Cilansetron ist ein 5HTg-Rezeptor-Antagonist, welcher unter den Umfang des europäischen Patentes EP 0 297 651 B1 fällt und welcher den chemischen Namen (R)- (-)-4, 5,6,8,9,10- Xexahydro-10-E (2-methyl-lH-imidazol-l-yl) methyl]-llH-pyrido- [3,2,1-jk]-carbazol-11-on trägt.

Aus dem europäischen Patent EP 0 601 345 B1 ist bereits die Verwendung von unter anderem Cilansetron zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von mit erhöhter Schmerzempfindlichkeit und/oder anomal beschleunig- ter Stuhlpassage im Colonbereich verbundenen funktionellen Störungen der unteren Darmwege in größeren Säugetieren und Menschen bekannt. Zu den funktionellen Störungen, welche durch u. a. Cilansetron behandelbar sind, zählt beispiels- weise auch das"Irritable Bowel Syndrome" (= IBS, Reizdarm- syndrom), insbesondere in Verbindung mit einer anomal be- schleunigten Stuhlpassage durch das Colon.

In der internationalen Patentanmeldung, Veröffentli- chungs-Nr. WO 99/17755, werden 5HT3-Rezeptor-Antagonisten beschrieben, welche sich besonders gut zur Behandlung von nicht-obstipativen (= Diarrhoe-prädominante IBS-Patienten- gruppe ; im Gegensatz zu der Obstipations-pradominanten IBS- Patientengruppe) weiblichen IBS-Patienten eignen. Als Bei- spiel wird in der WO 99/17755 Alosetron genannt, welches in klinischen Versuchen eine deutlich bessere Wirksamkeit an weiblichen IBS-Patienten zeigte, verglichen mit der Wirksam- keit an männlichen IBS-Patienten. An mit Alosetron behandel- ten männlichen Testpersonen wurde in diesen klinischen Versu- chen keine aussagekräftige Verbesserung des Befindens gegen- über der Placebo-Gruppe festgestellt. In einer Ausführungs- form des Anmeldungsgegenstandes der WO 99/17755 wird ue a. auch Cilansetron als unter den Umfang der Offenbarung fallend angegeben.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß Cilansetron gleichermaßen zur Behandlung von nicht-obstipativen männli- chen und weiblichen Patienten, welche am Reizdarmsyndrom (= IBS) leiden, geeignet ist.

Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Cilansetron oder dessen pharmakologisch verträglichen Säure- additionssalzen und/oder Solvaten zur Herstellung von pharma- zeutischen Zubereitungen für die Behandlung und/oder Prophy- laxe des Reizdarmsyndroms (= IBS) bei nicht-obstipativen männlichen Patienten.

IBS bezeichnet eine Gruppe von mit Schmerzen und/oder einem Gefühl des Unwohlseins im Unterleib sowie veränderten Darmaktivitäten einhergehenden Symptomen wie Diarrhoe, Obsti- pation (= Konstipation) oder wechselweise Diarrhoe und Obsti- pation. Da bislang noch keine eindeutig faßbaren physiologi- schen oder anderen organischen Befunde als Ursache für IBS angegeben werden können, stützt sich die ärztliche Diagnose dieser Krankheit üblicherweise auf das Fehlen oder Vorhanden- sein einer Reihe von Symptomen, welche allgemein als typisch für IBS angesehen werden und beispielsweise in den"Rome Criteria" (vgl. W. G. Thompson et al., Gastroent. Int. 2 (1989) 92-95 ; W. G. Thompson et al., Gut 45/II (1999) II 43-II 47 ; W. G. Thompson, Lancet 341 (1993) 1569-1572) festgehalten sind.

Erfindungsgemäß kann Cilansetron vorzugsweise in Form des Cilansetron-Hydrochlorids eingesetzt werden. Üblicher- weise wird das Cilansetron-Hydrochlorid-Monohydrat einge- setzt. Weitere pharmakologisch verträgliche Säureadditions- salze von Cilansetron sind aus der EP 0 297 651 B1 bekannt.

Klinische Untersuchungsdaten belegen die überraschende Eignung von Cilansetron zur Behandlung von nicht-obstipativen IBS-Patienten von gleichermaßen männlichem wie weiblichem Ge- schlecht : In einer 12-wöchigen Placebo-kontrollierten klinischen Doppelblindstudie mit Zufallsauswahl ("randomized") und parallelen Versuchsgruppen wurde die Wirkung von Cilansetron auf nicht-obstipative IBS-Patienten beiderlei Geschlechts untersucht. Als nicht-obstipative Patienten wurden im Rahmen der Studie IBS-Patienten angesehen, deren Krankheitssymptome den"Rome Criteria" (s. o.) entsprachen und deren Stuhlbe- schaffenheit und Stuhlhäufigkeit die folgenden Kriterien er- füllte : i) <25 % durch Obstipation beeinträchtigte IBS-Ereignisse. ii) Als nicht-obstipativ charakterisiert entsprechend den "Rome criteria" (s. o., Personen, welche nicht <3 Darm- bewegungen (="bowel movements") pro Woche und/oder harte/klumpige Stuhlbeschaffenheit aufweisen). iii) <4 Tage (aufeinanderfolgend oder nicht aufeinanderfol- gend) ohne Darmbewegung während einer zweiwöchigen Beob- achtungsperiode (="run-in period"). iv) Durchschnittliche Stuhlbeschaffenheit >4 (entsprechend der"Bristol-Stuhlskala") während einer zweiwöchigen Beobachtungsperiode.

Ebenfalls wurden solche Patienten in die Studie einbezo- gen, sofern sie die Frage nach Schmerzen/Gefühl des Unwohl- seins im Unterleib nur in <50 % der Fälle mit"Nein"beant- worteten oder welche ihre Schmerzen/ihr Gefühl des Unwohl- seins im Unterleib für <2 mal während einer zweiwöchigen Beobachtungsperiode als"einschränkend"beurteilten.

Es wurde Cilansetron in Dosierungen von 1, 2,8 und 16 mg eingesetzt. Wöchentlich wurden die Patienten auf"ange- messene Linderung" (= Primärer Wirksamkeits-Parameter) ihrer IBS-Symptome hin überprüft (Bauchschmerzen wie Schmerzen im Abdomen, anomale Darmtätigkeit). Bauchschmerzen wie Schmerzen im Abdomen, Stuhlbeschaffenheit und Stuhlhäufigkeit wurden täglich von den Patienten bewertet (= Sekundäre Wirksamkeits- Parameter).

In einem vorläufigen Ergebnis der Doppelbindstudie wur- den die Daten von insgesamt 454 Patienten (297 weibliche Patienten und 157 männliche Patienten) ausgewertet und in der nachfolgenden Tabelle aufgetragen. Entsprechend den der kli- nischen Doppelblindstudie zugrundeliegenden Kriterien wurden in den beiden Patienten-Untergruppen der männlichen IBS- Patienten und der weiblichen IBS-Patienten die in der nach- folgenden Tabelle angegebenen Erfolgsquoten betreffend die "angemessene Linderung"der IBS-Symptome festgestellt : Tabelle . t. x sxx Mdnnliche Patienten 1 30, 0 51, 3 63, 0 56, 3 58, 6 Weibliche Patienten 41, 8 69,6 60,3 56,9 61, 4 Der"primäre Wirksamkeits-Parameter"entspricht der Erfolgsquote (="responder rate") auf die den Patienten wöchentlich gestellte Frage, ob sie im Verlauf der jeweils vorangegangenen Woche eine"angemessene Linderung"ihrer IBS- Symptome (Schmerzen/Gefühl des Unwohlseins im Unterleib ; anomale Darmaktivitäten) erfahren hätten. Als"Erfolgsperson" (="responder") wird ein Patient oder eine Patientin angese- hen, welcher/welche wenigstens vier Wochen lang behandelt wurde und welcher/welche die ihm/ihr gestellte Frage ob eine "angemessene Linderung"seiner/ihrer IBS-Symptome eingetreten sei, wenigstens für die Hälfte seiner/ihrer Behandlungspe- riode mit"Ja"beantwortet hat.

Nach dem Abschluß der Doppelblindstudie konnten die Daten von insgesamt 471 Patienten (308 weibliche Patienten und 163 männliche Patienten) ausgewertet werden. Die ab- schließenden Erfolgsquoten wurden zu 40 % für die Placebo- gruppe, 62 % für die Dosis 1 mg Cilansetron (TID), 53 % für die Dosis 2 mg Cilansetron (TID), 55 % für die Dosis 8 mg Cilansetron (TID) und 63 % für die Dosis 16 mg Cilansetron (TID) bestimmt. Die Erfolgsquoten waren bei der männlichen Patientengruppe und bei der weiblichen Patientengruppe sehr ähnlich. Die größten Unterschiede wurden bei der Dosierung 1 mg Cilansetron (TID) beobachtet.

Aus den vorstehend angegebenen Daten ist ersichtlich, daß die nicht-obstipativen IBS-Patienten beiderlei Ge- schlechts auf die Behandlung mit Cilansetron in allen unter- suchten Dosierungen ansprechen.

Besonders überraschend ist die durch die vorgenannten Untersuchungsergebnisse belegte Wirksamkeit von Cilansetron bei der Behandlung nicht-obstipativer (= Diarrhoe-prädominan- ter) männlicher IBS-Patienten, da der Fachmann aus dem Inhalt der WO 99/17755 den Schluß ziehen mußte, Cilansetron sei -ebenso wie Alosetron-vorzugsweise nur zur Behandlung nicht-obstipativer weiblicher IBS-Patienten geeignet.

Vorbekannte 5HT3-Rezeptor-Antagonisten werden zur Be- handlung von IBS üblicherweise zweimal täglich (="BID-Dosie- rung") verabreicht. Als vorteilhafter zur Behandlung von IBS-Patienten beiderlei Geschlechts erweist es sich jedoch, 5HT3-Rezeptor-Antagonisten statt dessen dreimal täglich, bei- spielsweise in Dosierungen von jeweils 1 mg bis 16 mg an IBS- Patienten beiderlei Geschlechts zu verabreichen (="TID- Dosierung"). Besonders bevorzugt ist es, die dreimal tägliche Einnahme von 5HT3-Antagonisten über den Tag zu verteilen und insbesondere nach den Hauptmahlzeiten (morgens, mittags und abends) zu verordnen. Beispiele für 5HT3-Rezeptor-Antagonis- ten, welche vorteilhafter in dreifach täglicher Dosierung verabreicht werden können, umfassen Alosetron, Azasetron, Dolasetron, Granisetron, Indisetron, Itasetron, Lerisetron, Ondansetron, Ramosetron, Tropisetron und (R)-Zacoprid. Als besonders vorteilhaft zur Behandlung von IBS-Patienten bei- derlei Geschlechts erweist es sich, Cilansetron oder dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und/oder Solvate dreimal täglich an die Patienten zu verabreichen, beispielsweise jeweils in Dosierungen zwischen 1 mg und 16 mg pro Verabreichung.

Als Heilmittel kann Cilansetron oder ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz von Cilansetron erfindungs- gemäß zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs-und/oder Trägerstoffen in festen oder flüssigen pharmazeutischen Zube- reitungen enthalten sein. Als Beispiele fester Präparate seien oral applizierbare Präparate wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver oder Granulate genannt oder auch Supposito- rien. Diese Präparate können pharmazeutisch übliche anorga- nische und/oder organische Trägerstoffe, wie z. B. Talkum, Milchzucker oder Stärke neben pharmazeutisch üblichen Hilfs- mitteln, beispielsweise Gleitmitteln oder Tablettensprengmit- teln, enthalten. Flüssige Präparate wie Suspensionen oder Emulsionen von Cilansetron können die üblichen Verdünnungs- mittel wie Wasser, Öle und/oder Suspensionsmittel wie Poly- ethylenglykole und dergleichen enthalten. Es können zusatz- lich weitere Hilfsstoffe zugegeben werden wie z. B. Konser- vierungsmittel, Geschmackskorrigenzien und dergleichen.

Cilansetron oder ein pharmakologisch verträgliches Säu- readditionssalz von Cilansetron kann mit den pharmazeutischen Hilfs-und/oder Trägerstoffen in an sich bekannter Weise ge- mischt und formuliert werden. Zur Herstellung fester Arznei- formen kann Cilansetron oder ein Säureadditionssalz bei- spielsweise mit den Hilfs-und/oder Trägerstoffen in üblicher Weise gemischt und naß oder trocken granuliert werden. Das Granulat oder Pulver kann direkt in Kapseln abgefüllt oder in üblicher Weise zu Tablettenkernen verpreßt werden. Diese kön- nen gewünschtenfalls in bekannter Weise dragiert werden.

Das folgende Beispiel soll die Herstellung von Cilanse- tron-Hydrochlorid enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen erläutern.

Beispiel 1 : Tabletten Zusammensetzung : Cilansetron-Hydrochlorid-Monohydrat 4 Teile Maisstärke 30 Teile Lactose 70 Teile Kollidon 25R 5 Teile Magnesiumstearat 2 Teile Talkum 3 Teile Gesamt : 114 Teile Herstellungsvorschrift : Der Wirkstoff wird mit Maisstärke und feinpulveriger Lactose in einem Mischer vermischt. Die entstandene Mischung wird mit einer 20% igen Lösung von Polyvinylpyrolidon (Kollidon 25R der Fa. BASF) in entmineralisiertem Wasser durchfeuchtet. Falls erforderlich, wird weiteres entmineralisiertes Wasser hinzu- gefügt. Das feuchte Granulat wird durch ein 2 mm-Sieb pas- siert, bei 40 °C auf Horden getrocknet und anschließend durch ein 2 mm-Sieb (Frewitt-Maschine) passiert. Nach dem Vermi- schen des Granulates mit Magnesiumstearat und Talkum werden daraus Tabletten mit einem Gewicht von 114 mg gepreßt, so daß jede Tablette 4 mg Wirkstoff enthält.

Ebenso können andere, beispielsweise aus der EP 0 895 782 A2 bekannte pharmazeutische Zubereitungen von Cilansetron ver- wendet werden.