ARIAS RIVAS CARMEN ELENA (SV)
CUCHILLA DE MERLOS ANA KARINA (SV)
SERVELLON CARPIO DAVID ALFREDO (SV)
SILVESTRA MESTRA MAURICIO MANUEL (UY)
| WO2017205622A1 | 2017-11-30 | |||
| WO2015076760A1 | 2015-05-28 | |||
| WO2015172196A1 | 2015-11-19 |
| GB1138529A | 1969-01-01 |
HERNANDEZ-NUNEZ E.: "Synthesis and in vitro trichomonicidal, giardicidal and amebicidal activity of N-acetamide(sulfonamide)-2-methyl-4-nitro-1 H- imidazol", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 44, 2011, pages 2975 - 2984, XP026087806, DOI: 10.1016/j.ejmech.2009.01.005
| Reivindicaciones. 1 ) Un método de síntesis para la obtención de Benznidazol ó A/-bencil-2-(2-nitro-1 H- ¡midazol-1-il)acetamida de fórmula (I), de elevada pureza, caracterizado por hacer reaccionar 2-nitroimidazol de fórmula (II) con /V-bencil-2- cloroacetamida de fórmula (III), en ausencia de disolvente, á temperatura ambiente en un rango de 20 a 35°C, llevado a cabo en un tiempo de hasta 72 horas, en presencia de una base y de catalizador. (II) (III) 2) Un método de síntesis según la reivindicación 1 , caracterizado por utilizar como base carbonato de potasio (K2CO3). 3) Un método de síntesis según la reivindicación 1 , caracterizado por utilizar como catalizador bromuro de tetrabutilamonio (TBAB). 4) Un método según la reivindicación 1 , caracterizado por utilizar relaciones molares desde uno a uno hasta uno a uno punto cinco para moléculas orgánicas de fórmulas (II) y (III) respectivamente. 5) Un método de síntesis según la reivindicación 1 , caracterizado por realizar la reacción en relación molar de compuesto de fórmula (II) y carbonato de potasio (K2CO3) desde uno a uno hasta uno a seis respectivamente. 6) Un método de síntesis según la reivindicación 1 , caracterizado por realizar la reacción en relación molar de compuesto de fórmula (II) y bromuro de tetrabutilamonio (TBAB). de uno a uno cada compuesto.; 7) Un método de síntesis según la reivindicación 1 , caracterizado por realizar la reacción mezclando los compuestos de fórmulas (II) y (III), agregando bromuro de tetrabutilamonio y luego carbonato de potasio, llevador a cabo en ausencia de disolvente. 8) Un método de síntesis según la reivindicación 1 , caracterizado por realizar la reacción mezclando los compuestos de fórmulas (II) y (lllj, agregando carbonato de potasio, y luego bromuro de tetrabutilamonio, llevado a cabo en ausencia de disolvente. 9) Un método de síntesis según la reivindicación 1 , caracterizado por realizar la reacción mezclando el compuesto de fórmula (II) con carbonato de potasio, agregando a esta mezcla el compuesto de fórmula (III), y posteriormente bromuro de tetrabutilamonio, llevado a cabo en ausencia de disolvente. 10) Un método de síntesis para la obtención de Benznidazol ó A/-bencil-2-(2-nitro-1 H- imidazo!-1-il)acetamida de fórmula (I), de elevada pureza,. caracterizado por hacer reaccionar 2-nitroimidazol de fórmula (II) con N- bencil-2- clóroacetamida de fórmula (III), en presencia de disolvente a temperatura ambiente en un rango de 20 a 35°C, llevado a cabo con agitación, en un tiempo de hasta un máximo de 72 horas, en presencia de una base y de catalizador. 11 ) Un método de síntesis según la reivindicación 10, caracterizado por utilizar como base carbonato de potasio (K2CO3). 12) Un método de síntesis según la reivindicación 10, caracterizado por utilizar como catalizador bromuro de tetrabutilamonio (TBAB). 13) Un método de síntesis según la reivindicación 10, caracterizado por utilizar como disolvente agua. 14) Un método según la reivindicación 10, caracterizado por utilizar relaciones molares desde uno a uno hasta uno a uno punto cinco para moléculas orgánicas de fórmulas (II) y (III) respectivamente. 15) Un método de síntesis según la reivindicación 10, caracterizado por realizar la reacción en relación molar de molécula de fórmula (|i) y carbonato de potasio (K2CO3) desde uno a uno hasta uno a seis respectivamente. 16) Un método de síntesis según la reivindicación 10, caracterizado por realizar la reacción agitando la mezcla acuosa hasta un máximo de 72 horas. 17) Un método de síntesis según la reivindicación 10, caracterizado por realizar la reacción mezclando los compuestos de fórmulas (II), (III), Carbonato de potasio y bromuro de tetrabutilamonio, posteriormente adicionandp;agua para obtener mezcla de reacción homogénea. 18) Un método de síntesis según la reivindicación 10, caracterizado por realizar la reacción disolviendo carbonato de potasio en agua, adicionando el compuesto de fórmula (II) y posterior adición del compuesto de fórmula (III) y bromuro de tetrabutilamonio. 19) Un método de síntesis según la reivindicación 10, caracterizado por obtener benznidazol de alta pureza mediante lavados con agua hasta llevar a pH neutro. 20) Un método de síntesis según la reivindicación 10, caracterizado por reutilizar las aguas madres de proceso de síntesis, en presencia de disolvente adicionando los compuestos de fórmulas (II) y (III), para obtener benzmdezol .de elevada pureza. 21 ) Un método de síntesis para la obtención de Benznidazbi ó A/-bencil-2-(2-nitro-1 H- imidazol-1-il)acetamida de fórmula (I), de elevada pureza, caracterizado por hacer reaccionar 2-nitroimidazol de fórmula (II) con A/-bencil-2- cloroacetamida de fórmula (III), en ausencia o presencia de disolvente, a temperatura ambiente en un rango de 20 a 35°C, llevado a cabo en un tiempo de hasta 72 horas, en presencia de una base y de catalizador, siendo las relaciones molares: desde uno a uno hasta uno a uno punto cinco para moléculas orgánicas de fórmulas (II) y (III) respectivamente, el compuesto de fórmula (II) y carbonato de potasio (K2CO3) desde uno a uno hasta uno á seis respectivamente y el compuesto de fórmula (II) con el bromuro de tetrabutilarfiónio (TBAB) de uno a uno, empleando diferentes órdenes de adición de los reactantes, /éutilización de las aguas madres del proceso de síntesis cuando éste se realiza en presencia de disolvente, adicionando los compuestos de fórmulas (II) y (III), para obtener behznidazol de elevada pureza. |
Industrial
Sector tecnológico.
La presente invención se refiere a un método de síntesis orgánica, bajo el enfoque de química verde, para la obtención de una molécula derivado imidazólico, con actividad antiparasitaria contra tripanosoma cruzi.
Estado del arte.
Relacionado con el tema de la presente invención, se encuentran los documentos que comentamos a continuación: GB 1138529, presenta la síntesis de derivados imidazólicos entre los que aparece N- bencil-2-(2-nitro-1 H-imidazol-1-il)acetamida (Benznidazol), para este compuesto describen el procedimiento de síntesis a partir metóxido de sodió/metanol, adicionando 2-nitroimidazol disuelto en N,N-dimetilformamida, se calienta la mezcla a 153°C para remover el metanol. Posteriormente se agrega el éster 2-cloro-acetato de metilo, la temperatura de la mezcla de reacción desciende a 122°C y¡ posteriormente ocurre la formación de un precipitado, la mezcla formada se calienta éntre 105°C y 1 15°C. El disolvente se descarta en un baño a 50°C y presión reducida 0.2 mm de Hg y el sólido formado es recristalizado en etanol, se obtiene el éster 2-[2-nitroimidazol-(1 )-il]acetato de metilo. El éster 2-[2-nitroimidazol-(1)-il]acetato de metilo es tratado con bencilamina disuelta en metanol absoluto, se dejó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue refrigerada por varias horas y los cristales formados se colectan por filtración, estos cristales poseen un punto de fusión 187.5°C a 189.5°C. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida y el sólido obtenido fue recristalizado en acetato de etilo, dando un material adicional de punto de fusión 187.5°C a 189°C. La recristalización en etanol da A/-bencil-2-(2-nitro-1 H-imidazol-1-il)acetamida, en forma de cristales de punto de fusión 188.5°C a 190°C .
GB 1138529, describe una serie de procedimientos para obtener benznidazol, los que incluyen pasos de síntesis en presencia de calentamiento y disolventes como metanol, N,N-dimetilformamida, lo que conlleva a procedimientos para remover los disolventes. En nuestra invención no se utilizan disolventes orgánicos y no requiere aplicar calor para ningún paso de síntesis. Pérez Eduardo, et al. An Easy and Efficient Microwave Assisted Method to Obtain 1-(4-Bromophenacyl)azoles in “Dry Media”. Heterocycles, Vol. 43, N 9 3, 1996. Describen un método fácil y eficiente para obtener cinco compuestos 1- (4-Bromofenacil) azoles obteniéndose en condiciones libres de disolvente, en ausencia de base y en relación molar 1 :1 del bromuro de 4-bromofenilacilo con los siguientes compuestos: pirazol (1 a), 3,5-dimetilpirazol (1 b) , 1 ,2,4-triazol (1c), indazol (2d), ó benzotriazol (2e), bajo irradiación microondas.
Las ecuaciones para las reacciones entre bromuro de 4-bromofénilacilo y (1a), (1 b), y (1 c), se presentan en la fig. 1.
Las ecuaciones para las reacciones entre bromuro de 4-bromofenacilo y (2d), o (2e), se presentan en la fig. 2.
( 2e >
Figura 2 . Esquema de reacciones entre bromuro de 4-bromofenacilo y (2d), (2e), descritos por
Pérez Eduardo, et al. En todos los casos planteados el producto A/-alquilado en posición 1 , con respecto ai anillo heterociclo, es obtenido como producto principal dé la síntesis, como consecuencia de la ausencia de disolvente, que podría permitir un equilibrio tautomérico y la relación molar 1 :1 de los reactantes que minimiza el fenómeno de cuáternarización. En Pérez Eduardo, et al., las reacciones son llevadas a cabo en ausencia de disolvente y se utiliza como fuente de calentamiento microondas, mientras que la presente invención se lleva a cabo en ausencia disolvente orgánico y sin aplicar irradiación microondas o algún otro tipo de calentamiento. Pérez Eduardo; et al, refieren al uso de un haluro que es una a-bromocetona (bromuro de 4-bromofenacilo), presentando un carbono a, que posee mayor facilidad para la inversión de su polaridad debido, a que el carbono que soporta al bromo posee en posición adyacente un grupo cetona que influye en la inversión de la polaridad y puede favorecer la /V-alquilación. Mientras que en la presente invención invención se trabaja con la /V-bencil-2-clorbacetamida, que contiene un cloro en lugar de bromo, el cloro presenta menor facilidad como grupo saliente y el carbono que lo soporta tiene adyacente un grupo funcional· amida que no favorece la inversión de la polaridad como lo hace el grupo cetona.
Dariusz Bogdal, et al. Remarkable Fast N-Alquilation of Azaheterocycles under Microwave Irradiatión in Dry Media. Heterocycles, Vol. 45, N° 4, 1997. Muestra un método general de /V-alquilación de heterociclos que poséan un hidrógeno ácido. Manteniendo la conveniencia de los métodos de catálisis por transferencia de fase (PTC), pero aplicando calentamiento por microondas en condiciones libres de disolventes.
Presentan un método rápido de síntesis de /V-alquilazaheterociclos en medios "secos" bajo irradiación de microondas según Fig. 3.
Irradiación
X = Cl, Br, I, TBAB: bromuro de tetrabutilamonio
Figura 3.. Esquema de las reacciones de los azaheteroclclicos de anillo de cinco miembros con los correspondientes haluros de alquilos bajo irradiación de microondas. Descritos por Dariusz
Bogdal, et al. Dariusz Bogdal, et al. también presentan resultados para las reacciones de los compuestos azaáromáticos con anillos fusionados mostradas en la Fig. 3.
I Irradiación Microondas
R l -10 in; 58-95 %
K 2 C0 3 / OH / TBAB
Z = C: indol; Z = N: benzimidazol; TBAB: bromuro de tetr butilamonio.
Figura 4. Reacciones entre el haluro de alquilo y compuestos azaheteroclclicos de cinco miembros fusionados a anillos bencénico y bajo irradiación micróóhdas. Descritos por Dariusz
Bogdal, et ai.
La reacción se verifica de una mezcla del compuesto ázahetérócíclico (5 mmol), con el correspondiente haluro de alquilo (7.5 mmol), bromuro de tetrábutilamonio - TBAB (0.17 g, 0.50 mmol), y carbonato de potasio (2.8 g, 20 mmol), o mezcla de carbonato de potasio (2.8 g, 20 mmol) e hidróxido de potasio (1.1 g, 20mmól), la mezcla es calentada en un horno microondas doméstico. Después de enfriar la mezcla de reacción se extrae con cloruro de metileno o tetrahidrofurano. El extracto se seca con sulfato de magnesio, se filtra y el disolvente es evaporado. Nuestra invención a diferencia de Dariusz Bogdal, et al., se lleva a cabo sin aplicar algún tipo de calentamiento, se desarrolla en condiciones suaves déTémpieratura, no requiere uso de las microondas, no requiere de la presencia de una báse como KOH.
Gandolfi Donadío, L et al. Desarrollo de nuevas tecnologías para la producción de benznidazol. En: TecnoINTI edición 2013; 11 Jornadas Abiertas de Desarrollo, Innovación y Transferencia de Tecnología. 2-4 julio 2013, Buenos Aires. Editado por Instituto Nacional de Tecnología Industrial. Buenos Aires, octubre, 2013, 1 a edición, página 218, ISBN 978-950-532-202-2. Describe reacciones para la síntesis del Benznidazol siguiendo tres rutas alternativas: Ruta Azo (Fig. ¼:T);-Ruta Imidazolona (Fig. 4.2) y Ruta 2-metil-tiOrimidazol (Fig. 4.3).
4 .1 Ru
Figura 4.1. Ruta Azo 2. Ruta Imidazolona
Figura 4.2. Ruta Imidazolona
4. 3. Ruta 2-metil-tio-imidazol
OI MVe
M e + KSCN HCI
HN 1 N. Mel
H 2 N^ 0 H ^NH · . NH ? OH.HCI G
Hi m reflujo W Acetona K 2 C0 3
21 22
23 75% (2 pasos) 24 EtOH w
20
Figura 4.3. Ruta 2-metil-tio-imidazol
La Ruta Azo figura 4.1. Se utilizó como compuesto de partida imidazol 9, la estrategia presentada por Gandolfi Donadío, L et al., consiste en introducir la funcionalidad nitrogenada por copulación entre 9 y 8 para dar el azoderivado 10. Después presenta la reducción de 10, para formar un aminoimidazol derivado 15 en presencia de Pd (black) y ácido fórmico. La oxidación vía sal de diazonio de 15, forma una mezcla que contiene 2-cloroimidazol. Según la publicación, se sintetizaron los derivados 19 y 24 con rendimientos buenos y se ensayaron varias condiciones de reacción para obtener el compuesto 20 sin resultados satisfactorios.
Además muestran otras dos rutas de obtención vía imidazolona (Figura 4.2) y vía 2-metil tioimidazol (Figura 4.3). Estas rutas plantean como última etapa de síntesis, la reacción entre /V-bencíl-2-cloroacetamida y 2-nitro-1 H-¡midazol en presencia de una base fuerte NaH y utilizando como disolvente DMF para obtener la molécula de benznidazol.
Las rutas descritas por Gandolfi Donadío, L et al., tanto, en la ruta imidazolona como en la ruta 2-metil-tio-imidazol los tres pasos finales de síntesis son pasos que se encuentran en vías de estudio, según la publicación. En general las rutas planteadas en Gandolfi Donadío, L et al presentan una serie de pasos que involucran varios reactivos y condiciones de calentamiento y la formación de varios productos intermediarios. La presente invención se lleva cabo haciendo reaccionar la N-beñcil-2-cloroacetamida con 2-nitroimidazol, utilizando como catalizador bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) y carbonato de potasio (K2CO3). La reacción se lleva a cabo tanto en ausencia de disolvente como en presencia de agua y en ambas casos sin aplicar algún tipo de calentamiento.
Hernandez-Nuñez, Emanuel et al. Synthesis and in vitro trichomonicidal, giardicidal and amebicidal activity of A/-acetamide(sulfonamide)-2-methyl-4-nitro- 1 H-imidazoles. European Journal of Medicinal Chemistry, 44 (2009) 2975-2984. Presenta una serie de a-cloroacetamidas sustituidas 16a y 16b-h, sintetizadas por condensación de cloruro de 2-qloroacetilo (18) con bencilamina (a) y anilinas 4- sustituidas (b-h), respectivamente, a través de dos metodologías, según la figura 5. En el primero, utilizan cloruro de metileno como disolvente y trietilamina como base. En el segundo, utilizan como disolvente acetona y bicarbonato de sodio como base.
Hernandez-Nuñez, Emanuel et al. Describen que mediante ja reacción de sustitución nucleofílica bimolecular obtienen una serie de derivados íniíidazolicos, /V-acetamida (sulfonamida)-2-methyl-4-nitroimidazoles, de estructura general (i) y (¡i) según figura 6.
Figura 6. Derivados imidazolicos obtenidos en Hernandez-Ñúñez, Emanuel et al.
Los derivados imidazólicos de fórmula general (i) fueron preparados a partir del anión 4(5)-nitro-2-metil-1 /-/-imidazol mediante una sustitución nucleofílica bimolecular, utilizando carbonato de potasio y acetonitrilo. El método general de síntesis se lleva a cabo con disolución de 4(5)-nitro-2-metil-1 /-/-imidazol e hidróxido de potasio, para generar el anión 4(5)-nitro-2-metil-1 H-imidazol en presencia de acetonitrilo. Esta disolución se agita durante 30 minutos y a esta mezcla se le añade a-cloroacetamida sustituida, disuelta en acetonitrilo. Se agita y se calienta a reflujo por 8 horas. El disolvente es removido al vacío y el residuo obtenido, es lavado con agua y posteriormente se recristaliza con un disolvente apropiado. Los derivados imidazólicos de fórmula general (i), fueron preparados vía reacción de copulación a partir del anión 4(5)-nitro-2-metil-1 /-/-imidazol con cloruros de arilsulfonilo, en presencia de hidróxido de potasio, 4-dimetilaminopiridina (catalizador) y trietilamina. Hernandéz-Núñez, Emanuel et al, presenta derivados sustituidos con grupo -NO2 en carbono 3 ó 4 y sustituyente metilo (-CH 3 ) en carbono 2. La reacción con a- cloroacetamidas sustituidas se lleva a cabo en presencia ' de hidróxido de potasio, carbonato de potasio y acetonitrilo como disolvente, y con caléntamiento a reflujo. Las moléculas obtenidas son derivados homólogos al metronidazpl, que poseen un grupo nitro (-NO2) en posición 4 y un grupo metilo sustituido en carbono 2.
La síntesis de nuestra invención a diferencia de la presentada por HERNANDÉZ- NÚÑEZ, EMANUEL et al., se lleva a cabo con 2-nitroimidázol, haciéndolo reaccionar con /\/-bencil-2-cloroacetamida en presencia únicamente de carbonato de potasio y bromuro de tetrabutilamonio como catalizador, en ausencia de disolvente orgánico y sin calentamiento. Mientras que Hernandéz-Núñez, Emanuel et al, presenta derivados sustituidos con grupo nitro (-N0 2 ) en carbono 3 ó 4 y sustituyente metilo (-CH 3 ) en carbono 2. La reacción con a-cloroacetamidas sustituidas sé lleva a cabo en presencia de hidróxido de potasio, carbonato de potasio y acetonitrilo como disolvente, y con calentamiento a reflujo.
La patente US 9,765,036 B2 presenta un método de preparación de /V-bencil-2- (2-nitro- 1 H-imidazol-1 -il) acetamida utilizando como materiales ; iniciales N- bencil-1- hidroxiacetamida y 2-nitroimidazol en estado solido y en ausencia de disolvente. El procedimiento ocurre mezclando los dos materiales iniciales y activando mediante irradiación de microondas para formar la N- bencil-2- (2nitro-tH-imidazol-1-il) acetamida. La mezcla de reacción se purifica en una columna de cromatografía, usando como fase estacionaria alúmina y como fase móvil acetato de etilo: El método no requiere catalizadores ácidos o bases en el proceso de síntesis.
La invención presentada en US 9,765,036 B2 se lleva a cabo con 2-nitroimidazol, haciéndolo reaccionar N-bencil-2-cloroacetamida en presencia de irradiación microondas, mientras que la presente no requiere de ningún tipo de caléntamiento y la ejecución del procedimiento se realiza en condiciones suaves de reacción y no requiere el uso de equipos sofisticados para su desarrollo.
La solicitud de patente WO 2017/205622 A1 presenta -un método para preparar benznidazol haciendo reaccionar 2-nitroimidazol (1 ,5 g) dé fórmula 1 en figura 7, carbonato de potasio (6,72 g) y bromo acetato de etilo (8,12 g, 5,;39 mL) de fórmula 2 en figura 7, se calientan a 70°C por 110 minutos, esta mezclare reacción es enfriada a 50°C y se adiciona bencilamina, la suspensión es agitada por 16 horas. Se adicione agua (50 mL), la masa de reacción es enfriada de 0 a 5°C y se agita por 2 horas, se filtra y se lava con 25 mL de agua fría. Se obtiene benznidazol de fórmula 3 en figura 7, como una pasta sólida. La pasta sólida es secada al vacío y a 50°C por 16 horas y el benznidazol de fórmula 3 en figura 7, es obtenido como un sólido amarillo pálido, 10.01 g (87%). El benznidazol fórmula 3 en figura 7, es recristálizado con una mezcla de acetona: metanol: agua (49.9 mL, 49.9 mL, 5.3 mL).
2
En la solicitud de patente WO 2017/205622 A1 se prepara benznidazol a partir de 2- nitroimidazol y éster haluro de acetato, donde el haluro puede ser bromo, yodo y cloro donde el R (del grupo alcóxido) puede ser metilo, etilo, isoprópilo, neobutilo, ¡sobutilo y terbutilo, preferentemente utilizan como éster bromoacetato de etilo, realizando la reacción en presencia de carbonato de potasio, mediante Una serie de pasos que requieren de calentamiento y enfriamiento. Obteniéndose el benznidazol en forma de una pasta sólida que requiere posterior proceso de recristalización. Mientras que esta invención se realiza a partir de 2-nitroimidazole y /V-bencil-2-cloroacetamida, no requiere de calentamiento o enfriamiento, el benznidazol se obtiene de forma de un sólido que facilita el proceso de lavado para obtener el producto con alta pureza.
Descripción de la invención.
La presente invención trata de un método de síntesiá para la obtención de Benznidazol ó /V-bencil-2-(2-nitro-1 H-imidazol-1-il)acefam¡da de fórmula (I), de elevada pureza,
mediante la reacción de 2-nitroimidazol de fórmula (II) con /V-bericil-2-cloroacetamida de fórmula (III), a temperatura ambiente en un rango de 20 a 35°C, llevado a cabo en un tiempo de hasta 72 horas, en presencia de una base y de catalizador. Se desarrollaron dos vías de síntesis: una en ausencia de disolvente, y otra eri presencia de disolvente.
Es un método de síntesis realizado mediante el uso de una, base como carbonato de potasio (K 2 CO 3 ), y como catalizador bromuro de tetrabutilamonió (TBAB). La relación molar de la molécula de fórmula (II) y carbonato de. potasio (K 2 GQ 3 ) es desde uno a uno hasta uno a seis, respectivamente. Es un método de síntesis, es llevado a cabo mezclando los compuestos de fórmulas (II) y (III), utilizando: relaciones molares desde uno a uno hasta uno a uno punto cinco para las moléculas orgánicas, agregando carbonato de potasio, y luego bromuro de tetrabutilamonió, ü a vía es realizada en ausencia de disolvente. Se ensayaron varios ordenes de adición para realizar la síntesis: mezclando los compuestos de fórmulas (II) y (III), agregando bromuro de tetrabutilamonió y luego carbonato de potasio, llevado a cabo , en ausencia de disolvente. También se ensayo mezclando los compuestos de fórmulas (II) y (III), agregando carbonato de potasio, y luego bromuro de tetrabutilamonió, llevado a cabo en ausencia de disolvente. Asimismo la reacción es realizada mezclandp .e! compuesto de fórmula (II) con carbonato de potasio, agregando a esta mezcla el compuesto de fórmula (III), y posteriormente bromuro de tetrabutilamonió, llevado a cabo ¾n ausencia de disolvente.
La segunda vía de reacción consistió en realizar la síntesis en presencia de disolvente, haciendo reaccionar 2-nitroimidazol de fórmula (II) con /V-benCil-2-cloroacetamida de fórmula (III), seguida de la adición de carbonato de potasio y bromuro de tetrabutilamonio, posteriormente adicionando agua para obtepér mezcla de reacción homogénea.
Otro procedimiento consistió en realizar la reacción disolviendo carbonato de potasio en agua, adicionando el compuesto de fórmula (II) y posterior. adición del compuesto de fórmula (III) y bromuro de tetrabutilamonio. Los métodos de síntesis descritos permiten obtener benznidazol de elevada pureza; además permite la reutilización de las aguas madres del proceso de síntesis, para obtener más benznidazol siempre de elevada pureza. Nuestro método tiene comprobación de escalado, se ha trabajado en reacciones empleando hasta una masa de 2-nitroimidazol superior a 2Ó0 gramos. Las síntesis a mayor escala se han realizado en el laboratorio de Química Fina del Instituto Polo Científico de Pando (IPCP), Uruguay.
Las aguas madres obtenidas de la síntesis, se han reutilizado para llevar a cabo otro proceso de la misma síntesis, en algunos casos adicionando únicamente, 2-nitroimidazo y A/-bencil-2-cloroacetamida. Cuando la relación molar de 2rhitroimidazol y carbonato de potasio es de mol a mol, el segundo sido de reacción requiere adición de carbonato de potasio. Obteniéndose benznidazol de alta pureza.
Ejemplo de ejecución 1
Esta reacción se realiza de la siguiente manera: Se mezclan 2-nitroimidazol (1.0 g, 8.8 x 10 3 moles) conl/V-bencil-2-cloroacetamida (1.7864 g, 9.7 x 10 3 moles), en ausencia de disolvente. Cuando la mezcla se homogeniza, se adiciona bromuro de tetrabutilamonio (2.85 0 g, 8.8 x 10^ moles), se continúa mezclando y posteriormente se adiciona carbonato- de potasio , (4.8892 g, 3.5 x 10 ’2 moles). La mezcla de reacción se deja en reposo hasta 72 horas. El producto de síntesis es aislado mediante la realización de lavados con agua hasta pH neutro. Al benznidazol obtenido, se le realizó análisis por TLC, cromatografía líquida de alta resolución con detector de arreglo de fotodiodo (Figura 1 de anexos), correspondiendo con el tiempo de retención con patrón de referencia, cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas correspondiendo el tiempo de retención en el cromatograma y el espectro de masas con el patrón de referencia, se realizó espectroscopia infrarroja presentando señales de su espectro que coinciden con las señales del patrón de referencia.
Ejemplo de ejecución 2.
Esta reacción se realiza de la siguiente manera:
Se mezclan 2-nitroimidazol (1.0 g, 8.8 x 10 3 moles) con /V-bencil-2-cloroacetamida (1.7864 g, 9.7 x 10 3 moles) en ausencia de disolvente. Guando la mezcla se homogeniza, se adiciona carbonato de potasio, K2CO3, (4.8892 g, 3.5 x 10 '2 moles), se continúa mezclando, posteriormente se agrega el bromuro de tetrabutilamonio (2.8510 g, 8.8 x 10' 3 moles). La mezcla de reacción se deja en reposo hasta 72 horas. El producto de síntesis es aislado mediante la realización de lavados con agua hasta pH neutro. Al benznidazol obtenido, se le realizó análisis por TLC, crórtiatografía líquida de alta resolución con detector de arreglo de fotodiodo (Figura 2 de an xos), correspondiendo con el tiempo de retención con patrón de referencia, cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas correspondiendo el tiempo de retención en el cromatograma y el espectro de masas con el patrón de referencia, se realizó espectroscopia infrarroja presentando señales de su espectro que coinciden con las señales del patrón de referencia.
Ejemplo de ejecución 3.
Esta reacción se realiza de la siguiente manera:
Se mezclan 2-nitroimidazol (5.0 g, 4.4 x 10 -2 moles) con . /y-bencil-2-cloroacetamida (8.932 g, 4.8 x 10 '2 moles) en ausencia de disolvente. Cuando la mezcla se homogeniza, se adiciona carbonato de potasio (24.446 g, 1.7 x 10 '1 moles), se continúa mezclando, posteriormente se agrega el bromuro de tetrabutilamonio (14.225 g, 4.4.x 10 _1 moles). La mezcla de reacción se deja en reposo hasta 72 horas. É| producto de síntesis es aislado mediante la realización de lavados con agua hasta pH < neutro. Al benznidazol obtenido, se le realizo análisis por TLC, cromatografía líquida de alta resolución con detector de arreglo de fotodiodo, correspondiendo con el tiempo de retención con patrón de referencia, cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas correspondiendo el tiempo de retención en el cromatograma se realizó espectroscopia infrarroja presentando señales de su espectro que coinciden ' con las señales del patrón de referencia. Ejemplo de ejecución 4.
Esta reacción se realiza de la siguiente manera:
En presencia de agitación magnética, se adiciona 2-nitroimidazol (5.0 g, 4.4 x 10 2 moles) a un recipiente que contiene agua, luego se adiciona carbonato de potasio (24.446 g, 1.7 x 10 1 moles) se continua mezclando hasta formar una mezcla homogénea, posteriormente se adiciona /\/-bencil-2-cloroacétámida (8.932 g, 4.8 x 10 2 moles). Finalmente se agrega el bromuro de tetrabutilamonio ( 4.225 g, 4.4 x 10 1 moles). La mezcla de reacción se continúa agitando hasta 72 horas. El producto de síntesis es aislado mediante la realización de lavados con agua hasta pH neutro. Al benznidazol obtenido, se le realizo análisis por TLC, cromatografía líquida de alta resolución con detector de arreglo de fotodiodo (Figura 3 de anexos), correspondiendo con el tiempo de retención con patrón de referencia, cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas correspondiendo el tiempo de retención en el cromatograma y el espectro de masas con el patrón de referencia, se realizó espectroscopia infrarroja presentando señales de su espectro que coinciden con las señales del patrón de referencia.
Ejemplo de ejecución 5.
Esta reacción se realiza de la siguiente manera:
Se mezclan 2-nitroimidazol (10.0 g, 8.8 x 10 2 moles), A/-benóil-2-clóroacetamida (17.864 g, 9.7 x 10 2 moles), bromuro de tetrabutilamonio (28.45 g, 8;8 x -10- 1 moles), carbonato de potasio (48.892 g, 0.35 moles) y luego se adiciona agua formando una mezcla homogénea. La mezcla de reacción se mantiene con agitáción magnética hasta 72 horas. El producto de síntesis es aislado mediante la realización de lavados con agua hasta pH neutro. Al benznidazol obtenido, se le realizo análisis por TLC, cromatografía líquida de alta resolución con detector de arreglo de fotodiodo(Figura 4 de anexos), correspondiendo con el tiempo de retención con patrón de referencia, cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas correspondiendo el tiempo de retención en el cromatograma y el espectro de masas con el patrón de referencia, se realizó
13 espectroscopia infrarroja presentando señales de su espectro que coinciden con las señales del patrón de referencia.
Ejemplo de ejecución 6.
Esta reacción se realiza de la siguiente manera: En presencia de agitación, se disuelve en agua carbonato de potasio (12.2219 g, 8.8 x 10 2 moles), luego se adiciona el 2-nitroimidazol (5.0 g, 4.4 x ID 2 moles) hasta disolución completa posteriormente se adiciona A/-benc¡l-2-doroacetám¡da (8.932 g, 4.8 x 10 2 moles) se continua agitando hasta mezcla homogénea. Finalmente se agrega el bromuro de tetrabutilamonio (14.225 g, 4.4 x 10 1 moles) La mezcla de reacción se continúa agitando hasta 72 horas. El producto de síntesis es aislado mediante la realización de lavados con agua hasta pH neutro. Al benznidazol obtenido, se le realizo análisis por TLC, cromatografía líquida de alta resolución con detector de arreglo de fotodiodo (Figura 5 de anexos), correspondiendo con el tiempo de retención con patrón de referencia, cromatografía de gases acoplada a éspectrometría de masas correspondiendo el tiempo de retención en el cromatograrria se realizó espectroscopia infrarroja presentando señales de su espectro que coinciden con las señales del patrón de referencia.
Ejemplo de ejecución 7.
Esta reacción se realiza de la siguiente manera: En presencia de agitación, se disuelve en agua carbonato dé potasio (6.1110 g, 4.4 x 10 2 moles), luego se adiciona el 2-nitroimidazol (5.0 g, 4.4 x 10: ? moles) hasta disolución completa posteriormente se adiciona N-bendl-2-cloroacetamida (8.932 g, 4.8 x 10 2 moles) se continua agitando hasta mezcla homogénea. Finalmente se agrega el bromuro de tetrabutilamonio (14.225 g, 4.4 x 10: 1 moles). .La mezcla de reacción se continúa agitando hasta 72 horas. El producto de síntesis ' es. aislado mediante la realización de lavados con agua hasta pH neutro. Al benznidazol obtenido, se le realizo análisis por TLC, cromatografía líquida de alta resolución con detector de arreglo de fotodiodo (Figura 6 de anexos), correspondiendo con el tiempo de retención con patrón de referencia, cromatografía de gases acoplada a éspectrometría de masas correspondiendo el tiempo de retención en el cromatograma se realizó espectroscopia infrarroja presentando señales de su espectro que coinciden con las señales del patrón de referencia. Ejemplo de ejecución 8.
Esta reacción se realizó en el laboratorio de Química Fina del Instituto Polo Científico de Pando (IPCP), Uruguay y se lleva a cabo de la siguiente manera:
En presencia de agitación mecánica, se disuelve en agua carbonato de potasio (431.21 g; 3,12 moles), posteriormente se adiciona el 2-nitroimidazol (88.23g; 0.78 moles), hasta disolución completa. Seguidamente se agrega /V-benc¡l-2-cloroacetamida (157.50g; 0.86 moles) hasta homogeneidad. Finalmente se agrega bromuro de tetrabutilamonio (251 ,47; 0.78 moles). La mezcla de reacción se continúa agitando hasta 72 horas. El producto de síntesis es aislado mediante la realización de lavados. con agua hasta pH neutro. Al benznidazol obtenido, se le realizo análisis por TLC, cromatografía líquida de alta resolución con detector de arreglo de fotodiodo > (Figura 7 de anexos), correspondiendo con el tiempo de retención con patrón de referencia, cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas correspondiendo el tiempo de retención en el cromatograma y el espectro de masas con el patrón de referencia, se realizó espectroscopia infrarroja presentando señales de su espectro ..que coinciden con las señales del patrón de referencia.
Ejemplo de ejecución 9.
Esta reacción se realizó en el laboratorio de Química Fina del instituto Polo Científico de Pando (IPCP), Uruguay y se lleva a cabo de la siguiente mañera:
En presencia de agitación mecánica, se disuelve en agua carbonato de potasio (1186,3 g; 8,58 moles), posteriormente se adiciona el 2-nitroimidazol (242.6 g;.2, 14 moles), hasta disolución completa. Seguidamente se agrega A/-bencil-2-cloroacetamida (431.80 g; 2.35 moles) hasta homogeneidad. Finalmente se agrega bromuro de tetrabutilamonio (691.4 g; 2.14 moles). La mezcla de reacción se continúa agitando hasta 72 horas. El producto de síntesis es aislado mediante la realización de lavados con agua hasta pH neutro. Al benznidazol obtenido, se le realizo análisis por TLC, cromatografía líquida de alta resolución con detector de arreglo de fotodiodoV (Figura 8 de anexos), correspondiendo con el tiempo de retención con patrón de referencia, cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas correspondiendo.' el tiempo de retención en el cromatograma y el espectro de masas con el patrón de referencia, se realizó espectroscopia infrarroja presentando señales de su espectro que coinciden con las señales del patrón de referencia. Ejemplo de ejecución 10.
Utilizando 25 mL de aguas madres de reacción de ejemplo : de: ejecución 8, se hacen reaccionar 1 gramo de 2-nitroimidazol con 1.78 gramos de '/V-bencil-2-cloroacetamida la mezcla de reacción se agita durante 72 horas a temperatura ambiente. El sólido formado se separa de la disolución por destilación al vacio haciendo varios lavados con agua hasta alcanzar pH neutro en los lavados. El producto obtenido se analizó por cromatografía líquida de alta resolución con detector de arreglo de fotodíodo (Figura 9 de anexos), correspondiendo con el tiempo de retención con patrón de referencia de benznidazol. El producto obtenido posee elevada pureza según los análisis de HPLC realizados.
Ejemplo de ejecución 11.
Utilizando 50 mL de aguas madres de reacción de ejemplo! de ejecución 7, se hacen reaccionar 2.5 gramos de 2-nitroimidazol con 4.4612 gramps de /V-bencil-2- cloroacetamida, la mezcla de reacción se agita durante 72; horas a temperatura ambiente. El sólido formado se separa de la disolución por destilación al vacío haciendo varios lavados con agua hasta alcanzar pH neutro en los lavádós. El producto obtenido se analizó por cromatografía líquida de alta resolución con detector de arreglo de fotodiodo (Figura 10 de anexos), correspondiendo con el tiempo dé retención con patrón de referencia de benznidazol. El producto obtenido posee alta pureza según el análisis de HPLC realizados.