ESTADO DE LA TECNICA RELATIVO A LA INVENCION Se sabe que el desarrollo de la caries puede restringirse o inhibirse parcialmente aumentando la concetración de ciertos iones, especialmente fluoruro, fosfato, calcio o, en menor medida, cinc. Por eso se añaden algunas de estas especies en forma de sal al agua potable, las pastas de dientes, los elixires para enjuages bucales, etc. Los efectos positivos de estas sales se asocian generalmente con su acción abrasiva o con su accon antimicrobiana.

La utilización conjunta de dichas sales conlleva frecuentemente problemas de incompatibilidad, tales como la precipitación de productos insolubles (p. ej. de fluroro calcico). Para resolver el problema de incompatibilidad química, en la patente US 3. 978. 206 (equivalente a la DE 1. 818. 044) se ha propuesto la administración de iones mediante su liberación a partir de resinas portadoras de los mismos. Pero en esta patente unicamente se contempla la utilización de resinas portadoras de un solo tipo de iones : fluoruro, fosfato o calcio, por separado. Y, aunque en principio la enseñanza de esta patente no excluye que se puedan usar conjuntamente varios iones-, nada se dice sobre la conveniencia de que se haga en una determinada

proporción relativa de los mismos.

Puesto que se sabe que la caries y otros problemas dentales se deben a una desmineralización de los componentes de la dentina (tejido dental), una posible via de tratamiento es la de conseguir el efecto contrario, o sea, la remineralización parcial de dichos componenetes, lo que puede conllevar la regeneración de dicha dentina. Pero todavía no se conoce en la técnica ningún método adecuado para obtener este efecto de remineralización.

Por otra parte, el tratamiento actual de la llamada caries profunda (aquélla en la que el fondo de la cavidad llega muy cerca del extremo superior de la pulpa que contiene el nervio) presenta graves problemas. Uno se asocia con el hecho de que el material que se usa para el relleno de la cavidad es principalmente hidróxido calcico, el cual produce una fuerte reacción alcalina que puede llegar a exasperar el dolor. Además, el ácido láctico producido por las bacterias sigue actuando y puede llegar a reaccionar disolviendo una parte importante del relleno o del resto de la dentina. Por último, los rellenos habituales pueden conducir sensaciones térmicas (diferencias entre frío y calor) o electroquímicas (debidas p. ej. a ácidos o azúcares) hasta las cercanías del nervio, produciendo molestias. En cualquier caso, uno de los mayores problemas de la caries profunda es la posibilidad de una infección bacteriana de la pulpa (pulpitis), cuyo tratamiento es muy complicado.

DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona una solución satisfactoria a estos problemas, mediante la liberación controlada de los iones Ca2+, F- y PO43- a partir de una mezcla de resinas de intercambio iónico, y en una relación molar aproximada a la del tejido organomineral que se desea remineralizar. En el caso de los dientes, la relación aproximada es la del fluoroapatito (Ca2FP04), que es prácticamente la misma que en la dentina. El control de la liberación se realiza mediante mezclado de resinas de liberación lenta (las de tipo ácido débil y base débil) y de resinas de liberación rápida (las detipo ácido fuerte y base fuerte). Los tejidos organominerales puestos en contacto con esta mezcla de resinas, que generalmente está triturada en forma de mezcla de granulons (mixed beds), se remineralizan de manera sorprendemente rápida y eficaz, sobre todo si están en presencia de iones Zn2+.

Así pues, uno de los objetos de la presente invención es un material remineralizante de tejidos organominerales que, junto a otros componentes accesorios y la cantidad suficiente de agua, suero fisiológico o saliva artifical, para darle la textura o pastosidad deseada, comprende una mezcla de resinas de intercambio iónico, catiónicas y aniónicas, cargadas con los cationes y aniones correspondientes a las sales constituyentes del tejido organomineral a remineralizar, iones que se encuentran en una relación molar aproximada a la correspondiente a dicho tejido.

Una realización preferida de la presente invención es aquélla en la que el tejido organomineral a regenerar

es dentina de dientes de humanos o animales, en la cual los cationes y aniones correspondientes son Ca2+, F-y PO43-, y la relación molar aproximada entre ellos es 2 : 1 : 1, respectivamente. Especialmente preferido es el material en el que las resinas tienen además una carga de iones Zn2+ que representa una proporción menor del 1%, preferiblemente cercana al 0. 2 %, del peso de resina en seco. El cinc tiene un efecto doble : por una parte es bactericida, con lo que ayuda a combatir los microorganismos origen de la caries y, por otra parte, actúa como iniciador o catalizador adecuado para estimular la liberación iónica de los otros iones estructurales.

Pueden usarse resinas de intercambio iónico de cualquier tipo conocido en la técnica, tales como las acrilicas, pero resultan preferidas aquéllas cuya base es poliestireno reticulado con un 2-14% de divinilbenceno.

Es conveniente que la mezcla de resinas incluya tanto resinas catiónicas de carácter ácido débil (funcionalizadas con grupos ácido carboxilico), como resinas catiónicas de carácter ácido fuerte (funcionalizadas con grupos ácido sulfónico).

Análogamente, también conviene que la mezcla de resinas incluya tanto resinas aniónicas de carácter básico débil (funcionalizadas con grupos amino terciario protonado), como resinas aniónicas de carácter básico fuerte (funcionalizadas con grupos amonio cuaternario).

La manera mas adecuada para cargar los iones de Ca2+, F"yPO"'en las resinas es mediante tratamiento en columna de resinas en su forma NaCl, con disoluciones acuosas de CaCl2, NaF y Na3PO4, respectivamente. Para

cargar el ion Zn2+ conviene usar una disolución acuosa de ZnCl.

También es objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento de preparación de material remineralizante de tejidos organominerales, caracterizado por la sucesión de las siguientes etapas : i) se colocan en sendas columnas las cantidades deseadas de resinas de intercambio iónico (aniónicas o catiónicas) comerciales y adecuadamente funcionalizadas ; ii) se purifican las resinas mediante lavados con agua y con un disolvente orgánico adecuado, preferentemente etanol ; iii) se convierten las formas acida o básica (H+ o OH) de las resinas en las correspondiente formas Na+ o Cl, respectivamente, mediante tratamientos con NaCl (aq) ; iv) se tratan las resinas obtenidas en (iii) con disoluciones acuosas de las sales correspondientes : CaCl2 para introducir iones Ca2+, Na3PO4 para introducir iones PO", ZnCl para introducir iones Zn2+, y NaF para introducir iones F ; v) se eliminan los excesos de electrolito mediante lavados con agua ; vi) se extraen la resinas de la columnas, se secan hasta condiciones ambientales de humedad, y se pulverizan ; y vii) se mezclan las diferentes resinas para obtener las

cargas relativas deseadas de los distintos iones.

Son especialmente preferidos el material descrito en el Ejemplo 1 y la metodologia de utilización descrita en el Ejemplo 2. Como se ilustra en el Ejemplo 2, el material objeto de la presente invención es útil para la preparación de una composición para el tratamiento de dientes con caries, particularmente con caries profundas. Respecto al material convencional a base de hidróxido calcico que se usa para el primer recubrimiento del fondo de la cavidad asociada a la caries, el material objeto de la presente invención tiene la ventaja de no producir sobrecalcificación, o sea, de no producir un depósito mineral con una relación Ca/P bastante por encima del valor en un diente normal. Esta sobrecalcificación se ha comprobado que esta asociada a una mineralización pasiva que conlleva cambios regresivos en la pulpa, p. ej. esclerosis. Además, como se ilustra en el Ejemplo 3, la microdureza del fondo de la cavidad tras el tratamiento con el material de la presente invención es mayor que tras el tratamiento convencional de la caries profunda, lo que significa una ventaja adicional.

Las ventajas del material de la presente invención se manifiestan sobre todo en el tratamiento de las caries profundas, en las cuales la naturaleza del primer recubrimiento que se pone es esencial. Así, un primer recubrimiento poco satisfactorio hace que, aunque la cavidad esté bien tapada por un recubrimiento secundario (cemento de fosfato) o uno terciario (silice, metales), todavia llegan hasta la cercania del nervio los cambios térmicos o electroquimicos que originan el dolor.

Las ventajas del material de la presente invención pueden resumirse así : produce la remineralización prácticamente completa de la dentina en un periodo de 3 a 5 semanas ; produce una acción prolongada en el tratamiento que-conduce a la formación de una película de fluorofosfato calcico en la superficie interior de la cavidad, con microdureza y morfologia similares a las de la dentina original ; evita las reacciones dolorosas al frio/calor y a las substancias irritantes como ácidos o dulces ; acelera la restauración de la capacidad funcional de la pulpa en más del doble ; evita la esclerosis de la encia mediante la eliminación de la calcinación excesiva de la materia predentina ; y evita la penetración de la microflora a través del fondo de la cavidad de caries.

El material objeto de la presente invención puede utilizarse en la preparación de cualquier tipo de productos dentrificos o para mejorar la salud dental, tales como pastas, elixires, goma de mascar o hilo dental. Debido a su efecto contra la caries y de remineralización en la zona del diente en contacto con la encía, el material resulta también beneficioso en el tratamiento preventivo o sintomático de otras afecciones bucales relacionadas, como la gingivitis.

El material también puede utilizarse en la preparación de una composición para el tratamiento de huesos dañados, como en el caso de huesos fracturados, desmineralizados o envejecidos. En estos casos habrá que ajustar la carga iónica de la mezcla de resinas a la composición de los huesos.

Los ejemplos adjuntos ilustran la presente invención de forma no limitativa.

EJEMPLOS Elemplo 1 : Procedimiento general de preparación del material remineralizante Se usaron cantidades pesadas de resinas de intercambio iónico (anióicas o catiónicas) comerciales (marca LEWATIT (R) de Bayer), de calidad farmacéutica, basadas en poliestireno reticulado con divinilbenceno (2-14%) y adecuadamente funcionalizadas.

Las resinas catiónicas usadas fueron de dos tipos : De carácter ácido débil (funcionalizadas con grupos carboxílicos, LEWATIT (R) R-250) y de carácter ácido fuerte (funcionalizadas con grupos sulfónicos, LEWATIT(R) S-100).

Las resinas aniónicas usadas fueron de dos tipos : De carácter básico débil (funcionalizadas con grupos amino terciario protonados, LEWATIT (R) MP-62) y de carácter básico fuerte (funcionalizadas con grupos amonio cuaternario, LEWATIT (R) LM-600).

Se colocaron las resinas en columnas, en las cuales se realizaron los siguientes tratamientos : a) Purificación de la resina : Se lavó tres veces la resina, secuencialmente con agua desionizada y etanol. b) Acondicionamiento de la resina : Se convirtió la forma acida o básica (H+ o OH") en la correspondiente forma Na+ o Cl", respectivamente, mediante tratamiento con NaCl (aq). c) Transformación en la forma iónica deseada : Se trató

la resina obtenida en (b) con disoluciones 0. 2 M de las sales correspondientes, de pureza analitica : CaCl2 para introducir iones Ca2+, Na3PO4 para introducir iones PO, ZnCl para introducir iones Zn2+, y NaF para introducir iones F". Al acabar el tratamiento se determinó la cantidad de iones fijados en cada resina, mediante el oportuno análisis de la disolución final. d) Tratamiento final : Consistió en el lavado del exceso de electrolito con agua desionizada, la extracción de la resina de la columna, el secado hasta condiciones ambientales de humedad, la pulverización del material y el almacenamiento en viales herméticamente cerrados. e) Mezclado de las diferentes resinas : Mediante las oportunas combinaciones de las resinas de partida y las sales CaCl2, ZnCl2, Na3PO4 y NaF, se obtuvieron ocho tipos de resinas cargadas, de las que se conocia la cantidad de iones fijados por unidad de masa de resina.

La relación de masas de los distintos iones en la mezcla se eligió de manera que fuera finalmente de 6. 7 Ca2+ : 7. 3 PO':7. 6 F", que es la correspondiente a la estequiometria del fluorofosfato calcico (Ca2FPO4).

La masa de Zn se eligió para que representara el 0. 2% respecto al total de la masa de la mezcla de resinas.

Ejemplo 2 : Ensayo comparativo de la eficacia en la regeneración de la dentina, tras la provocación de caries en monos Se seleccionaron un total de 27 monos de edades comprendidas entre 3. 5 y 4 años, con pesos entre 3. 0 y 3. 5 kg. Se eligieron los dientes molares y premolares para realizar las pruebas in vivo. Tras ser anestesiados los monos, se les practicaron cavidades

profundas en las superficies vestibulares de los cuellos de los dientes elegidos. Las cavidades fueron tratadas con disolución fisiológica y se secaron con aire caliente. La técnica de relleno fue la convencional utilizada para hacer empastes dentales. El total de monos se dividió en tres grupos, cuyas cavidades se trataron con tres rellenos distintos. En el Grupo 1 (grupo de control) los fondos de las cavidades se cubrieron por una película de asbestos (que funciona como material absolutamente inerte). En el Grupo 2 se usó calmecina (relleno estándar a base de hidróxido calcico). En el Grupo 3 se usó el material remineralizante descrito en el Ejemplo 1. Para preparar la pasta que se introdujo en el Grupo 3, el material en polvo cuya preparación se describe en el Ejemplo 1 se mantuvo previamente en disolución fisiológica durante 1-2 min. Una vez cubierto el fondo de las cavidades con las mencionadas peliculas, todas ellas se recubrieron de forma convencional : primero con un cemento de fosfato, y después con SILIDONT (R) (el relleno estándar a base de silice).

Se extrajeron los dientes al cabo de 3 o 6 meses del tratamiento. Los dientes extrados se fijaron (mediante el metodo estándar de inmersión en formaldehído), se secaron, se seccionaron, se pulieron, y se determinó en ellos la composición mineral (Ca y P) mediante microanálisis de espectroscopia de barrido de haz electrónico (zone electron spectroscopy), usando un equipo Stereoscan-150 linked system-860 (US). Para cada diente la composición se determinó en tres zonas : en una zona central del cuerpo del diente (dentina central), en una zona separada 0. 1-0. 2 mm del borde de la cavidad (dentina del borde), y en una zona separada 0. 5-0. 7 mm del fondo de la cavidad (dentina del fondo).

Tabla 1 : Composición mineral (% masa) de la dentina en dientes de monos verdes, con tres materiales distintos Objeto Tiempo Dentina Dentina Dentina estudio (meses) Elem. central borde fondo Diente Ca 38. 3 37. 9 38. 2 normal 0 P 17. 3 17. 9 17. 4 inicial Ca/P 2. 2 2. 1 2. 2 Ca 38. 9 38. 6 34. 1 3 P 17. 6 17. 6 17. 3 ca/P 2.2 2. 1 2. 0 Grupo 1---------------------------------------------- Ca 34. 6 32. 5 31. 5 6 P 17. 6 18. 1 17. 8 Ca/P 2. 0 1. 8 1. 8 Ca 37. 6 38. 7 39. 6 3 P 18. 3 17. 5 16. 6 Ca/P 2. 0 2. 2 2. 4 Grupo 2 ----------------------------------------------------------- Ca 39. 0 39. 2 42. 1 6 P 16. 8 16. 7 13. 7 Ca/P 2. 3 2. 3 3. 2 Ca 38. 5 37. 9 37. 9 3 P 17.8 18.2 18. 3 Ca/p 2.2 2. 1 2. 1 Grupo 3---------------------------------------------- Ca 37. 9 37. 9 37. 4 6 P 18. 3 18. 3 18. 7 Ca/P 2. 1 2. 1 2. 0

En la Tabla 1 se muestran los resultados analíticos obtenidos (porcentaje en masa), así como la proporción Ca/P calculada. Los resultados más significativos se dan en la zona de dentina fondo, que son los únicos que se comentan aqui.

Los resultados con el Grupo 1 ilustran el comportamiento de un diente en un proceso normal de caries : la relación Ca/P de la dentina fondo disminuye desde 2. 2 (diente normal inicial) hasta 1. 8 al cabo de 6 meses, lo que indica que ha tenido lugar una descalcificación.

Los resultados con el Grupo 2 ilustran que, con el relleno estándar de hidróxido calcico, la dentina sufre una sobrecalcificación : la relación Ca/P pasa desde 2. 2 (diente normal inicial) hasta 3. 2 al cabo de 6 meses.

Estudios morfológicos de los dientes finales han mostrado que lo que se produce es una sobrecalcificación pasiva del tejido de la dentina que conlleva cambios regresivos en la pulpa (p. ej. esclerosis), con efectos negativos.

Los resultados del Grupo 3 ilustran que, con el relleno objeto de la presente invención, la composición de la dentina no es significativamente distinta al comienzo y al final del tratamiento de la caries, lo que indica que ha tenido lugar una remineralización adecuada del tejido de la dentina que, en la práctica, signifia una regeneración de la misma.

Ejemplo 3 : Ensavo comparativo de microdureza tras el tratamiento de caries en monos Otro grupo de monos fue sometido a un tratamiento

análogo al del Ejemplo 2 para determinar la microdureza de la dentina del fondo, mediante una técnica convencional. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 2. La microdureza del control (40 kg/mm2 en un diente normal inicial) es la correspondiente a la dentina central. Los resultados del Grupo 3 muestran que con el uso del material de relleno del Ejemplo 1 la microdureza del fondo de la cavidad es la más alta de todas, y presenta la mayor velocidad de crecimiento al principio del tratamiento.

Tabla 2 : Microdureza del fondo de la cavidad tras el tratamiento de caries profundas en monos.

Objeto estudio Tiempo (meses) Microdureza (kg/mm2) Diente normal---40 Caries sin 3. 5 29 tratamiento 6. 0 23 2. 5 31 Grupo 1 3. 5 50 6. 0 50 2. 5 52 Grupo 2 3. 5 64 6. 0 61' 2. 5 57 Grupo 3 3. 5 67 6. 0 60