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Title:
MEDICAL OR THERAPEUTIC APPLICATION OF A COMPOSITE MATERIAL OF RUTHENIUM WITH A NITROSYL LIGAND
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2013/083921
Kind Code:
A1
Abstract:
A medical or therapeutic application of a composite material of ruthenium with a nitrosyl ligand. Application for a medical or therapeutic treatment of a composite material of ruthenium with a nitrosyl ligand irradiated in a spectral range capable of releasing the nitrosyl ligand, i.e., the ultraviolet or visible or near-infrared spectral range.

Inventors:
MALFANT ISABELLE (FR)
CORMARY BENOIT (FR)
Application Number:
FR2012/052815
Publication Date:
June 13, 2013
Filing Date:
December 05, 2012
Export Citation:
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Assignee:
CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - CNRS (3 rue Michel-Ange, Paris, F-75016, FR)
International Classes:
C07F15/00; A61K41/00
Domestic Patent References:
WO2010081977A1
WO2010081977A1
Other References:
CORMARY B. ET AL.: "New Photochromic Xerogels Composites Based on Nitrosyl Complexes", J SOL-GEL TECHNOL, vol. 52, 1 January 2009 (2009-01-01), pages 19 - 23, XP002679200
SCHANIEL D. ET AL.: "Photogeneration of two metastable NO linkage isomers with high populations of up to 76% in trans-[RuCl(py)4(NO)][PF6]2.1/2H2O", PHYSICAL CHEMISTRY CHEMICAL PHYSICS, vol. 9, 30 May 2007 (2007-05-30), pages 3717 - 3724, XP002679201
Attorney, Agent or Firm:
DERAMBURE CONSEIL (52 rue de la Victoire, Paris, F-75009, FR)
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Claims:
REVENDICATIONS

1. Matériau composite de ruthénium à ligand nitrosyle propre à libérer le ligand nitrosyle lorsqu'il est irradié dans une gamme spectrale de l'ultraviolet ou du visible, pour son utilisation dans un traitement médical ou thérapeutique, ledit matériau comprenant un complexe photochrome de ruthénium à ligand nitrosyle de formule : o [Ru(NO)X(py-R)4]Y2, [Ru(NO)X(py-RR')4]Y2, [Ru(NO)X(py-RR'R")4]Y2 ou [Ru(NO)X(py)4]Y2 où :

py désigne la pyridine et Ru le ruthénium,

- X est choisi dans la famille comprenant Cl, Br, OH,

- Y est choisi dans la famille comprenant Cl, Br, BF4, PF6,

- R, R', R" est choisi dans la famille comprenant l'hydrogène, les groupements alkyle, les groupements alcool, les groupements aldéhyde, les groupements cétone, les groupements ester, les groupements éther, les groupements aminé, les groupements amide et les groupements halogénés,

o ou de formule [RuCI(NO)(py)4](PF6]2.1/2H20. 2. Matériau composite de ruthénium à ligand nitrosyle propre à libérer le ligand nitrosyle lorsqu'il est irradié dans une gamme spectrale du proche infrarouge, pour son utilisation dans un traitement médical ou thérapeutique, ledit matériau comprenant un complexe photochrome de ruthénium à ligand nitrosyle de formule :

o [Ru(NO)X(py-R)4]Y2, [Ru(NO)X(py-RR')4]Y2, [Ru(NO)X(py-RR'R")4]Y2 ou [Ru(NO)X(py)4]Y2 où :

py désigne la pyridine et Ru le ruthénium,

- X est choisi dans la famille comprenant Cl, Br, OH,

- Y est choisi dans la famille comprenant Cl, Br, BF4, PF6,

R, R', R" est choisi dans la famille comprenant l'hydrogène, les groupements alkyle, les groupements alcool, les groupements aldéhyde, les groupements cétone, les groupements ester, les groupements éther, les groupements aminé, les groupements amide et les groupements halogénés,

o ou de formule [RuCI(NO)(py)4](PF6]2.1/2H20.

3. Matériau composite de ruthénium à ligand nitrosyle pour son utilisation dans un traitement médical ou thérapeutique selon la revendication 1 ou 2, propre à être irradié dans une gamme spectrale de l'ultraviolet ou du visible ou du proche infrarouge et à libérer le ligand nitrosyle de façon locale et photocontrôlée.

4. Matériau composite de ruthénium à ligand nitrosyle, pour son utilisation dans un traitement médical ou thérapeutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, réalisé par un procédé sol-gel avec :

comme précurseur un alkoxysilane,

■ une matrice de silice, et

un complexe photochrome de ruthénium à ligand nitrosyle un complexe de formule :

o [Ru(NO)X(py-R)4]Y2, [Ru(NO)X(py-RR')4]Y2[Ru(NO)X(py-RR'R")4]Y2 ou [Ru(NO)X(py)4]Y2 où :

py désigne la pyridine et Ru le ruthénium,

- X est choisi dans la famille comprenant Cl, Br, OH,

- Y est choisi dans la famille comprenant Cl, Br, BF4, PF6,

R, R', R" est choisi dans la famille comprenant l'hydrogène, les groupements alkyle, les groupements alcool, les groupements aldéhyde, les groupements cétone, les groupements ester, les groupements éther, les groupements aminé, les groupements amide et les groupements halogénés,

o ou de formule [RuCI(NO) (py)4][ PF6] 2.1/2H20. 5. Matériau composite de ruthénium à ligand nitrosyle, pour son utilisation dans un traitement médical ou thérapeutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle l'alkoxysilane est sélectionnée dans le groupe comprenant le tétraméthoxyorthosilane - TMOS -, le vinyltriéthoxysilane - VTES -, le tétraéthoxyorthosilane - TEOS -, ou des alkoxydes M(OR)x, où M est un métal et R un groupement alkyle.

6. Matériau composite de ruthénium à ligand nitrosyle, pour son utilisation dans un traitement médical ou thérapeutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 réalisé avec une matrice biocompatible, en particulier d'amidon ou d'agar-agar, et comme complexe photochrome de ruthénium à ligand nitrosyle un complexe de formule :

o [Ru(NO)X(py-R)4]Y2, [Ru(NO)X(py-RR')4]Y2, [Ru(NO)X(py-RR'R")4]Y2 ou [Ru(NO)X(py)4]Y2 où :

py désigne la pyridine et Ru le ruthénium,

- X est choisi dans la famille comprenant Cl, Br, OH,

- Y est choisi dans la famille comprenant Cl, Br, BF4,

R, R', R" est choisi dans la famille comprenant l'hydrogène, les groupements alkyle, les groupements alcool, les groupements aldéhyde, les groupements cétone, les groupements ester, les groupements éther, les groupements aminé, les groupements amide et les groupements halogénés.

7. Composition pharmaceutique comprenant le matériau composite de ruthénium à ligand nitrosyle tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 , 4 à 6 et un excipient pharmaceutiquement acceptable.

8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimé, gélule ou patch.

Description:
Application médicale ou thérapeutique d'un matériau composite de ruthénium à li and nitrosyle

L'invention est relative à l'application pour un traitement médical ou thérapeutique d'un matériau composite de ruthénium à ligand nitrosyle.

L'on connaît déjà les applications thérapeutiques de la molécule NO concernant nombre de processus physiologiques, tels que la neurotransmission et la destruction de cellules cancéreuses. C'est ainsi que Robert F. Furchgott, Ferid Murad et Louis J. Ignarro se sont vu attribuer le prix Nobel de Médecine et de Physiologie 1988 pour avoir établi le rôle décisif de NO dans la physiologie cardiovasculaire. Et l'on sait que si NO a un rôle anti apoptotique, il a également un rôle pro apoptotique.

L'invention vise à permettre de tirer un meilleur parti du rôle de NO dans le domaine médical ou thérapeutique.

Le document WO 2010/081977 décrit un procédé sol-gel de production d'un matériau composite photochrome, un tel matériau composite photochrome ainsi réalisé, et l'application d'un tel matériau comme média à mémoire optique de haute qualité, notamment capacité.

L'invention repose sur le constat surprenant qu'un tel matériau ou un matériau dérivé pouvait également être appliqué pour un traitement médical ou thérapeutique fondé sur le rôle de NO.

L'invention a donc pour objet un matériau composite de ruthénium à ligand nitrosyle propre à libérer le ligand nitrosyle lorsqu'il est irradié dans une gamme spectrale, pour son utilisation dans un traitement médical ou thérapeutique, du corps humain ou animal. Comme décrit plus en détail ci-dessous, ledit matériau composite de ruthénium à ligand nitrosyle comprend un complexe photochrome de ruthénium à ligand nitrosyle de formule :

o [Ru(NO)X(py-R) 4 ]Y 2 , [Ru(NO)X(py-RR') 4 ]Y 2 , [Ru(NO)X(py-RR'R") 4 ]Y 2 ou [Ru(NO)X(py) 4 ]Y 2 où :

py désigne la pyridine et Ru le ruthénium,

- X est choisi dans la famille comprenant Cl, Br, OH,

- Y est choisi dans la famille comprenant Cl, Br, BF 4 , PF 6 ,

R, R', R" est choisi dans la famille comprenant l'hydrogène, les groupements alkyle, les groupements alcool, les groupements aldéhyde, les groupements cétone, les groupements ester, les groupements éther, les groupements aminé, les groupements amide et les groupements halogénés,

o ou de formule [RuCI(NO)(py)4](PF6]2. 1 / 2 H20.

Selon une mise en oeuvre, le matériau composite de ruthénium à ligand nitrosyle est propre à libérer le ligand nitrosyle de façon locale et photocontrôlée lorsqu'il est irradié dans une gamme spectrale, telle que la gamme spectrale de l'ultraviolet et du visible ou celle du proche infrarouge. Selon une mise en œuvre, le matériau composite de ruthénium à ligand nitrosyle est en solution.

Selon une mise en œuvre possible, le matériau composite de ruthénium à ligand nitrosyle est irradié dans la gamme spectrale de l'ultraviolet et du visible, c'est-à- dire dans une gamme de longueur d'ondes comprise entre 300 nm et 700 nm. Selon une autre mise en œuvre possible, le matériau composite de ruthénium à ligand nitrosyle est irradié dans la gamme spectrale du proche infrarouge, c'est-à-dire dans une gamme de longueur d'ondes comprise entre 700 nm et 1 100 nm.

Selon une première mise en œuvre possible, le matériau composite de ruthénium à ligand nitrosyle est réalisé par un procédé sol-gel avec :

comme précurseur un alkoxysilane,

une matrice de silice, et

· un complexe photochrome de ruthénium à ligand nitrosyle un complexe de formule :

o [Ru(NO)X(py-R) 4 ]Y 2 , [Ru(NO)X(py-RR') 4 ]Y 2 , [Ru(NO)X(py-RR'R") 4 ]Y 2 ou [Ru(NO)X(py) 4 ]Y 2 où :

py désigne la pyridine et Ru le ruthénium,

- X est choisi dans la famille comprenant Cl, Br, OH,

- Y est choisi dans la famille comprenant Cl, Br, BF 4 , PF 6 ,

- R, R', R" est choisi dans la famille comprenant l'hydrogène, les groupements alkyle, les groupements alcool, les groupements aldéhyde, les groupements cétone, les groupements ester, les groupements éther, les groupements aminé, les groupements amide et les groupements halogénés,

o ou de formule [RuCI(NO)(py) 4 ](PF 6 ) 2 . 1 / 2 H 2 0. Selon une mise en œuvre, l'alkoxysilane est sélectionné dans le groupe comprenant le tétraméthoxyorthosilane - TMOS -, le vinyltriéthoxysilane - VTES -, le tétraéthoxyorthosilane - TEOS -, ou des alkoxydes M(OR)x, où M est un métal et R un groupement alkyle.

Selon une seconde mise en œuvre possible, le matériau composite de ruthénium à ligand nitrosyle est réalisé avec une matrice biocompatible, en particulier d'un polysaccharide tel que l'amidon (glucane) ou l'agar-agar (galactane), et l'on sélectionne comme complexe photochrome de ruthénium à ligand nitrosyle un complexe de formule [Ru(NO)X(py-R) 4 ]Y 2 , [Ru(NO)X(py-RR') 4 ]Y 2 , [Ru(NO)X(py-RR'R") 4 ]Y 2 ou [Ru(NO)X(py) 4 ]Y 2 où :

py désigne la pyridine et Ru le ruthénium,

- X est choisi dans la famille comprenant Cl, Br, OH,

- Y est choisi dans la famille comprenant Cl, Br, BF 4 ,

R, R', R" est choisi dans la famille comprenant l'hydrogène, les groupements alkyle, les groupements alcool, les groupements aldéhyde, les groupements cétone, les groupements ester, les groupements éther, les groupements aminé, les groupements amide et les groupements halogénés. Par « biocompatible », l'on entend qui peut être reçu par le corps humain sans dommage. Des matrices de polysaccharide tel que l'amidon (glucane) ou l'agar-agar (galactane) présentent l'avantage d'être en outre biodégradable.

Un matériau tel que celui mis en œuvre pour l'application comme traitement médical ou thérapeutique est un matériau composite de ruthénium à ligand nitrosyle irradié dans une gamme spectrale propre à libérer le ligand nitrosyle.

Dans le cas d'une réalisation par un procédé de type sol-gel, selon la première mise en œuvre envisagée, il est fait expressément référence au document WO 2010/081977, déjà cité, qui décrit un tel procédé.

La méthode sol-gel comporte les étapes successives suivantes: Hydrolyse,

- Condensation ou, autrement désignée, polymérisation ou gélification,

- Séchage. Dans le cas de seconde mise en œuvre envisagée avec une matrice biocompatible, l'on réalise les étapes de dissolution de la matrice biocompatible, de dispersion du complexe photochrome, de disposition dans un contenant, de séchage où l'on sélectionne la température et la durée, pour que dans la matrice réalisée, selon la forme du contenant, le complexe photochrome de ruthénium à ligand nitrosyle, à l'état cristallin et sous forme de nanoparticules, soit inséré dans les nanopores de la matrice.

Comme indiqué, selon les deux mises en œuvre envisagées, l'on sélectionne comme matrice, une matrice de silice ou une matrice biocompatible, en particulier d'amidon ou d'agar-agar.

En combinaison, et dans le cas d'une matrice de silice, l'on sélectionne comme complexe photochrome de ruthénium à ligand nitrosyle un complexe de formule :

o [Ru(NO)X(py-R) 4 ]Y 2 , [Ru(NO)X(py-RR') 4 ]Y 2 , [Ru(NO)X(py-RR'R") 4 ]Y 2 ou [Ru(NO)X(py) 4 ]Y 2 où :

py désigne la pyridine et Ru le ruthénium,

- X est choisi dans la famille comprenant Cl, Br, OH,

- Y est choisi dans la famille comprenant Cl, Br, BF 4 , PF 6 ,

- R, R', R" est choisi dans la famille comprenant l'hydrogène, les groupements alkyle, les groupements alcool, les groupements aldéhyde, les groupements cétone, les groupements ester, les groupements éther, les groupements aminé, les groupements amide et les groupements halogénés,

o ou de formule [RuCI(NO)(py) 4 ](PF 6 ] 2 . 1 /2H 2 0. Dans le cas d'une matrice biocompatible, l'on sélectionne comme complexe photochrome de ruthénium à ligand nitrosyle un complexe de formule [Ru(NO)X(py-R) 4 ]Y 2 , [Ru(NO)X(py-RR') 4 ]Y 2 , [Ru(NO)X(py-RR'R") 4 ]Y 2 ou [Ru(NO)X(py) 4 ]Y 2 où :

py désigne la pyridine et Ru le ruthénium,

- X est choisi dans la famille comprenant Cl, Br, OH,

- Y est choisi dans la famille comprenant Cl, Br, BF 4 ,

R, R', R" est choisi dans la famille comprenant l'hydrogène, les groupements alkyle, les groupements alcool, les groupements aldéhyde, les groupements cétone, les groupements ester, les groupements éther, les groupements aminé, les groupements amide et les groupements halogénés. Les groupements alkyle comprennent par exemple les alkyles ayant 1 à 4 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, tels que le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, l'iso-propyle, ou le n-butyle.

Les groupements alcool comprennent par exemple -OH ou les chaînes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbones substitués par un ou plusieurs groupes -OH.

Les groupements aldéhyde comprennent par exemple -COH ou les chaînes alkyles ayant 1 à 4 atomes de carbones substitués par un ou plusieurs groupes -COH. Les groupements ester comprennent par exemple -COR-ι , où R-ι est un alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbones.

Les groupements éther comprennent par exemple -OR-ι , où R-ι est un alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbones.

Les groupements aminé comprennent par exemple -NH 2 , -NHR-ι ou -NR-|R 2 où R-ι et R 2 sont indépendamment des alkyles ayant 1 à 4 atomes de carbones.

Les groupements amide comprennent par exemple -CONH 2 , -CONHR-ι ou -CONR-|R 2 où R-ι et R 2 sont indépendamment des alkyles ayant 1 à 4 atomes de carbones.

Les groupements halogénés comprennent par exemple le chlore, le brome, l'iode ou le fluor ou les chaînes alkyles ayant 1 à 4 atomes de carbones substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, tels que le chlore, le brome, l'iode ou le fluor.

La pyridine py, la pyridine monosubstituée py-R, la pyridine bisubstituée py-RR' et la pyridine tri substituée py-RR'R" peuvent être illustrées par les structures schématiques suivantes :

Pyridine

Pyridine monosubstituée py-R

Pyridine bisubstituée py-RR'

Pyridine tri substituée py-RR'R'

Dans une réalisation du procédé selon la première mise en œuvre et le procédé sol-gel, l'on met en œuvre, comme précurseur, le tétraméthoxyorthosilane - TMOS -. Dans d'autres réalisations possibles, l'on met en œuvre le vinyltriéthoxysilane - VTES -, voire le tétraéthoxyorthosilane - TEOS -, ou plus généralement des alkoxydes M(OR)x, où M est un métal, tel que l'aluminium ou le titane, x un nombre entier pouvant aller jusqu'à 4, et R un groupement alkyle (ayant 1 à 4 atomes de carbone), fonctionnellement équivalents. Comme indiqué, l'on a mis en évidence, de façon surprenante, qu'un matériau composite de ruthénium à ligand nitrosyle tel que précédemment décrit, une fois irradié dans une gamme spectrale propre à libérer le ligand nitrosyle pouvait avoir des applications pour un traitement médical ou thérapeutique fondé sur le rôle de NO. Le traitement médical ou thérapeutique comprend par exemple :

le traitement des maladies cardiovasculaires, tels que l'infarctus.

le traitement de cancers, tels que les cancers de la peau.

le traitement de maladies oculaires, telles que la dégénérescence maculaire. Plus spécialement, le matériau composite de ruthénium à ligand nitrosyle est irradié dans une gamme spectrale propre à libérer le ligand nitrosyle de façon locale et photocontrôlée, par exemple dans la gamme spectrale de l'ultraviolet ou du visible, c'est-à- dire dans une gamme de longueur d'ondes comprise entre 300 nm et 700 nm.

Selon une autre mise en oeuvre possible, le matériau composite de ruthénium à ligand nitrosyle est irradié dans la gamme spectrale du proche infrarouge, c'est-à-dire dans une gamme de longueur d'ondes comprise entre 700 nm et 1 100 nm.

Le traitement médical ou thérapeutique peut être mis en œuvre par photothérapie dynamique. On peut ainsi soit administrer le matériau composite de ruthénium à ligand nitrosyle par voie orale, soit l'appliquer de façon percutanée, puis on irradie la zone à traiter avec un rayonnement approprié de façon à libérer localement le ligand nitrosyle.

D'autre part, selon une mise en œuvre possible, le matériau composite de ruthénium à ligand nitrosyle employé pour l'application médicale ou thérapeutique considérée est en solution.

L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant le matériau composite de ruthénium à ligand nitrosyle tel que définit précédemment et un excipient pharmaceutiquement acceptable. La composition pharmaceutique peut se présenter sous diverses formes, par exemple sous la forme d'un comprimé ou d'une gélule ou bien d'un patch.

La dose administrée dépendra bien entendu de l'application thérapeutique envisagée et du patient à traiter. La composition pharmaceutique administrée comprendra une quantité suffisante de matériau composite de ruthénium à ligand nitrosyle pour permettre de libérer localement une quantité thérapeutiquement efficace de NO. La quantité de NO libérée localement peut être contrôlée par la longueur d'onde et la durée de l'irradiation. On peut mesurer la quantité de NO libérée par exemple à l'aide d'une électrode NO, du test de Grieff ou bien du test Co TPP, et ajuster ainsi la longueur d'onde appropriée pour que le matériau libère NO.