Die Magnetresonanztomographie, auch bezeichnet als MR- Tomographie, MRT, Kernspinresonanztomographie oder NMR-Tomo- graphie (im Englischen"nuclear spin tomography","magnetic resonance imaging"oder"MRI"), ist eine medizinische Abbil- dungstechnik insbesondere für Gewebe, v. a. Weichteilgewebe, bei der im Gegensatz zur konventionellen Röntgendiagnostik bzw. Computertomographie keine ionisierende Strahlung einge- setzt wird. Vielmehr wird bei der Magnetresonanztomographie die Energie gemessen, die unter Einfluß eines von außen ange- legten starken Magnetfeldes bei Relaxation der durch einen kurzen Hochfre-quenzimpuls angeregten Kernspins aus dem Körper in Form von elektromagnetischen Wellen austritt.

Typische Einsatzgebiete für die Magnetresonanztomographie sind v. a. Erkrankungen des Nervengewebes, wie Hirn-und Rük- kenmark, insbesondere bei Multipler Sklerose, Schädigungen von Bandscheiben, Gelenken und Muskeln.

Darüber hinaus wird die Magnetresonanztomographie auch für die Abdominaldiagnostik eingesetzt. In diesem letztgenann- ten Zusammenhang stellt jedoch die Tatsache, daß die Qualität und insbesondere der Kontrast der erhaltenen Abbildungen z. T. in beträchtlichem Ausmaß vom Magen-und Darminhalt, der je nach Patient stark variieren kann, beeinflußt wird, ein Pro- blem dar. In Kenntnis dieser Problematik wurde früh erkannt, daß die Genauigkeit der Darstellung durch Einsatz von Kon- trastmitteln zur Unterscheidung des Magens und des Darms von umgebendem Gewebe stark verbessert werden konnte.

Diverse Kontrastmitteltypen sind für einen Einsatz bei der Magnetresonanztomographie zur Abdominaldiagnostik vorge- schlagen worden. Hierzu zählen u. a. paramagnetische und supra- paramagnetische Kontrastmittel, wie z. B. Eisen (III)- Verbindungen, wie Eisen (III)-chlorid oder Eisen (III)- ammoniumcitrat, Gadolinium-Verbindungen, wie Gadolinium-DTPA, und Mangansalze, die gegebenenfalls zur Verringerung ihrer To- xizität in fester partikulärer Form als Suspensionen einge- setzt werden, sowie Mineralöle und Perfluorkohlenstoffverbin- dungen.

Als preiswerte und nicht-toxische Alternative zu den ge- nannten MRT-Kontrastmitteln wurde in dem US-Patent 4,927,624 die Verwendung von Suspensionen von Tonmineralen in Wasser als oral oder rektal verabreichbare MRT-Kontrastmittel für eine Abbildung des Gastrointestinaltrakts vorgeschlagen. Als bei- spielhafte Tonminerale werden in dieser Patentschrift Kaolin, die Montmorillonite, z. B. Bentonit, Hektorit, Beidellit, Sau- conit und Nontronit erwähnt.

Insbesondere bei einer oralen Verabreichung ist die Vis- kosität der verabreichten Kontrastmittelsuspension von zentra- ler Bedeutung für die Akzeptanz durch den Patienten. Da die von dem Patienten aufzunehmenden Mengen an Suspension be- trächtlich sind, sollte sie eine ausreichend niedrige Viskosi- tät aufweisen, um die orale Aufnahme für den Patienten erträg- lich zu machen. Andererseits darf die Viskosität nicht zu ge- ring sein, da sonst der Beschlag, d. h. die Benetzung der Ma- gen-und Darmwände nicht ausreichend gut ist, was auch den Kontrast der Aufnahme beeinträchtigen wurde. Im Rahmen der Un- tersuchungen in Zusammenhang mit der hier erläuterten Erfin- dung ist ermittelt worden, daß eine Viskosität einer derarti- gen MRT-Kontrastmittel-suspension im Bereich von 500 bis 2500 cP vom Patienten gut akzeptiert wird und auch einen ausrei- chenden Beschlag sicherstellt.

Es sind gegenwärtig viele unterschiedliche Tonminerale, wie Kaolin und Bentonit, in einer Vielzahl unterschiedlicher Qualitäten und z. T. auch in unterschiedlichen Kristallformen im Handel erhältlich. Die einfache Suspendierung handelsübli- cher Tonminerale, wie Bentonit, zu einer u. a. für einen aus- reichenden Beschlag erforderlichen Konzentration in Wasser, wie sie in dem US-Patent 4,927,624 beschrieben wird, führt in aller Regel zu pasten-oder zementartigen Präparationen sehr hoher Viskosität, die für eine Verabreichung an Patienten un- zumutbar sind. Darüber hinaus ist bei hochviskosen Präparatio- nen, deren Viskosität 2500 cP überschreitet, die Passagezeit durch den Gastrointestinaltrakt bis zu dem Zielort im Magen und/oder Darm deutlich verlängert. Je nach Viskosität kann die Passagezeit von einer normalen Zeitdauer von 30 bis 45 min auf 1,5 h oder mehr ansteigen, was für Patient und Arzt gleicher- maßen unerwünscht ist.

Zur Verringerung der Viskosität von Kaolinsuspensionen ist im Stand der Technik die Verwendung von Laurylsulfat be- kannt. Jedoch schäumen derartige Suspensionen stark, was den Kontrast der MRT-Aufnahme bedeutend verschlechtern kann.

Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand dem- entsprechend darin, alternative MRT-Kontrastmittel auf Basis von Tonmineralen und insbesondere von Kaolin, bereitzustellen, die eine für einen guten Beschlag und einen guten Kontrast ausreichende Konzentration an Tonmineral aufweisen, gleichzei- tig eine ausreichend niedrige Viskosität aufweisen, um von ei- nem Patienten ohne zu großen Widerwillen auf oralem Wege auf- genommen zu werden, darüber hinaus nicht schäumen, wodurch stets ein guter T1-und T2-Kontrast gewährleistet wird, und gute Langzeitstabilität aufweisen.

Diese Aufgabe wird von den in den Ansprüchen definierten MRT-Kontrastmitteln gelöst.

Wesentlich für die Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe ist die Einstellung der gewünschten Viskosität mit einem ge- eigneten Kaolin in dem gewählten Konzentrationsbereich. Als ganz besonders vorteilhaft hat sich sogenanntes Kaolin leicht bewährt, das im folgenden noch näher erörtert wird. Darüber- hinaus hat sich herausgestellt, daß die Verwendung eines Citronensäure/Citrat-Puffersystems und somit die Einstellung eines pH-Wertes im Bereich 6-8 besonders vorteilhaft ist.

Das erfindungsgemäße MRT-Kontrastmittel, das eine Visko- sität in dem akzeptablen Viskositätsbereich von 500 bis 2500 cP aufweist, ist dadurch gekennzeichnet, daß es eine Suspensi- on von 25-50 Gew.-% Kaolin in 6-10 mmol/1 Citratpuffer, pH 6- 8, umfaßt.

Ein von Patienten in der Regel bevorzugter Viskositätsbe- reich liegt zwischen 500 und 1800 cP, und als besonders akzep- tabel werden erfindungsgemäße MRT-Kontrastmittelsuspensionen empfunden, deren Viskosität 1500 cP nicht überschreitet. Die in den vorliegenden Unterlagen angegebenen Viskositäten wurden mit einem Brookfield-Viskosimeter DV II+ mit Spindel 3,3 x 3 Upm und 3 x 6 Upm (= 3 min bei 3 Upm und 3 min bei 6 Upm) bei 20°C gemessen.

Die Wahl des Citratpuffersystems mit einer Molarität im Bereich von 6-10 mmol/1 und einem pH zwischen 6 und 8 ist er- findungswesentlich. Vergleichsversuche mit Phosphatpuffern von in etwa gleicher Molarität und mit einem pH zwischen 6 und 8 ergaben zu dünnflüssige Suspensionen (Viskosität < 500 cP), die keinen ausreichenden Beschlag und auch keinen ausreichen- den Kontrast lieferten. In bevorzugten Ausführungsformen liegt der pH des Citratpuffers zwischen 6,5 und 7,5 und die Citrat- pufferkonzentration zwischen 7,5 und 8,2 mmol/1.

Das erfindungsgemäße MRT-Kontrastmittel umfaßt 25-50 (28- 50) Gew.-% Kaolin und in bevorzugten Ausführungsformen 25-40 Gew.-% Kaolin. Unterhalb von 25 Gew.-% Kaolin sind der Be- schlag und auch der Kontrast unzureichend.

Das für die erfindungsgemäße MRT-Kontrastmittel einsetz- bare Kaolin muß sorgfältig ausgewählt werden. Im Rahmen der Erfindung findet insbesondere Kaolin leicht mit einem geringen Quellvermögen Anwendung. Allerdings muß das Kaolin leicht den Quellfähigkeitstest der Europäischen und Deutschen Pharmaco- poieia bestehen, bei welchem bei Verreiben von 2 g Kaolin leicht mit 2 ml Wasser die entstehende Mischung nicht ausein- ander fließen darf. Das Kaolin leicht entspricht vollständig der Definition für"Light Kaolin"der British Pharmacopoieia, HMSO Publications Center, London, 1993, weist also pharmazeu- tische Qualität zur inneren Anwendung, auf.

Ein für die erfindungsgemäßen MRT-Kontrastmittel beson- ders geeignetes Kaolin wird unter der Bezeichnung"Kaolin light"von der Firma Richard Baker Harrison Ltd., Ilford, Ver- einigtes Königreich, vertrieben. Dieses Kaolin weist eine ur- sprüngliche Korngröße zwischen 7 und 9 ßm auf und kann ohne jegliche Vorbehandlung zur Herstellung der erfindungsgemäßen MRT-Kontrast-mittel eingesetzt werden.

In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform um- faßt das erfindungsgemäße MRT-Kontrastmittel zusätzlich Bento- nit und insbesondere in einer Konzentration von 4-5 Gew.-%.

Bei Zusatz von Bentonit in der vorstehend angegebenen Konzen- tration enthält das erfindungsgemäße MRT-Kontrastmittel Kaolin leicht bevorzugt in einer Konzentration von 25-42 Gew.-%.

Oberhalb von 42-43 Gew.-% Kaolin leicht kann bei einem derar- tigen MRT-Kontrastmittel in Abhängigkeit von den verwendeten Tonmineralqualitäten häufig eine deutliche Viskositätserhöhung auftreten.

Ganz analog zu dem Kaolin-Bestandteil muß der Bentonit für einen Einsatz in dem erfindungsgemäßen MRT-Kontrastmittel sorgfältig ausgewählt werden. Neben pharmazeutischer Qualität für die innere Anwendung darf der Bentonit nur ein sehr nied- riges Quellvermögen, d. h. ein Quellvermögen im Bereich von un- gefähr 16 bis maximal 20 ml pro 2 g aufweisen.

Eine besonders geeignete Spezial-Bentonit-Qualität wird von der Firma Süd-Chemie AG, Moosburg, Deutschland, unter der Bezeichnung EX75 vertrieben. Dieser Bentonit weist eine Quell- fähigkeit von 16 bis 20 ml pro 2 g auf, was deutlich unter dem Wert von 22 ml pro 2 g liegt, der von den Arzneibüchern vorge- schrieben wird. Seine ursprüngliche Korngröße beträgt 12-17 pm. Dieser Bentonit kann ohne jegliche Vorbehandlung zur Her- stellung der erfindungsgemäßen MRT-Kontrastmittel eingesetzt werden.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfin- dungsgemäßen MRT-Kontrastmittels werden das Kaolin leicht oder das Kaolin leicht und der Bentonit oder der Bentonit allein mit einer mittleren Korngröße von 2,5-5 pm eingesetzt. Hierzu können geeignete Kaolin-und Bentonit-Qualitäten gegebenen- falls vor der Herstellung des Kontrastmittels auf eine mittle- re Korngröße in dem angegebenen Korngrößenbereich mikronisiert werden. Werden Kaolin leicht und Bentonit mit einer mittleren Korngröße von weniger als ca. 2 ßm eingesetzt, ist eine starke Erhöhung der Viskosität festzustellen, so daß derartige Kao- lin-und Bentonit-Ausgangsminerale für die erfindungsgemäßen MRT-Kontrast-mittel ungeeignet sind.

Die Mikronisierung auf eine Korngröße in dem angegebenen Korngrößenbereich von 2t5-5 ßm führt zu einer geringfügigen, aber dennoch in der Regel erwünschten Viskositätserniedrigung, zu einer Kontrastverbesserung aufgrund der Erhöhung der Parti- keloberfläche und darüber hinaus zu einer Geschmacksverbesse- rung, da der sandartige Geschmack der MRT-Kontrastmittel ge- mildert wird.

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen MRT-Kontrast- mittel übliche Zusatz-und Hilfsstoffe, wie Geschmacksstoffe, z. B. Cyclamat, Saccharin, Sorbit, Fruchtaromen, oder Konser- vierungsmittel, wie Parabene, in üblicherweise eingesetzten Mengen enthalten. Diese Zusatz-und Hilfsstoffe haben keiner- lei Einfluß auf das Fließverhalten und die Viskosität der er- findungsgemäßen MRT-Kontrastmittel.

Die erfindungsgemäßen MRT-Kontrastmittel weisen sämtlich diverse Vorteile auf, nämlich gute Trinkbarkeit aufgrund aus- reichend niedriger Viskosität, einen guten Tl-und T2- Kontrast, gute Beschlagseigenschaften und Vermeidung von Schaumbildung, sowie eine hervorragende Langzeitstabilität der Suspension von mindestens 2 bis 3 Jahren. Sie sind sowohl für eine orale als auch rektale Verabreichung geeignet.

Darüber hinaus bezieht sich die Erfindung auf Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen MRT-Kontrastmittel.

Ein Verfahren zur Herstelllung eines erfindungsgemäßen MRT-Kontrastmittels auf Basis von Kaolin allein umfaßt die folgenden Schritte : -Lösen von Citronensäure und eines Citratsalzes und gege- benenfalls weiterer Hilfsstoffe in 75-85% des benötigten Wassers unter Rühren zur Bildung einer Citrat-gepufferten Lösung mit einem pH zwischen 6 und 8, -portionsweises Zusetzen des Kaolin leicht unter Rühren, jeweils gefolgt von mehrminütigem Nachrühren zur Suspen- dierung des Kaolin leicht, -Zusetzen des restlichen Wassers, -abschließendes mehrstündiges Rühren.

Ein Verfahren zur Herstellung eines MRT-Kontrastmittels, das zusätzlich Bentonit enthält, ist durch die folgenden Schritte gekennzeichnet : -Lösen von Citronensäure und eines Citratsalzes und gege- benenfalls weiterer Hilfsstoffe in 75-85% des benötigten Wassers unter Rühren zur Bildung einer Citrat-gepufferten Lösung mit einem pH zwischen 6 und 8, -portionsweises Zusetzen von 70-85% des Kaolin leicht unter Rühren, jeweils gefolgt von mehrminütigem Nachrüh- ren zur Suspendierung des Kaolin leicht, -Vermischen der übrigen 30-15% des Kaolin leicht mit dem Bentonit in trockenem Zustand zu einer homogenen Mi- schung, -portionsweises Zugeben der homogenen Mischung zu der be- reits hergestellten Kaolinsuspension unter Rühren, je- weils gefolgt von mehrminütigem Nachrühren zur Suspendie- rung der homogenen Mischung, -Zusetzen des restlichen Wassers, -abschließendes mehrstündiges Rühren.

Die in dem vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren für ein Kaolin und Bentonit enthaltendes MRT-Kontrastmittel erläuterte Abfolge der Komponentenzugabe kann in Abhängigkeit von dem verwendeten Kaolin leicht und Bentonit für die Erzie- lung der gewünschten Viskosität des MRT-Kontrastmittels von Bedeutung sein.

Die Suspendierungsschritte können gegebenenfalls bei er- höhter Temperatur, z. B. zwischen 50 und 60°C durchgeführt wer- den.

Das Nachrühren nach jeder Einzelzugabe von Kaolin leicht oder homogener Mischung erfolgt vorzugsweise für mindestens 10 min und insbesondere für 10 bis 15 min. Der abschließende Rührvorgang erfolgt vorzugsweise für mindestens 2 h.

Die Rührgeschwindigkeit muß dabei ggf. individuell ge- steuert werden, um einen irreversiblen Viskositätsanstieg auf- grund zu hoher Rührgeschwindigkeit zu vermeiden. Im vorliegen- den Zusammenhang hat sich eine Rührgeschwindigkeit bei der Suspendierung des Kaolin leicht und/oder der homogenen Mi- schung sowie bei dem abschließenden Rührvorgang von 350 50 Upm bewährt.

Gegebenenfalls können das Kaolin leicht und/oder der Ben- tonit vorab einer Mikronisierungsbehandlung auf eine geringere Korngröße unterworfen werden. Wie bereits erläutert, führt ei- ne Mikronisierung u. a. zur Erhöhung der Partikeloberfläche der Tonminerale und aufgrunddessen zu einem besseren Kontrast der MRT-Abbildung.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemä- ßen Verfahrens läßt man das MRT-Kontrastmittel nach dem ab- schließenden Rühren zusätzlich lagern, wodurch dessen Viskosi- tät teilweise bedeutend, z. B. von Werten über 2500 cP auf Wer- te deutlich unter 2500 cP, verringert werden kann. Diese Lage- rung, die bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur und bei normaler Luftfeuchtigkeit erfolgen kann, erfolgt in der Regel für mindestens 24 h. Die Viskositätsverringerung ist üblicherweise innerhalb von zwei bis fünf Tagen abgeschlossen.

Im Folgenden wird die Erfindung anhand eines Beispiels, das die Herstellung zweier erfindungsgemäßer MRT- Kontrastmittel beschreibt, näher erläutert.

Beispiel Gemäß dem nachfolgend beschriebenen Herstellungsverfahren wurden zwei MRT-Kontrastmittel mit der folgenden Zusammenset- zung hergestellt : MRT-Kontrastmittel MRT-Kontrastmittel mit 40% Kaolin mit 30% Kaolin Kaolin light 432,0 g 323,5 g Bentonit EX75 49,5 g 49, 5 g Methylparaben 0,54 g 0,54 g Propylparaben 0,243 g 0,243 g Natriumcitrat-dihydrat 0,189 g 0,189 g Citronensäure 1,08 g 1,08 g Natriumsaccharin 0,54 g 0,54 g Bananenaroma 3,24 g 3,24 g Wasser 592,668 g 701,168 g Dichte 1,369 g/cm3 1,234 g/cm3 Der pH der MRT-Kontrastmittel lag zwischen 6,5 und 7,5.

Vor Beginn des Herstellungsverfahrens wurden das Kaolin, "Kaolin light"von Richard Baker Harrison Ltd., Ilford, Verei- nigtes Königreich, auf eine mittlere Korngröße von ca. 3,6 ßm und der Bentonit, Bentonit EX75 von Süd-Chemie AG, Moosburg, Deutschland, auf eine mittlere Korngröße von ca. 4,2 pm mikro- nisiert.

In einem Behälter werden ungefähr 80% der benötigten Men- ge an sterilisiertem, bevorzugt entionisiertem, sterilisiertem und pyrogenfrei gemachtem Wasser vorgelegt und auf 55°C er- wärmt. Anschließend werden das Methyl-4-hydroxybenzoat (Me- thyl-paraben), das Propyl-4-hydroxybenzoat (Propylparaben), das Natriumcitrat-dihydrat, das Natriumsaccharin als Dihydrat und die Citronensäure, wasserfrei, zugegeben. Es wird bei 350 50 Upm solange gerührt, bis alle Substanzen vollständig ge- löst sind.

80% der Gesamtmenge an Kaolin werden der Lösung portions- weise und unter Rühren (350 50 Upm) zugesetzt. Nach jeder Einzelzugabe wird jeweils ca. 10 min nachgerührt (350 50 Upm).

Die verbleibende Restmenge an Kaolin und die gesamte Men- ge an Bentonit werden in einem separaten Behälter im trockenen Zustand homogen vermischt und anschließend ebenfalls portions- weise unter Rühren (350 50 Upm) dem Ansatz zugesetzt. Nach jeder Einzelzugabe wird jeweils ca. 10 min nachgerührt (350 50 Upm).

Nach Zugabe des Bananenaromas wird mit der Restmenge an Wasser auf das Sollgewicht des Ansatzes aufgefüllt.

Dieser Ansatz wird bis zum Vorliegen einer homogenen und klumpenfreien Suspension abschließend mindestens 2 h weiterge- rührt (350 50 Upm).

Danach läßt man den Ansatz bis zu drei Tage lagern, wo- durch die Viskosität der MRT-Kontrastmittel auf deutlich unter 2500 cP abfällt.

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