel brauchbar, wie zum Beispiel Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, n-Pentanol; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Diäthylsulfoxid, Dimethylsulfon, Diäthylsulfon, Methyläthylsul- fon, Tetramethylensulfon; Nitrile wie Acetonitril, Benzonitril, Butyronitril, Isobutyronitril, m-Chlorbenzonitril; N,N-disubsti- tuierte Carbonamide wie Dimethylformamid, Tetramethylharnstoff, N,N-Dimethylbenzamid, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylphenyla-

cetamid, N,N-Dimethylcyclohexancarbonsäureamid, N,N-Dimethylpro- pionsäureamid und homologes Carbonsäurepiperidid, Carbonsäuremor- pholid, Carbonsäurepyrrolidid; entsprechende N,N-Diäthyl-, N,N- Dipropyl-, N,N-Diisopropyl-, N,N-Diisobutyl-, N,N-Dibenzyl-, N,N- Diphenyl-, N-Methyl-N-phenyl-, N-Cyclohexyl-N-methyl-, N-Äthyl-N- tert.-butyl-Verbindungen, N-Methyl-formanilid, N-Äthylpyrrolidon, N-Butylpyrrolidon, N-Äthyl-piperidon-(6) , N-Methylpyrrolidon; Hexamethylphosphorsäuretriamid; und entsprechende Gemische. Be¬ vorzugt sind Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylform- amid, Dimethylsulfoxid und Tetramethylensulfon. Besonders bevor¬ zugt N-Methylpyrrolidon und Dimethylformamid.

Die Überführung der Oxime V in ihre Anionen und die anschließende Methylierung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von -20 bis 100°C, vorzugsweise von 0 bis 80°C, insbesondere bei 20 bis 80°C durchgeführt.

Das Oxim V, die Base und das Alkylierungsmittel werden in stö- chiometrischer Menge eingesetzt oder es wird ein Überschuß der Base und des Alkylierungs ittels, bevorzugt 1,05 bis 1,5 Mol Alkylierungsmittel und 1 bis 1,5 Mol Base je Mol Oxim V verwendet.

Eine Verfahrensvariante besteht darin, daß das Oximsalz ohne Ab- trennung des Verdünnungsmittels weiter umgesetzt wird.

Die Oximether VI werden in der Regel als Isomerengemische erhal¬ ten, wobei die Oximbindung (C=NOCH ₃ ) teilweise in der E- und teil¬ weise in der Z-Konfiguration vorliegt. Eine Umlagerung der Oxim- ether in die E-Konfiguration ist gewünschtenfalls möglich durch Behandlung des Isomerengemisches von VI in einem organischen Ver¬ dünnungsmittel mit einem Katalysator, bevorzugt einer Säure.

Geeignete Lösungsmittel sind vorzugsweise Aceton, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und o-, m-, p-Xylol, chlo¬ rierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Alkohole wie Me¬ thanol, Ethanol, n-Propanol, n-Butanol, n-Pentanol, 3-Methyl- 1-butanol und n-Hexanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra- hydrofuran, tert.-Butylmethylether und Diisopropylether, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Diäthylsulfoxid, Dimethylsulfon, Diäthylsulfon, Methyläthylsulfon, Tetramethylensulfon; Nitrile wie Acetonitril, Benzonitril, Butyronitril, Isobutyronitril, m-Chlorbenzonitril; N,N-disubstituierte Carbonamide wie Dimethyl- formamid, Tetramethylharnstoff, N,N-Dimethylbenzamid, N,N-Dime- thylacetamid, N,N-Dimethylphenylacetamid, N,N-Dimethylcyclohexan- carbonsäureamid, N,N-Dimethylpropionsäureamid und homologes Car¬ bonsäurepiperidid, Carbons uremorpholid, Carbonsäurepyrrolidid;

entsprechende N,N-Diäthyl-, N,N-Dipropyl-, N,N-Diisopropyl-, N,N- Diisobutyl-, N,N-Dibenzyl-, N,N-Diphenyl-, N-Methyl-N-phenyl-, N- Cyclohexyl-N-methyl-, N-Äthyl-N-tert.-butyl-verbindungen, N-Methyl-formanilid, N-Äthylpyrrolidon, N-Butylpyrrolidon, N-Äthyl-piperidon- (6) , N-Methylpyrrolidon; Hexamethylphosphor- säuretriamid; und entsprechende Gemische sowie Mischungen mit Wasser.

Besonders bevorzugt sind Methanol, Ethanol, n-Pentanol, Toluol und Diethylether.

Als Säuren eignen sich insbesondere Mineralsäuren, beispielsweise Perchlorsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Halogenwasser¬ stoffsäuren wie Chlorwasserstoff, aliphatische Sulfonsauren wie Trifluormethansulfonsäure, aromatische Sulfonsauren wie p-Toluol- sulfonsäure sowie halogenierte Alkancarbonsäuren wie Trifluor¬ essigsaure. Besonders bevorzugt ist Chlorwasserstoff-Gas.

Üblicherweise verwendet man die 0,01fache bis lOfache, ins- besondere die 0,01- bis 5fache, molare Menge an Säure, bezogen auf die Menge des Isomerengemisches VI.

Die Reaktionstemperatur für die Isomerisierung liegt im allgemei¬ nen zwischen (-20) und 100°C, insbesondere zwischen 0 und 80°C.

Die Umlagerung der Oximether benötigt eine gewisse Zeit und zwar abhängig von der Temperatur und insbesondere der Säuremenge etwa 1 bis 90 Stunden, vorzugsweise 2 bis 10 Stunden.

Die Rohlösung nach der Bildung der Oximether VI kann vor dem mög¬ lichen Isomerisierungsschritt zunächst eingeengt oder weiterver¬ dünnt werden. Eine bevorzugte Variante besteht darin, daß man die nach der Oximetherbildung erhaltene Rohlösung jedoch ohne weitere Aufkonzentration oder Verdünnung direkt mit der Säure behandelt.

Die so erhaltenen Oximether VI können anschließend mit Methylamin in die entsprechenden α-Methoxyiminocarbonsäuremethylamide I überführt werden.

(VI ) ( I )

Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 0°C bis 100°C, vor¬ zugsweise 10°C bis 70°C.

Als Lösungsmittel finden insbesondere Acetonitril, Tetrahydro- furan, Dioxan, Methanol, Ethanol, n-Pentanol, N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid Verwen¬ dung.

Methylamin wird üblicherweise in einem Überschuß verwendet, wobei das Methylamin entweder als Gas in die Reaktionsmischung einge¬ leitet wird oder die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen oder alkoholischen Methylaminlösung versetzt wird.

Für den Fall, daß die Amide I bei der Herstellung in Form von Isomerengemischen bezüglich der Doppelbindung der Gruppe C=NOCH ₃ gebildet werden, können diese gewünschtenfalls gemäß dem in Bezug auf die Oximether VI beschriebenen Verfahren durch Behandlung mit Säuren in die entsprechenden E-Isomere überfführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich außerdem zur Herstel¬ lung von α-Methoxyiminocarbonsäuremethylestern der Formel I' ,

wenn man die Oximether der Formel VI in an sich bekannter Weise umestert (Houben-Weyl, Bd. E5, S. 702-707; Tetrahedron 42, 6719 (1986) ) .

Die Umesterung wird im allgemeinen wie folgt durchgeführt:

Das Rohprodukt wird in einem Überschuß an Methanol aufgenommen und in bekannter Weise entweder durch Zusatz von Mineralsäuren oder durch Zusatz von Basen (z.B. Natriummethanolat) einer Umesterung unterworfen.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich des weiteren ins¬ besondere für die Herstellung von α-Methoxyiminocarbonsäuremethy- lamiden der Formel IA

in der die Substituenten und der Index die folgende Bedeutung ha¬ ben:

X Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Cι-C ₄ -Alkyl oder Cι-C ₄ -Alkoxy,

n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, wobei die Reste X ver¬ schieden sein können, wenn n > 1 ist,

R ¹ Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Nitro, Halogen, ggf. subst. Alkylsulfonyl, ggf. subst. Alkylsulfonyloxy, ggf. subst. Cycloalkyl, ggf. subst. Aryloxy, ggf. subst. Aryl- sulfonyl, ggf. subst. Arylsulfonyloxy, ggf. subst. Hetero- cyclyl oder ggf. subst. Hetaryloxy,

R ^a Cyano, Nitro, Halogen, Cι-C- ₄ -Alkyl, Ci-Cj-Halogenalkyl, Cι-C ₄ -Alkoxy oder Cι~C ₄ -Halogenalkoxy,

m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, wobei die Reste R ^a ver¬ schieden sein können, wenn m > 1 ist,

R ^b Wasserstoff,

g f- subst. Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl,

Alkinyl, Heterocyclyl, Alkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkinylcarbonyl, Heterocyclylcarbonyl,

BERICHTIGTESBLATT(REGEL91)

Alkoxycarbonyl, Aryl, Hetaryl, Arylcarbonyl, Hetarylcarbonyl, Arylsulfonyl, Hetarylsulfonyl oder eine Gruppe C(R')=NOR";

R' Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Halogen, 5 ggf. subst. Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Alkenyl, Alkenyloxy, Alkenylthio, Alkenyla- mino, Alkinyl, Alkinyloxy, Alkinylthio, Alkinylamino, Cycloalkyl, Cycloalkoxy, Cycloalylthio, Cycloalkylamino, 0 Cycloalkenyl, Cycloalkenyloxy, Cycloalkenylthio, Cycloal- kenylamino, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylt- hio, Heterocyclylamino, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Aryl- amino, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heteroarylthio oder He- teroarylamino; 5

Wasserstoff,

ggf. subst. Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hetero¬ cyclyl, Aryl oder Heteroaryl, 0

RC die unter R genannten Gruppen oder

Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Halogen,

5 ggf. subst. Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino,

Aryloxy, Arylthio, Arylamino, Hetaryloxy, Hetarylthio oder Hetarylamino;

oder R ^b und R ^c gemeinsam mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, 0 ein carbocyclischer oder heterocyclischer Ring.

Derartige Verbindungen sind aus der eingangs zitierten Literatur als Wirkstoffe zur Bekämpfung von Schadpilzen bekannt.

35 Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich außerdem zur Herstel¬ lung von α-Methoxyiminocarbonsäuremethylestern der Formel I'A

in der die Substituenten und der Index die vorstehend bei den 45 Verbindungen IA gegebene Bedeutung haben. Derartige Verbindungen sind beispielsweise aus EP-A 253 213, EP-A 254 426, EP-A 363 818, EP-A 378 308, EP-A 385 224, EP-A 386 561, EP-A 400 417,

EP-A 407 873, EP-A 460, 575, EP-A 463 488, EP-A 472 300, WO-A 94/00,436 und DE Anm. Nr. 44 21 180.5 zur Bekämpfung von Schadpilzen bekannt.

Demgemäß werden besonders Verbindungen der Formel IIA

als Ausgangsstoffe bevorzugt.

Für die Herstellung der aus der Literatur bekannten Wirkstoffe ist es unerheblich, ob als Verbindungen IIA diejenigen Substanzen eingesetzt werden, in denen R ¹ Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Nitro, ggf. subst. Alkylsulfonyloxy, ggf. subst. Arylsul- fonyloxy oder Halogen bedeutet, oder diejenigen, in denen R ¹ für ggf. subst. Alkylsulfonyl, ggf. subst. Cycloalkyl, ggf. subst. Aryloxy, ggf. subst. Arylsulfonyl, ggf. subst. Heterocyclyl oder ggf. subst. Hetaryloxy,

einen Hydroxy-Phthalimidorest

oder einen Oxyiminorest

steht. Die in der ersten Gruppe genannten Reste R ¹ können bevor¬ zugt auf den Stufen IV und V sowie insbesondere auf den Stufen VI und I gemäß den in der genannten Literatur beschriebenen Verfah¬ ren in die Substituenten der zweiten Gruppe überführt werden. Die diesbezüglichen Angaben der zitierten Schriften sind hiermit ein¬ bezogen.

Bei den in den vorstehenden Formeln angegebenen Definitionen der Symbole wurden Sammelbegriffe verwende , die allgemein repräsen¬ tativ für die folgenden Substituenten stehen:

Halogen: Fluor, Chlor, Brom und Jod;

Alkyl: gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasser- stoffreste mit 1 bis 4, 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Ci-Cβ-Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Me- thyl-propyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methyl- butyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Di-methylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2 ,3-Dimethylbutyl, 3, 3-Dimethylbutyl, 1-Ethyl- butyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethyl- propyl, 1-Ethyl-l-methylpropyl und l-Ethyl-2-methylpropyl;

Alkylcarbonyl: geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (wie vorstehend genannt) , welche über eine Carbonylgruppe (-CO-) an das Gerüst gebunden sind;

Alkylsulfonyloxy: geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (wie vorstehend genannt) , welche über eine Sulfonyloxygruppe (-SO ₂ -O-) an das Gerüst gebunden sind;

Halogenalkyl: geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (wie vorstehend genannt), wobei in diesen Gruppen teilweise oder vollständig die Wasserstoffatome durch Halogenatome wie vorstehend genannt ersetzt sein können, z.B.

Cι-C ₂ -Halogenalkyl wie Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlorfluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluor- ethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2-fluor- ethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und Pentafluorethyl;

Alkoxy: geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 oder 10 Kohlenstoffatomen (wie vorstehend genannt), welche über ein Sauerstoffatom (-0-) an das Gerüst gebunden sind;

Alkoxycarbonyl: geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (wie vorstehend genannt) , welche über eine Carbonylgruppe (-CO-) an das Gerüst gebunden sind;

Halogenalkoxy: geradkettige oder verzweigte Halogenalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (wie vorstehend genannt), welche über ein Sauerstoffatom (-0-) an das Gerüst gebunden sind;

Alkylthio: geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (wie vorstehend genannt) , welche über ein Schwefelatom (-S-) an das Gerüst gebunden sind;

Alkylamino: eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (wie vorstehend genannt) , welche über eine Aminogruppe (-NH-) an das Gerüst gebunden ist;

Dialkylamino: zwei voneinander unabhängige geradkettige oder ver¬ zweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (wie vorste- hend genannt), welche über ein Stickstoffatom (-N: ) an das Gerüst gebunden sind;

Alkenyl: ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasser¬ stoffreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung in einer beliebigen Position, z.B. C ₂ -C ₆ -Alkenyl wie Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Methylethenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-l-propenyl, 2-Methyl-l-propenyl, l-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-l-butenyl, 2-Methyl-l-butenyl, 3-Methyl-l-butenyl, l-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, l-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,l-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-l-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-l-propenyl, l-Ethyl-2-propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-l-pentenyl,

2-Methyl-l-pentenyl, 3-Methyl-l-pentenyl, 4-Methyl-l-pentenyl, l-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, l-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Me hyl-3-pentenyl, l-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1, l-Dimethyl-2-butenyl, 1,l-Di-methyl-3-butenyl, 1,2-Dimethyl-l-butenyl, 1,2-Dimethy1-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Dimethyl-l-butenyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl, l,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-l-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 3,3-Dimethyl-l-butenyl, 3,3-Dimethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-l-butenyl, l-Ethyl-2-butenyl, l-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-l-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, l,l,2-Trimethyl-2-propenyl, l-Ethyl-l-methyl-2-propenyl, l-Ethyl-2-methyl-l-propenyl und l-Ethyl-2-methyl-2-propenyl;

Alkenyloxy: eine ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Koh- lenwasserstoffgruppe mit 2 oder 3 bis 6 oder 10 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung in einer beliebigen Position (wie vorste¬ hend genannt) , welche über ein Sauerstoffatom (-0-) an das Gerüst gebunden ist;

Alkenylthio: eine ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Koh- lenwasserstoffgruppe mit 2 oder 3 bis 6 oder 10 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung in einer beliebigen Position (wie vorste- hend genannt) , welche über ein Schwefelatom (-S-) an das Gerüst gebunden ist;

Alkenylamino: eine ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 oder 3 bis 6 oder 10 Kohlenstoff- atomen und einer Doppelbindung in einer beliebigen Position (wie vorstehend genannt) , welche über eine Aminogruppe (-NH-) an das Gerüst gebunden ist;

Alkenylcarbonyl: ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Koh- lenwasserstoffgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung in einer beliebigen Position (wie vorstehend ge¬ nannt) , welche über eine Carbonylgruppe (-CO-) an das Gerüst ge¬ bunden sind;

Alkinyl: geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung in einer beliebigen Position, z.B. C ₂ -C ₆ -Alkinyl wie Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, l-Methyl-2-butinyl, l-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl,

3-Methyl-l-butinyl, 1, l-Dimethyl-2-propinyl, l-Ethyl-2-propinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-3-pentinyl, l-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl- 1-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-l-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1, l-Dimethyl-2-butinyl, l,l-Di-methyl-3-butinyl, 1,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, 3,3-Dimethyl-l-butinyl, l-Ethyl-2-butinyl, l-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und l-Ethyl-l-methyl-2-propinyl;

Alkinyloxy: eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoff- gruppe mit 2 oder 3 bis 6 oder 10 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung in einer beliebigen Position (wie vorstehend ge¬ nannt), welche über ein Sauerstoffatom (-0-) an das Gerüst gebun- den ist;

Alkinylthio: eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoff- gruppe mit 2 oder 3 bis 6 oder 10 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung in einer beliebigen Position (wie vorstehend ge¬ nannt) , welche über ein Schwefelatom (-S-) an das Gerüst gebunden ist;

Alkinylamino: eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasser¬ stoffgruppe mit 2 oder 3 bis 6 oder 10 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung in einer beliebigen Position (wie vorste- hend genannt) , welche über eine Aminogruppe (-NH-) an das Gerüst gebunden ist;

Alkinylcarbonyl: geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoff¬ gruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung in einer beliebigen Position (wie vorstehend genannt), welche über eine Carbonylgruppe (-CO-) an das Gerüst gebunden sind;

Cycloalkyl: monocyclische Alkylgruppen mit 3 bis 12 Kohlenstoff¬ ringgliedern, z.B. C ₃ -Cg-Cycloalkyl wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl;

Cycloalkoxy: eine monocyclische Alkylgruppe mit 3 bis 6, 8 oder 12 Kohlenstoffringgliedern (wie vorstehend genannt), welche über ein Sauerstoffatom (-0-) an das Gerüst gebunden ist;

Cycloalkylthio: eine monocyclische Alkylgruppe mit 3 bis 6, 8 oder 12 Kohlenstoffringgliedern (wie vorstehend genannt) , welche über ein Schwefelatom (-S-) an das Gerüst gebunden ist;

Cycloalkylamino: eine monocyclische Alkylgruppe mit 3 bis 6, 8 oder 12 Kohlenstoffringgliedern (wie vorstehend genannt) , welche über eine Aminogruppe (-NH-) an das Gerüst gebunden ist;

Cycloalkylcarbonyl: eine monocyclische Alkylgruppe mit 3 bis 6, 8 oder 12 Kohlenstoffringgliedern (wie vorstehend genannt) , welche über eine Carbonylgruppe (-C0-) an das Gerüst gebunden ist;

Cycloalkenyl: monocyclische Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 12 Kohlenstoffringgliedern und einer oder zwei Doppelbindungen im Ring, z.B. C ₃ -Cs-Cycloalkenyl wie Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl und Cyclo- hexadienyl;

23 und die entsprechenden Thio-, Carbonyl-, Sulfonyl- und Sulfonyl- oxyreste;

Hetaryl bzw. Hetaryloxy, Hetarylthio, Hetarylamino, Hetaryl- carbonyl und Hetarylsulfonyl: aromatische mono- oder poly- cyclische Reste welche neben Kohlenstoffringgliedern zusätzlich ein bis vier Stickstoffatome oder ein bis drei Stickstoffatome und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder ein Sauerstoff¬ oder ein Schwefelatom enthalten können und welche direkt bzw. (Hetaryloxy) über ein Sauerstoffatom (-0-) oder (Hetarylthio) ein Schwefelatom (-S-) , (Hetarylamino) eine Aminogruppe (-NH-), (Hetarylcarbonyl) über eine Carbonylgruppe (-CO-) oder (Hetaryl¬ sulfonyl) über eine Sulfonylgruppe (-S0 ₂ -) an das Gerüst gebunden sind, z.B.

5-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein bis drei Stickstoff- atome: 5-Ring Heteroarylgruppen, welche neben Kohlenstoff- atomen ein bis drei Stickstoffatome als Ringglieder enthalten können, z. B. 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, l,2,4-Triazol-3-yl und 1,3,4-Triazol-2-yl;

5-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein bis vier Stickstoff- atome oder ein bis drei Stickstoffatome und ein Schwefel-oder Sauerstoffatom oder ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom:

5-Ring Heteroarylgruppen, welche neben Kohlenstoffatomen ein bis vier Stickstoffatome oder ein bis drei Stickstoffatome und ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder ein Sauerstoff¬ oder Schwefelatom als Ringglieder enthalten können, z. B. 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl,

3-Pyrrolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Iso- thiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, l,2,4-Thiadiazol-3-yl, l,2,4-Thiadiazol-5-yl, 1,2,4-Tri- azol-3-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 1,3,4-Triazol-2-yl;

- kondensiertes 5-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein- bis vier Stickstoffatome oder ein bis drei Stickstoffatome und/ oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom: 5-Ring Heteroaryl¬ gruppen, welche neben Kohlenstoffatomen ein bis vier Stick¬ stoffatome oder ein bis drei Stickstoffatome und ein Schwe- fei- oder Sauerstoffatom oder ein Sauerstoff- oder ein

Schwefelatom als Ringglieder enthalten können, und in welchen zwei benachbarte Kohlenstoffringglieder oder ein Stickstoff-

24 und ein benachbartes Kohlenstoffringglied zu einem aromati¬ schen oder heteroaromatischen Bi- oder Polycyclus verbrückt sein können, z.B. Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzo- thienyl, Isobenzothienyl, Indolyl, Isoindolyl, Benz- isoxazolyl, Benzoxazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Pyrrolopyridinyl, Pyrrolopyridazi- nyl, Pyrrolopyrimidinyl, Pyrrolopyrazinyl, Pyrrolotriazinyl, Furopyridinyl, Furopyridazinyl, Furopyrimidyl, Furopyrazinyl, Furotriazinyl, Thienopyridinyl, Thienopyridazinyl, Thienopy- rimidyl, Thienopyrazinyl, Thienotriazinyl, Imidazopyridinyl, Imidazopyridazinyl, Imidazopyrimidyl, Imidazopyrazinyl, Imi- dazotriazinyl, Pyrazolopyridinyl, Pyrazolopyridazinyl, Pyra- zolopyrimidyl, Pyrazolopyrazinyl, Pyrazolotriazinyl, Isoxazo- lopyridinyl, Isoxazolopyridazinyl, Isoxazolopyrimidyl, Isoxa- zolopyrazinyl, Isoxazolotriazinyl, Oxazolopyridinyl, Oxazolo- pyridazinyl, Oxazolopyrimidyl, Oxazolopyrazinyl, Oxazolotria- zinyl, Isothiazolopyridinyl, Isothiazolopyridazinyl, Isothia- zolopyrimidyl, Isothiazolopyrazinyl, Isothiazolotriazinyl, Thiazolopyridinyl, Thiazolopyridazinyl, Thiazolopyrimidyl, Thiazolopyrazinyl, Thiazolotriazinyl, Triazolopyridinyl,

Triazolopyridazinyl, Triazolopyrimidyl, Triazolopyrazinyl und Triazolotriazinyl;

über Stickstoff gebundenes 5-gliedriges Heteroaryl, enthal- tend ein bis vier Stickstoffatome, oder über Stickstoff ge¬ bundenes benzokondensiertes 5-gliedriges Heteroaryl, enthal¬ tend ein bis drei Stickstoffatome: 5-Ring Heteroarylgruppen, welche neben Kohlenstoffatomen ein bis vier Stickstoffatome bzw. ein bis drei Stickstoffatome als Ringglieder enthalten können, und in welchen zwei benachbarte Kohlenstoffringglie- der oder ein Stickstoff- und ein benachbartes Kohlenstoff¬ ringglied durch eine Buta-l,3-dien-l,4-diylgruppe verbrückt sein können, wobei diese Ringe über eines der Stickstoffring- glieder an das Gerüst gebunden sind, z.B. 1-Pyrrolyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrazolyl und 1,2,4-Triazol-l-yl;

6-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein bis drei bzw. ein bis vier Stickstoffatome:

6-Ring Heteroarylgruppen, welche neben Kohlenstoffatomen ein bis drei bzw. ein bis vier Stickstoffatome als Ringglieder enthalten können, z. B. 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 1,3,5-Tri- azin-2-yl, 1,2,4-Triazin-3-yl und 1,2,4,5-Tetrazin-3-yl;

21

Cycloalkenyloxy: eine monocyclische Alkenylgruppe mit 5 bis 8 oder 12 Kohlenstoffringgliedern und einer oder zwei Doppelbindun¬ gen (wie vorstehend genannt), welche über ein Sauerstoffatom (-0-) an das Gerüst gebunden ist;

Cycloalkenylthio: eine monocyclische Alkenylgruppe mit 5 bis 8 oder 12 Kohlenstoffringgliedern und einer oder zwei Doppelbindun¬ gen (wie vorstehend genannt), welche über ein Schwefelatom (-S-) an das Gerüst gebunden ist;

Cycloalkenylamino: eine monocyclische Alkenylgruppe mit 3 bis 8 oder 12 Kohlenstoffringgliedern und einer oder zwei Doppelbindun¬ gen (wie vorstehend genannt) , welche über eine Aminogruppe (-NH-) an das Gerüst gebunden ist;

Heterocyclyl: ein gesättigter oder partiell ungesättigter cycli- scher Rest, welcher neben Kohlenstoffatomen als Ringglieder Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält: z.B. 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen (Heterocyclyl) enthaltend neben Kohlenstoffringgliedern ein bis drei Stick¬ stoffatome und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Sauerstoff- und/oder Schwefelatome, zwei Sauerstoff- und/oder Schwefelatome, z.B. 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydro- furanyl, 2-Tetrahydrothienyl, 3-Tetrahydrothienyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 3-Isoxazolidinyl, 4-Isoxazolidi- nyl, 5-Isoxazolidinyl, 3-Isothiazolidinyl, 4-Isothiazolidinyl, 5-Isothiazolidinyl, 3-Pyrazolidinyl, 4-Pyrazolidinyl, 5-Pyrazoli- dinyl, 2-Oxazolidinyl, 4-Oxazolidinyl, 5-Oxazolidinyl, 2-Thiazo- lidinyl, 4-Thiazolidinyl, 5-Thiazolidinyl, 2-lmidazolidinyl, 4-Imidazolidinyl, 1,2,4-Oxadiazolidin-3-yl, 1,2,4-Oxadiazoli- din-5-yl, 1,2,4-Thiadiazolidin-3-yl, 1,2,4-Thiadiazoli- din-5-yl,1,2,4-Triazolidin-3-yl, 1,3,4-Oxadiazolidin-2-yl, l,3,4-Thiadiazolidin-2-yl, l,3,4-Triazolidin-2-yl, 2,3-Dihydro- fur-2-yl, 2,3-Dihydrofur-3-yl, 2,4-Dihydrofur-2-yl, 2,4-Dihydro- fur-3-yl, 2,3-Dihydrothien-2-yl, 2,3-Dihydrothien-3-yl, 2,4-Dihy- drothien-2-yl, 2,4-Dihydrothien-3-yl, 2,3-Pyrrolin-2-yl, 2,3-Pyr- rolin-3-yl, 2,4-Pyrrolin-2-yl, 2,4-Pyrrolin-3-yl, 2,3-Isoxazo- lin-3-yl, 3,4-lsoxazolin-3-yl, 4,5-Isoxazolin-3-yl, 2,3-Isoxazo- lin-4-yl, 3,4-lsoxazolin-4-yl, 4,5-Isoxazolin-4-yl, 2,3-Isoxazo- lin-5-yl, 3,4-Isoxazolin-5-yl, 4,5-Isoxazolin-5-yl, 2,3-Isothia- zolin-3-yl, 3,4-lsothiazolin-3- yl, 4,5-Isothiazolin-3-yl, 2,3-Isothiazolin-4-yl, 3,4-Isothia- zolin-4-yl, 4, 5-Isothiazolin-4-yl, 2,3-Isothiazolin-5-yl, 3,4-Isothiazolin-5-yl, 4,5-Isothiazolin-5-yl, 2,3-Dihydropyra- zol-l-yl, 2,3-Dihydropyrazol-2-yl, 2,3-Dihydropyrazol-3-yl, 2, 3-Dihydropyrazol-4-yl, 2,3-Dihydropyrazol-5-yl, 3,4-Dihydro- pyrazol-1-yl, 3,4-Dihydropyrazol-3-yl, 3,4-Dihydropyrazol-4-yl,

22

3,4-Dihydropyrazol-5-yl, 4, 5-Dihydropyrazol-l-yl, 4, 5-Dihydro- pyrazol-3-yl, 4, 5-Dihydropyrazol-4-yl, 4, 5-Dihydropyrazol-5-yl, 2,3-Dihydrooxazol-2-yl, 2,3-Dihydrooxazol-3-yl, 2,3-Dihydro- oxazol-4-yl, 2,3-Dihydrooxazol-5-yl, 3 ,4-Dihydrooxazol-2-yl, 3, 4-Dihydrooxazol-3-yl, 3, 4-Dihydrooxazol-4-yl, 3,4-Dihydrooxa- zol-5-yl, 3,4-Dihydrooxazol-2-yl, 3,4-Dihydrooxazol-3-yl, 3,4-Di- hydrooxazol-4-yl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 1,3-Dioxan-5-yl, 2-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothienyl, 3-Tetrahydropyridazinyl, 4-Tetrahydro- pyridazinyl, 2-Tetrahydropyrimidinyl, 4-Tetrahydropyrimidinyl, 5-Tetrahydropyrimidinyl, 2-Tetrahydropyrazinyl, 1,3,5-Tetrahydro- triazin-2-yl und 1,2,4-Tetrahydrotriazin-3-yl, besonders bevor¬ zugt 1-Pyrrolidinyl, 1-Pyrazolidinyl, 1-Imidazolidinyl, 2-Isoxa- zolidinyl, 3-Oxazolidinyl, 2-Isothiazolidinyl, 3-Thiazolidinyl, 2,3-Dihydropyrrol-l-yl, 2, 5-Dihydropyrrol-l-yl, 2,3-Dihydropyra- zol-l-yl, 4, 5-Dihydropyrazol-l-yl, 2,3-Dihydroimidazol-l-yl, 4, 5-Dihydroimidazol-l-yl, 2,3-Dihydroisoxazol-2-yl, 2,3-Dihydro- oxazol-3-yl, 2,3-Dihydroisothiazol-2-yl, 2, 3-Dihydrothiazol-3-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-1-yl und Pyrazin-1-yl;

Heterocyclyloxy: ein gesättigter oder partiell ungesättigter cyclischer Rest, welcher neben Kohlenstoffatomen als Ringglieder Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält (wie vorstehend genannt), welcher über ein Sauerstoffatom (-0-) an das Gerüst gebunden ist;

Heterocyclylthio: ein gesättigter oder partiell ungesättigter cyclischer Rest, welcher neben Kohlenstoffatomen als Ringglieder Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält (wie vorstehend genannt), welcher über ein Schwefelatom (-S-) an das Gerüst gebunden ist;

Heterocyclylamino: ein gesättigter oder partiell ungesättigter cyclischer Rest, welcher neben Kohlenstoffatomen als Ringglieder Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält (wie vorstehend genannt), welcher über eine Aminogruppe (-NH-) an das Gerüst gebunden ist;

Aryl bzw. Aryloxy, Arylthio, Arylamino, Arylcarbonyl, Aryl- sulfonyl und Arylsulfonyloxy: aromatische mono- oder poly- cyclische Kohlenwasserstoffreste welche direkt bzw. (Aryloxy) über ein Sauerstoffatom (-0-) oder (Arylthio) ein Schwefelatom (-S-) , (Arylamino) eine Aminogruppe (-NH), (Arylcarbonyl) über eine Carbonylgruppe (-C0-) , (Arylsulfonyl) über eine Sulfonyl- gruppe (-SO ₂ -) oder (Arylsulfonyloxy) über eine Sulfonyloxygruppe (-SO ₂ -O-) an das Gerüst gebunden sind, z. B. Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl bzw. Phenyloxy, Naphthyloxy und Phenanthrenyloxy

27

Tabelle 3

Verbindungen der Formel IVA, VA und VIA, in denen X _n für Wasser¬ stoff steht, R CH ₂ CH(CH ₃ ) bedeutet und R ¹ für eine Verbindung je¬ weils einer der in Tabelle A zusammengestellten Gruppen ent- spricht

Tabelle 4

Verbindungen der Formel IVA, VA und VIA, in denen X _n für Wasser¬ stoff steht, R CH{CH ₃ )CH CH ₃ bedeutet und R ¹ für eine Verbindung jeweils einer der in Tabelle A zusammengestellten Gruppen ent¬ spricht

Tabelle 5

Verbindungen der Formel IVA, VA und VIA, in denen X _n für Wasser- stoff steht, R (CH ₂ ) ₄ CH ₃ bedeutet und R ¹ für eine Verbindung je¬ weils einer der in Tabelle A zusammengestellten Gruppen ent¬ spricht

Tabelle 6 Verbindungen der Formel IVA, VA und VIA, in denen X _n für Wasser¬ stoff steht, R CH ₂ CH ₂ CH(CH3) ₂ bedeutet und R ¹ für eine Verbindung jeweils einer der in Tabelle A zusammengestellten Gruppen ent¬ spricht

Tabelle 7

Verbindungen der Formel IVA, VA und VIA, in denen X _n für Wasser¬ stoff steht, R CH ₂ C(CH ₃ ) ₃ bedeutet und R ¹ für eine Verbindung je¬ weils einer der in Tabelle A zusammengestellten Gruppen ent¬ spricht

Tabelle 8

Verbindungen der Formel IVA, VA und VIA, in denen X _n für Wasser¬ stoff steht, R C(CH ₃ ) ₂ CH ₂ CH ₃ bedeutet und R ¹ für eine Verbindung jeweils einer der in Tabelle A zusammengestellten Gruppen ent- spricht

Tabelle 9

Verbindungen der Formel IVA, VA und VIA, in denen X _n für Wasser¬ stoff steht, R Pent-2-yl bedeutet und R ¹ für eine Verbindung je- weils einer der in Tabelle A zusammengestellten Gruppen ent¬ spricht

28

Tabelle 10

Verbindungen der Formel IVA, VA und VIA, in denen X _n für Wasser¬ stoff steht, R Pent-3-yl bedeutet und R ¹ für eine Verbindung je¬ weils einer der in Tabelle A zusammengestellten Gruppen ent- spricht

Tabelle 11

Verbindungen der Formel IVA, VA und VIA, in denen X _n für Wasser¬ stoff steht, R 2-Methylbut-l-yl bedeutet und R ¹ für eine Ver- bindung jeweils einer der in Tabelle A zusammengestellten Gruppen entspricht

Tabelle 12

Verbindungen der Formel IVA, VA und VIA, in denen X _n für Wasser- Stoff steht, R 3-Me hylbut-2-yl bedeutet und R ¹ für eine Ver¬ bindung eweils einer der in Tabelle A zusammengestellten Gruppen entspricht

29

Tabelle 17

Verbindungen der Formel IVA, VA und VIA, in denen X _n für Wasser¬ stoff steht, R 2-Methoxyeth-l-yl bedeutet und R ¹ für eine Ver¬ bindung jeweils einer der in Tabelle A zusammengestellten Gruppen entspricht

Tabelle 18

Verbindungen der Formel IVA, VA und VIA, in denen X _n für Wasser¬ stoff steht, R 2-Ethoxyeth-l-yl bedeutet und R ¹ für eine Ver- bindung jeweils einer der in Tabelle A zusammengestellten Gruppen entspricht

Tabelle 19

Verbindungen der Formel IVA, VA und VIA, in denen X _n für Wasser- Stoff steht, R 2-Chloreth-l-yl bedeutet und R ¹ für eine Verbindung jeweils einer der in Tabelle A zusammengestellten Gruppen ent¬ spricht

Tabelle 20 Verbindungen der Formel IVA, VA und VIA, in denen X _n für Wasser¬ stoff steht, R Ethyl bedeutet und R ¹ für eine Verbindung jeweils einer der in Tabelle A zusammengestellten Gruppen entspricht

Tabelle 21 Verbindungen der Formel IVA, VA und VIA, in denen X _n für Wasser¬ stoff steht, R 1-Methylethyl bedeutet und R ¹ für eine Verbindung jeweils einer der in Tabelle A zusammengestellten Gruppen ent¬ spricht

Tabelle 22

Verbindungen der Formel IVA, in denen X _n für Wasserstoff steht und R ¹ für eine Verbindung jeweils einer der in Tabelle A zusam¬ mengestellten Gruppen entspricht

30

Tabelle A:

25 kondensiertes 6-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein_bis vier Stickstoffatome: 6-Ring Heteroarylgruppen in welchen zwei benachbarte Kohlenstoffringglieder zu einem aromatischen oder heteroaromatischen Bi- oder Polycyclus verbrückt sein können, z.B. Chinolin, Isochinolin, Chinazolin und Chin- oxalin,

bzw. die entsprechenden Oxy-, Thio-, Amino-, Carbonyl- oder Sulfonylgruppen.

Der Zusatz "ggf. subst . " in Bezug auf Alkyl-, Alkyl carbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxy-, Alkoxy carbonyl-, Alkyl thio-, Alkyl ¬ amino-, Dialkylamino- , Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkenylthio-, Alke- nylamino-, Alkenylcarbonyl-, Alkinyl-, Alkinyloxy-, Alkinyl thio- , Alkinylamino- und Alkinylcarbonylgruppen soll zum Ausdruck brin¬ gen, daß diese Gruppen partiell oder vollständig halogeniert sein können und/oder einen bis drei, vorzugsweise einen, der folgenden Reste tragen können: Cyano, Nitro, Hydroxy, Merkapto, Amino, Carboxyl, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, Halogen, Ci-C _δ -Alkoxy, Ci-Ce-Halogenalkoxy, Cι~C ₆ -Alkoxycarbonyl, C ₃ -Cg-Cycloalkyl,

Ci-C _ß -Alkylamino (eine NH-Gruppe, welche eine Alkylgruppe wie vor¬ stehend genannt trägt) , Di-Cι-C ₆ -alkylamino (eine Aminogruppe, welche zwei voneinander unabhängige Alkylgruppen wie vorstehend genannt trägt) , Aryl, Aryloxy, Hetaryl oder Hetaryloxy, Arylthio oder Hetarylthio, wobei die letztgenannten aromatischen bzw. heteroaromatischen Gruppen ihrerseits partiell oder vollständig halogeniert sein können und/oder eine bis drei der folgenden Gruppen tragen können: Cyano. Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxyl, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, C- _. -C ₄ -Alkyl, Cι~C ₄ -halogenalkyl, Cι-C ₄ -Alkoxy, C-_-C ₄ -Halogenalkoxy, Cι~C ₄ -Alkylthio, Cι-C ₄ -Alkyl- amino, Di-Cι-C ₄ -alkylamino und C ₁ -C ₄ -Alkoxycarbonyl.

Der Zusatz "ggf. subst." zu den genannten Cycloalkyl-, Cyclo- alkenyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Hetarylgruppen (bzw. die ent- sprechenden Oxy-, Thio-, Carbonyl-, Sulfonyl- und Sulfonyloxy- gruppen) soll zum Ausdruck bringen, daß diese Gruppen partiell oder vollständig halogeniert sein können und/oder einen bis vier, vorzugsweise einen oder zwei, der folgenden Reste tragen können: Cyano, Nitro, Hydroxy, Merkapto, Amino, Carboxyl, Amino- carbonyl, Aminothiocarbonyl, Halogen, Ci-C _ß -Alkyl, Ci-C _ß -Halogen- alkyl, Ci-C _δ -Alkylcarbonyl, Ci-Cε-Alkoxy, Ci-C _ß -Halogenalkoxy, Ci-C _ß -Alkoxycarbonyl, Ci-C _δ -Alkylthio, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl, Ci-Cö-Alkylamino (eine NH-Gruppe, welche eine Alkylgruppe wie vor¬ stehend genannt trägt) , Di-Ci-Cβ-alkylamino (eine Aminogruppe, welche zwei voneinander unabhängige Alkylgruppen wie vorstehend genannt trägt), Ci-C _ß -Alkylsulfonyl, C ₂ -Cg-Alkenyl, C ₂ -Cg-Alke- nyoxy, Aryl, Aryl-Cι-C ₄ -alkyl, Aryloxycarbonyl, Aryloxy, Hetaryl,

26

Hetaryloxy oder 1- (Ci-Ce-Alkoxyimino) -Ci-Cg-alkyl, wobei die aro¬ matischen bzw. heteroaromatischen Gruppen partiell oder vollstän¬ dig halogeniert sein können und/oder ein bis drei der folgenden Gruppen t ragen können: Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxyl, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, Cι-C ₄ -Alkyl, Cι-C ₄ ~Halogenalkyl, Cι-C ₄ -Alkylcarbonyl, Cι-C ₄ -Alkoxy, Cι~C ₄ -Halogenalkoxy, Cι~C ₄ -Alkoxycarbonyl, Cι~C ₄ -Alkylthio, C ₁ -C ₄ -Alkylanu.no und Di-C ₂ -C ₄ -alkylamino.

Die Angabe "partiell oder vollständig halogeniert" soll zum Aus¬ druck bringen, daß in den derart charakterisierten Gruppen die an C-Atome gebundenen Wasserstoffatome zum Teil oder vollständig durch gleiche oder verschiedene Halogenatome wie vorstehend ge¬ nannt, insbesondere Fluor, Chlor und/oder Brom, ersetzt sein kön- nen.

Von besonderer Bedeutung sind Zwischenprodukte der Formeln IVA, IVA, VA und VIA, in denen R ¹ für Wasserstoff steht.

Des weiteren sind Zwischenprodukte der Formeln IVA, IVA, VA und VIA bevorzugt, in denen R ¹ für Hydroxy steht.

Insbesondere sind Zwischenprodukte der Formeln IVA, IVA, VA und VIA bevorzugt, in denen R ¹ für Halogen (Chlor und Brom) steht.

Diese Verbindungen ermöglichen einen leichten Zugang zu den ver¬ schiedensten in der Vorliteratur beschriebenen Wirkstoffen.

Stellvertreter der besonders bervorzugten Zwischenprodukte sind in den anschließenden Tabellen zusammengestellt.

Tabelle 1

Verbindungen der Formel IVA, VA und VIA, in denen X _n für Wasser¬ stoff steht, R CH ₂ CH ₂ CH3 bedeutet und R ¹ für eine Verbindung je- weils einer der in Tabelle A zusammengestellten Gruppen ent¬ spricht

Tabelle 2

Verbindungen der Formel IVA, VA und VIA, in denen X _n für Wasser- stoff steht, R (CH ₂ ) ₃ CH ₃ bedeutet und R ¹ für eine Verbindung je¬ weils einer der in Tabelle A zusammengestellten Gruppen ent¬ spricht

Tabelle A (Fortsetzung)

2,4-Br _;

2, 5-Br-

3,4-Br _:

3,5-Br;

2-F, 3-C1

2-F, 4-C1

2-F, 5-C1

3-F, 4-C1

3-F, 5-C1

3-F, 6-C1

4-F, 5-C1

3-C1, 4-Br

3-C1, 5-Br

4-C1, 5-Br

2-N0 ₂

3-NO2

4-N0 ₂

2-CH3

3-CH3

4-CH3

2,3-(CH ₃ ) ₂

2,4-(CH ₃ ) ₂

2,5-(CH ₃ ) ₂

2,6-(CH ₃ ) ₂

3,4-(CH ₃ ) ₂

3,5-(CH ₃ ) ₂

2-C2H5

3-C2H5 -C2H5

2-(CH ₂ ) ₂ CH ₃

3-(CH ₂ ) ₂ CH ₃

4-(CH ₂ ) ₂ CH ₃

2-CH(CH ₃ ) ₂

3-CH ⁽ CH;J ₂

4-CH(CH ₃

2-C(CH ₃ ) ₃

3-C(CH ₃ ) ₃

4-C(CH ₃ ) ₃

3-C ₆ H ₅

4-C ₆ H ₅

3-CH3, 4-CH(CH ₃ ) ₂

3,5-[C(CH ₃ ) ₃ ] ₂ , 4-CH3

2 -OH

3 -OH

4 -OH

2-OCH3

3-OCH3

4-OCH3

2-OC2H5

3-OC2H5

4-OC2H5

2-0(CH ₂ ) CH ₃

3-0(CH ₂ )2CH ₃

4-0(CH ₂ ) ₂ CH ₃

2-OCH(CH ₃ ) ₂

3-OCH(CH ₃ ) ₂

4-OCH(CH ₃ ) ₂

2-OC(CH ₃ ) ₃

3-OC(CH ₃ ) ₃

4-OC(CH ₃ ) ₃

2-OC ₆ H ₅

3-OC _δ H ₅

4-OC ₆ H ₅

2-CF3

3-CF3

4-CF3

3-CH ₂ CH ₂ F

4-CH ₂ CH ₂ F

2-CH2CF3

3-CH2CF3

4-CH2CF3

2-C ₂ F ₅

3-C ₂ F ₅

4-C ₂ F ₅

2-CF ₂ CHF ₂

3-CF ₂ CHF ₂

4-CF ₂ CHF ₂

2-OCF3

3-OCF3

4-OCF3

2-COCH3

3-COCH3

4-COCH3

2-CO2CH3

3-CO2CH3

4-CO2CH3

2-C0 ₂ C ₂ H ₅

3-C0 ₂ C ₂ H ₅

4-CO2C2H5

2-CN

3-CN

4-CN

2-NH ₂

3-NH ₂

4-NH ₂

2-N(CH ₃ ) ₂

3-N(CH ₃ ) ₂

4-N(CH ₃ )

2-SCH3

4-SCH3

2-SO2CH3

3-SO2CH3

4-SO2CH3

3-Cl, 4-C(CH ₃ ) ₃

3-F, 4-CH3

3-F, 5-CH3

4-F, 3-CH3

4-C1, 3-N0 ₂

3-Cl, 4-OCH3

4-C1, 3-OCH3

3-Cl, 4-CF3

4-C1, 3-CF3

3-CH3, 4-OCH3

4-CH3, 3-OCH3

Tabelle A (Fortsetzung)

2-CH3, 5-OCHF ₂

2-CH3, 6-OCHF2

3-CH3, 2-OCHF2

3-CH3, 4-OCHF2

3-CH3, 5-OCHF2

3-CH3, 6-OCHF2

4-CH3, 2-OCHF2

4-CH3, 3-OCHF2

2-CF3, 3-OCHF2

2-CF3, 4-OCHF2

2-CF3, 5-OCHF2

2-CF3, 6-OCHF2

3-CF3, 2-OCHF2

3-CF3, 4-OCHF2

3-CF3, 5-OCHF2

3-CF3, 6-OCHF2

4-CF3, 2-OCHF2

4-CF3, 3-OCHF2

2-CSNH2

3-CSNH2

4-CSNH2

2,4,6-(CH ₃ ) ₃

3,4,5-(CH ₃ ) ₃

2-CH2CH3

3-CH2CH3

4-CH2CH3

2-CH ₂ CH ₂ CH ₃

3-CH ₂ CH ₂ CH ₃

4-CH ₂ CH ₂ CH ₃

2-CH(CH ₃ ) ₃

3-CH(CH ₃ ) ₃

4-CH(CH ₃ ) ₃

4-C(CH ₃ ) ₃

3-C ₆ H ₅

4-C ₆ H ₅

3,5-(CF ₃ ) ₂

2,3-(OCH ₃ ) ₂

2,4-(OCH ₃ ) ₂

2,5-(OCH ₃ ) ₂

2,6-(OCH ₃ ) ₂

3,4-(OCH ₃ ) ₂

3,5-(OCH ₃ ) ₂

3,4,5-(OCH ₃ ) ₃

2-OCH3

3-OCH3

4-OCH3

2-OCH2CH3

3-OCH ₂ CH ₃

4-OCH ₂ CH ₃

2-OCH ₂ CH CH3

3-OCH ₂ CH ₂ CH ₃

4-OCH CH ₂ CH ₃

2-OCH(CH ₃ ) ₃

3-OCH(CH ₃ ) ₃

4-OCH(CH ₃ ) ₃

3-OC(CH ₃ ) ₃

4-OC(CH ₃ ) ₃

2-OCF3

3-OCF ₃

4-OCF3

2-OCHF2

3-OCHF2

4-OCHF2

2-OCF ₂ CHF ₂

3-OCF ₂ CHF ₂

4-OCF ₂ CHF ₂

2 -OH

3 -OH

4 -OH

2-NH ₂

3-NH ₂

4-NH ₂

2-NH(CH ₃ )

3-NH(CH ₃ )

4-NH(CH ₃ )

2-N(CH ₃ ) ₂

3-N(CH ₃ )2

4-N(CH ₃ ) ₂

2-SCH3

3-SCH3

4-SCH3

2-SO2CH3

3-SO2CH3

4-SO2CH3

2-COCH3

3-COCH3

4-COCH ₃

2-C0 ₂ H

3-C0 ₂ H

4-C0 ₂ H

2-CONH2

3-CONH2

4-CONH2

2-C00CH ₃

3-COOCH3

4-COOCH ₃

2-COOCH ₂ CH ₃

3-COOCH ₂ CH ₃

4-COOCH ₂ CH ₃

2-COOCH ₂ CH ₂ CH ₃

3-COOCH ₂ CH ₂ CH ₃

4-COOCH2CH2CH3

2-COOCH(CH ₃ ) ₃

3-COOCH(CH ₃ ) ₃

4-COOCH(CH ₃ ) ₃

3-COOC(CH ₃ ) ₃

4-COOC(CH ₃ ) ₃

2,3-[OCH ₂ 0]

3,4-[OCH ₂ 0]

2,3-[OC(CH ₃ ) ₂ 0]

3,4-[OC(CH ₃ ) ₂ 0]

2,3-[OCH ₂ CH ₂ 0]

3,4-[OCH ₂ CH ₂ 0]

2,3-[OCF ₂ 0]

3,4-[OCF ₂ 0]

2,3-[CH ₂ ] ₄

3,4-[CH ₂ ] ₄

2,3-[CH=CH-CH=CH]

3,4-[CH=CH-CH=CH]

Tabelle A (Fortsetzung)

2-CH3, 4-0CHF-

2-CH3, 5-OCHF2

2-CH3, 6-OCHF2

3-CH3, 2-OCHF2

3-CH3, 4-OCHF2

3-CH3, 5-OCHF2

3-CH3, 6-OCHF2

4-CH3, 2-OCHF2

4-CH3, 3-OCHF2

2-CF3, 3-OCHF2

2-CF3, 4-OCHF2

2-CF3, 5-OCHF2

2-CF3, 6-OCHF2

3-CF3, 2-OCHF2

3-CF3, 4-OCHF2

3-CF3, 5-OCHF2

3-CF3, 6-OCHF2

4-CF3, 2-OCHF2

4-CF3, 3-OCHF2

2-CSNH2

3-CSNH2

4-CSNH2

2,4,6-(CH ₃ ) ₃

3,4,5-(CH ₃ ) ₃

2-CH2CH3

3-CH2CH3

4-CH2CH3

2-CH ₂ CH ₂ CH ₃

3-CH ₂ CH ₂ CH ₃

4-CH ₂ CH ₂ CH ₃

2-CH(CH ₃ ) ₃

3-CH(CH ₃ ) ₃

4-CH(CH ₃ ) ₃

3-C(CH ₃ ) ₃

4-C(CH ₃ ) ₃

3-C ₆ H ₅

4-C ₆ H ₅

3,5-(CF ₃ ) ₂

2,3-(OCH ₃ ) ₂

2,4-(OCH ₃ ) ₂

2,5-(OCH ₃ ) ₂

2,6-(OCH ₃ ) ₂

3,4-(OCH ₃ ) ₂

3,5-(OCH ₃ ) ₂

3,4,5-(OCH ₃ ) ₃

2-OCH3

3-OCH3

4-OCH3

2-OCH2CH3

3-OCH2CH3

4-OCH2CH3

2-OCH ₂ CH ₂ CH ₃

3-OCH ₂ CH ₂ CH ₃

4-OCH ₂ CH ₂ CH ₃

2-OCH(CH ₃ ) ₃

3-OCH(CH ₃ ) ₃

4-OCH(CH ₃ ) ₃

3-OC(CH ₃ ) ₃

4-OC(CH ₃ ) ₃

2-OCF ₃

3-OCF ₃

4-OCF3

2-OCHF2

3-OCHF2

4-OCHF2

2-OCF ₂ CHF ₂

3-OCF ₂ CHF ₂

4-OCF ₂ CHF ₂

2 -OH

3 -OH

4 -OH

2-NH ₂

3-NH2

4-NH ₂

2-NH(CH ₃ )

3-NH(CH ₃ ;

4-NH(CH ₃ ;

2-N(CH ₃ ) ₂

3-N(CH ₃ ) ₂

4-N(CH ₃ ) ₂

2-SCH3

3-SCH3

4-SCH3

2-SO2CH3

3-SO2CH3

4-SO2CH3

2-COCH3

3-COCH3

4-COCH ₃

2-C0 ₂ H

3-C0 ₂ H

4-C0 ₂ H

2-CONH2

3-CONH2

4-CONH2

2-COOCH ₃

3-COOCH3

4-COOCH3

2-COOCH2CH3

3-C00CH ₂ CH ₃

4-COOCH2CH3

2-COOCH ₂ CH ₂ CH ₃

3-COOCH CH ₂ CH ₃

4-COOCH ₂ CH ₂ CH ₃

2-COOCH(CH ₃ ) ₃

3-COOCH(CH ₃ ) ₃

4-COOCH(CH ₃ ) ₃

3-COOC(CH ₃ ) ₃

4-COOC(CH ₃ ) ₃

2,3-[OCH ₂ 0]

3,4-[OCH ₂ 0]

2,3-[OC(CH ₃ ) ₂ 0]

3,4-[OC(CH ₃ ) ₂ 0]

2,3-[OCH ₂ CH ₂ 0]

3,4-[OCH ₂ CH ₂ 0]

2,3-[OCF ₂ 0]

3,4-[OCF ₂ 0]

2,3-[CH ₂ ] ₄

3,4-[CH ₂ ] ₄

2,3-[CH=CH-CH=CH]

3,4-[CH=CH-CH=CH]

Tabelle A (Fortsetzung)

3-C(CH ₃ ) ₃

4-C(CH ₃ ) ₃

3-C ₆ H ₅

4-C ₆ H ₅

3,5-(CF ₃ ) ₂

2,3-(OCH ₃ ) ₂

2,4-(OCH ₃ ) ₂

2,5-(OCH ₃ ) ₂

2,6-(OCH ₃ ) ₂

3,4-(OCH ₃ ) ₂

3,5-(OCH ₃ ) ₂

3,4,5-(OCH ₃ )3

2-OCH3

3-OCH3

4-OCH3

2-OCH ₂ CH ₃

3-OCH ₂ CH ₃

4-OCH2CH3

2-OCH ₂ CH ₂ CH ₃

3-OCH ₂ CH ₂ CH ₃

4-OCH ₂ CH ₂ CH ₃

2-OCH(CH ₃ ) ₃

3-OCH(CH ₃ ) ₃

4-OCH(CH ₃ ) ₃

3-OC(CH ₃ ) ₃

4-OC(CH ₃ ) ₃

2-OCF3

3-OCF3

4-OCF3

2-OCHF2

3-OCHF2

4-OCHF2

2-OCF ₂ CHF ₂

3-OCF ₂ CHF ₂

4-OCF CHF ₂

2 -OH

3 -OH

4 -OH

2-NH ₂

3-NH ₂

4-NH ₂

2-NH(CH ₃ :

3-NH(CH ₃ )

4-NH(CH ₃ !

2-N(CH ₃ ) ₂

3-N(CH ₃ ) ₂

4-N(CH ₃ ) ₂

2-SCH3

3-SCH3

4-SCH3

2-SO2CH3

3-SO2CH3

4-SO2CH3

2-COCH3

3-COCH3

4-COCH3

2-C0 ₂ H

3-C0 ₂ H

4-C0 ₂ H

2-CONH2

3-C0NH2

4-C0NH2

2-COOCH3

3-COOCH3

4-C00CH ₃

2-C00CH ₂ CH ₃

3-COOCH ₂ CH ₃

4-COOCH2CH3

2-COOCH ₂ CH ₂ CH ₃

3-COOCH ₂ CH ₂ CH ₃

4-COOCH ₂ CH ₂ CH ₃

2-COOCH(CH ₃ ) ₃

3-COOCH(CH ₃ ) ₃

4-COOCH(CH ₃ ) ₃

3-COOC(CH ₃ ) ₃

4-COOC(CH ₃ ) ₃

2,3-[OCH ₂ 0]

3,4-tOCH ₂ 0]

2,3-[OC(CH ₃ ) ₂ 0]

3,4-[OC(CH ₃ ) ₂ 0]

2,3-[OCH ₂ CH ₂ 0]

3,4-[OCH ₂ CH ₂ 0]

2,3-[OCF ₂ 0]

3,4-[OCF ₂ 0]

2,3-[CH ₂ ] ₄

3,4-[CH ₂ ] ₄

2,3-[CH=CH-CH=CH]

3,4-[CH=CH-CH=CH]

Tabelle A (Fortsetzung)

V.

H

2-Cl

3-Cl

4-Cl

2,3-Cl ₂

2,4-Cl ₂

2,5-Cl ₂

2,6-Cl ₂

3,5-Cl ₂

2-CH ₃

3-CH ₃

4-CH ₃

2,3-(CH ₃ ) ₂

2,4-(CH ₃ ) ₂

2,5-(CH ₃ ) ₂

2,6-(CH ₃ ) ₂

3,4-(CH ₃ ) ₂

3,5-(CH ₃ ⁾ ₂ 2-N0 ₂ 3-NO2 4-N0 ₂

2-CN

3-CN

4-CN 2-OCH ₃

3-0CH ₃

2-CH3, 4-OCHF2

2-CH3, 5-OCHF2

2-CH3, 6-OCHF2

3-CH3, 2-OCHF2

3-CH3, 4-OCHF2

3-CH3, 5-OCHF2

3-CH3, 6-OCHF2

4-CH3, 2-OCHF2

4-CH3, 3-OCHF2

2-CF3, 3-OCHF2

2-CF3, 4-OCHF2

2-CF3, 5-OCHF2

2-CF3, 6-OCHF2

3-CF3, 2-OCHF2

3-CF3, 4-OCHF2

3-CF3, 5-OCHF2

3-CF3, 6-OCHF2

4-CF3, 2-OCHF2

4-CF ₃ , 3-OCHF2

2-CSNH2

3-CSNH2

4-CSNH2

2,4,6-(CH ₃ ) ₃

3,4,5-(CH ₃ ) ₃

2-CH2CH3

3-CH2CH3

4-CH2CH3

2-CH ₂ CH ₂ CH ₃

3-CH CH ₂ CH ₃

4-CH ₂ CH ₂ CH ₃

2-CH(CH ₃ ) ₃

3-CH(CH ₃ ) ₃

4-CH(CH ₃ ) ₃

3-OCF ₂ CHF ₂

4-OCF ₂ CHF ₂

2 -OH

3 -OH

4 -OH

2-NH

3-NH ₂

4-NH ₂

2-NH(CH ₃ )

3-NH(CH ₃ :

4-NH(CH ₃ :

2-N(CH ₃ )2

3-N(CH ₃ )

4-N(CH ₃ ) ₂

2-SCH3

3-SCH3

4-SCH ₃

2-SO2CH3

3-SO2CH3

4-SO2CH3

2-COCH ₃

3-COCH ₃

4-COCH ₃

2-C0 ₂ H

3-C0 ₂ H

4-C0 ₂ H

2-CONH2

3-CONH2

4-CONH2

2-COOCH3

3-COOCH3

4-COOCH3

2-COOCH ₂ CH ₃

89

Tabelle A (Fortsetzung)

90

87

3-C00CH ₂ CH ₃

4-COOCH2CH3

2-COOCH CH ₂ CH ₃

3-COOCH ₂ CH ₂ CH ₃

4-COOCH ₂ CH ₂ CH ₃

2-COOCH(CH ₃ ) ₃

3-COOCH(CH ₃ ) ₃

4-COOCH(CH ₃ ) ₃

3-COOC(CH ₃ ) ₃

4-COOC(CH ₃ ) ₃

2,3-tOCH ₂ 0]

3,4-[0CH ₂ 0]

2,3-[OC(CH ₃ ) ₂ 0]

3,4-[OC(CH ₃ ) ₂ 0]

2 , 3- [0CH ₂ CH ₂ 0]

3,4-[OCH ₂ CH ₂ 0]

2,3-[OCF ₂ 0]

3,4-[OCF ₂ 0]

2,3-[CH ₂ ] ₄

3,4-[CH ₂ ] ₄

2,3-[CH=CH-CH=CH]

3,4-[CH=CH-CH=CH]

88

Tabelle A (Fortsetzung)

R ¹ = H ₃ C-CR°=NO-

R ^c

1-naphthyl

2-naphthyl

2-pyridyl

3-pyridyl

4-pyridyl

4-Cl-pyridin-2-yl

5-Cl-pyridin-2-yl

6-Cl-pyridin-2-yl pyrimidin-5-yl

6-CH ₃ -pyridin-3-yl thien-2-yl pyridazin-4-yl

3-CH ₃ -pyrimidin-4-yl

1,2,4-triazin-5-yl

5-CH ₃ ~pyrazin-2-yl

6-CF ₃ -pyrimidin-4-yl

5-Cl-thien-2-yl

5-CH ₃ -thiazol-2-yl

COCH ₃

COC ₆ H ₅

6-CF ₃ -pyrazin-2-yl

Tabelle A (Fortsetzung)

R ¹ = v. J V*

2-F

3-F

4-F

2,3-F ₂

2,4-F ₂

2,5-F ₂

2,6-F ₂

3,4-F ₂

3,5-F ₂

2-F, 5-CH ₃

5-F, 2-CH3

2-Cl

3-Cl

4-Cl

2,3-Cl ₂

2,4-Cl ₂

2,5-Cl ₂

2,6-Cl ₂

3,4-Cl ₂

3,5-Cl ₂

2-CH ₃

3-CH ₃

4-CH ₃

2,3-(CH ₃ ) ₂

2,4-(CH ₃ ) ₂

2,5-(CH ₃ ) ₂

2,6-(CH ₃ ) ₂

3,4-(CH ₃ ) ₂

3,5-(CH ₃ ) ₂

2 -NO?

3-NO2

4-N0 ₂

2-CN

3-CN

4-CN

2-OCH3

3-OCH3

4-OCH3

2-CF3

3-CF3

4-CF3

2-Cl, 4-CH3

2-Cl, 5-CH3

4-Cl, 2-CH3

5-Cl, 2-CH3

2-COCH3

3-COCH ₃

4-COCH ₃

2-COC ₂ H ₅

3-COC2H5

4-COC2H5

2-CO(CH ₂ )2CH ₃

3-CO(CH ₂ )2CH ₃

4-CO(CH ₂ ) ₂ CH ₃

2-COCH(CH ₃ ) ₂

3-COCH(CH ₃ ) ₂

4-COCH(CH ₃ ) ₂

2-CH ₃ , 4-COCH ₃

2-CH ₃ , 4-COC2H5

2-CH ₃ , 4-CO(CH ₂ ) ₂ CH ₃

2-CH3, 4-COCH(CH ₃ ) ₂

2,5-(CH ₃ ) ₂ , 4-COCH3

2,5-(CH ₃ ) ₂ , 4-COC2H5

2,5-(CH ₃ ) ₂ , 4-CO(CH ₂ ) ₂ CH ₃

2,5-(CH ₃ ) ₂ , 4-COCH(CH ₃ ) ₂

2-CH3, 4-C(CH ₃ )=NOH

2-CH3, 4-C(CH ₃ )=NOCH ₃

2-CH3, 4-C(CH3)=NOC H ₅

2-CH3, 4-C(CH ₃ )=NO(CH ₂ )2CH ₃

2-CH3, 4-C(CH ₃ )=NOCH(CH ₃ )2

2-CH3, 4-C(CH ₃ )=NO(CH ₂ )3CH ₃

2-CH3, 4-C(CH ₃ )*=NO(CH ₂ )4CH3

2-CH3, 4-C(CH ₃ )*=NO(CH ₂ )5CH3

2,5-(CH ₃ ) ₂ , 4-C(CH ₃ )=NOH

2,5-(CH ₃ ) ₂ , 4-C(CH ₃ )=NOCH ₃

2,5-(CH ₃ ) ₂ , 4-C(CH ₃ )=NOC ₂ H ₅

2,5-(CH ₃ ) ₂ , 4-C(CH ₃ )=NO(CH ₂ )2CH ₃

2,5-(CH ₃ ) , 4-C(CH ₃ )=NOCH(CH ₃ )2

2,5-(CH ₃ ) ₂ , 4-C(CH3)=NO(CH ₂ )3CH ₃

2,5-(CH ₃ ) ₂ , 4-C(CH ₃ )=NO(CH ₂ ) ₄ CH3

2,5-(CH ₃ ) ₂ , 4-C(CH3)=NO(CH ₂ )5CH ₃

Tabelle A (Fortsetzung)

6-Cl-2-pyrimidinyl

4,6-Cl ₂ ~2-pyrimidinyl

4-Cl, 6-CF ₃ -2-pyrimidinyl

4-CF -2-pyrimidinyl

6-CF ₃ -2-pyrimidinyl

4-CH ₃ -2-pyrimidinyl

6-CH ₃ -2-pyrimidinyl

4-OCH ₃ -2-pyrimidinyl

6-OCH ₃ -2-pyrimidinyl

3-pyridazinyl

2-Cl-3-pyridazinyl

6-Cl-3-pyridazinyl

2, 6-Cl2-3-pyridazinyl

2-Cl, 6-CF ₃ -3-pyridazinyl

2-CF ₃ -3-pyridazinyl

6-CF ₃ -3-pyridazinyl

2-CH ₃ -3-pyridazinyl

6-CH ₃ -3-pyridazinyl

2-OCH ₃ -3-pyridazinyl

6-OCH ₃ -3-pyridazinyl

2-pyrazinyl

2-oxazolyl

2-Cl-4-oxazolyl

5-cyclopropyl-3-isoxazolyl

2-CN-4-thiazolyl

Tabelle A (Fortsetzung)

6-Cl-2-pyrimidinyl

4, 6-Cl ₂ -2-pyrimidinyl

4-Cl, 6-CF ₃ -2-pyrimidinyl

4-CF ₃ -2-pyrimidinyl

6-CF ₃ ~2-pyrimidinyl

4-CH ₃ -2-pyrimidinyl

6-CH ₃ -2-pyrimidinyl

4-OCH ₃ ~2-pyrimidinyl

6-OCH ₃ -2-pyrimidinyl

3-pyridazinyl

2-Cl-3-pyridazinyl

6-Cl-3-pyridazinyl

2 , 6-Cl2-3-pyridazinyl

2-Cl, 6-CF ₃ -3-pyridazinyl

2-CF ₃ -3-pyridazinyl

6-CF ₃ -3-pyridazinyl

2-CH ₃ -3-pyridazinyl

6-CH ₃ -3-pyridazinyl

2-OCH ₃ -3-pyridazinyl

6-OCH ₃ -3-pyridazinyl

2-pyrazinyl

2-oxazolyl

2-Cl-4-oxazolyl

5-cyclopropyl-3-isoxazolyl

2-CN-4-thiazolyl

Tabelle A (Fort

6-Cl-2-pyrimidinyl

4, 6-Cl ₂ ~2-pyrimidinyl

4-Cl, 6-CF ₃ -2-pyrimidinyl

4-CF ₃ -2-pyrimidinyl

6-CF ₃ -2-pyrimidinyl

4-CH ₃ -2-pyrimidinyl

6-CH ₃ ~2-pyrimidinyl

4-OCH ₃ -2-pyrimidinyl

6-OCH ₃ -2-pyrimidinyl

3-pyridaziny1

2-Cl-3-pyridazinyl

6-Cl-3-pyridazinyl

2 , 6-Cl ₂ -3-pyridazinyl

2-Cl, 6-CF ₃ -3-pyridazinyl

2-CF ₃ -3-pyridazinyl

6-CF ₃ -3-pyridazinyl

2-CH ₃ -3-pyridazinyl

6-CH ₃ -3-pyridazinyl

2-OCH -3-pyridazinyl

6-OCH ₃ -3-pyridazinyl

2-pyrazinyl

2-oxazolyl

2-Cl-4-oxazolyl

5-cyclopropyl-3-isoxazolyl

2-CN-4-thiazolyl

Tabelle A (Fortsetzung)

6-Cl-2-pyrimidinyl

4, 6-Cl ₂ -2-pyrimidinyl

4-Cl, 6-CF ₃ -2-pyrimidinyl

4-CF ₃ -2-pyrimidinyl

6-CF ₃ -2-pyrimidinyl

4-CH ₃ -2-pyrimidinyl

6-CH ₃ -2-pyrimidinyl

4-OCH ₃ -2-pyrimidinyl

6-OCH ₃ ~2-pyrimidinyl

3-pyridazinyl

2-Cl-3-pyridazinyl

6-Cl-3-pyridazinyl

2 ,6-Cl ₂ -3-pyridazinyl

-Cl, 6-CF ₃ -3-pyridazinyl

2-CF ₃ -3-pyridazinyl

6-CF ₃ -3-pyridazinyl

2-CH ₃ -3-pyridazinyl

6-CH ₃ -3-pyridazinyl

2-OCH ₃ -3-pyridazinyl

6-OCH ₃ -3-pyridazinyl

2-pyrazinyl

2-oxazolyl

2-Cl-4-oxazolyl

5-cyclopropyl-3-isoxazolyl

2-CN-4-thiazolyl

abelle A (Fortsetzung)

Beispiel 1

2- (Chlormethyl)phenylglyoxylsäure-n-pentylester

18 g Pentanol-1 (0,2 mol) werden mit 1,8 g Wasser in 80 g Toluol aufgenommen. Man gast nun 14,6 g (0,4 mol) Chlorwasserstoff ein (~0°C) . Anschließend tropft man 16,2 g (0,09 mol) 2-(Chlor- methyDbenzoylcyanid zu. Man läßt bei Raumtemperatur 2 h nach- rühren und erwärmt 8 h bei 60°C.

Das Reaktionsgemisch läßt man abkühlen, extrahiert einmal mit 50 ml 15 %iger Salzsäure und 3mal mit 50 ml Wasser und engt zur Trockene ein.

Ausbeute: 23 g (95 % enthält 4,9 % 2-(Chlormethyl)benzoesäure- pentylester)

Kleinere Mengen werden chromatographisch gereinigt, z. B. Cyclo- hexan : Toluol = 2 : 1 über Kieselgel 60 (Flash) .

Größere Mengen werden destillativ gereinigt.

ⁱ H-NMR (CDC1 ₃ ): δ = 0,92 (t, 3H) ; 1,28-1,48 (m, 4H) ; 1,67-1,84 (m, 2H) ; 4,39 (t, 2H) ; 5,03 (s, 2H) ; 7,45-7,78 (m, 4H) ppm.

Beispiel 2

2-(Chlormethyl)phenylglyoxy1säure-(2-ethyD-hexylester

C=0

| ^C ₂ H ₅

0=C 0CH CH \(CH ₂ ) ₃ CH ₃

30 g 2-Ethyl-hexanol (0,23 mol) werden mit 2,0 g Wasser in 80 g Toluol gelöst. Man gast bei 0-5°C 14,6 g (0,4 mol) Chlorwasser- stoff ein und tropft anschließend 18 g 2-(Chlormethyl)benzoylcya- nid gelöst in 25 g Toluol bei 0°C hinzu.

Das Reaktionsgemisch wird innerhalb von 2 h unter Rühren auf 60°C erwärmt. Nach 8 h bei dieser Temperatur läßt man auf Raumtempera¬ tur abkühlen und wäscht lx mit 50 ml 15 %iger Salzsäure und 3x mit 50 ml Wasser.

Rohprodukt: 33 g (ca. 88 %ig)

Flash-Chromatographie mit Cyclohexan (3) : Toluol (1) auf Kiesel¬ gel 60.

Ausbeute: 23 g (75 %, Reinheit > 99 %)

Beispiel 3

2-Methoxyimino-2-[ (2'-chlormethyl)phenyl]essigsäure-n-pentylester

Zur Lösung von 27 g (0,1 mol) 2- (Chlormethyl)phenylglyoxy1säure- n-pentylester in 50 ml Methanol gab man 33 g (0,4 mol) O-Methyl- hydroxylamin Hydrochlorid sowie 10g trockene Molekularsiebperlen (3 A) und ließ 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach Ab- filtrieren des Molekularsiebes wurde die Lösung eingeengt, der Rückstand zwischen Methyl-tert.-butylether und Wasser verteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge¬ trocknet und eingeengt. Man erhielt 30 g (100 %) der Titel¬ verbindung als hellgelbes Öl, das als Isomerengemisch E:Z = 1:1 vorliegt. Die Trennung der Isomeren ist durch Säulenchromato¬ graphie an Kieselgel (Methyl-tert.-butylether/n-Hexan) möglich. E-lsomer: (farbloses Öl)

-Ji-NMR (CDC1 ₃ ): δ = 0,87 (t, 3H) ; 1,20-1,37 (m, 4H) ; 1,62-1,74 (m, 2H); 4,05 (s, 3H) ; 4,27 (t, 2H) ; 4,44 (s, 2H) ; 7,16 (dd, 1H) ; 7,32-7,51 (m, 3H) ppm.

Z-Isomer: (farbloses Öl)

IH-NMR (CDC1 ₃ ): δ = 0,89 (t, 3H) ; 1,24-1,41 ( , 4H) ; 1,66-1,77 ( , 2H); 4,04 (s, 3H) ; 4,30 (t, 2H) ; 4,88 (s, 2H) ; 7,32-7,47 (m, 3H) ; 7,58 (d, 1H) ppm.

Beispiel 4 (E)-2-Methoxyimino-2-[ (2 '-chlormethyl)-phenyl]essigsäure-n-pen- tylester

Eine Lösung von 30 g (0,1 mol) 2-Methoxyimino-2-[ (2 '-chlor- methyl)phenyl]essigsäure-n-pentylester (E:Z = 1:1) in 500 ml Diethylether wurde unter Eiskühlung mit Chlorwasserstoffgas ge¬ sättigt. Man ließ den Ansatz auf Raumtemperatur kommen und 16 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Nach Einengen und säulenchro-

matographischer Reinigung an Kieselgel (Methyl-tert .-butyl-ether/ n-Hexan) erhielt man 24,3 g (81 % Ausbeute) der gewünschten Titelverbindung als farbloses Öl.

--H-NMR: siehe Beispiel 1 (E-Isomer) .

Beispiel 5

(E,E)-2-Methoxyimmo-2-{[2'-(l"-(4' ' '-chlorphenyl)-l"-methyl) - iminooxymethyl]phenyl}essigsäure-n-pentylester

0,27 g (11 mol) Natriumhydrid wurden in 50 ml Dimethylformamid vorgelegt. Man gab 1,7 g 4-Chloracetophenonoxim portionsweise zu und rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur. Anschließend tropfte man 3,0 g (10 mmol) (E)-2-Methoxyimino-2-[ (2'-chlormethyl)- phenyl]essigsäure-n-pentylester in 10 ml Dimethylformamid zu und ließ 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Man goß auf kalte 2M Salzsäure und extrahierte mit Methyl-tert.-butyl-ether. Die ver¬ einigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über a ₂ S0 ₄ getrocknet und eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Methyl-tert.-butylether/n-Hexan) erhielt man 3,5 g (80%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IH-NMR (CDC1 ₃ ): δ = 0,84 (t, 3H) ; 1,16-1,36 (m, 4H) ; 1,53-1,72 (m, 2H); 2,18 (s, 3H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,19 (t, 2H) ; 5,12 (s, 2H) ; 7,17-7,59 (m, 8H) ppm.

Beispiel 6

(E,E)-2-Methoxyimino-2-{[2'-(1"-(4' ' '-chlorphenyl)-1"-methy1) - iminooxymethyl]phenyl}essigsäuremonomethylamid

2,0 g (4,6 mmol) (E,E)-2-Methoxyimino-2-{[2'-(1"- (4" '-chlor¬ phenyl)-l"-methy1) iminooxymethyl]phenyl}essigsäure-n-pentylester wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 20 ml 40 %iger wäßri¬ ger Monomethylaminlösung versetzt und 3 Stunden bei Räumtempera- tur gerührt. Anschließend wurde mit Wasser versetzt und mit Me¬ thyl-tert.-butyl-ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so 1,6 g (92 %) der Titelverbindung als weißes Pulver vom Schmelzpunkt 117-119°C.

IH-NMR (CDC1 ₃ ): δ = 2,17 (s, 3H) ; 2,86 (d, 3H) ; 3,94 (s, 3H) ; 5,11 (s, 2H) ; 6,72 (s, br, 1H) ; 7,19-7,55 (m, 8H) ppm.

Beispiel 7

(Z)-2-Methoxyimino-2-{[2'-(E)-(l"-(4' ' '-chlorphenyl)-l"-methyl) - iminooxymethyl]phenyl}essigsäuremonomethylamid

5 0,09 g (3,7 mmol) Natriumhydrid wurden in 10 ml Dimethylformamid vorgelegt. Man gab 0,58 g 4-Chloracetophenonoxim protionsweise zu und rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur. Anschließend tropfte man 1,0 g (3,4 mmol) (Z)-2-Methoxyimino-2-[ (2'-chlormethyl) - phenyl]essigsäure-n-pentylester in 10 ml Dimethylformamid zu, 0 ließ 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren, versetzte mit 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml 40 %iger wäßriger Monomethylaminlösung und ließ 16 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Nach Versetzen mit Wasser wurde mit Methyl-tert.-butylether extrahiert. Die verein¬ igten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natri- 5 umsulfat getrocknet und eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Methyl-tert.-butyl-ether/n-Hexan) erhielt man 1,0 g (79% Ausbeute) der Titelverbindung als beigefarbenes Pulver vom Schmelzpunkt 111-113°C.

0 IH-NMR (CDC1 ₃ ): δ = 2,23 (s, 3H) ; 2,80 (d, 3H) ; 4,04 (s, 3H) ; 5,39 (s, 2H); 6,68 (s, br, 1H) ; 7,30-7,55 (m, 8H) ppm.

Beispiel 8

(E,E)-2-Methoxyimino-2-{[2'-(1"-( " '-chlorphenyl)-1"-methy1) - 25 iminooxymethyl]phenyl}essigsäuremonomethylamid

Zu einer Lösung von 8,4 g (0,022 mol) (Z)-2-Methoxy- imino-2—[[2'- (E)- (1"-(4' ' '-chlorphenyl)-l"-methyl) iminooxyme¬ thyl]phenyl}essigsäuremonomethylamid in 300 ml Toluol gab man

30 50 ml einer gesättigten etherischen Chlorwasserstofflösung und ließ bei Raumtemperatur 4 Stunden stehen. Nach Zusatz von Methyl- tert.-butylether wurde mit gesättigter NaHC0 ₃ -Lösung und anschlie¬ ßend mit Wasser neutralgewaschen, die organische Phase abge¬ trennt, über Na ₂ S0 ₄ getrocknet und eingeengt. Nach säulenchromato-

35 graphischer Reinigung an Kieselgel (Methyl-tert.-butylether/n-He- xan) erhielt man 5,4 g (65 % Ausbeute) der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 117 bis 119°C.

iH-NMR (CDCI ₃ ) : δ = 2,17 (s, 3H) ; 2,86 (d, 3H) ; 3,94 (s, 3H) ; 5,11 40 (s, 2H) ; 6,71 (sbr, 1H) ; 7,19-7,55 (m, 8H) ppm.

Beispiel 9

2- (Chlormethyl)phenylglyoxylsäureamid

45 16,5 g (92 mmol) 2-(Chlormethyl)benzoylcyanid, 150 ml konzen¬ trierte Salzsäure und 150 ml gesättigte etherische Chlorwasser¬ stofflösung wurden zusammengegeben und 5 Stunden bei Raumtempera-

tur gerührt. Anschließend wurde auf Wasser gegossen, die organi¬ sche Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Methyl-tert.-bu¬ tylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge- engt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Me¬ thyl-tert.-butylether/n-Hexan) erhielt man 13,4 g (74% Ausbeute) der Titelverbindung als beigefarbenes Pulver vom Schmelzpunkt 105-107°C.

IH-NMR (CDC1 ₃ ): δ = 4,90 (s, 2H) ; 5,79 (s, br, 1H) ; 7,03 (s, br, 1H); 7,46-7,69 (m, 3H) ; 8,02 (d, 1H) ppm.

Beispiel 10

2- (Chlormethyl)phenylglyoxylsäure-n-pentylester

1,5 g (7,6 mmol) 2-(Chlormethyl)-pheny1glyoxy1säureamid wurde in 200 ml n-Pentanol vorgelegt. Anschließend wurde Chlorwasserstoff- gas bis zur Sättigung eingegast, wobei sich die Temperatur bis auf 80°C erwärmte. Anschließend wurde noch 3 Stunden nachgerührt. Man engte den Ansatz ein, versetzte den Rückstand mit Wasser und extrahierte mit Methy1-tert.-butylether. Die vereinigten organi¬ schen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge¬ trocknet und eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Methyl-tert.-butylether/n-Hexan) erhielt man 1,1 g (54 % Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl.

-Η-NMR (CDC1 ₃ ) : δ = 0,92 (t, 3H) ; 1,28-1,48 (m, 4H) ; 1,67-1,84 (m, 2H) ; 4,39 (t, 2H) ; 5,03 (s, 2H) ; 7,45-7,78 (m, 4H) ppm.

Beispiel 11

(E,E,E) -2- [ [ [ [2- (Methoxyi ino) -1,2- (dimethyl)ethyliden]amino]- oxy]methyl]-α-methoxyimino-phenylessigsäuremonomethylamid

Insgesamt 1,4 g (10 mmol) Kaliumcarbonat und 0,7 g (5,4 mmol) (E,E)-2-Hydroxyimino-3-methoxyimino-butan wurden in 15 ml

Dimethylformamid vorgelegt und 1 h bei 50°C gerührt. Anschließend wurden 1,5 g (5,0 mmol) (E)-2-Methoxyimino-2-[2-chlormethyl) - phenyl]essigsäure-n-pentylester, gelöst in 5 ml Dimethylformamid zugegeben und insgesamt 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gab nun 20 ml 40 %ige wäßrige Monomethylaminlösung zu und ließ 1 h bei Raumtemperatur nachrühren. Nach Versetzen mit Wasser wurde mit Methyl-tert.-butylether extrahiert. Die vereinigten organi¬ schen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge¬ trocknet und eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Methyl-tert.-butyl-ether/n-Hexan) erhielt man 1,5 g

(91 % Ausbeute) der Titelverbindung als weißes Pulver vom Schmelzpunkt 67 bis 69°C.

--H-NMR (CDC1 ₃ ): 6 = 1,95 (s, 3H); 1,98 (s, 3H) ; 2,90 (d, 3H) ; 3,92 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 5,05 (s, 2H) ; 6,70 (s, br, 1H) ; 7,13-7,45 (m, 4H) ppm.

Beispiel 12

(E,E,E)-2-[[[[2- (Methoxyimino) -1- (methyl)-2- (pheny1)ethyliden] - amino]oxy]methyl]-α-methoxyimino-phenylessigsäuremonomethy lamid

Insgesamt 2,2 g (16 mmol) Kaliumcarbonat und 0,65 g (3,4 mmol) (E,E)-l-Phenyl-l-methoxyimino-propan-2-on-2-oxim wurden in 30 ml Dimethylformamid vorgelegt und 1 Stunde bei 60°C gerührt. An- schließend wurden 1,0 g (3,4 mmol) (E)-2-Methoxyimino-2-

[ (2-chlormethyl)phenyl]essigsäure-n-pentylester, gelöst in 20 ml Dimethylformamid, zugegeben und 28 Stunden bei Raumtemperatur so¬ wie 17 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen gab man nun 50 ml Tetrahydrofuran sowie 15 ml 40 %ige wäßrige Monomethylamin- lösung zu und ließ 24 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Nach Versetzen mit Wasser wurde mit Methyl-tert.-butylether extra¬ hiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewa¬ schen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach säulen¬ chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Methyl-tert.-butyl- ether/n-Hexan) erhielt man 1,0 g (75 % Ausbeute) der Titel¬ verbindung als weißes Pulver vom Schmelzpunkt 127 bis 130°C.

^I H-NMR (CDCI ₃ ): δ = 2,10 (s, 3H) ; 2,84 (d, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 3,89 (s, 3H) ; 4,91 (s, 2H); 6,62 (s, br, 1H) ; 7,12-7,33 (m, 9H) ppm.

Beispiel 13

(E) -2- [ [ [l-Phenyl-l,2,4-triazol-3-yl]oxy]methyl] -α-methoxyimino- phenylessigsäure-n-pentylester

0,80 g (5,0 mmol) 3-Hydroxy-l-Phenyl-l,2,4-triazol und 3,5 g

(25 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 40 ml Dimethylformamid vorge¬ legt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gab man 1,5 g (5,0 mmol) (E)-2-Methoxyimino-2-[ (2-chlormethyl)- phenyl]essigsäure-n-pentylester, gelöst in 10 ml Dimethylform- amid, sowie eine Spatelspitze Kaliumiodid zu und erwärmte 6 Stun¬ den auf 100°C. Nach Versetzen mit Wasser wurde mit Methyl-tert.- butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge¬ engt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Me- thyl-tert.-butyl-ether/n-Hexan) erhielt man 1,7 g (80 % Ausbeute) der Titelverbindung als gelbes Öl.

^I H-NMR (CDCI3): δ = 0,83 (t, 3H); 1,21-1,32 (m, 4H) ; 1,60-1,71 (m, 2H); 4,04 (s, 3H) ; 4,23 (t, 2H) ; 5,26 (s, 2H) ; 7,17-7,70 (m, 9H) ; 8,25 (s, 1H) ppm.

Beispiel 14

(E)-2- [ [ [l-Phenyl-l,2,4-triazol-3-yl]oxy]methyl]-α-methoxyimino- phenylessigsäuremonomethylamid

1,5 g (3,6 mmol) des Pentylesters aus Beispiel 13 wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 10 ml 40 %iger wäßriger Monomethyl- aminlösung versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit Wasser versetzt, mit Methyl-tert.-butyl¬ ether extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Als Rückstand verblieben 1,1 g (86 % Ausbeute) der Titelverbindung als gelbes Öl.

-LH-NMR (CDCI ₃ ): δ = 2,90 (d, 3H) ; 3,96 (s, 3H) ; 5,30 (s, 2H) ; 6,87 (s, br, 1H); 7,25-7,68 (m, 9H) ; 8,21 (s, 1H) ppm.