Die Verbindung I besitzt den INN (International Non-Proprietary Name) Moxiflox- acin.

Die Verbindung I bzw. ihre Salze und/oder Hydrate ist ein neues 8-Methoxychinolon mit antibakterieller Wirkung gegen gramnegative und grampositive Bakterien, die vielfach signifikant besser ist als diejenige von Sparfloxacin und Ciprofloxacin (Drugs of the Future 1997,22 (2) : 109/113). Die EP-A-0 305 733 sowie die EP-A-0 550 903 beschreiben die Herstellung der Verbindung I sowie ihrer pharmazeutisch verträg- lichen Salze. Die EP-A-0 780 390 beschreibt eine spezifische Kristallmodifikation des Monohydrat-Hydrochlorids der Verbindung I.

Tablettenformulierungen mit verzögerter bzw. kontrollierter Wirkstoffreisetzung, die Chinoloncarbonsäure-Antibiotika enthalten, sind nur wenig bekannt. Zwar wird in der JP-A-06 024 959 ein orales Arzneimittel beschrieben, das Ciprofloxacin-Hydrochlorid umfaßt, jedoch ist die Herstellung von Darreichungsformen, die den Wirkstoff über den gesamten gastrointestinalen Trakt freisetzen, für das Ciprofloxacin-Hydrochlorid praktisch nicht möglich. Der Grund daflir liegt im Absorptionsverhalten von Cipro- floxacin im Colon (S. Harder, U. Fuhr, D. Beermann, A. H. Staib,"Ciprofloxacin absorption in different regions of the human gastrointestinal tract. Investigations with the hf-capsule", Br. J. clin. Pharmac. 30, (1990), 35-39). Die von Staib und Fuhr ge- fundenen Daten am Menschen bestätigen die bislang tierexperimentell vorliegenden Daten, daß Ciprofloxacin-Hydrochlorid aus dem Colon nur sehr gering absorbiert wird. Daher handelt es sich bei den weitaus meisten der bekannten Ciprofloxacin- Formulierungen mit verzögerter Wirkstoffreisetzung um nicht peroral applizierbare

Arzneimittelformulierungen. So beschreibt die US-A-5473103 Ciprofloxacin-umfas- sende Implantate. Des weiteren beschreibt die US-A-5520920 eine Augenarz- neimittelformulierung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung. Auch für das bekannte Chinoloncarbonsäure-Antibiotikum Ofloxacin ist lediglich eine parenterale-Formulie- rung beschrieben, die den Wirkstoff in annähernd 3 Stunden vollständig freisetzt (EP- A-0 635 272).

Die EP-A-0350733 erwahnt die Möglichkeit, die dort beschriebenen Wirkstoffe in solchen Zusammensetzungen zu formulieren, die den Wirkstoff nur oder bevorzugt in einen bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben. Es werden jedoch keine konkreten Formulierungen mit verzögerter Wirkstoffffreisetzung der dort offenbarten Verbindungen beschrieben. Die konkrete Tablettenformulierung, die in der EP-A-0 350 733 fur dite dort angegebene Verbindung des Beispiels 1 be- schrieben ist, ist eine schnell freisetzende Formulierung, die den Wirkstoff in der Re- gel innerhalb von etwa einer halben Stunde freisetzt. Die in der EP-A-0 780 390 be- schriebenen galenischen Formulierungen des Hydrochlorid-Monohydrats der Verbin- dung I sind ebenfalls Formulierungen mit schneller Wirkstofffreisetzung, die in der Regel zu einer Wirkstofffreisetzung innerhalb von etwa einer halben Stunde führen.

Nach Gabe einer solchen schnell freisetzenden Tablettenformulierung unterliegen die Konzentrationen des Wirkstoffs im Blut bei der für die Therapie üblichen mehrfachen Verabreichung der Arzneimittelformulierung jedoch starken Schwankungen. Nach peroraler Applikation z. B. der zuvor genannten Formulierungen mit schneller Wirk- stofffreisetzung werden innerhalb von 4 Stunden die maximalen Konzentrationen des Wirkstoffs im Blut erreicht. Diese fallen dann bis zur nächsten Applikation deutlich ab. Somit ergeben sich bei mehrfacher Verabreichung von Tablettenformulierungen mit schneller Wirkstofffreisetzung starke Schwankungen der Konzentrationen des Wirkstoffs im Blut. In manchen Fällen sind jedoch hohe Konzentrationen des Wirk- stoffs im Blut, die nach Verabreichung einer Tablettenformulierung mit rascher Wirk- stofffreisetzung auftreten, unerwünscht, da beispielsweise auch Nebenwirkungen in verstärktem Maße auftreten können. Außerdem ist es in bestimmten Fällen wün-

schenswert, die Konzentrationen des Wirkstoffs im Blut auf einem höheren Niveau über einen längeren Zeitraum aufrechtzuerhalten.

Eine solche Arzneimittelformulierung mit verzögerter Freisetzung bietet darüber hin- aus eine Reihe grundsätzlicher Vorteile, wie die geringere Häufigkeit der Verabrei- chung, die zu einer besseren Akzeptanz beim Patienten führt. Darüber hinaus können bei bestimmten Infektionen, bei denen es auf noch länger andauernde Wirkstoffspiegel als bei einer schnell freisetzenden Tablette ankommt, Vorteile erzielt werden. Insge- samt bietet eine Arzneimittelformulierung mit verzögerter Freisetzung größere Mög- lichkeiten, den Wirkstoffspiegel gezielt auf die spezielle Infektion und die Empfind- lichkeit des Patienten abzustimmen.

Es bestand daher der Wunsch nach der Entwicklung einer Arzneimittelformulierung für die Verbindung I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder deren Hydrate, die die zuvor beschriebenen Anforderungen erfüllt. Die Erfinder untersuch- ten daher zunächst intensiv das Absorptionsverhalten des Hydrochlorids der Verbin- dung I (im folgenden als Verbindung II bezeichnet) und fanden dabei völlig über- raschend, daß, z. B. im Gegensatz zu dem oben erwähnten Ciprofloxacin, die Verbin- dung II auch in den tiefen Darmabschnitten (Colon, Rectum) absorbiert werden. Die- ses von bekannten Chinoloncarbonsäureantibiotika verschiedene, überraschende Ab- sorptionsverhalten des Moxifloxacins eröffnet überhaupt erst die Möglichkeit eine Retard-Formulierung des Moxifloxacins zu entwickeln.

Bei ihren weiteren intensiven Forschungen, gelang es dann auch überraschend Arz- neimittelformulierungen zu entwickeln, die den Wirkstoff über einen längeren Zeit- raum im gesamten Gastrointestinaltrakt freisetzen, und schließlich Arzneimittelformu- lierungen mit bestimmten Freisetzungsprofilen zu entwickeln, die geeignet sind, die oben beschriebenen Probleme des Stands der Technik zu überkommen.

Gegenstand der Erfindung ist somit eine Arzneimittelformulierung mit kontrollierter Wirkstoff-Freisetzung, die 1-Cyclopropyl-7- ([S, S]-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl)- 6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinoloncarbonsäure oder pharmazeutisch

verträgliche Salze und/oder Hydrate davon umfaßt, und die eine mittlere Freisetzung zwischen 80 % in 2 Stunden und 80 % in 16 Stunden und eine initiale Freisetzung von weniger als 60 % des Wirkstoffs in der ersten Stunde der Wirkstofffreisetzung auf- weist.

Zur Ermittlung der initialen und mittleren Freisetzung gemäß der Definition der Erfin- dung werden die Arzneimittelformulierungen der vorliegenden Erfindung in der "Apparatur 2"der USP XXIII geprüft (The United States Pharmacopeia USP XXIII 1995, Seite 1791-1792). Als Testmedium wird 900 ml 0,1 molare Salzsäure oder ein Phosphatpuffer mit pH 7,4 verwendet. Die Umdrehungsgeschwindigkeit des Rührers beträgt 50 Umdrehungen pro Minute. Proben werden durch ein 8 um Filter gezogen und deren Wirkstoffgehalt bestimmt. Die auf diese Weise als aufgelöst bestimmte Wirkstoffmenge wird in Gewichts-Prozent der eingesetzten Wirkstoffmenge umge- rechnet.

Die Arzneimittelformulierung mit kontrollierter Wirkstoffreisetzung der vorliegenden Erfindung weist bevorzugt eine mittlere Freisetzung von 80 % im Zeitraum zwischen 4 und 14 Stunden (80 % in 4 Stunden und 80 % in 14 Stunden) auf.

In einer noch bevorzugteren Ausfiihrungsform der Arzneimittelformulierung mit kon- trollierter Wirkstoffreisetzung der vorliegenden Erfindung besitzt die Formulierung eine mittlere Freisetzung von 80 % im Zeitintervall zwischen 7 Stunden und 13 Stun- den und eine initiale Freisetzung von weniger als 50 % des Wirkstoffs in der ersten Stunde der Freisetzung.

Die Arzneimittelformulierung mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung der vorliegenden Erfindung läßt sich so formulieren, daß man eine relative hohe initiale Freisetzung in der ersten Stunde von 30 bis 60 % des Wirkstoffs oder eine relativ niedrige initiale Freisetzung in der ersten Stunde von 0 bis 30 % des Wirkstoffs erhält.

In einer bevorzugten Ausgestaltung der Arzneimittelformulierung mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung mit einer relativ hohen initialen Freisetzung zwischen 45 und 55

% des Wirkstoffs in der ersten Stunde der Freisetzung weist diese eine mittlere Frei- setzung von 80 % im Zeitintervall von 8 Stunden bis 12 Stunden auf.

In einer bevorzugten Ausgestaltung der Arzneimittelformulierung mit kontrollierter Freisetzung, die eine relativ niedrige initiale Freisetzung zwischen 0 und 20 % des Wirkstoffes in der ersten Stunde der Freisetzung aufweist, ist diese Formulierung durch eine mittlere Freisetzung von 80 % im Zeitraum zwischen 8 Stunden und 12 Stunden gekennzeichnet.

Die zuvor beschriebenen Arzneimittelformulierungen mit kontrollierter Wirkstoffrei- setzung liegen z. B. in der Form von diffusionskontrollierten Pellets vor. Diese dif- fusionskontrollierten Pellets bestehen z. B. aus Neutralpellets, auf die eine Mischung des Wirkstoffs mit üblichen Binde-und Verdickungsmittel gegebenenfalls gemeinsam mit üblichen Hilfs-und Tragerstoffen, wie z. B. unten definiert, aufgetragen wird und die anschließend mit einem Diffusionslack der Weichmacher enthält, überzogen wer- den, oder sie bestehen aus einem wirkstoffhaltigen Kern, der mit einem Diffusionslack überzogen ist.

Als Binde-und Verdickungsmittel werden bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon verwendet. Ebenso können andere natürliche, synthetische oder halbsynthetische Polymere wie beispielsweise Methylcellulose, Hydroxy- propylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylsäuren, Polyvinylalkohole oder Gelatine eingesetzt werden.

Als Diffusionslack eignet sich besonders Ethylcellulose, wie sie z. B. als wässrige Dis- persion unter der Bezeichnung Aquacoats oder Surelease4D im Handel ist. Aber auch andere Materialien wie Acrylate (Eudragit@), Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat können verwendet werden.

Als Weichmacher eignen sich beispielsweise Phthalsäurederivate (z. B. Dimethyl- phthalat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat), Zitronensäurederivate (z. B. Triethylcitrat, Tributylcitrat, Acetyltriethylcitrat), andere Ester (z. B. Diethylsebacat, Triacetin), Fett-

säuren und Derivate (Glycerolmonostearat, acetylierte Fettsäureglyceride, Rizinusöl und andere native Öle, Miglyol), Polyole (Glycerol, 1,2-Propandiol, Polyethylenglycol unterschiedlicher Kettenlänge). Des weiteren werden Art und Menge des Weich- machers so eingestellt, daß die oben definierte erfindungsgemäße Freisetzung und die erforderliche Stabilität der Pellets erreicht wird.

Die Einstellung der oben definierten Freisetzung erfolgt durch Steuerung der Poren- größe des Diffusionslackes und seiner Dicke. Als Porenbildner zur Steuerung der Po- rengröße können lösliche Polymere, wie z. B. Polyethylenglycole, Polyvinylpyrolidone, Hydroxypropylmethylcellulosen, Carboxymethylcellulosen oder deren Salze, Methylcellulosen, Dextrine, Maltodextrine, Cyclodextrine, Dextrane oder andere lös- liche Verbindungen, wie z. B. Salze (Kochsalz, Kaliumchlorid, Ammoniumchlorid usw.), Harnstoff, Zucker (Glucose, Saccharose, Fructose, Lactose usw.), Zucker- alkohole (Mannit, Sorbit, Lactitol usw.) eingesetzt werden. Der Anteil des Porenbild- ners an der Lackmenge beträgt dabei 0 bis 50 % (G/G), bevorzugt bei 0 bis 25 %, oder 5 bis 25 % (G/G) (G = Masse).

Bei den Pellets ist es besonders wichtig, ein bestimmtes Gewichts-Verhältnis von wirkstoffüberzogenen Pellets zur Diffusionsmembran sowie ein bestimmtes Verhältnis von Diffusionslack zur Weichmachermenge zu verwenden.

Teile des eingesetzten Weichmachers können während des Lackierens und Nach- temperns abdunsten. Bei Änderung der Randbedingungen ist eine Veränderung der erfindungsgemäßen Beschichtungsmenge an Diffusionlack erforderlich. So ist bei- spielsweise eine höhere Beschichtungsmenge erforderlich, wenn die gewünschte Frei- setzungsrate verringert wird, die Menge Porenbildner erhöht wird oder bei bestimm- ten Weichmachern der Weichmacheranteil verringert wird. Eine niedrigere Beschich- tungsmenge ist erforderlich, wenn die gewünschte Freisetzungsrate erhöht wird, die Menge Porenbildner erniedrigt wird oder bei bestimmten Weichmachern der Weichmacheranteil erhöht wird.

Die erfindungsgemäßen Diffusionspellets können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in Wasser suspendiert bzw. löst und mit einer konzentrier- ten Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung verdickt. Die so erhaltene Suspension wird in einer Wirbelschichtanlage in einem Sprühprozeß auf Neutralpellets aufgezogen. Es folgt die Beschichtung der Pellets mit einer Diffusionsmembran durch Aufsprühen beispielsweise einer wäßrigen Ethylcellulosedispersion bevorzugt in einer Wirbel- schichtanlage, die einen geeigneten, physiologisch verträglichen Weichmacher enthält.

Die Pellets werden anschließend bei Temperaturen von 50 bis 125°C, vorzugsweise 60 bis 110°C getempert. Dabei führen höhere Temperaturen der Temperung dazu, daß zur Erzielung der erfindungsgemäßen Freisetzung eher niedere Lackauftragsmen- gen ausreichen und die entstehenden Pellets bei Lagerung physikalisch stabiler sind.

Die Dicke der Diffusionsmembran, Weichmachertyp, Weichmachermenge und Pel- letgröße werden so gewählt, daß eine Freisetzungsgeschwindigkeit von 80 % der Verbindung I oder II in 2 bis 16 Stunden resultiert und in der ersten Stunde weniger als 60 % der Dosis abgegeben wird. Die einer Tagesdosis von beispielsweise 400 mg der Verbindung I (Betain-Form) entsprechende Menge Pellets wird in eine Hart- gelatinekapselgefüllt.

Neben der beschriebenen Beschichtung von Neutralpellets sind auch andere Methoden der Pelletherstellung gangbar wie das Extrusions-/Spheronizer-Verfahren, die Rotor- granulation oder die Wirbelschichtagglomeration.

Ein Diffussionspellet besteht demnach im Falle von beschichteten Neutralpellets aus 10 bis 50 % (G/G) (G = Masse) Neutralpellets (beispielsweise Saccharose und Bin- demittel oder Citronensäure), bevorzugt 10 bis 40 % (G/G) Neutralpellets, auf die 10 bis 85 % (G/G) Wirkstoffschicht, bevorzugt 30 bis 75 % (G/G), aufgebracht werden, besonders bevorzugt sind für hohe Dosierungen des Wirkstoffes 10 bis 30 % (> 400 mg des Betains pro Einzeldosis) (G/G) Neutralpellets, auf die 50 bis 85 % (G/G) Wirkstoffschicht aufgebracht werden. Die Wirkstoffschicht besteht aus 70 bis 99.5 % (G/G) Wirkstoff und 0.5 bis 30 % (G/G) Bindemittel, bevorzugt werden dabei 80 bis 99.5 % (G/G) Wirkstoff und 0.5 bis 20 % (G/G) Bindemittel, besonders bevorzugt

sind für hohe Dosierungen des Wirkstoffes 90 bis 99.5 % (G/G) Wirkstoff und 0.5 bis 10 % (G/G) Bindemittel.

Auf die so erhaltenen Pellets wird der Diffusionslack bzw. die Diffusionsschicht, be- vorzugt in einer menge von 5 bis 40 % (G/G), aufgebracht, der/die, bezogen auf die Lackmenge, aus 40 bis 90 % (G/G) Filmbildner (filmbildendes Polymer z. B.

Ethylcellulose (Aquacoats oder Surelease), Acrylate (Eudragit), Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat), bevorzugt 50 bis 85 % (G/G), besonders bevorzugt 60 bis 85 % (G/G), Porenbildner (lösliche Polymere, wie z. B. Polyethylenglycole, Polyvinyl- pyrolidone, Hydroxypropylmethylcellulosen, Carboxymethylcellulosen oder deren Salze, Methylcellulosen, Dextrine, Maltodextrine, Cyclodextrine, Dextrane oder an- dere lösliche Verbindungen, wie z. B. Salze (Kochsalz, Kaliumchlorid, Ammonium- chlorid usw.), Harnstoff, Zucker (Glucose, Saccharose, Fructose, Lactose usw.), Zuckeralkohole (Mannit, Sorbit, Lactitol usw.) im Bereich von 0 bis 50 % (G/G), bevorzugt 0 bis 35 % (G/G), besonders bevorzugt 0 bis 25 % (G/G) oder 5 bis 25 % (G/G), und Weichmacher im Bereich 5 bis 50 % (G/G), bevorzugt 5 bis 35 % (G/G), besonders bevorzugt 10 bis 35 % (G/G) besteht.

Ein Diffussionspellet besteht im Falle von beschichteten Wirkstoffpellets aus 50 bis 95 % (G/G) Wirkstoffpellets, bevorzugt 60 bis 95 % (G/G), besonders bevorzugt sind für hohe Dosierungen des Wirkstoffes (> 400 mg des Betains pro Einzeldosis) 70 bis 95 % (G/G) Wirkstoffpellets. Diese Wirkstoffpellets bestehen aus 70 bis 99.5 % (G/G) Wirkstoff und 0.5 bis 30 % (G/G) Bindemittel, bevorzugt werden dabei 80 bis 99.5 % (G/G) Wirkstoff und 0.5 bis 20 % (G/G) Bindemittel, besonders bevorzugt sind für hohe Dosierungen des Wirkstoffes 90 bis 99.5 % (G/G) Wirkstoff und 0.5 bis 10 % (G/G) Bindemittel, sowie gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffe (Mikrokristalline Cellulose, thermoplastisches Polymer, andere pharmazeutisch gebräuchliche Hilfs- stoffe).

Auf die beschriebenen Pellets wird der Diffusionslack bzw. die Diffusionsschicht in einer Menge von 5 bis 50 % (G/G) aufgebracht, der/die, bezogen auf die Lackmenge, aus 40 bis 90 % (G/G) Filmbildner (filmbildendes Polymer z. B. Ethylcellulose

(Aquacoats oder Sureleaseo), Acrylate (Eudragit@), Celluloseacetat, Celluloseacetat- butyrat), bevorzugt 50 bis 85 % (G/G), besonders bevorzugt 60 bis 85 % (G/G), Po- renbildner (lösliche Polymere, wie z. B. Polyethylenglycole, Polyvinylpyrolidone, Hydroxypropylmethylcellulosen, Carboxymethylcellulosen oder deren Salze, Methyl- cellulosen, Dextrine, Maltodextrine, Cyclodextrine, Dextrane oder andere lösliche Verbindungen, wie z. B. Salze (Kochsalz, Kaliumchlorid, Ammoniumchlorid usw.), Harnstoff, Zucker (Glucose, Saccharose, Fructose, Lactose usw.), Zuckeralkohole (Mannit, Sorbit, Lactitol usw.) im Bereich von 0 bis 50 % (G/G), bevorzugt 0 bis 35% (G/G), besonders bevorzugt 0 bis 25 % (G/G) oder 5 bis 25 % (G/G), und Weichmacher im Bereich 5 bis 50 % (G/G), bevorzugt 5 bis 35 % (G/G), besonders bevorzugt 10 bis 35 % (G/G) besteht.

In einer weiteren Ausgestaltung der Arzneimittelformulierung mit kontrollierter Wirk- stoffreisetzung der vorliegenden Erfindung werden Formulierungen verwendet, die den Wirkstoff in einer Matrix eines wasserquellbaren Polymers umfassen. Bevorzugt liegen diese Formulierungen in der Form einer Tablette vor.

Diese sogenannten Matrixformulierungen enthalten zweckmäßig von 30 bis 70 Gew.- %, bevorzugt 40 bis 60 Gew.-% des Wirkstoffs.

Der Mengenanteil der Matrix des wasserquellbaren Polymers beträgt zweckmäßig von 30 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 30 bis 40 Gew.-%.

Außerdem bevorzugt sind erfindungsgemäße Arzneizubereitungen in Form von Ero- sionstabletten. Diese Tabletten sind dadurch gekennzeichnet, daß sie neben üblichen Hilfs-und Trägerstoffen sowie Tablettierhilfsstoffen, eine bestimmte Menge an was- serquellbaren, hydrogelbildenden Polymeren enthalten, wobei diese Polymere eine Viskosität von mindestens 15, bevorzugt mindestens 50 mua s (gemessen als 2 % ige wäßrige Lösung bei 20°C) haben müssen.

Übliche Hilfs-und Trägerstoffe sind beispielsweise Laktose, mikrokristalline Cellu- lose, Mannit oder Calciumphosphate. Diese liegen in einer Menge von zweckmäßig 0

bis 50 Gew.-% bevorzugt 10 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 40 Gew.-% vor.

Übliche Tablettierhilfsmittel sind beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil). Diese liegen im Falle des Magnesiumstearats zweckmäßig in einer Menge von 0,5 bis 1,5 Gew.-%, im Falle des hochdispersen Sili- ciumdioxids zweckmäßig in einer Menge von 0,1 bis 0,5 Gew.-% vor.

Als wasserlösliche, hydrogelbildende Polymere werden bevorzugt Hydroxypropyl- cellulosen, Hydroxypropylmethylcellulosen (HPMC), Methylcellulosen, Carboxy- methylcellulose, Alginate, Galaktomannane, Polyacrylsäuren, Polymethacrylsäuren oder Copolymerisate aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat, Guar, Agar, Pektin, Tragant, Gummi arabicum, Xanthan bzw. Mischungen dieser Substanzen eingesetzt.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung von HPMC.

Hierbei sollten die erfindungsgemäßen Erosionstabletten bevorzugt mindestens 10 Gew.-% eines Hydroxypropylmethylcellulosetyps bezogen auf die Masse einer Tablette enthalten, dessen Viskosität (gemessen als 2 % ige wäßrige Lösung bei 20°C) mindestens 15, bevorzugt mindestens 50 mPa s beträgt.

Die Arzneimittelformulierung, die den Wirkstoff in einer Matrix eines wasserquell- baren Polymers umfaßt, wird hergestellt, indem man den Wirkstoff, das Polymer und geeignete Hilfs-und Trägerstoffe (wie oben beschrieben) sowie übliche Tablettier- hilfsmittel (wie oben beschrieben) mischt und direkt tablettiert. Ferner ist es möglich, den Wirkstoff, das wasserquellbare Polymer und geeignete Trägerstoffe in der Wirbel- schicht zu granulieren. Dabei wird die Menge und Viskosität des wasserquellbaren Polymers so gewählt, daß Tabletten mit den oben beschriebenen mittleren Freiset- zungsgeschwindigkeiten und initialen Freisetzungn resultieren. Das trockene Granulat wird gesiebt, mit einem Schmiermittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat, vermischt und tablettiert. Die Tablette wird gegebenenfalls noch lackiert.

In einer weiteren Ausführungsform der Arzneimittelformulierung mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung der vorliegenden Erfindung handelt es sich um ein osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem. Solche osmotischen Arzneimittelfreisetzungssysteme sind grundsätzlich im Stand der Technik bekannt und werden z. B. ausführlich abge- handelt in Richard W. Baker,"Osmotic Drug Delivery : A Review of the Patent Literature", Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21. Die Arzneimittelformulie- rung als osmotisches Arzneimittel-Freisetzungssystem besteht bevorzugt aus a) einem Kern, der den Wirkstoff, gegebenenfalls ein hydrophiles polymeres Quellmittel und gegebenenfalls einen wasserlöslichen Stoff zur Induzierung der Osmose enthält, und b) einer für Wasser durchlässigen und für die Komponenten des wirkstoffhaltigen Kerns undurchlässigen Hülle c) einer Öffnung durch die Hülle b) für den Transport der im Kern enthaltenen Bestandteile in die umgebende Körperflüssigkeit.

Dieses spezielle osmotische Arzneimittelfreisetzungssystem ist grundsätzlich im Stand der Technik beschrieben, beispielsweise in der DE-A-2 328 409 oder der US-A- 3 85 770. Bezüglich der Materialien für die Hülle sei auf die EP-A-0 277 092 und die dort erwähnten US-A-3 916 899 und US-A-3 977 404 Bezug genommen.

Bezüglich geeigneter hydrophiler polymerer Quellmittel sei beispielsweise auf die in der EP-A-0 277 092 sowie der WO 96/40080 genannten polymeren Quellmittel ver- wiesen. Beispielsweise können Ethylenoxidhomopolymerisate (Polyethylenglycol) mit verschiedenen Polymerisationsgraden, die beispielsweise unter der Bezeichnung Polyol bekannt sind, mit Molekulargewichten zwischen 100.000 bis 8.000.000 sowie Vinylpyrrolidon-vinylacetat-copolymerisate sowie weitere in der US-A-3 865 108, US-A-4 002 173 und US-A-4 207 893 genannte wasserquellbare Polymere verwendet werden.

Wasserlösliche Stoffe zur Induzierung der Osmose sind im Prinzip alle wasserlösliche Stoffe, deren Verwendung in der Pharmazie unbedenklich ist, die z. B. in den Pharma- copöen oder in"Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 1990-1995, Springer Verlag"sowie Remington's Pharmaceutical Sciences als wasserlösliche Hilfsstoffe erwähnt sind. Da die Verbindung I bzw. ihre Salze und/oder Hydrate über eine relativ hohe Wasserlöslichkeit (ca. 24 g/Liter) verfiigt, ist auch der Wirkstoff selbst osmotisch wirksam. Dies wird bei der Formulierung des osmotischen Arznei- mittelsystems berücksichtigt. Weitere spezielle wasserlösliche Stoffe sind Salze von anorganischen oder organischen Säuren oder nichtionische organische Stoffe mit ho- her Wasserlöslichkeit wie z. B. Kohlenhydrate wie Zucker etc. Die Herstellung einer Öffnung in die Hülle der Tablette ist an sich im Stand der Technik bekannt und bei- spielsweise in den US Patentschriften 3 485 770 und 3 916 899 beschrieben.

Die Einstellung der oben beschriebenen mittleren Freisetzung sowie der initialen Frei- setzung der Arzneimittelformulierung mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung der vor- liegenden Erfindung erfolgt durch Art und Menge des die Hülle bildenden semi- permeablen Materials, durch Art und Menge des ggf. enthaltenen hydrophilen poly- meren Quellmittels sowie des gegebenenfalls vorhandenen wasserlöslichen Stoffes zur Induzierung des Osmose.

Die Arzneimittelformulierungen der Erfindung enthalten zweckmäßig, bezogen auf die 1-Cyclopropyl-7-([S,([S, S]-2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8- methoxy-4-oxo-3-chinoloncarbonsäure, 200 bis 800 mg, bevorzugt 400 bis 600 mg des Wirkstoffs.

Die Arzneimittelformulierung mit kontrollierter Wirkstoffreisetzung der vorliegenden Erfindung ist bevorzugt eine solche Formulierung, bei der bei gleicher Dosismenge der maximale Blutspiegelwert (Cmax) niedriger ist als der Wert Cmax einer Arzneimittel- formulierung mit rascher Freisetzung, wie sie in Beispiel 7 der EP-A-0 780 390 be- schrieben ist, und bei der die peak trough Fluktuation PTF [%] geringer ist als der entsprechende Wert PTF der Formulierung von Beispiel 7 gemäß EP-A-0 780 390.

PTF = Cmax ~ Cmin/C av,<BR> <BR> Cmin : minimale Konzentration des Wirkstoffs im Blut, Plasma oder Serum- cav, v,, : mittlere steady state Konzentration berechnet aus Plasmakonzentrationszeit- daten nach Einmalapplikation oder nach dem ersten Dosisintervall (i) nach Mehrfachapplikation.

Die Bestimmung von PTF ist in H. Boxenbaum,"Pharmacokinetic determinants in the design and evaluation of sustained release dosage forms", Pharm. Res., 15,82-88 (1984) beschrieben.

Die Bestimmung der Blutspiegelwerte erfolgt wie in H. Stass, A. Dalhoff, D. Kubitza, "BAY 12-8039, A new 8-Methoxy-Quinolone : First pharmacokinetic results in heal- thy male volunteeers", Proc. of 36th ICAAC, New Orleans, 1996, F024, page 104 beschrieben.

Beispiele Vergleichsbeispiel 1 (schnell freisetzende Tablette, entsprechend Stand der Technik, gemäß Beispiel 7 der EP-A-0 780 390) : Zusammensetzung : Verbindung II (Hydrochlorid) 436,8 mg Mikrokristalline Cellulose 61,8 mg Maisstärke 31,8 mg Croscarmellose Natrium 3,6 mg Magnesiumstearat 8,0 mg Die Tablette wurde analog Beispiel 7 der EP-A-0 780 390 hergestellt.

Beispiel 1 (Matrixtablette) : Eine Matrixtablette ist wie folgt zusammengesetzt : Verbindung II (Hydrochlorid) 436,8 mg HPMC 90 SH 100 191,0 mg Magnesiumstearat 8,0 mg Eisenoxid 0,3 mg Titandioxid 2,7 mg Polyethylenglykol 4000 3,0 mg HPMC 15 cP 9,0 mg Verbindung II (Hydrochlorid), HPMC 90 SH 100 und Magnesiumstearat werden trocken vermischt und zu Tabletten verpreßt. Die Tabletten werden mit einer wäßri- gen Suspension, die das Eisenoxid, das Titandioxid, das Polyethylenglykol 4000 und die HPMC enthält, lackiert.

Beispiel 2 (Matrixtablette) : Eine Matrixtablette ist wie folgt zusammengesetzt : Verbindung II (Hydrochlorid) 436,8 mg HPMC 15 cP 334,0 mg Lactose Monohydrat 334,0 mg Magnesiumstearat 8,2 mg Eisenoxid 0,45 mg Titandioxid 4,05 mg Polyethylenglykol 4000 4,5 mg HPMC 15 cP 13,5 mg Verbindung II (Hydrochlorid), HPMC 15 cP und Lactose werden in einem Wirbel- schichtgranulator granuliert. Das Magnesiumstearat wird zugemischt und diese Mischung zu Tabletten verpreßt. Die Tabletten werden mit einer wäßrigen Suspen- sion, die das Eisenoxid, das Titandioxid, das Polyethylenglykol 4000 und die HPMC enthält, lackiert.

Beispiel 3 (Matrixtablette) : Eine Matrixtablette ist wie folgt zusammengesetzt : Verbindung II (Hydrochlorid) 436,8 mg HPMC 15 cP 334,0 mg Calciumhydrogenphosphat 334,0 mg Magnesiumstearat 8,2 mg

Eisenoxid 0,45 mg Titandioxid 4,05 mg Polyethylenglykol 4000 4,5 mg HPMC 15 cP 13,5 mg Verbindung II (Hydrochlorid), HPMC 15 cP und Calciumhydrogenphosphat werden granuliert. Das Magnesiumstearat wird zugemischt und diese Mischung zu Tabletten verpreßt. Die Tabletten werden mit einer wäßrigen Suspension, die das Eisenoxid, das Titandioxid, das Polyethylenglykol 4000 und die HPMC enthält, lackiert.

Beispiel 4 (Matrixtablette) : Eine Matrixtablette ist wie folgt zusammengesetzt : Verbindung II (Hydrochlorid) mikronisiert 436,8 mg HPMC 50 cP 109,2 mg Magnesiumstearat 4,0 mg Eisenoxid 0,3 mg Titandioxid 2,7 mg Polyethylenglykol 4000 3,0 mg HPMC 15 cP 9,0 mg Ein Vergleich der Wirkstofffreisetzung (erhalten gemäß oben beschriebenen USP XXIII) der Formulierungen gemäß Vergleichsbeispiel 1 und Beispiel 1-4 ist in Abbil- dung 1 dargestellt.

Beispiel 5 (Diffusionspellets) : Zur Herstellung von Diffusionspellets werden 436 g der Verbindung II, 17,5 g Poly- vinylpyrrolidon 25,110 g Hydroxypropylmethylcellulose, 18 g Polyethylenglycol

4000,220 g Ethylcellulose und 21 g Triethylcitrat zum Herstellen und Beschichten der Pellets in einer Wirbelschichtanlage eingesetzt. Die Pellets werden in Kapseln ab- gefu ! lt.

Beispiel 6 (Osmotisches Freisetzungssvstem) : 724,6 g Verbindung II, 182,5 g Kochsalz und 82,9 g mikrokristalline Cellulose wer- den granuliert, das Granulat mit 10 g Magnesiumstearat gemischt und diese Mischung zu Tabletten (Format 5,5 r 9) verpresst. Die Tabletten werden mit 49,8 g einer Mischung aus Celluloseacetat, Polyethylenglykol 3350 und Glycerol in acetonischer Lösung lackiert. Die Tabletten werden auf geeignete Weise angebohrt.