本発明は、
 本発明は、
(1)インスリン抵抗性改善剤とインスリン分泌 促進剤とを組み合わせてなる医薬組成物、
(2)インスリン抵抗性改善剤とインスリン分泌 促進剤とを組み合わせることにより、スルフ ォニル尿素剤の副作用が軽減されることを特 徴とする医薬組成物、
(3)単独投与に比べて血糖低下作用の増強され た糖尿病の予防及び治療用である、上記(1)に 記載の医薬組成物、
(4)インスリン抵抗性改善剤が、チアゾリジン ジオン系インスリン抵抗性改善剤である、上 記(1)乃至(3)のいずれか一つに記載の医薬組成 物、
(5)インスリン抵抗性改善剤が、ピオグリタゾ ン又はロシグリタゾンである、上記(1)乃至(3) のいずれか一つに記載の医薬組成物、
(6)インスリン抵抗性改善剤が、5-{4-[(6-メトキ シ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メ� ��キシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン� ��はその薬理上許容される塩である、上記(1)� ��至(3)のいずれか一つに記載の医薬組成物、
(7)インスリン分泌促進剤がスルフォニル尿素 剤である上記(1)乃至(6)のいずれか一つに記載 の医薬組成物、
(8)インスリン分泌促進剤が、グリメピリド、 グリベンクラミド又はグリクラジドである上 記(1)乃至(6)のいずれか一つに記載の医薬組成 物、
(9)インスリン分泌促進剤がグリベンクラミド である上記(1)乃至(6)のいずれか一つに記載の 医薬組成物、
(10)インスリン分泌促進剤がグリベンクラミ� �であり、インスリン抵抗性改善剤が5-{4-[(6-� �トキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イ� ��)メトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジ オン 1塩酸塩である、上記(1)乃至(3)のいずれ か一つに記載の医薬組成物、
(11)インスリン分泌促進剤が速効型インスリ� �分泌促進剤である上記(1)乃至(6)のいずれか� �つに記載の医薬組成物、
(12)インスリン分泌促進剤がナテグリニド、� �チグリニド又はレパグリニドである上記(1)� �至(6)のいずれか一つに記載の医薬組成物、
(13)インスリン分泌促進剤がナテグリニドで� �る上記(1)乃至(6)のいずれか一つに記載の医� �組成物、
(14)耐糖能不全、高血圧症、高脂血症、糖尿� �合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、� �テローム性動脈硬化症、糖尿病の予防又は� �療のための、上記(1)乃至(13)のいずれか一つ� ��記載の医薬組成物、
(15)2型糖尿病の予防又は治療のための、上記( 1)乃至(13)のいずれか一つに記載の医薬組成物 、
(16)配合剤用の製剤である、上記(1)乃至(15)の� ��ずれか一つに記載の医薬組成物、
(17)経口投与用の製剤である、上記(1)乃至(16)� ��いずれか一つに記載の医薬組成物、
(18)インスリン抵抗性改善剤とインスリン分� �促進剤とを有効成分として含有する医薬を� �造するための、インスリン抵抗性改善剤及� �インスリン分泌促進剤の使用、
(19)インスリン分泌促進剤がスルフォニル尿� �剤である上記(18)に記載の使用、
(20)インスリン分泌促進剤が、グリメピリド� �グリベンクラミド又はグリクラジドである� �記(18)に記載の使用、
(21)インスリン抵抗性改善剤が、5-{4-[(6-メト� �シ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メ トキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン 又はその薬理上許容される塩である、上記(18 )乃至(20)のいずれか一つに記載の使用、
(22)インスリン抵抗性改善剤とインスリン分� �促進剤とを組み合わせて投与することを特� �とする、糖尿病の治療方法、
(23)インスリン分泌促進剤がスルフォニル尿� �剤である上記(22)に記載の糖尿病の治療方法� ��
(24)インスリン分泌促進剤が、グリメピリド� �グリベンクラミド又はグリクラジドである� �記(22)に記載の治療方法、
(25)インスリン抵抗性改善剤が、5-{4-[(6-メト� �シ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メ トキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン 又はその薬理上許容される塩である、上記(22 )乃至(24)のいずれか一つに記載の治療方法で� ��る。

 
 本発明において、「インスリン抵抗性改善� ��」とは、インスリン抵抗性を改善し、イン� ��リン感受性を増強する薬剤の総称であり、� ��えば以下の構造式で表される[4-[2-(4-エチル- 2-ピリジル)エトキシ]ベンジル]-2,4-チアゾリ� �ンジオン(一般名:ピオグリタゾン、好適には 、ピオグリタゾン 塩酸塩)、5-[[4-[2-(メチル-2 -ピリジルアミノ)エトキシ]フェニル]メチル]- 2,4-チアゾリジンジオン(一般名:ロシグリタゾ ン、好適には、ロシグリタゾン マレイン酸� ��)、5-[[(3,4-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソ-2-キナ ゾリニル)メトキシ]ベンジル]-2,4-チアゾリジ� ��ジオン (一般名:バラグリタゾン)、(2S)-2-メ� ��キシ-3-[4-[3-(4-フェノキシフェノキシ)プロポ キシ]フェニル]プロパン酸(LY-519818、一般名:� �ベグリタザール)、AMG-131(好適には、AMG-131の� ��ラトルエンスルホン酸塩)、MBX-102(一般名:メ タグリダセン)、

MBX-2044(メタグリダセンアナログ)、5-{4-[(6-� �トキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イ� ��)メトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジ オン及びその薬理上許容される塩(好適には� �5-{4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾ� ��ル-2-イル)メトキシ]ベンジル}チアゾリジン- 2,4-ジオン 1塩酸塩)を挙げることができる。� ��適には、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン� ��バラグリタゾン、5-{4-[(6-メトキシ-1-メチル- 1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベン� ��ル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン及びその薬� �上許容される塩のようなチアゾリジンジオ� �系インスリン抵抗性改善剤である。

 ピオグリタゾンは、米国特許第4,687,777号� ��報に記載された化合物であり、本発明のピ� ��グリタゾンはその薬理上許容される塩(塩酸 塩等)を包含する。ロシグリタゾンは、米国� �許第5,002,953号公報に記載された化合物であ� �、本発明のロシグリタゾンは、その薬理上� �容される塩(マレイン酸塩等)を包含する。ナ ベグリタザールは、国際公開第02/100813号パン フレットに記載された化合物であり、本発明 のナベグリタザールはその薬理上許容される 塩(塩酸塩等)を包含する。バラグリタゾンは� ��国際公開第97/41097号パンフレットに記載さ� �た化合物であり、本発明のバラグリタゾン� �その薬理上許容される塩(塩酸塩等)を包含す る。メタグリダセンは、米国特許第6,262,118号 公報に記載された化合物であり、本発明のメ タグリダセンはその薬理上許容される塩(塩� �塩等)を包含する。AMG-131は、国際公開第2001/5 79号パンフレット、国際公開第2001/579号パン� �レット及び国際公開第2005/33074号パンフレッ� ��に記載された化合物であり、本発明のAMG-131 はその薬理上許容される塩(塩酸塩等)を包含� ��る。5-{4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミ ダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル}-1,3-チア� ��リジン-2,4-ジオンは、以下の構造で表され� �化合物又はその薬理上許容される塩であり� �

特開平9-295970号、EP第0745600号、米国特許第5 ,886,014号及び国際公開第00/71540号パンフレッ� �に記載されている化合物である。

 本発明において、「インスリン分泌促進� ��」とは、膵β細胞からのインスリン分泌作� �を有する薬剤であれば特に限定はないが、� �適には、スルフォニル尿素剤(SU剤)や速効型� ��ンスリン分泌促進剤が挙げられ、好適には� ��SU剤である。「スルフォニル尿素剤(SU剤)」� ��は、膵臓のランゲルハンス島β細胞のSU受容 体(SUR1)に作用し、インスリン分泌を促進させ る作用を有する薬剤であれば特に限定はない が、例えば以下の構造式で表される

1-{4-[2-(3-エチル-4-メチル-2-オキソ-3-ピロリ� ��-1-カルボキサミド)エチル]-フェニルスルホ� ��ル}-3-(trans-4-メチルシクロヘキシル)ウレア(� ��般名:グリメピリド)、1-{4-[2-(5-クロロ-2-メト キシベンズアミド)エチル]フェニルスルホニ� ��}-3-シクロヘキシルウレア(一般名:グリブリ� ��又はグリベンクラミド)、1-(3-アザビシクロ[ 3.3.0]オクト-3-イル)-3-(パラ-トリルスルホニル )ウレア(一般名:グリクラジド)、N-(ブチルカ� �バモイル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド( 一般名:トルブタミド)などが挙げられ、好適� ��は、グリベンクラミドである。「速効型イ� ��スリン分泌促進剤」とは、膵臓のランゲル� ��ンス島β細胞のSU受容体(SUR1)に作用し、イン スリン分泌を促進させる作用を有する薬剤で あれば特に限定はないが、例えば以下の構造 式で表される、

N-(trans-4-イソプロピルシクロヘキサンカル� ��ニル)-D-フェニルアラニン(一般名:ナテグリ� ��ド)などのフェニルアラニン系誘導体、2-ベ� ��ジル-3-(cis-ヘキサヒドロイソインドリン-2-� �ルカルボニル)プロピオネート(一般名:ミチ� �リニド、好適にはミチグリニドカルシウム� �和物である)、2-エトキシ-4-[N-[1-(2-ピペリジ� �フェニル)-3-メチル-1-ブチル]アミノカルボニ ルメチル]安息香酸(一般名:レパグリニド)が� �げられ、好適には、ナテグリニドである。

 又、上記化合物が不斉炭素を有する場合� ��は、光学異性体及びそれらの異性体の混合� ��をも包含する。さらに上記化合物の水和物� ��も包含する。

 
 本発明によれば、インスリン抵抗性改善剤� ��インスリン分泌促進剤は、それらが組み合� ��せられ、使用されることより各々の単剤に� ��べ、優れた効果を示す。臨床上は、両薬剤� ��同時に投与されることが便宜であり、それ� ��え、インスリン分泌促進剤とインスリン抵� ��性改善剤とは、配合剤の形態で投与するこ� ��ができる。また、それぞれの単剤を同時に� ��与することもできる。また、それぞれの単� ��を適当な間隔をおいて相前後して投与する� ��ともできる。かかる両薬剤の投与によりも� ��らされる優れた効果が達成されるのに許容� ��れる投与間隔は、臨床上又は動物実験によ� ��確認することができる。

 本発明の医薬組成物は、種々の形態で投� ��される。その投与形態としては特に限定は� ��く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その� ��の条件、疾患の程度等に応じて決定される� ��例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロッ� ��剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカ� ��セル剤の場合には経口投与される。好適に� ��、錠剤である。

 これらの各種製剤は、常法に従って主薬� ��賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤� ��矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製� ��分野において通常使用しうる既知の補助剤� ��用いて製剤化することができる。

 錠剤の形態に成形するに際しては、担体� ��してこの分野で従来公知のものを広く使用� ��き、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、� ��どう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カ� ��リン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤� ��水、エタノール、プロパノール、単シロッ� ��、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カ� ��ボキシメチルセルロース、セラック、メチ� ��セルロース、リン酸カリウム、ポリビニル� ��ロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン� ��ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、� ��酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ� ��キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類� ��ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ� ��グリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖� ��ステアリン、カカオバター、水素添加油等� ��崩壊抑制剤、第4級アンモニウム塩基、ラウ リル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセ リン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリ ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸 着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末 、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例 示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮 を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包 錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠ある いは二重錠、多層錠とすることができる。

 丸剤の形態に成形するに際しては、担体� ��してこの分野で従来公知のものを広く使用� ��き、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ� ��、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形� ��、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチ� ��、エタノール等の結合剤、ラミナランカン� ��ン等の崩壊剤等が例示できる。

 更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料� ��風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せし� ��てもよい。

 本発明において使用されるそれぞれの糖� ��病治療剤の投与量と投与比率は、個々の物� ��の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々� ��条件により大幅に変化しうる。例えば、イ� ��スリン抵抗性改善剤を例にとると、ピオグ� ��タゾンとロシグリタゾンとでは、臨床及び� ��尿病モデル動物を用いたイン・ビボ(in vivo) の活性は異なるので、これら2薬剤の投与量� �、異なりうる。また、インスリン抵抗性改� �剤とインスリン分泌促進剤の併用による優� �た効果によって、それぞれの用量は低下し� �る。

 上記医薬製剤中に含まれるインスリン抵� ��性改善剤は、特に限定されず広範囲に適宜� ��択されるが、通常全組成物中1~70重量%、好� �しくは1~30重量%含まれる量とするのが適当で ある。

 その投与量は、上述の通り、症状、年令� ��体重、剤型等によって異なるが、通常は成� ��に対して1日、下限として0.0001mg/kg(好ましく は0.001mg/kg、更に好ましくは0.01mg/kg)であり、� ��限として30mg/kg(好ましくは3mg/kg、更に好ま� �くは0.3mg/kg)を1又は2回投与することができる 。

 上記医薬製剤中に含まれるインスリン分� ��促進剤の量は、特に限定されず広範囲に適� ��選択されるが、通常全組成物中1~70重量%、� �ましくは1~30重量%含まれる量とするのが適当 である。

 その投与量は、症状、年令、体重、剤型� ��によって異なるが、通常は成人に対して1日 、下限として0.0001mg/kg(好ましくは0.001mg/kg、� �に好ましくは0.01mg/kg)であり、上限として30mg /kg(好ましくは3mg/kg、更に好ましくは0.3mg/kg)� �1又は2回投与することができる。

 インスリン抵抗性改善剤とインスリン分� ��促進剤の投与量の比率も、また、大幅に変� ��りうるが、重量比で1:1000~1000:1の範囲内であ りうる。

 本発明において、インスリン分泌促進剤� ��インスリン抵抗性改善剤とは、それぞれ上� ��の投与量を1日1回、又は数回(好適には、1日 1回又は2回)に分割して、それぞれ同時に、又 は時間を異にして別々に投与される。