Die Erfindung bezieht sich auf Arzneizubereitungen oder Gebinde, die zur Be¬ handlung von degenerativen HirnleistungsStörungen wie Gedächtnisschwäche, zunehmender Verlust früherer intellektueller Fähigkeiten, Veränderung der Persönlichkeit, Wortfindungsstörungen, Störungen der räumlichen und zeit¬ lichen Orientierung, Schwindel, Nachlassen der Kontrolle der Körperfunktionen ect. sowie zur Behandlung der Alzheimerschen Krankheit, der senilen Demenzen vom Alzheimerschen Typ (SDAT), der degenerativen Enzephalopathien und der Störungen im cholinergen System bestimmt sind.

Der gegenwärtige Stand der Therapie dieser Krankheitsgruppe wird in einem Referat von A.Barocca, "Nootropicatherapie"(Fortschritte der Medizin,108. Jahrgang (1990) S.179-180), zutreffend zusammengefaßt. Das Referat bezieht sich auch auf den Bericht des Bundesgesundheitsamtes "Hirnleistungsstörungen im Alter" (siehe Anlage). Nootropica sind Stoffe wie Co-Dergocrinmelisat, Pyritinol, Piracetam und Nicergolin, die eine Steigerung der Hirndurch¬ blutung, der Sauerstoff- und Glucoseutilisation bewirken. Eine spezielle Wirkung auf die degenerativen Erkrankungen vom Alzheimerschen Typ haben sie nicht. Daß die Behandlung von Demenzprozessen unbefriedigend ist, ergibt sich auch aus den Standardwerken. In H.G.Mertens und R.Rohkamm "Therapie neurologischer Krankheiten und Syndrome "(Stuttgart und New York 1990) S.589, werden sowohl die senilen Demenzen vom Alzheimerschen Typ als auch der Morbus Alzheimer zu den causal nicht therapierbaren Demenzen gezählt. Im Handbuch "Psychiatrie der Gegenwart", herausgegeben von K.P.Kisker u.a. (Berlin, Heidelberg, New York usw. 1989, 8.Band, Alterspsychiatrie, bearbeitet von D.Cooper, S.192) wird estgestellt, daß für diese Krankheitsgruppe keine spezifischen Therapiemaßnahmen zur Verfügung stehen.

Auch im Jahre 1990 ist die Einschätzung der Nootropica die gleiche wie die des Deutschen Bundesgesundheitsamtes im Jahre 1986. Nach Ansicht führender deutscher Neurologen (S.Hoyer, Heidelberg; H.-J.Möller, Bonn; S.Kanowski, Berlin) gelten die Empfehlungen der vom Bundesgesundheitsamt beauftragten Koimiission von 1986 nach wie vor. (Die Neue Ärztliche Nr.96 vom 22.05.1990, 3.7).

Der gegenwärtige Stand der w i s s e n s c h a f t l i c n e n Entwicκlung i der Therapie der Hirnleistungsstörungen vom Alz- heimerschen Typ ist von der Er kenntnis bestimmt, daß bei dieser Krankheitsgruppe eine Störung im cholinerge System vorliegt. Daher wird versucht, die Produktion von Acetylcholin durch Gab bestimmter Aminosäuren anzukurbeln, die als Vorstufen des Acetylcholins bekann sind (es liegen folgende Patente vor: US-Patent Nr. 95202 vom 16.05.83 und au dieser Basis europäisches Patent Nr.0125900A1 , sowie ein weiteres Patent PCT, ¥ 85/03869 ("Method of treating memory of the eiderly") mit Aminosäuren und Magne sium. Auch der Erfinder hat sich vor drei Jahren mit dem Problem, die Acetylcho linproduktion durch Beeinflussung der Amino- säurenvorstufen zu verbessern, be schäftigt. Dabei fiel ihm auf, daß im Stoffwechsel zahlreicher Aminosäuren, di für die Acetylcholinproduktion wichtig sind, Pyridoxalphosphat (PALP = Vitami B6) eine bedeutende Rolle spielt. Auch das Pyritinol, das schon weiter oben er wähnt worden ist, ist ein Vitamin-B6-Abkömmling. Ein Ergebnis hat der Erfinde jedoch bei seinen klinischen Untersuchungen an dieser Krankheitsgruppe weder be der parenteralen noch bei der oralen Verabreichung erzielen können.

Ein weiterer Weg, die Acetylcholinproduktion zu beeinflussen, besteht darin, de Abbau der Substanz zu verzögern oder zu verhindern. Dies geschieht durch Anti cholinesterasen wie z.B. Physostigmin (Eserin und Derivate) oder Tetrahydroami noacridin = THA, das von dem amerikanischen Neurophysiologen William Koopma Summers vorgeschlagen wurde. Eine Studie über dieses Medikament wurde von de amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) schon nach zwei Monaten ge stoppt, weil bei 20% der THA-Behandelten Zeichen von Leberschäden aufgetrete waren. Inzwischen darf das Mittel jedoch im Rahmen einer Studie unter Federfüh rung des National Institut of Aging (NIA) weiter erprobt werden (Science 239, Seite 969, 1988).

Das Modell von der Alzheimerschen Krankheit als Produktionsstörung im Acetylcho linstoffWechsel hat jedoch auch einen schwerwiegenden t h e o r e - t i s c h n Mangel: es kann einige gesicherte Ergebnisse der Alzheimer- forschung nich erklären. Zu diesen Ergebnissen gehören:

. Das regelmäßige Auftreten von erheblichen A l u m i n i u m m e n g e n in den Alzheimerschen Plaques (J.Edwardson, Medical Research Council Neuroen docrinology Unit, Newcastle; New Scientist 109:23, 1986: Candy, J.M. , LanceT I, 3.354, 1986). Edwardson fand in Tierversuchen, daß bei Calciummangel meh Aluminium aus der Nahrung aufgenommen und im Gehirn eingelagert wird. Darau folεerτ er einen komDensaτorischen Mechanismus zwischen Aluminium und Calciu

n αerr. iinne, da.;, vermenrτ Aluminium aufgenommen wird, wenn Calcium ehl ^*- ...

Einen derartigen kompensatorischen Mechanismus zwischen zwei Elementen, .iedoch zwischen Magnesium und Aluminium, nimmt auch Crapper an (Crapper, D.H.. Quittcaτ S. , Krishnan S.S. et al. : intranuclear aluminium contenτ in Alzheimers disease, dialysis enzephalopathy and experi ental aluminium enzep- halopathy, Acta Neuropathologica 1980, 50, S.19-24.

2. Im Gehirn von Alzheimerpatienten findet man mit zunehmender Erkrankung im¬ mer größere Mengen von Amyloid. Die Struktur dieses A yloids wurde erst seit 1985 durch K.Beyreuther, Köln (jetzt Heidelberg) und C.Masters, Perth, aufge¬ klärt. Es handelt sich um ein Peptid aus 42-43 Aminosäuren, das als A4 be¬ zeichnet wird. Dieses Peptid ist identisch mit dem Mole- külteil eines Memb- ranrezepτors in der Nervenzelle (J.Kang: Nature 325; Seite 733-736, 1987). Was hat diese Rezeptorenzerstörung der Nervenzell- membran mit einer Produk- tionsstörung im Acetylcholinstoffwechsel zu tun?

3. Die Alzhei ersche Krankheit schädigt zuerst das Kurzzeitgedächtnis (Short Time Memory = STM). Es wird angenommen, daß im Gegensatz zum Langzeitgedächt¬ nis, das mit dem Aufbau neuer Proteinstrukturen in den Nervenzellen arbeitet, das Kurzzeitgedächtnis mit der Depolarisation und Hyperpolarisation der Ner¬ venzellmembranen zu tun hat (G.Lynch, J.L.McGaugh, N.M.Weinberger, Neurobio- logy of learning and memory, S.276, New York und London 1984; C.D.Woody, Me¬ mory, Learning and higher function, New York, Heidelberg, Berlin, 1982; M.Schwarz, physio- logische Psychologie, Weinheim und Basel 1980, Seite 399).

-. In dem zuletzt genannten Buch wird auf Seite 380 ff. über "cholinerge Pro¬ sesse" referiert. Aus den zahlreichen Arbeiten geht hervor, daß eine a l l e i n i g e Störung des Abbaus oder Aufbaus des Acetylcholins nicht für eine Störung des Kurzzeitgedächtnisses verantwortlich gemacht werden kann. Bei ei¬ ner krankhaften Störung des Gedächtnisses müssen also außer der Störung im Acetylcholinstoffwechsel weitere Faktoren hinzutreten.

Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß die bisherigen Versucne, allein auf der Basis der Beeinflussung des Acetylcholinstoffwechsels eine Besserung demen- er Syndrome nerbeizuführen, keinen nennenswerten Erfolg gebracht haben. Es gibt aucn kein Modell, das die verschiedenen unbestrittenen Forschungsergebnisse mit¬ einander verbinden könnte. Demnacn ist ein Versuch mit einem Paradigmenwechsel

Hier will die Erfindung Abhilfe schaffen. Die Erfindung, wie sie in den Ansprü chen gekennzeichnet ist, löst die Aufgabe, ein Arzneimittel für die verschiede nen weiter oben angeführten Demenzprozesse zu finden, durch eine e l e k t r o h y s i o l o g i s c h e Betrachtungsweise des Problems, als deren Ergebni sich Bor, Borverbindungen - insbesondere bororganische Verbindungen - Borkomple xe und anionische Trägerstoffe (= Carrier) ergeben.

Gleichzeitig ist die elektrophysiologische Betrachtungsweise imstande, ein Modell zu liefern, das den erhöhten Aluminiumgehalt, das Auftreten von Zell- wandaminosäuren in den Ablagerungen, die Störungen im cholinergen System bei den dementiellen Störungen vom Alzheimerschen Typ mit dem "elektrischen" Funktionieren des Kurzzeitgedächtnisses (STM) in Verbindung bringt.

1. Für das Aluminium wurden weiter oben zwei Verdrängungs- oder Konkurrenz¬ hypothesen referiert, wobei sich die eine Hypothese auf Calcium und die andere auf Magnesium bezieht. Der zugrunde liegende Mechanismus, nämlich die gegenseitige Verdrängung von Stoffen oder die Konkurrenz von Stoffen um einen Rezeptor, ist im Organismus physiologisch und pathologisch (Ver¬ giftungen) sehr häufig anzutreffen. Jedoch sind Magnesium und Calcium dem Aluminium bei e l e k t r o p h y s i o l o g i s c h e r Betrach¬ tungsweise n i c h besonders ähnlich. Diese Ähnlichkeit hängt von der Elektronenkonfiguration der Elemente vor allem in der äußeren Schale ab; in dieser Beziehung sind sich Aluminium und B o r am ähnlichsten. Eben wegen dieser Ähnlichkeit in der Elektronenkonfiguration der äußeren Schale gehören diese beiden Elemente auch in eine Gruppe des Periodensystems.

Bor und Borverbindungen spielen derzeit in der Medizin eine völlig unter¬ geordnete Rolle. Früher waren derartige Verbindungen als Desinfizientien bekannt; nachdem jedoch percutane Vergiftungen beschrieben worden waren, wurden diese Stoffe verboten. Gegenwärtig spielen lediglich Borisotope bei der Behandlung von Gliomen eine Rolle (W.F.Harkness, Basic Life Science, Band 50, S. 9-51 ,1989).

Ob Bor ein e s s e n t i e l l e s Spurenelement für den Säugetierorganis¬ mus ist, war bis vor kurzer Zeit umstritten. Dies hängt auch damit zusammen, daß die technischen Möglichkeiten der Messung von Spurenelementen bis in die neueste Zeit zu ungenau waren, um stabile Ergebnisse zu erzielen. . Erst bei den neueren massenspektromeτrischen Methoden unter Zuhilfenahme der Neutronenirradiation (W.B.Clarke, C.B.Webber, M.Koekebakker und R.D. Barr, J.Lab.Clin.Med. ,Volume 109 (1987) S.155-158) hat sich ergeben, daß sich der Organismus konsequent bemüht, einen stabilen Borspiegel von 80-100 ng pro Gramm Feuchtgewicht im Blut aufrecht zu erhalten.

Dies ist ganz anders als beim Aluminium, dessen Aufnahme der Körper konsequenz zu vermeiden sucht. Nachdem es gelungen war, eine konsequent borfreie Diät herzustellen, haben sich Hinweise ergeben, daß auch für das Säugetier Bor ein essentielles Spurenelement ist (C.Minoia; C.Gregotti; A.Di Nucci; S.M.Candura; M.Tonini; L.Manzo, in G.Ital.Med. Lav.,9 (3-4) 119-124 (1987). Gemessen an der täglichen Urinausscheidung ist der Borumsatz mit 3,7 mg pro Tag relativ hoch (wissenschaftliche Tabellen Geigy, Basel 1977, Seite 56).

2. Die Weiterführung der elektrophysiologischen Betrachtimgsweise ergibt, daß sowohl Cholin als auch Acetylcholin positiv geladen, also Kationen sind. Das ist bekannt, hat aber bei den Ansätzen zur Lösung der dementieilen Probleme bisher keine Rolle gespielt. Da ein wesentlicher Mechanismus der ZNS-Tätigkeit der Ionenaustausch durch die Zellmembran ist, legt die Ioneneigenschaft des Acetylcholins sofort den Gedanken nahe, daß es sich hier nicht um ein P r o d u k t i o n s - , sondern um ein T r a n s p o r t problem handelt.

Das Acetylcholin wird in der präsynaptischen Vesikel gespeichert, und nun nicht einfach nach dem Konzentrationsgefälle, sondern auf bestimπte Signale hinβabgegeben; die Steuerung kann entweder durch Änderung des elektri¬ schen Widerstandes in der Zellmembran - also durch Änderungen der Poten¬ tialdifferenz zwischen außen und innen - oder durch die Einschaltung von Trägerstoffen erfolgen .

3. Wenn es richtig ist, daß sich die Ablagerungen bei der Alzheimerschen Krankheit zum Teil aus den Überresten von Zellwandbestandteilen zusammen¬ setzen, so haben wir einen weiteren Hinweis darauf, daß es sich bei der Alzheimerschen Krankheit zumindestens teilweise um ein Transportproblem durch die Zellmembran handelt.

4. Einen Hinweis in dieselbe Richtung erhalten wir durch die weiter oben zitierten Untersuchungen zur Arbeitsweise des Kurzzeitgedächtnisses. Es wird dargelegt, daß das SMT mit Depolarisierungen und Hyperpolari- sierungen der Zellmembran arbeitet, und daß die Acetylcholinproduktion nicht der einzige limitierende Faktor für das Funktionieren des Gedächt¬ nisses sein kann.

Diese vier Überlegungen führen zur Suche nach einer a n i o n i s c h e n Substanz, die mit Acetylcholin reagieren kann und ihren Transport durch die Zellmembran positiv beeinflußt.

-o- Wegen der hnlichkeit der Elektronenstruktur in der äußeren Schale zwischen Aluminium und Bor, suchen wir eine solche Substanz im Bereich der Borverbindungen. Dabei zeigt sich, daß es mehrere Beziehungen zwischen Acetylcholin und Borverbindungen gibt. So bewirkt die B-Methyl-B-(3-tri- methylammoniopropyl-) borinsäure die stärkste bisher bekannte kompeti- tive Acetylcholinesterasehemπung wegen ihrer Bifunktionalität, Isosterie und der Strukturähnlichkeit mit dem Acetylcholin. Diese Säure wird etwa 10-mal fester an das Enzym gebunden als Acetylcholin (K.A.Koehler, G.P.Hess, Biochemistry 13 (1974) 5345-5350; C.A.82 (1975) Nr.69733-

Ferner spielen das Triarylzyanoborat und andere Tetraarylborate als kat¬ ionenfällende lind lipophile Anionen eine wichtige Rolle in der Cholin- und Acetylcholinforschung. Natriumtetraphenylborat Na_B(0£_l6)^) ist ein her¬ vorragendes Fällungsmittel für Cholin und Cholinester (H.W.Spier, Biochem. Z.322 (1952) 467-470). Mit Tetraphenylborat (=TPB) kann radioaktiv mar¬ kiertes Acetylcholin zur Bestimπung der Cholinacetyltransferase benutzt werden (F.Fonnum, J.Biochem 109 (1968) 389-398).Auch in-vivo-Versuche zur Bestimmung des Acetylcholinumsatzes im Gehirn wurden von P.T.Carroll u.a. unternommen (Biochem.Pharmakol.26 (1977) 397-402). Natriumtetraphenylborat wird auch von offiziellen Arzneibüchern als Reagens für qualitative und quantitative Untersuchungen geführt. In die U.S.Pharmacopoe XVI von 1960 wurde eine 0.02 M-volumetrische Natriumtetraphenylboratlösung erstmals als Arznei-Reagens aufgenommen.

Eine acetylcholinspezifische Flüssigmembran-Elektrode auf Tetraaryl- boratbasis wurde von G.Baum angegeben (Anal.Letters 3, 970,S.105-111.

E.A.Liberman und V.P.Topaly (Biophysica 14,1969, S.452-461 ; Biophysics, USSR,14, 1969, S.477-487; C.A.71, 1969, Nr.56811) leiteten die Unter¬ suchungen zur M e m b r a n p e r m e a b i l i t ä t unter TPB ein. Dabei erwies sich die Membranleitfähigkeit als Funktion der TPB-Konzentra- tion, jedoch nur zwischen 10 und 10 (!). Die Permeabilitätssteigerung der Zellmembran durch TPB, und zwar durch T r a n s p o r t e r ¬ l e i c h t e r u n g , wird auch durch neuere Arbeiten bestätigt (Gallo, R.L.; Wersto, R.P. ; Notter, R.H. ; Finkelstein, J.N.; Arch.Biochem. Bio- phys.(1984) B.235,S. 44-54). An bimolekularen Phosphoxlipidmembranen aus Gehirnsubstanz wurde die Änderung der elektrischen Leitfähigkeit unter Tetraphenylborat geprüft. Dabei wurde in allen Fällen das Leit¬ vermögen der Membran erhöht (E.A.Liberman, V.P.Topaly, L.M.Zofina, Biofizika 15 (1970) S.69-75).

Tetraphenylboraτ-Ionen werden hauptsächlich an der Membranoberfläche adsorbiert und verändern dort die molekulare Organisation. Die Unter¬ suchungen von D.M. argulis (Biofizika 19 (1974) S.155-160) legen die "Carrier" - Eigenschaften des Tetraphenylborates für quaternäre Ammonium¬ basen nahe. Atmende Membranvesikel von Escherichia coli akkumulierten unter dem Einfluß von TPB eine größere Menge von lipidlöslichen quater- nären Ammonium-Kationen (H.Hirata, K.Altendorf, S.M.Harold, Proz.Nat. Acad. der Wissenschaften Sei.U.S. 70 (1973) S.1804-1808). Ferner ist TPB ein geeignetes membrangängiges Anion zur Induktion von Transloka- tionen durch die Zellmembran (V.P.Skulachev, J.Bioenerg.3 ( 972) 3.25-38). Ferner ist TPB ein sehr wirksames Anion zur Hemmung der ATP-Synsthese und des umgekehrten Elektronentransfers in Mitochondrien (H.Meisner, Biochem. Biophys. Acta 218 (1973) S.383-389).

Auch die Leitfähigkeit von Zellplasma ändert sich bei Anwesenheit von TPB (K.Asami, E.A.Liberman u.a. (Membr.Transp.Processes, Band 2, 1978, S.349-357).

Die für unser Problem wichtigsten Arbeiten zum Einfluß des TPB auf cholinerge Rezeptoren der neuromuskulären Umschaltstellen erscheinen seit 1968. Dabei wurde eine V e r d o p p e l u n g der wichtigen Acetylcholineffekte bei einem neuromuskulären Standardtestpräparat gefunden (J.Seifter, G.Guideri, E.Seifter, Eur.J.Pharmakol.Band 3, 1968, S.263). Dabei wurde aber weder eine Blockierung der Cholinesterase gefunden noch ein Einfluß auf die Synthese- und Abbauprozesse des Acetyl- cholins. Zahlreiche Tierversuche an Fröschen, Hühnern, Ratten, Kaninchen und Hunden ergaben folgenden Wirkungsmechanismus: TPB löst primär nicotin- artige und sekundär die muscarinartigen Acetylcholineffekte auf die Mus¬ kulatur aus. Die Ganglien werden kaum beeinflußt. Das Zentralnerven¬ system (ZNS) zeigt nur nicotinähnliche Wirkung nach TPB.

TPB wirkt nicht direkt wie Acetylcholin durch Depolarisierung der post- junktionalen Endplattenmembran, sondern durch eine gesteigerte Acetyl- cholinfreisetzung von den motorischen Nervenendigungen und schwache Anti-Acethylcholinesterasewirkung (I.G.Marshall, Eur.J.Pharmacol.13, 1970, 3.51-54).

TPB greift aber auch an der postsynaptischen Membran an, reagiert dort mit kationischen Stellen, und bewirkt möglicherweise die lokale Ver¬ änderung der Membranpermeabilität. Aufgrund der Versuchsergebnisse wird auch eine Aktivierung cholinerger Rezeptoren durch eine Veränderung bei der Besetzung kationischer und anionischer Bindungsorte diskutiert (G. Guideri, E.Seifter, J.Seifter, Eur.J.Pharmakol.17, 1972, S.253-258).

TPB wirkt auch auf das autonome Nervensystem. Dabei wurde für die Wir¬ kung nicht etwa die Freisetzung von cholinergen Transmittersubstanzen oder die Verhinderung von deren Abbau verantwortlich gemacht, sondern die Veränderung der M e mb r a n a k t i v i t ät und des I o n e n - f 1 u s s e s . Die Membran- oder Rezeptorwirkung des TPBs - statt einer indirekten Wirkung über Acetylcholinfreisetzung oder Acetylcholin- esteraseheπmung - deckt sich mit den Ergebnissen am Skelett- und Herz¬ muskel des Frosches (G.Guideri, J.Seifter, Arch._I_ntern.Ehar_naco.Dyn. Therap.212 (1974) S.302-309).

Z u s am m e n f a s s e n d läßt sich feststellen, daß so umfangreiche experimentelle Untersuchungen zur anionischen Wirkung bororganischer Ver¬ bindungen auf das kationische Acetylcholin vorliegen, daß man sich fragen muß, warum bisher kein Zusaπmenhang von bororganischen Verbindungen und den Störungen des Acetylcholinυmsatzes bei den Krankheiten vom Alzheimerschen Typ hergestellt wurde. Die Antwort ergibt sich aus zwei Überlegungen: 1. als die Bedeutung des Acetylcholinstoffwechsels für die Alzhei ersche Krankheit erkannt wurde und in das Blickfeld einer breiteren wissenschaftlichen Öffentlichkeit trat, waren die TPB-Untersuchungen zum Acetylcholintransport in Vergessenheit geraten, 2. diese Unter¬ suchungen wurden von russischen Pharmakologen durchgeführt, die primär über die Verhältnisse an den neuromuskulären Endplatten arbeiteten. Mit den senilen Demenzen vom Alzheimerschen Typ bef ßten sich hauptsächlich amerikani¬ sche Neurochemiker, deren Interesse sich auf den Acetylcholinstoffwechsel im Gehirn und auf die Verhältnisse im synaptischen Spalt richtete. Eine DIMDI-Recherche vom 12.07. 990 hat ergeben, daß eine Verbindung zwischen TPB und den Störungen des Acetylcholinstoffwechsels bei den Alzheimerschen Krankheiten nicht behandelt worden ist. Dabei haben Forschungen an der Zellmembran und an der neuromuskulären Endplatte ergeben, daß die Acetyl- cholinwirkung mit Hilfe von TPB durch die Verbesserung des Transportes

durch die Zellmembran um das z e i - bis a c h t f a c h e erhöht werden kann. Diese Ergebnisse rechtfertigen die Hypothese, daß auch bei der Alzheimerschen Krankheit mit Organoboi-verbindungen eine Verbesserung bei Störungen im cholinergen ZNS-Systems erreicht werden kann.

Als B e i s p i e l wird eine 0,1%ige Natrium etraphenylboratlösung, die mit NaCl in bidestilliertem Wasser isotonisiert wird, angegeben. Von dieser Lösung wird intravenös langsam soviel infundiert, bis eine Gesamtmenge von 0,5 mg Natriumtetraphenylborat auf 1 Kg Körpergewicht erreicht ist. Diese Dosis soll auf maximal 1 mg pro Kg Körpergewicht gesteigert werden.

Das Beispiel orientiert sich an den t o x i k o l o g i s c h e n Angaben in der Literatur. Im Humanversuch wurden Nebenwirkungen beim gesunden Men¬ schen nach Injektion einer Natriumtetraphenylboratlösung, die geringer als 4,5%ig konzentriert war, überhaupt nicht beobachtet (H.W.Spier, G.Wagner, KLin. ochenschrift 30 (1952) S.757-759). Beim Hund verursachte die intra¬ venöse Injektion von 1 mg pro Kg Körpergewicht vorübergehende Blutdruck¬ senkung; 10 mg pro Kg Körpergewicht führten zu Herzrhythinusstörungen (A.H. Soloway in: Steinberg, A.L.McCloskey, Progr.in Boron Chemestry, Band 1, Oxford 1964, S.203-234). Bei Mäusen verursachte die intraperitoneale In¬ jektion von 20 mg NaTPB/kg 70f» Mortalität und bei 100% der Versuchstiere Krampfan älle. Die Letalität durch Tetraphenylborat konnte durch prophy¬ laktische Gabe von Dipropylessigsäure oder 1 ,2-Bisaethanolamin auf 20 bezw.30% abgesenkt werden (D.F.Ventura, J.Seifter, Pharmakologist 6 (1974) S.227). Chronische Verabreichung subkonvulsiver Dosen von 0 mg pro kg an Mäusen führten zu Leberschwellungen und zu einer 70%igen Abnahme des Serotoningehaltes im Gehirn der Tiere (W. Liegel, Bor,Berlin 1980, S.785). Auch im Selbstversuch hatte die intravenöse Verabreichung von 1 mg NaTPB in 250 ml physiologischer Kochsalzlösung verteilt auf eine Infusion von 60 Minuten Dauer keine Nebenwirkungen.

Nach der schon weiter oben zitierten Arbeit von Liberman und Topaly ist mit einer Steigerung der Membranpermeabilität bei einer TPB-Konzentration zwischen 10 (!) und 10 zu rechnen. Eine höhere TPB-Konzentration hatte keine weitere Steigerung der Membranpermeabilität zur Folge. Daraus würde sich für die Anwendung am Menschen ergeben, daß ein höherer Wirkungs¬ spiegel als 1 mg pro kg Körpergewicht nicht sinnvoll ist. Heilversuche nach dem gleichen Dosierungschema erbrachte im Mini-Mental- Status nach Folstein u.a.(1975) Verbesserungen, die eine systematische klinische Prüfung sinnvoll erscheinen lassen.