Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, welche alpha-halogenierte Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel I enthalten,

R R i ι HOOC-C-(CH ₂ ) _m -C-COOH (I)

Hai Hai

wobei in der allgemeinen Formel I

Hai Fluor, Chlor und Brom, R Wasserstoff'und Hai und *r m eine Zahl zwischen 4 und 16

bedeuten.

Die Erfindung betrifft weiterhin die in vivo hydrolysierbaren Derivate dieser Carbonsäuren, sowie die Verwendung von Ver¬ bindungen der allgemeinen Formel I als Arzneimittel bei der Behandlung von Adipositas, Hyperlipidaemie oder Diabetes.

Einige alpha-,alph '-Dihalogen-dicarbonsäuren und alpha- ,alpha-, alpha•-,alpha•-Tβtrahalogen-dicarbonsäuren sowie deren Derivate, die formal unter die allgemeine Formel I fallen, sind schon seit laengerer Zeit literaturbekannt, insbesondere die kurzkettigen Derivate mit < 8, jedoch ist fuer diese Verbindungen keine pharmakologische Wirksamkeit beschrieben worden.

Es wurde nun ueberraschenderweise gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren in vivo hydrolysierbaren Derivate eine ausgepraegte lipidsenkende und antidiabetische Wirkung aufweisen. Sie sind in der Lage, sowohl den Triglycerid- als auch den Serumcholesterinspiegel zu senken und sind geeignet als Mittel zur Prophylaxe bzw. Heilung von arteriosklerotischer Erkrankungen. Sie bewirken bei Ueberge- wichtigen eine Reduktion des Koejrpergewichts und bei Typ-II- Diabetikern eine Verbesserung des Glukosestoffwechsels.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin neue langkettige alpha-halogenierte Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel I'

R R _. • i

H00C-C-(CH2) _n -C-COOH (I') Hai Hai

in der

Hai Fluor, Chlor und Brom,

I : R Wasserstoff und Hai und n eine Zahl zwischen 8 und 16

darstellen, sowie deren in vivo hydrolysierbaren Carbonsäure- Derivate, mit Ausnahme der Verbindungen 2,11-Dichlor-dodecan- 1,12-disäure, 2,11-Dibrom-dodecan-l,12-disäure-diethylester, 2,2,15,15-Tetrabrom-hexadecan-l,16-disäure-dimethylester und N,N'-Dimethyl-2,2,15,15-tetrabrom-hexadecandiamid.

Die im Disclaimer genannten Verbindungen sind bereits bekannt, jedoch fehlt auch in diesen Faellen die Angabe einer phar ako- logischen Wirksamkeit:

2,11-Dichlor-dodecan-l,12-disäure wurde beschrieben in J.Org.Chem. 2_3_, 1322-6 (1958);

2,11-Dibrom-dodecan-l,12-disäure-diethylester in J.Org.Chem. 3_1, 3890-7 (1966) ;

2,2,15,15-Tetrabrom-hexadecan-l,16-disäure-dimβthylester und

N,N'-Dimethyl-2 2,15,15 _^ tetrabrom-hβxadecandiamid in Chem.

Ber.

9 , 2198-208 (1960).

In vivo hydrolysierbare Derivate der Verbindungen der Formel I bzw. I ¹ sind z.B. Salze mit pharmakologisch vertraeglichen Alkali -, Erdalkali- oder Ammonium-Basen; Ester, insbesondere niedere Alkylester mit 1-6 C-Atomen, wie z.B. Methyl-, Ethyl- und Isopropylester; Amide, deren Stickstoffatom gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen substi¬ tuiert sein kann, wie z.B. N-Methylamid und N,N-Dimethylamid.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man

a) fuer den Fall, daß R ein Wasserstoffatom darstellt, eine Dicarbonsäure der allgemeinen Formel II, in wel¬ cher m eine Zahl zwischen 4 und 16 bedeutet, oder ein Derivat einer solchen Dicarbonsäure

HOOC-CH ₂ -(CH ₂ ) _m -CH2-COOH (II),

mit geeigneten Halogenierungsmitteln zu den entspre¬ chenden alpha-,alpha»-Dihalogen-dicarbonsäuren umsetzt, oder

b) fuer den Fall, daß R Halogen bedeutet,

bl) eine alpha-,omega-Dicarbonsäure der allgemeinen Formel I, in der R Wasserstoff und m eine Zahl zwischen 4 und 16 bedeuten, mit einer Base umsetzt und anschließend mit einem Halogierungs ittel in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R Halogen ist, ueberfuehrt, oder

b2) eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Hai die oben angegebene Bedeutung hat,

Hal ₂ CH-COOH (III)

oder ein Derivat davon unter basischen Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

Y-(CH ₂ ) _m -Y . (IV),

in der n die oben angegebene Bedeutung hat und Y einen leicht abspaltbarer Rest darstellt, umsetzt,

und gegebenenfalls anschließend die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in andere Verbindungen der Formel I umwandelt, sowie erhaltene Ester, Amide oder Salze in freie Säure oder freie Säuren in Salze, Ester oder Amide ueber- fuehrt.

Der im folgenden verwendete ^egriff "Säure" bei Verbindungen der allgemeinen' Formel I bzw. I', II und III soll stellvertre¬ tend auch die entsprechenden Säurehalogenide, Ester und Amide mit um-fassen.

Als Halogenierungsmittel eignen _. sich die ueblichen in der Li¬ teratur beschriebenen Verbindungen, insbesondere solche, die «in positiv polarisiertes Halogenatom besitzen, wie z.B. N- Chlorsuccinimid, N-Chlor-4-toluolsulfonsä;ureamid-Natrium, N- Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, Dibromdim'ethylhydantoin, Xenonfluoride, Fluorwasserstoff/Pyridin-Gemische, Fluorcxy- trifluor- methan, u.a. ggf. unter Gegenwart eines geeigneten Katalysa¬ tors, wie z.B. od oder Eisen.

Die Reaktion kann in Gegenwart von inerten Loesungsmitteln oder Loesungsmittelgemischen durchgefuehrt werden. Geeignete Loesungsmittel sind z.B. Kohlenwasserstoffe wie Heptan, Methylcyclohexan oder Benzol, chlorierte oder fluorierte Koh¬ lenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetra¬ chlorkohlenstoff. Wenn moeglich wird die Reaktion vorzugsweise ohne Loesungsmittel durchgefuehrt. Falls die entsprechenden Säurehalogenide der Verbindungen der allgemeinen Formel I ein¬ gesetzt werden, kann das fuer die Ueberfuehrung der freien Säuren in die Säurehalogenide im üeberschuß verwendete Halo- ι _t genierungsmittel auch als Loesungsmittel verwendet werden.

Nach dem Verfahren a) können die alpha-,alph '-Dihalogensäu- ren der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit Halogenie- rungsmitteln, wie z.B. N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid u.a. erhalten werden. Die Umsetzungen finden bei Temperaturen zwischen 0° C und Raumtemperatur, ggf. auch bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.

Nach dem Verfahren b) werden'die alpha-,alpha-,alpha'-,alpha'- Tetrahalogen-dicarbonsäuren der allgemeinen Formel I herge¬ stellt. Im Verfahren bl) geht man von den alpha-,alpha*-Di- halogen-dicarbonsäuren aus, die unter basischen Bedingungen in die entsprechenden Carbanion-Derivate ueberfuehrt werden. Diese werden mit geeigneten Halogenierungsmitteln zu den Tetrahalogen-Verbindungen umgesetzt. Insbesondere eignet sich dieses Verfahren, um die gemischten Tetrahalogen-Dicarbon- säuren herzustellen, z.B. alpha-, lpha ^» -Dibrom-alpha-,alpha'- difluor-dicarbonsäuren, alpha'-,alpha•-Dibrom-alpha-,alpha'- dichlor-dicarbonsäuren und alpha-,alpha'-Dichlor-alpha- , lph '-difluor-dicarbonsäuren. Als Basen eignen sich bei¬ spielsweise Lithiumdiisopropylamid oder n-Butyllithius Als Loesungsmittel kommen inerte organische Loesungsmittel in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen von O bis - 80° C in Gegenwart eines geeigneten Halogenuebertraegers, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff, Tetrabromkohlenstoff u.a. durchge¬ fuehrt. Nach Verfahren b2) wird eine Dihalogenessigsäure oder ein Derivat davon mit einer starken Base, wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, u.a. in geeigneten

inerten organischen Loesungsmitteln in das entsprechende Carbanion-Derivat ueberfuehrt. Bevorzugt wird das Dichlor- essigsäurechlorid eingesetzt. Die darauffolgende Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbin¬ dung der allgemeinen Formel IV findet vorzugsweise im Molver- haeltnis 2:1 statt. Als leicht abspaltbare Reste Y in der Ver¬ bindung III kommen beispielsweise Brom, Chlor und Sulfonyloxy- Verbindungen, wie z.B. Trifluormethylsulfonyloxy-, Methylsul- fonyloxy- oder 4-Chlorphenylsulfonyloxy-Gruppen in Frage. Die Umsetzungen finden in inerten organischen Lösungsmitteln, vor¬ zugsweise in THF und Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) bei Temperaturen zwischen -80° C und Raumtemperatur statt.

Die nachtraeglichen Umwandlungen von Verbindungen der Formel I bzw. I bezieht sich unter anderem auch auf die Herstellung von fluorierten Verbindungen, die aus den entsprechenden Brom¬ oder Chlor-Verbindungen mit Hilfe von geeigneten Fluorierungs- mitteln, beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid oder Nitro- sylfluorid, dargestellt werden koennen.

Die Ueberfuehrung von erhaltenen Estern in die entsprechenden freien Säuren findet unter stark sauren Bedingungen statt. Die Umwandlung von Estern in die freien Säuren gelingt im Falle der Dicarbonsäuren I bzw. I', bei denen R ein Wasser¬ stoffatom darstellt, in ueblicher Weise durch schonende alka¬ lische Verseifung. Diese Methode ist ungeeignet fuer Ester, bei denen R ein Halogenatom darstellt. Hier geht man zweck- maeßigerweise von den Isopropylestern aus, die sich mittels conc. Schwefelsäure plus Olβum in die freien Säuren umwandeln lassen. Die Ueberfuehrung von Säurehalogeniden in die freien Säuren erfolgt durch Hydrolyse. Die Salze erhaelt man in ueb¬ licher Weise, z.B. durch Neutrali¬ sation Verbindungen der Formel I mit den entsprechenden Lau¬ gen.

.Fuer die Herstellung und nachtraegliche Umwandlungen der Ver¬ bindungen der allgemeinen Formel I' gelten die fuer die Ver¬ bindungen der allgemeinen Formel I oben beschriebenen Verfah¬ ren in analoger Weise.

Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. I' in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen TraegerSubstanzen, Aroma-, Ge¬ schmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entspre¬ chender Hilfsstoffe in Wasser oder Oel, wie z.B. Olivenloel, suspendiert oder geloest.

Die Substanzen der allgemeinen Formel I bzw. I' können in fluessiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Verwendung, das die bei Injektionslösungen ueblichen Stabili¬ sierungsmittel, Loesungsver ittler und/oder Puffer enthaelt. Derartige Zusaetze sind z.B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Ethylendiamin- tetraessigsäure) , hochmolekulare Polymere (wie fluessiges Polyethylenoxid) zur Viskositaetsregulierung oder Polyethylen- Derivate von Sorbitanhydriden.

Feste Traegerstoffe sind z.B. Staerke, Lactose, Mannit,

MethylZellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höher | •; molekulare Polymere (wie Polyethylenglycol) . Fuer die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewuenschtenfalls Geschmacks- und Sueßstoffe enthalten.

Die verabreichte Dosis haengt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfaengers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebenfalls durchgefuehrter weiterer Behand¬ lungen, der Haeufigkeit der Behandlungen und der Art der ge- wuenschten Wirkung ab. Ueblicherweise betraegt die taegliche Dosis der aktiven Verbindung 0.1 bis 50 mg pro kg Körperge¬ wicht. Normalerweise sind 0.5 bis 40 mg und vorzugsweise 1.0 bis 20 mg pro kg pro Tag in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirksam, um die gewuenschten Resultate zu erhalten.

Außer in den Beispielen aufgβfuβhrtβn Verbindungen sind bevor¬ zugt im Sinne der Erfindung die folgenden Verbindungen, sowie deren Methyl-, Ethyl-, oder Isopropylester und Amide:

1) 2 , 7-Dichlor-octan-l,8-disäure

2) 7-Difluor-octan-l,8-disäure

3 ) 2 7-Dibrom-octan-i,8-disäure

4) 2 / 2,7,7-Tetrachlor-octan-l ,8-disäure

5) 2 , 2,7,7-Tetrabrom-octan-l,8-disäure

6) 2 , 8-Dichlor-nonan-l,9-disäure

7) 2 , 2,8,8-Tetrabrom-nonan-l,9-disäure

8 ) 2 , 11-Dichlor-dodecan-l,12-disäure

9) 2 , 2,11,11-tetrabrom-dedecan-l,12-disäure

10) 2 , 12-Difluor-tridecan-1,13-disäure

11) 2 , 13-Dichlor-tetradecan-l,14-disäure

12) 2 , 2,13,13-Tetrachlor-tetradecan-l,14-disäure; Fp: 94

97 °C

13 ) 2 ,15-Difluor-hexadecan-*l,16-disäure

14) 2 ,•15-Dibrom-hexadecan-l,16-disäure

15) i'15-Dichlor-hexadecän-l,16-disäure

16) 2 ,15-Dichlor-2,15-difluor-hexadecan-1,16-disäure

17) 2 ,15-Dibrom-2,15-difluor-hexadecan-1,16-disäure

18) 2 ,15-Dibrom-2,15-dichlor-hexadecan-l,16-disäure

19) 2 ,2,15,15-Tetrabrom-hexadecan-l,16-disäure

20) 2 ,17-Dichlor-octadecan-l,18-disäure

21) 2 ,17-Dibrom-octadecan-l,18-disäure

22 ) 2 ,2,17,17-Tetrachlor-octadecan-l,18-disäure

23 ) 2 ,2,17,17-Tetrabrom-octadecan-l,18-disäure

24) 2 ,17-Difluor-octadecan-1,18-disäure

25) 2 ,19-Dichlor-eicosan-l,20-disäure

26) 2 ,19-Difluor-eicosan-1,20-disäure

27) 2 ,2,19,19-Tetrachlor-eicosan-l,20-disäure

28) 2 ,2,19,19-Tetrabrom-eicosan-l,20-disäure

In den nachfolgenden Beispielen ist die Herstellung einiger erfindungsgemaeßer Verbindungen naeher erlaeutert:

Beispiel 1 :

2.2,15,15-Tetrachlorhexadecan-l,16-disäure

a) 2,2-Dichloressigsäure-Isopropylester

Dichloracetylchlorid (9 g, 60 mMol) werden unter tropfen¬ weise in auf 3° C gekuehltes eines Isopropanol (20 g) zu- ^■ gegeben (Eis/Wasser-Bad). Die Reaktionslösung wird fuer 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergeruehrt. Der ueberschues- sige Alkohol wird im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt. Der Rueckstand wird an-schließend mit einer Mischung aus Eiswasser und Dichlormethan versetzt. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase ι nacheinander mit Wasser, waessriger Natriumhydrogencarbo- nat-lösung, und wiederum Wasser gewaschen, und ueber Na¬ triumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels verbleibt der Dichloressigsäurediisopropylester (7.5 g, 73 %) , άeτ nach Destilation (67 - 68° C, 24 hPa) als farblose Fluessigkeit anfaellt.

b) 2,2,15,15-Tetrachorhexadecan-l,16-disäure-diisopropylester

In einem Dreihalskolben wurde unter trockener Stickstoff- atmosphaere eine Lösung von trockenem Diisopropylamin (2.02 g, 20 mMol) in 20 ml trockenem THF vorgegeben. Die Lösung wird im Eiswasserbad auf 3° C gekuehlt und eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (14 ml einer 1.42 molaren Lösung, 20 mMol) in einer Spritze unter Ruehren zugegeben. Die Lö¬ sung, wird bei 3°C 30 min. lang geruehrt, dann auf - 78° C abgekuehlt und 20 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde gelb und viskos. Nach weiteren 30 min. bei - 78° C wurde unter Ruehren eine Lösung von Dichloressigsäurediisopropylester (3.42 g, 20 mMol) in 20 ml trockenem THF zugegeben. Nach 20 min. bei - 78° C wird eine Lösung von 1,12-Dibrom-dodecan (3.28 g, 10 mMol) in 20 ml trockenem THF bei - 78° C zugetropft und die Lösung fuer weitere 35 min. geruehrt. Die Temperatur wird

langsam innerhalb von 2 h auf -20°C erhöht, die Lösung 30 min. lang bei - 20° C weitergβruehrt und dann gießt man die Lösung auf Eis/Schwefelsäure (conc.) . Nach Extraktion mit Petrolether (40 - 60 °) und ueblicher Aufarbeitung erhaelt man einen oeligen Rueckstand. Nach Chromatographie auf Silicagel und Elution mit einem linearen Gradienten von Dichlormethan und Petrolaether (40 - 60°) wird der 2,2,15 ,15-Tetrachlorhexadecan-l,16-disäure-diisopropylester als farbloser Feststoff (3.5 g, 68 % Ausbeute) er-halten.

c) 3 g einer auf 3° C gekuehlten Mischung von 96 - 98 *iger Schwefelsäure und Oleum (1:1 w/w) wird zu dem trockenen 2,2,15,15-Tetrachlorhexadecan-l,16-disäurβ-diisopropyleste r zugetropft. Die Mischung wird 10 min. lang bei 3° C ge¬ ruehrt, wobei ein Farbumschlag nach orange auftritt. Es werden weitere 2 g der Säuremischung bis zur vollstaendigen Lösung des Esters zugetropft und 15 Minuten bei 3° C zuge- ruehrt. Die Lösung wird auf - 78° C abgekuehlt und eine Mischung von Eis/Dichlormethan zugegeben. Die gefrorene Mischung wird unter langsamen Erwaer en auf Raumtemperatur durch Ruehren mit einem Porzellanspatel gelöst, wobei die Lösung farblos wird. Nach Trennung der Phasen wird die waessrige Phase mit Dichlormethan extrahiert und die ver¬ einigten organischen Extrakte ueber Natriumsulfat getrock¬ net. Nach Entfernen des Lösungsmittels verbleibt ein farb¬ loser Feststoff (150 mg, 90 % Ausbeute) mit einem Schmelz¬ punkt von 113.5 - 114.5 °C aus Cyclohexan) .

Beispiel 2:

2,15-Dichlor-hexadecan-l,16-disäure

1,16-Hexadβcan-disäurβ (572 mg, 2 mMol) wird in 20 ml Thionyl- chlorid gelöst und 30 min. unter Rueckfluß erhitzt. Die Bil¬ dung des Acylchlorids wurde IR-spektroskopisch verfolgt (Zu¬ nahme des Peaks bei 1790 cm ^-1 (COCl) und Abnahme des Peaks bei 1695 cm"l (COOH) ) . Die Rβaktionsmischung wird auf Raumtempe¬ ratur abgekuehlt, eine .Lösung von N-Chlorsuccinimid (1.068 g,

8 mMol) in 20 ml Thionylchlorid zugegeben und fuer weitere 4.2 h unter Rueckfluß erhitzt. Das ueberschuessige Thionylchlorid wird im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt, dann etwas Tetra¬ chlormethan zugegeben und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rueckstand mit Tetrachlormethan versetzt und das feste Succinimid abfiltriert, mit Tetrachlormethan gewaschen und die vereinigten Filtrate auf 0 - 5° C abgekuehlt und mit Eis ver¬ setzt. Das Eiswasserbad wurde entfernt, etwas THF zugegeben, und die Lösung ueber Nacht bei Raumtemperatur kraeftig weiter- geruehrt. Nach Abtrennung der organischen Phase wurde diese eingedampft, wobei das erhaltene Oel nach einiger Zeit aus¬ kristallisierte (700 mg, quantitative Ausbeute) . Die Umkri- stallisation aus Cyclohexan ergab 545 mg des gewuenschten Pro¬ duktes (Fp. 71 - 72° C) .

In analoger Weise erhält man

a) 2,15-Dichlorhexadecan-1 ,16-disäuredii ^' sopropylester, farbloses öl.

Beispiel 3:

2 , 15-Dibrom-2 , 1 5-dichlorhexadecan-1 , 1 6-disäure

Durch Bromierung des 2 , 1 5-Dichlorhexadecan-1 , 1 6-disäurediiso~: propylesters mit CBr . erhält man den 2 , 1 5-Dibrom-2 , 1 5-dichlor- hexadecan- 1 , 16-disäurediisopropylester (farbloses öl) . Durch Verseifung mit Schwefelsäure/Oleum erhält man die Titelver¬ bindung . Fp 59-61 °C .

- 12 - Versuchsprotokoll

_S tellvertretend für die neuen Verbindungen wurden für die Verbindungen ✓

A- 2,15-Dichlor-hexan-l,16-disäure und

B« 2,2,13,13-Tetrachlor-tetradecan-l,14-disäure

die lipidsenkende Wirkung bestimmt.

Hierzu wurde jeweils 10 männlichen Sprague-Dawley-Rattβn, die zu testende Substanz 14 Tage lang in einer Dosis von 25 mg/kg/d und 200 mg/kg/d in Methylcellulose-Suspension verabreicht. Am Versuchsende, 3 Stunden vor der letzten Sondierung, wurden die Cholesterin- und Triglyceridwerte im Serum bestimmt. In der nachstehenden Tabelle sind die gemessenen Werte angegeben.

Verbindung Cholesterin-Werte Triglycβrid-Wβrte mg/kg/d mg/dl mg/dl 0. Tag 14. ag 0. Tag 14. Tag

Kontrolle 93 £ 5,1 98 £ ^: 5,-8 129 + 111 108 £ 11,7

25 90 £ 2,4 82 £ 3,5 131 + 11 58 £ 5,8

200 94 £ 6,6 53 £ 3,2 96 + 16 34 £ 3,0

25 102 £ 2,6 45 £ 2,9 103 + 12 50 £ 4,6

B

200 91 £ 5,0 32 £ 0,8 110 £ 14: 30 £ 2,2

Die geprüften Verbindungen zeigen im Vergleich zur Kontrolle und den Werten vor Substanzgabe eine deutliche Cholesterin- und Triglycerid-Senkung im Serum bei der Ratte.