лекарственное средство для лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной активностью моноаминооксидазы и способ лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной активностью моноаминооксидазы область техники

изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается лекарственных препаратов, на основе смеси природных олигомеров изопренола под названием ропрена, подавляющих активность моноаминоксидазы (мао) и способа лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной активностью моноаминооксидазы.

уровень техники

лекарственные средства с избирательной способностью ингибировать моноамин-оксидазу а или моноаминоксидазу в находят широкое применение в медицине для лечения депрессивных состояний, панических припадков, фобий, тревоги, мигрени, слабоумия, включая старческую деменцию. известна эффективность ингибиторов моноаминооксидазы (мао) при профилактике, лечении или облегчении состояния больных нейродегенеративными заболеваниями, например болезни альцгеймера, болезни паркинсона, болезни

хантингтона, и связанного с проявлениями указанных заболеваний прогрессирующего снижения когнитивных функций (а.в.веселовский

биомедицинская химия 2004 т.50 вып.з с.314-321; патент RU 2141482; патент US

5792799; патент US 5017607; Yоudim м.D. еt аl месh. аgеiпg Dеv. 2005 Fеb; 126(2):

317-26; Weinstock M еt аl. ргоg. Nеuгорsусhорhаrmасоl. вiоl.рsусhiаtrу. 2003 Juп

27(4):555-61; саrrеirаs MC, магсо JL. сurr. рhагm. Dеs. 2004; 10(25):3167-75; WO 2004/089351; WO 2005/079756; US 2005176777).

известно использование ингибиторов мао для лечения зависимости от психоактивных лекарственных препаратов, курения, для подавления синдрома их отмены (US 2002/0128299; WO 95/28934; WO 96/35425).

такое широкое применение ингибиторов мао объясняется тем, что моноаминоксидаза играет значительную роль в регуляции моноаминов- нейротрансмиттеров серо-тонина и допамина (саstаgпоli N., Dаlviе D. еt аl. сhеm.-

Rеs.-тохiсоl. 2001 14:1139-1162). этот флавопротеид катализирует окисление различных экзогенных аминов, предпочти-тельно - моноаминов в центральной

нервной системе (цнс) и в периферических тканях. его каталитическая активность изменяется при многих патологических состояниях. ввиду важной физиологической роли моноаминов в апоптозе клеток, в их росте и пролиферации мао является мишенью исследований фармакологических агентов при нейропатологии. ингибирование мао типа а способствует накоплению уровня моноаминов и, препятствуя нормальной терминации их медиаторного действия, ведет к усилению симпато-адреналовой системы. Rеуеs, маге G еt аl полагают, что дегенерация нейронов и, возможно, дегенерация синаптической передач в substапtiа пigга связана со снижением метаболизма допамина (Nеurоl.Rеs. Mar.2003; 25: 179-182).

классические ингибиторы мао - это амины, замещенные в α- положении, которые нередко обладают большим сродством к мао, и, не подвергаясь дезаминированию, ингибируют фермент. к таким аминам относят индопан, α - метилметилбензиламин, а также третичные амины, которые способны образовывать с мао дистопические комплексы, препятствующие дезаминированию мао.

другие ингибиторы мао - это ингибиторы гидразидного строения, например, ипразид, которые тормозят дезаминирование тирамина. было установлено, что антидепрессивное действие, выявленное у этих ингибиторов, сопровождается повышением содержание моноаминов в центральной нервной системе. предполагается, что действие ингибиторов мао может включать связывание металла активного центра или флавинового кофактора.

однако изменение активности мао может происходить не только под действием прямых ингибиторов, но и под действием некоторых веществ, таких как эстрадиол, перекись водорода, ионы меди. мао приобретает способность дезаминировать разные азотсодержащие вещества, многие из которых являются субстратами диаминооксидаз- гистамин, спермин и т.п. такое изменение активности фермента в отличие от ингибирования, при котором каталитические свойства не меняются, называется трансформированием. наиболее близким аналогом заявленного изобретения является глиатилин

(препарат на основе холин альцерофосфата, содержащий 40,5% холина) как лекарственное средство с избирательной способностью ингибировать мао (заявка EP1203584). однако эффект от лечения глиатилином отмечен в основном у

пациентов с сосудисто-мозговой недостаточностью (патент RU 2217143) и алкогольной энцефалопатией. улучшение когнитивных функций наблюдалось только у больных, страдающих мягкой и умеренной степенью деменции, а в случае деменций средней тяжести эффекта от приема препарата не выявлено (одинак M.M., вознюк и.а. новое в терапии при острой и хронической патологии нервной системы, учебное пособие, санкт-петербург, BMA, 2001, c.62).

раскрытие изобретения

задачи, на решение которых направлено изобретение, заключаются в создании нового лекарственного средства и способа лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной активностью мао, свободного от выше перечисленных недостатков, а также поиск новых лекарственных средств с минимальным побочным эффектом, что на сегодняшний день является актуальной проблемой для лечения различных нейродегенеративных заболеваний.

авторы предположили, что полипренолы формулы CH ₃ CH ₃

H - (CH ₂ - с = CH - CH2) _n - CH ₂ - с = CH - CH ₂ OH, где п = 8-20 (1) представляют собой лекарственное средство, которое может воздействовать на активность мао, нормализуя ее за счет мембраннотропного действия. в формуле (1) п может быть равно 10-16 (n= 10-16).

полипренолы формулы (1) (соединения формулы (I)) могут быть использованы в качестве лекарственного средство для лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной активностью моноаминооксидазы, при этом содержание упомянутых полипренолов в указанном средстве составляет от 0,1 до 80%. способ лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной активностью моноаминооксидазы заключается в том, что больным вводят от 1 до 150 мг в сутки в виде одной дозы или нескольких доз полипренолов формулы (1) в виде самостоятельного препарата или в виде фармацевтической композиции, дополнительно включающей вспомогательные ингредиенты. соединение формулы (1) (препарат ропрен) может быть интересно с точки зрения усилителя действия уже известных антидепрессантов за счет его уникальных мембрано-активных свойств.

как было замечено выше, мао - митохондриальный фермент, прочно

- A -

связанный с липопротеидной мембраной митохондрий.

из литературы известно, что алифатические спирты с длинной углеродной цепью могут воздействовать на активность мао. на основании сопоставления этих фактов и полученных экспериментальных данных, можно предположить, что препарат ропрен, который представляет изопреноловый спирт, содержащий изопреноидные звенья и активные α -концы этих звеньев, способен восстанавливать активность мао до нормы. возможен следующий механизм действия препарата ропрен, который как липофильное вещество, растворяясь в липидах, взаимодействует с компонентами митохондриальной мембраны, повышает ее проницаемость или доступность для соответствующих субстратов, для проявления ферментативной активности мао. повышение проницаемости мембраны может привести к изменению процесса дезаминирования. как было показано выше, многие расстройства психики связаны с повышенной активностью мао, поэтому представляется актуальным выявление соединений, особенно природного происхождения, обладающих низкой токсичностью, для профилактики и лечения таких расстройств психики, как маниокально- депрессивные состояния, шизофрения, синдром попытки самоубийства.

поскольку норадренэргическая система оказывает тормозящее влияние на гамкергическую систему мозга (основную тормозную систему в цнс), повышение активности норадренергической системы ведет к растормаживанию и к усилению процессов возбуждения в цнс.

известно, что у больных, страдающих различными психическими заболеваниями, в том числе болезнью альцгеймера и паркинсона, активность мао в плазме крови всегда повышена. примеры предпочтительного выполнения изобретения

авторами впервые выявлена способность ингибировать и/или нормализовать уровень моноаминооксидаз полипренолами под названием ропрен - смесью полипренолов общей формулы (1):

CH ₃ CH ₃ I I

H - (CH ₂ - с = CH - CH2) _n - CH ₂ - с = CH - CH ₂ OH, где п = 8-20 это природная смесь олигомеров (изопренолов) ведет себя как одно вещество, но может быть разделена на обращеннофазных сорбентах на индивидуальные

изопренологи.

ропрен можно получать из зелени хвойных пород (патент RU 2017782). этот полипренол показал противоязвенное действие (н.а.скуя и др. продукты переработки древесной зелени - перспективы использования в гастроэнтерологии в: функциональная диагно-стика и эффективность лечения заболеваний органов пищеварения, вильнюс, 1988, часть 4, c.675-676), гепатопротекторное (патент US5731357), противоопухолевое действие и эффективность в предупреждении метастазов после оперативного удаления опухолей (с.кузнецов и др. каротиноиды и полипренолы: молекулярные механизмы их взаимодействия и перспективы использования в онкологии. в: каротиноиды в онкологии M., 1992, c.84-88).

предпочтительно получать более чистую фракцию изопренолов ропрен способом, описанным в патенте RU 2238291. способ основан на экстракции древесной зелени хвойных и лиственных пород органическим растворителем, последующем выделении отстаиванием при охлаждении и фильтровании восков, отделении свободных кислот от полученного раствора экстрактивных веществ в углеводородном растворителе раствором щелочи, разделении полученного нейтрализованного раствора на раствор нейтральных веществ в углеводородном растворителе и водно-щелочной раствор солей органических кислот, отгонки растворителя от нейтральных веществ и разделения нейтральных веществ. нейтральные вещества последовательно экстрагируют ацетоном и низшим спиртом. массовое соотношение «нeйтpaльныe вещества - aцeтoн» от 1 : 2 до 1 : 5. при этом часть нейтральных веществ, представляющих собой концентраты сложных эфиров высших жирных кислот с тритерпеновыми спиртами, стеринами, высшими жирными спиртами выпадают в осадок, остаток, растворимый в ацетоне содержит ацетаты полипренолов. при переработке остатка после отгонки ацетона, спиртом отделяют сумму дитерпеновых спиртов от нерастворимых в спирте ацетатов полипренолов, омылением которых спиртовым раствором щелочи получают концентрат полипренолов. хроматографией указанного концентрата на силикагеле при соотношении вещество - сорбент 1 : 10 в гексане или в гексане с добавлением 5% и 10% диэтилового эфира при соотношении сорбент - растворитель 1 : 1 выделяют заявленные полипренолы с плотностью 0,893 - 0,897. на хроматограмме вэжх должны присутствовать пики, дающие по расположению и высоте типичную для полипренолов формулы (1) хроматограмму. условия

хроматографии: колонка размером 3,0 х 150 мм, заполненная октадецилсилика- гелем типа х-теrга Ci ₈ или аналогичная, подвижная фаза - смесь ацетон : метанол (80 : 20), скорость потока - 1 мл/мин.

при жировом перерождении печени, не связанном с алкоголизмом, активность мао в печени человека повышается в среднем на 40%. аналогичное явление имело место в печени мышей с врожденным ожирением и гипергликемией. известно повреждающее действие таких гепатотоксинов, как четыреххлористый углерод и аллилформиат на мао печени кролика. известно, что изменения активности мао печени крыс также происходят в процессе гепатоканцерогенеза, вызванного введением 2-aцeтилaминoфлyopeнa и диэтионитрозамина. известно, что некоторые фармакологические препараты на основе природных соединений, способны оказывать положительное действие на активность мао при циррозе печени.

влияние ропрена на повышенную активность мао в условиях острого эксперимента (под действием четыреххлористого углерода) изучена в институте эволюционной физиологии и биохимии им. и.м.сеченова, санкт-петербург,

россия. крыс весом 180-200 г, содержащихся в условиях, соответствующих международным стандартам, делили на 3 группы по 21 крысе в каждой группе.

1-ая группа. контрольная группа 1 - интактные животные. на 7-й, 14-й, 21-й день их забивали и брали на анализ печень и мозг.

2-ая группа. контроль группа 2 - у животных вызывали 50% повышение активности мао в митохондриях печени после подкожного введения четыреххлористого углерода. на 7-й, 14-й, 21-й день их забивали и брали на анализ печень и мозг. 3-я группа. опытная группа - аналогично получала четыреххлористый углерод путем подкожного введения. ропрен в виде масляного раствора давали вместе с мясным фаршем в дозе 60 мг/кг веса крысы начиная со второго дня эксперимента на протяжении всего опыта. на 7-й, 14-й, 21-й день их забивали и брали на анализ печень и мозг. сразу после препарирования органы замораживали и хранили при -5 с. органы гомогенизировали, частично очищали от балластного вещества экстракцией в 0,0075 M калий фосфатном буфере рн 7,4 по методу севериной и.с. (биохимия 1979 44(2): 195-204). митохондрии выделяли из 10% гомогената в 0,25 M сахарозе

центрифугированием при 13000 g (после удаления ядер и обрывков клеток предварительным центрифугированием гомогената 3 мин при 600 g). полученную фракцию повторно осаждали центрифугированием в тех же условиях, суспендировали в 0,0075 M калий-фосфатном буфере рн 7,4 (20-25 мг белка в 1 мл) и хранили при -20 с. для получения фрагментов митохондриальных мембран суспензию оттаивали, суспендировали в 10-кратном объеме того же буфера, центрифугировали на холоду при 20000 g, надосадочную жидкость удаляли, осадок с фрагментами митохондриальных мембран суспендировали в том же буферном растворе. полученные вышеприведенным способом препараты мао хранили в течение 2-3 дней в замороженном виде до исследования.

содержание белка в ферментных препаратах определяли по методу лоури. активность мао определяли спектрофотометрически при 420 нм по количеству аммиака, образующегося за 60 мин в результате окислительного дезаминирования моноамина тирамин-гидрохлорида («Cигмa» сша). пробы (конечный объем 2,5 мл) содержали фрагменты митохондриальных мембран в количестве, соответствующем примерно 3 мг белка, субстрат 2 мм тирамина или 5 мм серотонина и 0,0075 M фосфатный буфер рн 7,4. пробы инкубировали 60 мин при 37 C B атмосфере O ₂ . добавляли 1 мл 50%-нoй трихлоруксусной кислоты, осадок белков удаляли центрифугированием при 7500 g, в течение 5 мин. в безбелковом фильтрате определяли освобожденный в процессе моноаминооксидазной реакции аммиак по модифицированному методу конвея с последующей несслеризацией (северина и.с. биохимия 1979 44(2): 195-204; стрелков р.б. лабораторное дело 1967 N°l с.17- 19). полученные результаты обрабатывали статистически по методу стьюдента. показано: все дни эксперимента активность мао в печени крыс контроля 2 была на 50% выше таковой контроля 1 (интактные животные). в опытной группе ропрен незначительно снижал повышенную к 7-му дню активность мао против кoнтpoля-2 и статистически достоверно (на 17-23 %) снижал активность мао до уровней контроля- 1 на 14-й и на 21-й дни эксперимента (таблица 1).

активность моноаминооксидазы печени крыс (в нмоль освобожденного аммиака в мин на мг белка) на 7, 14, 21 день эксперимента

таблица 1

∞

B другом эксперименте исследовали три отдела головного мoзгa( гипоталамус, продолговатый мозг, стриатум) на животных на фоне лечения препаратом ропрен и глиатилин. под действием препарата ропрен на животных наблюдали восстановление измененной активности мао, поврежденной четыреххлористым углеродом. в качестве препарата сравнения был использован препарат глиатилин - источник фосфолипидов и холина. при изучении действия четыреххлористого углерода (CCl ₄ ) на активность мембраносвязанного фермента мао во всех отделах головного мозга наблюдается ингибирование активности мао в течение всего эксперимента. под действием CCl ₄ происходит нарушения нейротрансмиссии и работы всех медиаторных систем, которые связаны с повреждением митохондрий печени при развивающейся печеночной энцефалопатии. установлена разная степень ингибирования мао в различных отделах головного мозга крыс: в гипоталамусе в среднем на 53%, в продолговатом мозге - на 68,5%, в стриатуме на 70%. в опыте к 21 дню под действием препаратов ропрен и глиатилин происходит восстановление функции мао в среднем на 66-70% по сравнению с интактными крысами и на 28-32% по сравнению с больными крысами. в контроле на 21-й день активность мао остается сниженной во всех отделах мозга под действием четыреххлористого углерода, идет дальнейшее подавление ее активности и восстановления функции мао не происходит на протяжении всего опыта. препарат ропрен, как и глиатилин восстанавливает функциональную активность мао. возможно этот эффект связан с участием препарата ропрен в процессах репарации поврежденных клеточных мембран или в процессах трансформации фермента за счет изменения вязкости липидного бислоя мембран митохондрий мозга. полученные данные указывают на репарирующее и восстанавливающее действие соединений формулы (1).

активность мао в клинических условиях у пациентов определяли спектро- фотометрическим методом (при 241 нм) по количеству бензальдегида, образующегося в результате ферментативной реакции окислительного дезаминирования моноамина в плазме крови (т.а.зейналов, в.з.горкин вопросы медицинской химии 1990, 36(1):78-81). плазму крови 20 больных до и после лечения ропреном получали общепринятым методом обработкой венозной крови больных и до использования хранили при минус 20° с. пробы (конечный объем 1,5

мл) содержали 0,25 мл плазмы крови, 0,15 мл 10 мм субстрата бензиламина и 1,1 мл 0,04 M фосфатный буфер, рн 7,4. пробы инкубировали 180 мин. при 37,0 C ⁰ . реакцию останавливали добавлением 0,2 мл 1 M соляной кислоты.

нормальные значения активности мао у здоровых людей (доноров крови) в среднем составляли 0,44 нмоля на 1 мл плазмы за 1 мин. у больных активность мао варьировала в зависимости от возраста и состояния от 0,57 до 1,26 нмоля на 1 мл плазмы за 1 мин. до лечения (у 3-х больных как исключение - 0,19í0,28 нмоля на 1 мл плазмы за 1 мин.). после окончания лечения ропреном активность мао снижалась до значений от 0,47 до 0,91 нмоля на 1 мл плазмы за 1 мин. (таблицы 2 и 3). сравнение результатов анализа крови каждого больного до и после лечения показал: активность мао плазмы крови у больных была выше нормы до лечения в 1,3-2,9 раз и только у 3-х больных она ниже нормы и оставалась без изменений после лечения (их данные не учитывали при указании диапазона значений активности мао после лечения). в результате лечения она снижалась почти у всех больных до нормы или до значений, близких к норме (то есть в 1,5-3 раза). таким образом, показано, что ропрен обладает ингибирующим действием на активность мао плазмы крови (таблицы 2 и 3).

для введения больным ропрен можно использовать в составе фармацевтических композиций в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами: носителями, растворителями и вспомогательными средствами.

примеры фармацевтических композиций включают любые твердые (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и прочие) или жидкие (растворы, суспензии, эмульсии) лекарственные формы для приема внутрь, традиционные формы для парентерального введения или для ректального (в виде свеч) введения или в виде аэрозолей.

композиции для приема внутрь могут содержать традиционные для них эксципиенты; их можно готовить в твердой или жидкой форме: в виде таблеток, капсул, раствора, суспензии или сиропа; они могут содержать любые приемлемые эксципиенты, такие как связующие агенты (например, сахар, желатин, сорбитол, трагакант или поливинилпирролидон), наполнители (лактоза, сахар, крахмал, фосфат кальция, сорбитол), таблетирующие лабриканты (например, стеарат магния), дезинтеграторы (например, крахмал, поливинилпирролидон,

микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу), увлажнители (например, натрия лаурил сульфат), поверхностно-активные или диспергирующие вещества. жидкие формы для приема внутрь могут включать растворители (вода, растительные или животные масла, минеральное масло), декстрозу, иные растворы сахаридов, гликоли. указанные композиции готовят традиционными общепринятыми методами.

композиции для парентерального введения можно готовить как традиционными для фармации методами (растворы, суспензии), так и виде водных микроэмульсий согласно патенту RU2189231 на основе раствора хенкса с 10% этанола. они могут включать воду, фармацевтически приемлемые жиры или масла, спирты или другие органические растворители, поверхностно-активные вещества и/или антиоксиданты, и/или консерванты. обычные концентрации соединения формулы (1) находятся в диапазоне от 0,1% до 80%. готовые составы могут содержать разовую дозу или выполняться в виде ампул или флаконов, содержащих несколько разовых доз. готовые лекарственные формы в случае необходимости могут содержать стабилизаторы, буферные системы, и иные вспомогательные средства.

средства для ректального введения могут включать традиционные для данной формы парафин, растительные, животные или минеральные жиры и масла, эмульгаторы, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат или соли лаурил сульфата, минеральные кислоты или натрия гидрокарбонат.

эффективное по заявленному назначению количество находится в пределах от 1 до 150 мг в сутки и может вводиться в виде одной дозы или нескольких доз. более конкретные количества зависят от вида патологии, состояния больного, наличия сопутствующих заболеваний, поскольку выбор доз и длительность лечения строго индивидуальны.

эффективность лечения полипренолами формулы (1) анти депрессивных состояний при различных нейродегенеративных заболеваниях и/или зависимости от психоактивных веществ, никотина, этилового спирта и/или симптомов отмены психоактивных веществ, никотина, этилового спирта продемонстрирована в приведенных ниже примерах.

клинические испытания ропрена проводили на базе городской психиатрической больницы N°3 им. и.и. скворцова-степанова, россия, город

санкт-петербург.

эффективность лечения больных с различными видами деменцией, в том числе

альцгеймеровского типа, с синдромом паркинсонизма оценивали по активности

мао в сыворотке крови, по изменениям когнитивных функций до и после лечения с помощью международной шкалы MMSE, унифицированной шкалы оценки паркинсонизма, данных ээг, биохимических показателей крови.

у больных с деменцией различного генеза брали кровь из вены на определение активности фермента мао в течение 3-х месяцев лечения в стационаре: до лечения, на протяжении опыта и в конце лечения. исходная активность мао в плазме крови у этих больных была разная, поэтому мы разбили больных на две группы по тяжести заболевания. первая группа больных с умеренно-тяжелой и тяжелой формой деменции имела изначально повышенные показатели активности мао в плазме крови (13 человек).

эту группу больных составляли в основном люди с возрастом от 60 лет и старше 76 лет с длительностью заболевания от 6 месяцев до 4 лет. больные с выраженным дементным синдромом и психической симптоматикой с тяжелыми хроническими заболеваниями в анамнезе (диабет 2-ой степени, ибс, гипертония, гепатит «B» или «C»).

ингибирующее действие ропрена на мао в плазме крови в 1-ой группе больных со старческой деменцием на фоне органических или сосудистых заболеваний мозга, черепно-мозговых травм приведено в таблице 2.

ингибирующее действие препарата ропрен и динамика изменений ферментативной активности мао в плазме крови больных

таблица 2

активность мао плазмы крови у большинства больных была выше нормы до лечения в 1,3-2,9 раза и только у 3-х больных она ниже нормы и остается без изменений в течение всего лечения (таблица 2). в результате лечения ропреном активность мао плазмы крови почти у всех больных снижается до нормы или до значений близких к норме. если сравнить данные по активности ферментов и эффективности лечебного действия, то наибольшее улучшение состояния больных в этой группе наступило у 5-ти мужчин (N° карты 4, 5 ,7 ,8 ,13). все они имели тревожно- депрессивный синдром наряду с дементным. состояние этих больных

улучшилось ко 2-му месяцу и сохранялось до конца лечения -уменьшился тревожно-депрессивный и ипохондрический синдром. у всех этих больных отмечалось незначительное улучшение когнитивных функций (на 3-4 балла в среднем по шкале MMSE) и появление «чyвcтвa paдocти». биохимические показатели крови этой группы больных имеют тенденцию к снижению холестерина и сахара в крови.

ингибирующий эффект был установлен на другой группе больных (2-я группа) - это больные с легкой или умеренной формой деменции от 54 до 73 лет, с более коротким сроком заболевания от 6 месяцев до 3 лет. причиной развития дементного синдрома и изменения активности мао в плазме крови у больных произошли в результате черепно-мозговой травмы, органического заболевания головного мозга, хронического алкоголизма (таблица 3).

ингибирующее действие препарата ропрен и динамика изменений ферментативной активности ферментов мао в плазме крови у 2-ой группы больных

таблица 3

активность мао в сыворотке крови у 3-х больных осталась без изменений, у остальных идет снижение активности мао под действием препарата ропрен. если сравнить эту группу больных с первой группой больных , то выясняется, что эта группа больных, как по показателям активности мао, по функциональному состоянию - данные ээг, данным психического статуса (высокий средний бал по шкале MMSE), так и по биохимическим показателям крови, дает очень хороший лечебный эффект. данные по динамике биохимических показателей крови и данных ээг 2-ой группы больных до и после лечения ропреном приведены в таблице 4.

динамика биохимических показателей крови и данных ээг во 2-ой группе больных после приема ропрена в течение 3-х месяцев.

таблица 4.

Os

таблица 4 (продолжение)

как видно из таблицы 4, у больных 2-ой группы наблюдается не только улучшение ферментативной активности до нормы мао, а также улучшение печеночных показателей (алт, щелочной фосфатазы, билирубина, тимоловой пробы) в крови, но и уменьшение холестерина, сахара в крови. общее состояние больных улучшилось, что показывают данные ээг, где из 10 больных 8 человек дали положительную динамику на ээг (80%). под действием препарата ропрен происходит появление (или смещение) α-ритма, увеличение его амплитуды и индекса, снижение акцента в левой лобно-височной области. к концу лечения наблюдается полная редукция депрессивной симптоматики. таким образом, препарат ропрен обладает ингибирующим действием на активность мао плазмы крови. при приеме в течение 3-4 недель происходит уменьшение активности мао в 1,5-3 раза, что говорит о функциональном улучшении мозговой деятельности, улучшениия психосомтического состояния больных. можно сказать, что происходит улучшение и нормализация функций головного мозга и печени и ингибирование (или нормализация) активности мао до нормы при лечении ропреном.

эффективность лечения полипренолами формулы (1) различных психических заболеваний с повышенной активностью мао в крови продемонстрирована в приведенных ниже примерах. пример 1. оценка действия препарата ропрен на группе больных с деменций альцгеймеровского типа с выраженным депрессивным состоянием, снижением памяти, с повышенной активностью мао (25 человек). препарат давали в дозе 144 мг в сутки по 8 капель 3 раза в день под язык. эффективность лечения у больных оценивали по изменению психосоматического статуса с использованием шкал: опросник «лиcт cимптoмoв», международная шкала тревоги и депрессии HADS и по улучшению когнитивных функций в процессе лечения с помощью шкалы MMSE .

ко 2-му месяцу лечения ропреном наступило выраженное улучшение общего состояния больных. исчезли тревоги, жалобы депрессивного плана, ипохондрические жалобы, плаксивость, более упорядоченное поведение пациентов. в 50% случаев исчезли беспокоившие больных головные боли, головокружение, шаткость при ходьбе. уменьшилась раздражительность, склонность к аффективным вспышкам. оценка самочувствия больных по

опроснику «лиcт cимптoмoв» приведена в таблице 5.

изменения психосоматического состояния больных хроническим алкоголизмом в опытной и контрольной группах до и после лечения препаратом ропрен по опроснику «лиcт cимптoмoв» таблица 5

из опросника «лиcт-cимптoмoв» следует, что в результате проводимой терапии препаратом ропрен, получена отчетливая положительная динамика в отношении всех вышеуказанных депрессивных симптомов.

из таблиц видно, что препарат ропрен проявляет более выраженное действие на купирование тревожно-депрессивной и ипохондрической симптоматики, чем в контрольной группе на базовой терапии с использованием антидепрессантов и церебропротекторов.

при оценке интеллекта использовали шкалу MMSE - показатель оценки когнитивных функций мозга больного до и после лечения. установлено, что повышенный уровень мао снижает когнитивные функции больных. улучшение когнитивных функций наступило у 22 больных (88%), принимавших ропрен не менее трех месяцев. дифференциальная диагностика была проведена с помощью энцефалографии (ээг) у 12 больных (48%) с дементным синдромом до и после

лечения ропреном. анализ ээг выявил у больных положительную динамику, как по данным визуального анализа, так и при оценке спектров мощности, составляющих бэа. после лечения ропреном отмечается отчетливый сдвиг спектральной плотности в сторону высокочастного диапазона в сторону альфа- ритма, повышение его активности, снижение акцента в левой лобной височной доле. это указывает на оптимизацию функционального состояния корковых нейронов в виде их активации у больных после лечения ропреном (75%). у 2-х больных после приема ропрена (16,6%) не наблюдалось эффекта, а у одного больного была отрицательная динамика. характеристика больных, подвергнутых лечению препаратом ропрен с дементным синдромом, в том числе альцгеймеровского типа и с синдромом

паркинсонизма

таблица 6

пример 2. оценка лечебной эффективности препарата ропрен у больных с повышенным уровнем мао в крови и страдающих хроническим алкоголизмом и/или наркоманией и нарушениями, связанными с основным заболеванием, сравнение эффективности терапии ропреном с общепринятой базовой детоксикационной терапией (60 человек). оценивали влияние препарата ропрен на риск развития осложнений после отравления алкоголем (суррогатами алкоголя), наркотиками, психический и неврологический статус пациента до и после лечения препаратом.

характеристика больных с диагнозом «xpoничecкий алкоголизм 2 cтaдии» ,

а также с наркозависимостью от наркотиков и никотина.

таблица 7

таблица 7 (продолжение)

оценка дана методом неврологического и психиатрического исследования больных с использованием скрининговых шкал («лиcт cимптoмoв», шкала тревоги /депрессии HADS, шкала невротических нарушений - янга) больные обследовались клиническим психиатрическим методом путем проведения полуструктурированного интервью. методика оценки эмоционального фона (шкала тревоги и депрессии- HADS (а. S.Zigmопd и R. P. Sпаith 1983г.) до и после лечения. для интерпретации данных по этой шкале учитывается суммарный показатель по каждой подшкале (а - тревога, д - депрессия). при этом выделяются 3 области значений: - 0 - 7 баллов - «нopмa»; 8 - 1 0 «cyбклиничecки выраженная тревога/ дeпpeccия»; 11 баллов и выше - «клиничecки выраженная тpeвoгa/дeпpeccия». оценка соматовегетативного статуса с помощью опросника «лиcт cимптoмoв» проводилась до и после завершения лечения.

оценка действия препарата на деятельность мозга проведена по динамике энцефалографии (ээг). проведена компьютерная обработка данных ээг, при помощи которой выявляются изменения ритмов при наличии эпиактивности в

мозге, т.к. при алкоголизме часто наблюдаются на ээг эпикомплексы. в результате лечения ропреном было установлено, что у 66% больных наблюдается на ээг отчетливая положительная динамика, в контрольной группе на базовой терапии этот эффект наблюдался всего лишь у 23,5% больных, а 76,5% больных после лечения не показали существенной динамики на базовой терапии. в контрольной группе больных отрицательная динамика наблюдалась в среднем в 10-11 раз чаще, чем с использованием соединения фopмyлы(l).

сравнительный анализ основной и контрольной групп больных зависимостью от психоактивных веществ по данным ээг до и после лечения

таблица 8.

оценивали влияние препарата ропрен на сопутствующие нарушения, связанные с алкоголизмом: полиневрит конечностей до и после лечения (по шкале янга), на очаговую церебральную симптоматику, а также на динамику при наличии эпилептических припадков и паркинсонического синдрома. диагностика больных проводилась врачом-психиатором, неврологом и врачом функциональной диагностики с использованием скрининговых шкал, которые позволяют оценить тяжесть заболевания и степень прогрессирования процесса, а также оценить действие нового лекарственного препарата на больных с диагнозом

«Xpoничecкий алкоголизм 2 стадии, наркомания)).

в результате проводимой терапии ропреном в том же диапазоне доз, что в примере Jчз 1, получена отчетливая положительная динамика в отношении психосоматических и неврологических нарушений у больных. особенно выраженное улучшение (субъективное и объективное) общего состояния пациентов наблюдалось со стороны психосоматических нарушений: исчезновение тревоги, жалоб депрессивного плана, ипохондрических жалоб, плаксивости. исчезли тяготившие больных чувство внутреннего напряжения, тревоги, неприятные соматические ощущения. в 90% случаев отмечалось выраженное повышение настроения с некоторым эйфорическим оттенком. в 80% исчезли, беспокоившие больных головные боли, головокружения, шаткость при ходьбе, онемение конечностей, тремор тела. у шести больных с тревожно-депрессивной симптоматикой полностью купировалась психотическая (алкогольный галлюциноз, параноид) симптоматика без использования антидепрессантов, которые использовали в контрольной группе больных. по госпитальной шкале тревоги и депрессии HADS после лечения препаратом ропрен: улучшение наступило:

- нет признаков депрессии «нopмa» у - 80,0 % больных, - депрессия сохраняется в «cyбклиничecки выраженной фopмe» - 16,7% больных,

- депрессия сохраняется в «клиничecки выраженной фopмe» - 3,3% больных.

неврологические нарушения (пнп) из тяжелой или умеренно-тяжелой стадии перешли в легкую стадию, после лечения выздоровили в опытной группе 10% больных, страдающих полиневритом конечностей.

в контрольной группе больных после лечения базисной терапией (витамины группы в), ноотропы, церебропротекторы) из 29 человек улучшение в состоянии психического самочувствия у больных наступает на 30 день и выражается - улучшение наступило (по опроснику «лиcт симптомов))) у 37,9%бoльныx, симптомы депрессии сохраняются у 62,1% больных.

в динамике психосоматического статуса в контрольной группе проявляются в улучшении состояния только у 55,2% больных по шкале HADS, а у 44,8%

больных депрессия сохраняется, т.е. в 10 случаях из 29 сохраняется «cyбклиничecки и клинически выpaжeннaя» тревожно- депрессивная симптоматика. неврологические нарушения (полинейропатия) у 86,2% больных в контрольной группе сохраняются и за этот срок ни один больной полностью не вылечился.

таким образом, ропрен проявляет эффективность при лечении алкогольного абстинентного синдрома на фоне хронического алкоголизма и/или наркомании, что выражается в уменьшении депрессии, абстинентного синдрома и связанных неврологических и психических симптомов. ниже приведены примеры выраженного действия препарата ропрен при различных психических заболеваниях:

больной H. острый алкогольный галлюциноз, хронический алкоголизм 2-й степени с попыткой суицида. возраст 28 лет, длительность заболевания 7 лет. уровень мао до лечения- 1,09, после лечения 0,48 ( нмоль аммиака в мин /мг белка). в анамнезе: суицидная попытка в состоянии алкогольного опьянения (отравление феназепамом), сопутствующие заболевание - хронический вирусный гепатит «C». по данным невролога диагноз: токсическая энцефалополинейропатия с эпилептической симптоматикой. больной жалуется на озноб, «тpяcyчкy», головные боли, зябкость в ногах и руках. в результате лечения абстинентный синдром купирован на 6-е сутки. прибавил в весе на 3 кг. биохимические показатели крови улучшаются на 15-й день лечения препаратом «Poпpeн», нормализация наступает к 30- дню. улучшение психического статуса происходит к концу лечения: по «лиcтy cимптoмoв» количество баллов до лечения было 56, после лечения - 0. по шкале тревоги и депрессии с 32 баллов снизилось до 4 баллов, что говорит об отсутствии признаков депрессии. на 30-й день состояние значительно улучшилось: происходит постепенное уменьшение дизартрии, координаторных нарушений, уменьшается вибрационная чувствительность, полиневротические выпадения стали меньше (из выраженной стадии пнп болезнь перешла в умеренную стадию). со стороны ээг отмечается выраженная положительная динамика в виде нормализации бэа: наблюдается значительный рост альфа активности и снижение ирритативных проявлений. до лечения альфа-ритм был значительно снижен по индексу и амплитуде (был в виде коротких участков 8гц до юмкв в затылочных областях), доминировала

низкоамплитудная полиморфная, медленная активность. исходные диффузные изменения бэа средней степени выраженности после лечения по данным ээг приближаются к допустимой норме.

на примере этого больного показана эффективность лечения препаратом ропрен больных с хроническим алкоголизмом, с повышенным уровнем холестерина, совершивших суицидальную попытку отравления в состоянии алкогольного опьянения. таким образом, при лечении хронического алкоголизма с суицидальным синдромом отчетливо видно улучшение в состоянии больных после детоксикации с препаратом ропрен. абстинентный синдром у этих больных купируется довольно быстро - на 3-6 сутки.

больной H. шизофрения, осложненная алкоголизмом. больной N° 7, возраст 40 лет, длительность заболевания 7 лет. аас-синдром, хронический алкоголизм 2-й степени, токсическая энцефалополинейропатия. уровень мао до лeчeния-0,63, после лечения 0,43 (нмоль аммиака в мин/мг бeлкa).диaгнoз по данным ээг шизофрения, осложненная хроническим алкоголизмом 2-ой степени. AAC купирован на 17-е сутки. к концу лечения препаратом отмечается отчетливая положительная динамика в виде значительного увеличения выраженности альфа ритма. указанные изменения свидетельствуют о нормализации функционального состояния коры больших полушарий и снижении ирритативных проявлений. полиневропатические выпадения характеризуются вначале лечения умеренной формой (4 баллами по шкале янга), к концу лечения - приходят в норму (0 баллов). в неврологическом статусе - полный регресс очаговой симптоматики и полиневротических выпадений. депрессивное состояние проходит у пациента после лечения. видны улучшения со стороны функции цнс в состоянии больного.

больной с. хронический алкоголизм, наркомания. возраст 35 лет; длительность заболевания 12 лет. более 17 лет употреблял наркотики опийной группы, более 7-ми последних лет употреблял метадон (в/в).: хронический алкоголизм, наркомания опиатная (героин). ведущий синдром: абстинентный + депрессивный синдром. назначено соединение формулы (1) 3 раза в день до еды в течение 1 месяца на фоне стандартной базисной терапии. абстинентный синдром купирован на 3-й сутки. к 30 дню по данным невролога наступает полный регресс очаговой симптоматики и полиневротических нарушений. на 15- день

нормализуются практически все биохимические показатели крови.

полученные данные позволяют сделать вывод, что применение препарата ропрен у больных с психическими расстройствами, с хроническим алкоголизмом по приведенной методике обеспечивает нормализацию психосоматического статуса и выход из депрессивного состояния.

в результате лечения уже к 15-дню по биохимическим показателям наблюдается нормализация показателей в опытной группе: нормализуется уровень щф, алт, AcT, мао, билирубина, мочевины, креатинина, амилазы и сахара крови. этот процесс менее выражен в контрольной группе больных. введение больным полипренолов формулы (1) можно проводить как в виде самостоятельного средства, так и в составе фармацевтических композиций.

примеры фармацевтических композиций, представляющих собой раствор, суспензию, капсулу, липосомальную форму.

жидкая пероральная форма средства. она содержит следующие компоненты, мacc.%

соединение формулы ( 1 ) 10-60

подсолнечное масло остальное.

ниже приведен один из возможных примеров жидкого лекарственного средства. пример 1.

соединение формулы (1) 25 ± 0,5

масло подсолнечное остальное.

для получения средства смешивают соединение формулы (1) и подсолнечное масло в указанной пропорции, разливают во флаконы с дозатором, стерилизуют.

пример JNs 2. суспензия для парентерального введения. она содержат следующие компоненты, мacc.%

соединение формулы (1) 20,0

тwееп 80 25,0 этанол 4,0

полипропиленгликоль 10,0

апирогенная вода остальное.

для получения средства смешивают соединение формулы (1) с этанолом,

полипропиленгликолем, добавляют подогретую воду, интенсивно перемешивают, разливают в ампулы, стерилизуют.

пример JVa 3. желатиновые капсулы. капсулы содержат следующие компоненты, мacc.%

соединение формулы (1) 46,0

сополимер метакриловой кислоты 12,0

тальк 5,7

сополимер метакриловой и акриловой кислот 18,0

глицерола триацетат 3,3

магния стеарат 15,0.

пример 4. желатиновые капсулы.

масса капсул 238-262 мг (100 %)

соединение формулы (1) 20 масс. % от массы капсул.

пример 5. желатиновые капсулы.

масса капсул 240-260 мг (100 %)

соединение формулы (1) 6 масс. % от массы капсул

масло подсолнечное 14 масс. % от массы капсул.

пример 6. желатиновые капсулы.

масса капсул 240-260 мг (100 %)

соединение формулы (1) 4 масс. % от массы капсул

масло соевое 16 масс. % от массы капсул.

пример 7 . желатиновые капсулы

масса капсул 412-420 мг (100 %)

соединение формулы (1) 48 ± 0,5 масс. % от массы капсул.

пример 8. желатиновые капсулы

масса капсул 412-420 мг (100 %)

соединение формулы (1) 2,4 ± 0,1 масс. % от массы капсул

масло подсолнечное 47 ± 0,2 масс. % от массы капсул

аскорбат натрия 0,1 масс. % от массы капсул

витамин B ₆ + Bj ₂ 0,1 масс. % от массы капсул.

пример 9. желатиновые капсулы

масса капсул 412-420 мг (100 %).

соединение формулы (1) 10 ± 0,2 масс. % от массы капсул

аскорбат натрия 0,1 масс. % от массы капсул

витамин B ₆ + B ₁₂ 0,1 масс. % от массы капсул.

пример 10. желатиновые капсулы масса капсул 208-212 мг (100 %).

5 соединение формулы (1) 24 ± 0,2 масс. % от массы капсул.

пример 11. желатиновые капсулы масса капсул 208-212 мг (100 %).

соединение формулы (1) 5 ± 0,1 масс. % от массы капсул.

масло подсолнечное 19 + 0,2 масс. % от массы капсул.

капсулы, приведенные в примерах 3-11, не содержат компонентов животного происхождения. для получения средства смешивают в заданных пропорциях соединение формулы (1) с растительными маслами или в смеси с растительным маслом и подается в аппарат для приготовления лекарственной формы. капсулы подсушивают до 3-5 % влажности при температуре не выше 45 ⁰ C.

пример 12. жидкая липосомальная форма лекарственного средства. оно содержат следующие компоненты, мacc.%

соединение формулы (1) 0,4

лецитин 4,0

консервант 0,001-0,2

^δу} вода остальное.

липосомальную форму готовили методом механического эмульгирования в жидкой фазе из соевого лецитина, подвергнутого дополнительной очистке.

соединение формулы (1) вводили в состав липида в растворе хлороформа с последующим упариванием, после чего добавляли воду и проводили

25 эмульгирование.

промышленная применимость

таким образом, результаты изучения лекарственного средства на основе соединения полипренолов формулы (1) в клинике позволяют сделать вывод об эффективности лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной ^v активностью моноаминооксидазы и проявляющихся при психических заболеваниях (болезнь альцгеймера, болезнь паркинсона, болезнь хантингтона); и/или связанное с проявлениями указанных заболеваний прогрессирующее снижение когнитивных функций; и/или зависимостью от психоактивных веществ,

никотина, этилового спирта; и/или симптомами отмены психоактивных веществ, никотина, этилового спирта с попытками суицида.

в связи с отсутствием побочных эффектов лечение полипренолами формулы (1) может продолжаться в течение длительного времени. ропрен является недорогим средством, его получение основано на известном способе экстракции древесной зелени хвойных пород.