Beschreibung

In der Wundbehandlung werden u.a. empfindliche Substanzen z. B. wundreinigende bzw. wundheilungsfordernde Enzyme, wie Kollagenase, Chymotrypsin oder auch Desoxyribonuclease einge¬ setzt. Dabei ist ein lückenloses Aufbringen der jeweiligen Arzneiform auf die meist sehr unebenen Oberflachen von Wunden unabdingbar, was in der Regel durch die Verwendung von Lösungen, Pulvern, Pudern, Sprays, Salben, Gelen oder Cremes bewerkstelligt wird.

Einer der Hauptnachteile der oben genannten Arzneiformen ist, daß in der Regel eine exakte Dosierung der Wirkstoffe über die gesamte Applikationsfläche nicht gewährleistet werden kann. Ferner wird das Einbringen von Lösungen in stark nässende Wunden in Verbindung mit dem für den Heilungsprozeß notwendigen längeren Verweilen des Wirkstoffes in den Wunden nicht zugelassen, da die wirkstoffhaltige Losung sofort mit der Wundflussigkeit aus der Wunde in den umgebenden Verband gespült wird und somit nicht mehr zur Verfügung steht. Ähnliche Phänomene werden bei Pulvern, Pudern und Sprays beobachtet.

Die halbfesten Darreichungsformen (Salben, Gele oder Cremes) sind aufgrund ihrer Konsistenz zwar deutlich besser zur Wundbehandlung geeignet; sie sind aber nicht berührungslos und damit nicht schmerzfrei auf die sehr empfindlichen Wunden aufzubringen und müssen in der Wunde in der Regel durch mechanisches Verreiben der Wundoberfläche angeglichen werden. Zudem verlieren Salben, Gele und Cremes bei Hauttemperatur zum Teil ihre ursprüngliche Visko¬ sität, d. h. sie werden dünnflüssiger und können so mit der Wund¬ flüssigkeit ausgespült werden. Rein hydrophobe Zubereitungen bieten davor zwar einen gewissen Schutz, die sind jedoch aufgrund ihrer spezifischen Eigenschaften, wie oben beschrieben, nicht berührungslos und damit schmerzfrei der Oberflächentopographie der Wunde anzupassen. Für nicht-nässende Wunden sind die App¬ likationssysteme Pulver, Puder und Spray wenig geeignet, da oben- genannte Wirkstoffe in der Regel Feuchtigkeit für ihr Wirken benötigen. Die Applikationsform Lösung bleibt aus den oben genannten Gründen nicht auf der trockenen Wunde, sondern wird, wie im Falle der nässenden Wunde, vom Verband aufgenommen.

Ein weiterer Nachteil der etwas viskoseren Systeme Salbe, Creme und (Hydro-)Gel ist zudem die oft mangelhafte Langzeitstabilität von Wundreinigungsenzymen in wasserhaltigen Systemen. Ins-

besondere Kollagenase kann in wasserhaltigen Darreichungsformen bereits im Zeitraum von mehreren Minuten bis wenigen Stunden, ηe nach galenischer Form, eine deutliche Desaktivierung erfahren. Aus Stabilitatssicht wäre daher em System wünschenswert, das das Hinzufugen des Wundreinigungsenzyms erst unmittelbar vor Gebrauch erlaubt und das das Wundreinigungsenzym zumindest über den Zeit¬ raum von wenigen Stunden in wasserhaltiger Grundlage stabili¬ siert. Im Rahmen der medizinischen Versorgung wurde allerdings ein (Hydro-)Gel, das ortsfest in der Wunde verbleibt und sich gut und schmerzfrei, d. h. ohne mechanischen Einfluß applizieren ließe, beste Voraussetzungen für eine optimale Wundbehandlung bieten können.

Es besteht deshalb ein Bedürfnis, über eine Arzneiform zu verfu- gen, die alle positiven Eigenschaften eines Hydrogeles aufweist, bei Applikation möglichst als Flüssigkeit vorliegt, und sich da¬ mit der Oberflachentopographie der Wunde optimal anpassen kann, sich jedoch bei zunehmender Temperatur (Applikationstemperatur → Hauttemperatur) verfestigt und es ermöglicht, das Wundreinigungs- enzym erst unmittelbar vor Anwendung auf der Wunde mit der

Applikationsbasis zu mischen, wobei dieses Vermischen unter Um¬ ständen innerhalb von Sekunden möglich sein muß (z. B. bei Not¬ operationen von schwer-brandverletzten Patienten) .

Aus der Literatur sind HydrogelZubereitungen bekannt, die bei

Raumtemperatur als Flüssigkeit und bei höherer Temperatur als Gel vorliegen (J. Biomed. Mater. Res. 21, 1987, 1135, Pharm. Technol. Europe, 1994, Seite 46 ff oder auch US-Patent Nr. 5.298.260). Versucht man, in den dort beschriebenen Zubereitungen Wundreini- gungsenzyme, speziell Kollagenase, zu lösen, so dauert dieser Prozeß aufgrund der spezifischen Eigenschaften von Kollagenase mehrere Stunden und ist somit nicht akzeptabel. Das System fuhrt weiterhin zu einer Desaktivierung von Kollagenase. Ferner erwies sich insbesondere das im US-Patent Nr. 5.298.260 beschriebene Hydrogel aufgrund seiner spezifischen Pufferung und des pH-Wertes als nicht geeignet für das Gesamtsystem.

Gegenstand der Erfindung ist das System für äußerlich appli¬ zierbare Wirkstoffe, die wasserempfindlich sind und schwer in Ge- liermitteln aufnehmbar sind, dadurch gekennzeichnet, daß es

1. eine Kammer für den Wirkstoff,

2. eine Kammer für ein Losungsmittel, in dem der Wirkstoff los- lieh ist, und

3. eine Kammer für einen Gelbildner

enthalt, wobei die Kammern so gestaltet sind, daß sich ihre Inhalte schnell miteinander vermischen lassen.

Durch den Einsatz der in Kammer 2 befindlichen Flüssigkeit laßt sich einerseits das Problem der kurzfristigen Einarbeitung des Wirkstoffes und andererseits dessen Stabilisierung über mehrere Stunden elegant lösen.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneiform wird in ihrer einfachsten technischen Ausfuhrung ein Vial als Kammer 1 mit dem Wirkstoff und eine Glasampulle als Kammer 2 mit Flüssigkeit ge¬ füllt, insbesondere eignet sich eine Doppelkammerspritze in deren Kammer 1 der Wirkstoff und in deren Kammer 2 die Flüssigkeit ge¬ füllt wird. Kammer 3 ist ein separates Vial oder ein anderes ver¬ schließbares Gefäß mit entsprechender Applikationsvorrichtung. Diese beiden Bestandteile lagern bis unmittelbar vor Gebrauch beim jeweiligen Anwender bei einer dem Wirkstoff angepaßten Lagerungstemperatur unterhalb Raumtemperatur. Unmittelbar vor Anwendung wird die in Kammer 2 befindliche Flüssigkeit mittels einer Kanüle zu dem Wirkstoff in Kammer 1 gegeben, oder im Fall der Doppelkammerspritze, in Kammer 1 gedrückt, wobei sich der Wirkstoff sofort auflöst. Der sich im Vial 1 oder der Doppel- kammerspritze nunmehr in Losung befindliche Wirkstoff wird in Kammer 3, in der sich die flussige Hydrogelzubereitung befindet, gebracht und durch einfaches Schuttein innerhalb weniger Sekunden darin homogen verteilt. Die so hergestellte wirkstoffhaltige Grundlage wird mit Hilfe eines Applikationssystem an Kammer 3 beruhrungslos auf der Wunde verteilt, wobei sich die Zubereitung aufgrund ihrer flussigen Konsistenz der Topographie der Wundober¬ flache optimal anpaßt. Nach einigen wenigen weiteren Sekunden verfestigt sich die Zubereitung und schließt gleichzeitig die Wunde ab. Ein Auswaschen des Wirkstoffes durch eventuell vorhan- dene Wundflüssigkeit wird damit verhindert.

Als Gelbildner eignen sich speziell Polyoxyethylen-Polyoxypro- pylen-Copolymere der Formel HO(C ₂ H ₄ 0) _a (C ₃ H ₆ 0)b(C ₂ H ₄ 0) _a H mit a = 2 bis 130 und b = 15 bis 67.

Als weitere Hilfsstoffe kann die Hydrogelkomponente folgende Substanzarten aufweisen:

Konservierungsmittel, wie z.B. p-Cl-m-Kresol, Phenylethyl- ^" alkohol, Phenoxyethanol, Chlorbutanol, Parabene, Benz- alkoniumchlorid, quartäre Ammoniumverbindungen, Ethanol, Propanol oder Propylenglycol;

Antioxidantien, wie z.B. Ascorbinsaure, Ascorbate, Toco- pherole und -derivate, Propylgallat, BHA oder BHT; Feuchthaltemrttel, wie z.B. Polyethylenglycole, Polypropylen¬ glycole oder Zuckeralkohole; - Entschaumungsmittel, wie z.B. Silicone, Saponine, Algin- saureester oder Aminoxide.

Die mit der oben genannten HydrogelZubereitung sehr leicht misch¬ bare Flüssigkeit (Kammer 2), in der sich das Wundreinigungsenzym sehr leicht lost (und die gegebenenfalls auch einen stabilisie¬ renden Einfluß auf das Endreinigungsenzym aufweisen kann) kann, neben dem einzig für diesen Zweck zulässigen Lösungsmittel Wasser, noch folgende Hilfsstoffe enthalten:

- Konservierungsmittel, wie z.B. p-Cl-m-Kresol, Phenylethyl- alkohol, Phenoxyethanol, Chlorbutanol, Parabene, Benzal- koniumchlorid, quartäre Ammoniumverbindungen, Ethanol, Propanol oder Propylenglycol; Antioxidantien, wie z.B. Ascorbinsaure, Ascorbate, Toco- pherole und -derivate, Propylgallat, BHA und BHT;

Feuchthaltemittel, wie z. B. Polyethylenglycole, Poly¬ propylenglycole oder Zuckeralkohole;

Hilfsstoffe zur Stabilisierung der biologischen Aktivität der Wundreinigungsenzyme, wie z. B. Mannitol, Glucose, Fructose, Saccharose,Cyclodextrine, Dextrane, Polyvinylalkohole, Poly- vinylpyrrolidone, sonstige Stärkederivate oder Metallsalze, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkaliacetate oder -chloride; Emulsionsstabilisatoren wie z. B. nichtionogene Emulgatoren, amphotere Emulgatoren, kationaktive Emulgatoren und anion- aktive Emulgatoren.

Als Wirkstoff können beispielsweise wundreinigende Enzyme, wie Chymotrypsin oder Desoxyribonuclease eingesetzt werden, wobei diese in lyophilisierter und/oder pelletierter Form vorliegen können. Insbesondere eignen sich Kollagenase oder Kollagenaseex¬ trakte als Wirkstoff. Kammer 1 kann, zusätzlich zum Wirkstoff, auch Hilfsstoffe zur Lyophilisation, wie Mannitol, Glucose, Aminosäure, Fructose, Saccharose, Cyclodextrine, Dextrane, Poly- vinylalkohole, Polyvinylpyrrolidone, sonstige Stärkederivate oder Metallsalze enthalten.

Das neue Applikationssystem ermöglicht es, Wirkstoffe, die sich aufgrund ihrer Unbeständigkeit in wäßriger Lösung äußerlich nur schwer applizieren lassen, in eine recht stabile Form zu bringen, die einfach und schnell appliziert werden kann.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Arzneiform ist, daß aus ihr das Wundreinigungsenzym in gewissen Grenzen kontrolliert freigesetzt werden kann. Da die Arzneiform in Kontakt mit Wund- flussigkeit ist, wird an der die Wundoberflache berührenden Seite des bei Korpertemperatur festen Gelverbandes durch die Wundflus- sigkeit eine Verdünnung eintreten, die ab einem bestimmten Verdunnungsgrad dafür sorgt, daß aus dem festen Gel eine immer flussiger werdende Grundlage resultiert, aus der das Wundreini¬ gungsenzym leicht in die Wunde diffundieren kann. Da dies ledig- lieh an der Kontaktflache zur Wunde geschieht, agieren die in größerem Abstand zur Wundoberfläche befindlichen Gelschichten als Reservoir für das Enzym. Ein Wegwaschen des Enzymes, wie es beispielsweise bei der Darreichungsform Losung, Pulver oder Puder vorkommt, wird damit verhindert.

Beispiel 1

In einem Edelstahlansatzgefäß werden 76 g Wasser vorgelegt. Unter Ruhren gibt man 3 g Propylenglycol zu und kühlt das Gemisch auf T < 15°C ab. Danach werden unter Rühren 21 g eines Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Copolymers (POLOXAMER 407) unter Rühren eingear¬ beitet und bis zur vollständigen Auflösung unter Vakuum gerührt. Der Ansatz wird durch ein Teflonfilter sterilfiltriert und auf einer Liquidaabfullanlage portionsweise in Kunststoffbehälter mit angesetztem Dosierapplikator abgefüllt.

In einem zweiten Ansatzgefäß werden 98 g Wasser vorgelegt und darin 2 g einer 2:1-Mischung von Dextran/Calciumacetat gelöst. Die Losung wird sterifiltriert und auf einer Abfüllanlage in 1-ml-Portionen in Kammer 2 von Doppelkammerspritzen abgefüllt.

In die noch verbliebenen Kammern 1 werden je 20 Units Kollagenase in fester Form gefüllt.

Beispiel 2

In einem Edelstahlansatzgefäß werden 76 g Wasser vorgelegt. Unter Rühren gibt man 3 g Propylenglycol zu und kühlt das Gemisch auf T < 15°C ab. Danach werden unter Rühren 21 g eines Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Copolymers (POLOXAMER 407) unter Ruhren eingear¬ beitet und bis zur vollständigen Auflösung unter Vakuum gerührt. Der Ansatz wird durch ein Teflonfilter sterilfiltriert und auf einer Liquidaabfüllanlage portionsweise in Kunststoffbehälter mit angesetztem Dosierapplikator abgefüllt.

In einem zweiten Ansatzgefäß werden 99,1 g Wasser vorgelegt und darin 0,9 g Natriumchlorid gelöst. Die Losung wird sterilfil¬ triert und auf einer Abfullanlage in 1, 5-ml-Portionen in Glas¬ ampullen als Kammer 2 abgefüllt.

In einem dritten Ansatzgefaß werden 85 ml Wasser vorgelegt. Man lost darin unter Rühren 5000 Units Kollagenase zusammen mit 5 g Mannitol und füllt mit Wasser auf ein Endvolumen von 100 ml auf. Die Lösung wird sterilfiltriert und je 1 ml in vorbereitete Lyo- philisationsvials (Kammer 1) gefüllt. Danach wird nach einem Standardprogramm lyophilisiert.

Beispiel 3

In einem Edelstahlansatzgefäß werden 76 g Wasser vorgelegt. Unter Ruhren gibt man 3 g Propylenglycol zu und kühlt das Gemisch auf T < 15°C ab. Danach werden unter Rühren 21 g eines Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Copolymers (POLOXAMER 407) unter Rühren eingear¬ beitet und bis zur vollständigen Auflösung unter Vakuum gerührt. Der Ansatz wird durch ein Teflonfilter sterilfiltriert und auf einer Liquidaabfüllanlage portionsweise in Kunststoffbehälter mit angesetztem Dosierapplikator abgefüllt.

In einem zweiten Ansatzgefäß werden 99,1 g Wasser vorgelegt und darin 0,9 g Natriumchlorid gelöst. Die Losung wird steril¬ filtriert und auf einer Abfüllanlage in 1, 5-ml-Portionen in Glas¬ ampullen als Kammer 2 abgefüllt.

In einem dritten Ansatzgefäß werden 85 ml Wasser vorgelegt. Man lost darin unter Rühren 5000 Units Kollagenase und füllt mit

Wasser auf ein Endvolumen von 100 ml auf. Die Lösung wird steril¬ filtriert und je 1 ml in vorbereitete Lyophilisationsvials (Kammer 1) gefüllt. Danach wird nach einem Standardprogramm lyophilisiert.