et APPLICATIONS EN SYNTHESE ORGANIQUE

La présente invention se rapporte au domaine des systèmes catalytiques comprenant des nanoparticules métalliques, destinés à être mis en œuvre en synthèse organique.

Elle a pour objet une composition comprenant des nanoparticules métalliques en suspension dans le glycérol, ainsi qu'un procédé d'obtention d'une telle suspension. Est aussi un objet de l'invention, la mise en oeuvre en tant que système catalytique de ladite suspension de nanoparticules métalliques dans des réactions de synthèse organique.

La conception de procédés respectueux de l'environnement est l'un des objectifs majeurs de la recherche actuelle, et notamment depuis le début du XXI siècle, dans le cadre des directives européennes établies lors du sommet de Goteborg en 2001 . La chimie fine (industrie pharmaceutique, agrochimique) qui utilise des volumes importants de solvants organiques classiques d'origine pétrochimique, est particulièrement concernée. Il est désormais recherché de réduire et d'éliminer l'usage de substances néfastes pour l'environnement et la génération de sous-produits, par de nouveaux procédés chimiques et des voies de synthèses durables. Il s'agit de prévenir la production de déchets plutôt que d'investir dans leur élimination, ce que permet la catalyse.

Pour ce faire, plusieurs préoccupations animent les chimistes concernant les procédés de synthèse, et en particulier le choix des catalyseurs et des solvants. Il faut privilégier l'emploi de catalyseurs, afin de rendre les réactions les plus sélectives possible. Lorsque c'est possible, il faut renoncer à l'utilisation d'additifs et travailler sous des conditions douces (basses températures, faibles pressions...). Lors des dix dernières années, en accord avec les 12 principes de la Chimie Verte, de nouveaux solvants ont été utilisés : l'eau, les liquides ioniques, le C0 ₂ supercritique et les solvants fluorés. En particulier, des procédés utilisant des solvants non-toxiques et biodégradables, présentant une faible volatilité, sont apparues comme des alternatives appropriées aux solvants organiques volatiles (VOC's).

La catalyse homogène permet de travailler dans des conditions douces, ce qui en fait un moyen adapté pour la synthèse en chimie fine qui nécessite des températures modérées et pressions faibles. Dans le contexte ci-dessus exposé, et à cause des volumes de solvants importants utilisés pour ces synthèses, il est recherché un système respectant les critères de la chimie verte. S'il est nécessaire de remplacer les solvants organiques classiques par des solvants non polluants, il est également souhaité d'immobiliser la phase catalytique. Ceci permet d'une part de réduire la consommation de métaux et de ligands coûteux, et d'autre part de diminuer le contenu de métal dans les produits obtenus, afin d'améliorer l'impact environnemental. Le produit doit être le plus pur possible, avec une teneur en métal faible, à l'échelle du ppm, voire du ppb.

Des systèmes catalytiques à base de métaux dans des liquides ioniques ont déjà été développés par les inventeurs. Les catalyseurs sont soit moléculaires (complexes de nickel, ruthénium, rhodium, platine, iridium, palladium, molybdène), soit colloïdaux (nanoparticules de palladium, rhodium, ruthénium). Des systèmes catalytiques à base de nanoparticules métalliques dans des liquides ioniques sont décrits par exemple dans les documents WO2009/024312, WO2008/145836, et leur emploi en catalyse organique dans WO2008/145835. L'emploi de ces solvants connaît des limitations à l'échelle industrielle : prix élevé, manque de données concernant leur toxicité et faible biodégradabilité.

Quant à l'eau, son emploi en tant que solvant est restrictif dans la mesure où les réactifs ainsi que les produits des réactions sont des composés organiques peu ou pas hydrosolubles. Son emploi est également limité en raison de l'instabilité des catalyseurs.

Récemment, un intérêt est apparu pour l'utilisation de solvants issus de la biomasse en remplacement de ceux issus du pétrole, et plus particulièrement pour le glycérol qui pourrait représenter une alternative économiquement intéressante pour des applications industrielles. En effet, ce composé à bas prix est le sous-produit obtenu dans la production de biodiesel, et dans les transformations de cellulose ou lignocellulose. Depuis le premier travail publié en 2006 utilisant le glycérol comme solvant, de nombreux articles ont vu le jour visant des applications en biocatalyse, mais quelques-uns seulement concernent la catalyse organométallique, impliquant des complexes moléculaires. On peut citer par exemple :

- la synthèse de diaryles alcènes à travers la diarylation d'acrylates, catalysée par du palladium avec des iodoarènes, en utilisant un aminopolysaccharide comme ligand (For a selected contribution, see: S. B. Park, H. Halper, Org. Lett. 2003, 5, 3209) ;

- la télomérisation du butadiène avec le dioxyde de carbone, catalysée par du palladium, pour former des δ-lactones (A. Karam, N. Villandier, M. Delample, C. K. Koerkamp, J.-P. Douliez, R. Granet, P. Krausz, J. Barrault, F. Jérôme, Chem. Eur. J. 2008, 14, 10196) ;

- l'hydrogénation du styrène dans le glycérol pur en utilisant [RhCI(TPPTS) ₃ ] et Pd/C comme catalyseurs (K. Tarama, T. Funabiki, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1968, 41, 1744, et aussi A. Wolfson, C. Dlugy, Y. Shothland, Environ. Chem. Lett. 2007, 5, 67) ;

- l'hydrogénation énantiosélective avec des catalyseurs à base de Ru/(S)-BINAP ;

- la réduction énantiosélective de la double liaison C=C d'esters conjugués, avec NaBH ₄ comme agent de réduction (L. Aldea, J. M. Fraile, H. Garcia-Marin, J. I. Garcia, C. I. Herreria, J. A. Mayoral, I. Pérez, Green Chem. 2010, 12, 435.) ;

- le transfert d'hydrogène de plusieurs cétones et aldéhydes à l'aide de catalyseurs à base d'iridium et de ruthénium (E. Farnetti, J. Kaspar, C. Crotti, Green Chem. 2009, 11, 704, et

A. Wolfson, C. Dlugy, Y. Shothland, D. Tavor, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 5951 ) ;

- la cycloisomérisation à partir de (Z)-ènynols par des complexes de palladium contenant des ligands hydrophiles (J. Francos, V. Cardieno, Green Chem. 2010, 51, 6772) ;

- la synthèse de 1 ,4-dihydropyridines dans le glycérol par un catalyseur à base de cérium (A. V. Narsaiah, B. Nagaiah, Asian J. Chem. 2010, 22, 8099).

L'étude de l'état de l'art dans ce domaine montre que malgré quelques rares résultats préliminaires encourageants, peu de recherches ont été conduites à ce jour afin de pouvoir exploiter les potentialités du glycérol comme solvant de réactions catalytiques utilisant des composés organométalliques et aucune en utilisant des nanoparticules métalliques préformées comme précurseurs catalytiques.

En premier lieu, il a été recherché un mode d'obtention d'un système catalytique, à base de glycérol contenant des nanoparticules comprenant un métal, ce système devant être stable, c'est-à-dire sans observation de phénomènes d'agglomération, fréquents lorsqu'on manipule des nanoparticules particulièrement en solution, qui pourraient conduire par la suite à la désactivation du catalyseur. L'emploi d'un tel système a pour but notamment de permettre le recyclage et la réutilisation aisée de la phase catalytique. En second lieu, la compatibilité du catalyseur et du solvant doit être vérifiée, car on peut s'attendre à ce que le glycérol ait une réactivité indésirable en raison des fonctions alcool qu'il porte. En outre, du fait de sa viscosité, il est apparu indispensable de travailler à des températures supérieures à l'ambiante afin d'éviter les limitations par transfert de masse. Une étude des stabilisants compatibles avec le glycérol revêt donc une importance cruciale, afin d'appliquer ce solvant dans les processus sélectifs concernés. De manière inattendue, nous avons trouvé que le glycérol (propan-1 ,2,3-triol), qui peut être issu de la biomasse, représente un solvant approprié pour la stabilisation de nanoparticules de métaux de transition, en présence de ligands ou de polymères stabilisants. Il a été trouvé qu'il était possible de synthétiser des nanoparticules métalliques directement dans le glycérol, et que ces suspensions sont stables et présentent une activité et une sélectivité élevées pour les processus catalytiques. Les solutions colloïdales (suspensions) obtenues sont en effet constituées par des nanoparticules métalliques de petite taille (inférieure à 20 nm), bien dispersées dans le glycérol. Ce contrôle des caractéristiques structurales est acquis grâce à la préparation des nanoparticules par voie chimique et au choix d'un stabilisant de nanoparticules dans le glycérol adapté au milieu réactionnel. Les suspensions obtenues peuvent en outre être stockées avec préservation de leurs caractéristiques, de sorte que leur commercialisation est possible. Enfin, on relève que le recyclage de la phase catalytique est aisé. Plus précisément, la présente invention se rapporte à une composition catalytique, laquelle consiste en une suspension dans le glycérol de nanoparticules métalliques comprenant au moins un métal de transition, ladite suspension comprenant également au moins un composé stabilisant desdites nanoparticules métalliques, soluble dans le glycérol.

L'expression "solution catalytique" est généralement employée dans le domaine concerné pour désigner une composition telle que définie ci-dessus. Cependant, l'expression "système catalytique" lui sera préférée dans la suite. Un tel système comprend un composé faisant fonction de catalyseur d'une réaction particulière et un solvant adapté à la réalisation de ladite réaction. Par nanoparticules métalliques, on entend des particules dont la taille peut varier de 1 à 100 nanomètres. La taille des nanoparticules est déterminée par des techniques de caractérisation structurale standards. La microscopie électronique à transmission (MET) permet par exemple de caractériser les nanoparticules de métal et d'obtenir une information visuelle directe sur la taille, la morphologie, la dispersion, la structure et l'organisation des nanoparticules. Les nanoparticules sont qualifiées de métalliques dans la mesure où elles sont formées d'atomes d'au moins un métal, éventuellement oxydé, comme il sera détaillé plus loin.

Selon une caractéristique intéressante de l'invention, lesdites nanoparticules métalliques ont une taille moyenne inférieure à 20 nm, ce qui leur confère des comportements catalytiques performants. De préférence, leur taille est inférieure à 10 nm, et de préférence encore, elle est comprise entre 1 nm et 5 nm. La taille moyenne des particules selon l'invention est déterminée à partir de la mesure d'un lot de 2000 particules ou plus, à l'aide d'un logiciel de comptage basé sur la reconnaissance de forme.

La méthodologie de synthèse de suspensions colloïdales dans le glycérol de nanoparticules métalliques peut être appliquée à divers métaux de transition à l'état d'oxydation zéro ou positif, de sorte que le système selon l'invention peut être obtenu pour des nanoparticules de divers métaux. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, lesdites nanoparticules comprennent un métal à un degré d'oxydation zéro choisi parmi les métaux de transition des groupes VI à XI. Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, lesdites nanoparticules comprennent un oxyde d'un métal de transition à un degré d'oxydation donné, ou un mélange d'oxydes d'un métal de transition à des degrés d'oxydation différents, ledit métal étant choisi parmi les métaux de la première série de transition, tels que notamment le manganèse, le fer, le cobalt, le nickel, le cuivre.

Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, lesdites nanoparticules comprennent un métal choisi parmi le palladium, le rhodium, le ruthénium et le cuivre. En particulier, l'invention porte sur des nanoparticules de palladium (PdNP), rhodium (RhNP) et oxyde de cuivre(l) (Cu ₂ ONP), synthétisées dans le glycérol.

Le système objet de la présente invention comprend un composé stabilisant qui peut être un polymère ou un ligand, qui est soluble dans le glycérol. On sait que les nanoparticules des métaux de transition sont naturellement peu stables et ont une forte tendance à s'agglomérer perdant ainsi leur caractère nanométrique. Cette agrégation entraîne habituellement la perte des propriétés liées à leur état colloïdal et se traduit généralement en catalyse par une perte d'activité et des problèmes de reproductibilité. La stabilisation des nanoparticules métalliques et donc le maintien de leur taille, forme et dispersion, est une condition décisive de leur propriétés catalytiques. On connaît différents composés stabilisants, qui sont décrits par exemple dans US 2006/1 15495. Cependant, la nature du solvant employé dans le présent système a conduit à adapter la nature du stabilisant.

On peut choisir un ligand stabilisant parmi les phosphines solubles dans le glycérol. Dans ce cas, on préférera le tris(3-sulfophényl)phosphine de sodium (abrégé TPPTS). Ce composé, soluble dans l'eau, s'est avéré être aussi soluble dans le glycérol, et être apte à jouer pleinement son rôle de stabilisant. Dans ce cas, le rapport molaire entre le ligand et le métal dans les nanoparticules peut être avantageusement compris entre 0,1 et 2,0 et de préférence entre 0,2 et 1 ,0.

On peut aussi choisir le composé stabilisant parmi les polymères solubles dans le glycérol. Dans ce cas, on préférera la poly(N-vinyl)pyrrolidone (PVP). Ce composé s'est avéré être soluble dans le glycérol, et ce faisant il joue pleinement son rôle de stabilisant. Avantageusement, le rapport molaire entre le monomère dudit polymère et ledit métal est compris entre 1 et 100 et de préférence entre 15 et 40.

Selon une caractéristique particulièrement avantageuse du système catalytique objet de la présente invention, ledit métal de transition est à une concentration dans le glycérol comprise entre 10 ^~1 mol/L et 10 ^"4 mol/L, de préférence voisine de 10 ^~2 mol/L.

La présente invention a également pour objet un procédé d'obtention d'un système catalytique consistant en une suspension dans le glycérol de nanoparticules métalliques tel que décrit ci-dessus, le procédé comprenant les étapes consistant essentiellement à : a) introduire dans un réacteur i) une quantité de glycérol, ii) au moins un composé précurseur d'un métal de transition, et iii) au moins un composé stabilisant desdites nanoparticules métalliques, soluble dans le glycérol ;

b) placer ce mélange réactionnel sous une pression d'un gaz réducteur comprise entre 10 ⁵ Pa et 5.10 ⁵ Pa (1 bar et 5 bar), à une température comprise entre 30 °C et 100 ^< C, et laisser réagir jusqu'à décomposition complète du précurseur et formation d'une suspension de nanoparticules dudit composé métallique.

Selon un mode de réalisation du procédé selon l'invention, ledit précurseur peut être un sel dudit métal de transition, tel qu'un halogénure, un acétate, un carboxylate ou un acétylacétonate, ou un complexe organométallique d'un métal de transition ou bien un oxyde dudit métal. Selon un mode de réalisation préféré, ledit précurseur est un complexe organométallique dudit métal de transition. Ledit métal de transition peut être choisi parmi les éléments des groupes VI à XI. De préférence, ledit métal de transition est le cuivre, le palladium, le rhodium ou le ruthénium. On a vu que le composé stabilisant peut être un polymère ou un ligand. Selon un mode de réalisation particulier, ledit composé stabilisant est choisi parmi les phosphines solubles dans le glycérol. De préférence, on choisit le tris(3-sulfophényl)phosphine de sodium (TPPTS). Dans ce cas, le rapport molaire entre ledit ligand et ledit métal (c'est-à- dire avec le précurseur métallique) est avantageusement compris entre 0,1 et 2,0. Il est de préférence compris entre 0,2 et 1 ,0. Par exemple, des nanoparticules métalliques (MNP) de palladium et de rhodium peuvent être préparées par décomposition de sels ou complexes organométalliques (Pd(OAc) ₂ ou [RhCI(CO) ₂ ] ₂ ) en présence du TPPTS présent à raison de 0,3 à 1 équivalent par rapport au métal. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, le composé stabilisant est choisi parmi les polymères solubles dans le glycérol, de préférence la poly(N- vinyl)pyrrolidone (PVP). Dans ce cas, le rapport molaire entre le monomère dudit polymère et ledit métal (c'est-à-dire du précurseur métallique) peut être avantageusement compris entre 1 et 100. Il est de préférence compris entre 15 et 40. Par exemple, des nanoparticules d'oxyde de cuivre (I), Cu ₂ ONP, peuvent être préparées par décomposition d'acétate de cuivre(ll) en présence de PVP (masse moléculaire moyenne 10.000 g/mol) avec un ratio monomère/Cu de 20.

Selon une caractéristique intéressante du procédé objet de l'invention, le précurseur métallique est introduit dans le réacteur à une concentration entre 10 ^~1 mol/L et 10 ^"4 mol/L. On l'emploi de préférence à une teneur voisine de 10 ^~2 mol/L.

Les autres caractéristiques du procédé selon l'invention sont de préférence comme suit :

- La pression du gaz réducteur est obtenue par du dihydrogène à 3 bar (3.10 ⁵ Pa).

- La température est comprise entre 30 °C et Ι ΟΟ 'Ό, et est de préférence de 60 'Ό environ.

- La durée de la réaction est comprise entre 5 heures et 20 heures.

Les systèmes colloïdaux ainsi obtenus ont été caractérisés par microscopie électronique en transmission (MET), grâce à la négligeable pression de vapeur du glycérol sous conditions d'analyse. Il faut souligner que ces analyses peuvent être réalisées directement sur la suspension, sans qu'il soit nécessaire d'isoler la phase solide, grâce à la pression de vapeur négligeable du solvant, le glycérol. Cette méthodologie d'analyse d'échantillons est particulièrement intéressante pour les réactions catalytiques en phase liquide (dite "catalyse homogène"). Les images MET montrent que les nanoparticules sont bien dispersées dans le glycérol en présence de stabilisants et que leur taille est petite et homogène. Ceci permettra des activités et sélectivités catalytiques élevées lors de transformations chimiques dans le glycérol.

On dispose ainsi d'un système catalytique stable, pouvant être utilisé directement pour catalyser une réaction à partir d'un substrat organique, dont le solvant est le glycérol. Du fait de ses propriétés physico-chimiques, il représente désormais un solvant de choix pour des réactions en phase liquide. En effet, le glycérol a un point d'ébullition élevé avec une gamme étendue de températures à l'état liquide (17,8^ - 290°C), sa pression de vapeur est insignifiante (à savoir inférieure à 1 mmHg à 20°C), sa constante diélectrique est élevée (ce qui permettra une meilleure solubilité notamment des composés polaires) et sa toxicité pratiquement nulle : DL ₅₀ (orale chez le rat) = 12 600 mg/kg. Son impact environnemental est négligeable en comparaison de celui des solvants organiques volatils usuels utilisés en chimie fine. Le système décrit plus haut s'est avéré être un système catalytiquement actif, avec une activité et des rendements élevés, et une excellente sélectivité. C'est pourquoi, la présente invention a également pour objet un procédé de synthèse à partir d'un substrat organique mettant en œuvre en tant que système catalytique ladite suspension de nanoparticules métalliques dans le glycérol.

Est ainsi revendiquée l'utilisation d'un système catalytique (comprenant un solvant et un catalyseur) pour catalyser une réaction de synthèse organique à partir d'un substrat, dans laquelle : j) on met en contact ledit substrat et ledit système catalytique contenant au moins un métal apte à catalyser ladite réaction, à une température comprise entre 30 °C et 100 'C, puis jj) en fin de réaction, on sépare les produits obtenus et le système catalytique. Dans cette procédure, le catalyseur métallique est sous la forme de nanoparticules préformées en suspension dans le glycérol. La réaction se déroule dans des conditions douces, avec des températures modérées et une pression variable en fonction du procédé catalytique (moins de 5.10 ⁵ Pa).

Les applications concernent des transformations organiques présentant un intérêt dans le domaine de la chimie fine, notamment pour le secteur pharmaceutique, telles que les réactions de couplage (formation de liaisons C-C, C-N, C-O, C-S...) ou les réactions d'hydrogénation, ainsi que leurs applications en procédés multi-étapes (réactions en cascade ou séquentielles). En fin de réaction, les produits formés sont extraits par un solvant organique, par exemple par du dichlorométhane, ce qui est aisé car le glycérol présente une faible miscibilité avec les solvants organiques (ceci étant un argument supplémentaire en faveur de son utilisation). Reste alors la phase catalytique, à savoir la suspension de nanoparticules métalliques dans le glycérol. Il est alors aisé de la recycler, en évaporant sous vide les traces du solvant d'extraction. On peut à nouveau l'utiliser pour une nouvelle réaction, et ce jusqu'à 10 fois et plus, alors que ceci est inapplicable aux catalyseurs en milieu organique. L'utilisation du glycérol comme solvant de réactions catalytiques répond à la définition d'un solvant respectueux de l'environnement selon les principes de la Chimie Verte, en permettant une extraction aisée de produits organiques et une immobilisation efficace du catalyseur dans la phase glycérol ce qui facilite grandement son recyclage.

Ainsi, de manière particulièrement avantageuse selon l'invention, une fois que les produits sont extraits, on recycle ledit système catalytique en le soumettant à une pression réduite (environ 10 ³ Pa), par exemple pendant 30 minutes, et on répète les étapes j) et jj) au moins une fois, de préférence 5 fois et encore de préférence plus de 10 fois, avec des substrats et des réactifs identiques ou différents.

Conformément à une utilisation particulière d'un système catalytique selon l'invention, on réalise une réaction d'hydrogénation catalysée par un système catalytique comprenant des nanoparticules de rhodium en suspension dans le glycérol. Par exemple, des nanoparticules métalliques obtenues comme indiqué précédemment sont des systèmes catalytiques efficaces pour l'hydrogénation sélective de la double liaison C=C d'alcènes monosubstitués, tels que le styrène et dérivés, pour les oléfines 1 ,2-disubstituées et 1 ,1 - disubstituées, ou encore pour des alcènes cycliques trisubstitués. Ces réactions sont conduites sous des conditions douces (10 ⁵ - 3.10 ⁵ Pa H ₂ avec des taux de catalyseur de 0,1 mol%). Les rendements sont dans tous les cas compris entre 85% et 99%. Le système est recyclable sans perte d'activité (au minimum 5 fois). Conformément à une autre utilisation particulière d'un système catalytique selon l'invention, on réalise une réaction dans laquelle la formation d'une liaison C-N ou C-S est catalysée par un système catalytique comprenant des nanoparticules d'oxyde de cuivre(l) en suspension dans le glycérol. On peut citer par exemple le couplage direct d'amines primaires ou secondaires avec des dérivés de l'iodobenzène, en milieu basique, catalysé par Cu ₂ ONP, qui conduit à la formation d'amines secondaires ou tertiaires respectivement, avec des rendements allant de 92% à 99%. Ce catalyseur est également efficace pour le couplage des thiophénols obtenant les thioéthers correspondants, avec des rendements de l'ordre de 90%, sous les mêmes conditions opératoires. Conformément à une autre utilisation particulière, on réalise une réaction dans laquelle la formation d'une liaison C-C est catalysée par un système catalytique comprenant des nanoparticules de palladium en suspension dans le glycérol. Cette réaction de couplage peut être par exemple :

- une réaction de couplage croisé C-C de Suzuki, dans laquelle un substrat réagit avec un dérivé d'acide boronique ; ou

- une réaction de couplage croisé C-C de Heck, dans laquelle un substrat réagit avec un dérivé d'alcène ; ou

- une réaction de couplage croisé C-C de Sonogashira, dans laquelle un substrat réagit avec un dérivé d'alcyne.

Les nanoparticules de palladium se sont montrées très actives et chimio-sélectives en particulier pour ces couplages croisés C-C. Le couplage de Sonogashira a été obtenu sans qu'il soit besoin d'addition d'un co-catalyseur. La phase catalytique dans le glycérol peut être recyclée de nombreuses fois sans perte d'activité, ni de rendement. Selon encore une autre utilisation particulière, on réalise une réaction de couplage carbonylatif, dans lequel un substrat portant une fonction acide carboxylique réagit avec un dérivé d'amine, la réaction étant catalysée par un système catalytique comprenant des nanoparticules de palladium en suspension dans le glycérol selon l'invention. Le haut rendement de ces réactions permet de réaliser plusieurs réactions dans un seul réacteur ("one pot"), en cascade ou séquentiellement, sans avoir à isoler ni à purifier les produits intermédiaires. Il est en particulier très avantageux de réaliser des synthèses multi-étapes "one pot" pour la formation de différents types d'hétérocycles..

Comme on le voit avec les protocoles réactionnels ci-dessus, donnés à titre d'exemples non limitatifs, l'utilisation du système catalytique selon l'invention ouvre un large champ d'application dans le domaine de la chimie fine, puisqu'il permet l'élaboration de molécules parfois difficiles d'accès, comme les principes actifs de médicaments utilisés en pharmacie. Ce faisant, on évite l'utilisation des solvants organiques volatils, utilisés généralement en grande quantité, ce qui est un des défis environnementaux actuels de l'industrie de la chimie fine. Le système catalytique à base de nanoparticules métalliques dans le glycérol faisant l'objet de l'invention présente ainsi de multiples atouts : il est facile à manipuler, la séparation des produits formés et de la phase catalytique est aisée du fait de la faible miscibilité avec les autres solvants organiques (d'où une économie de temps et de la quantité des solvants d'extraction), impliquant que les produits obtenus ne sont pas contaminés par du métal. De plus, le solvant glycérol est peu coûteux, non toxique, non inflammable, avec une température d'ébullition élevée et une pression de vapeur faible (d'où la suppression de toutes traces de solvant dans l'air). Egalement, en présence de glycérol, les systèmes catalytiques sont très sélectifs, ce qui permet de minimiser la formation de sous-produits (économie d'atomes). Lors des transformations organiques, le glycérol permet aussi d'utiliser de faibles quantités de métal, d'avoir des temps de réaction courts, et de faibles pressions peuvent être appliquées du fait de la bonne solubilité des gaz dans ce milieu. De plus, en facilitant le recyclage de la phase catalytique, il donne la possibilité d'utiliser une moindre quantité de métal, économie importante au vu des prix actuels des métaux (Pd, Ru, ...). Toutes ces caractéristiques et avantages sont parfaitement en ligne avec les règles de chimie renouvelable.

La présente invention sera mieux comprise, et des détails en relevant apparaîtront, grâce à la description qui va être faite d'une de ses variantes de réalisation, en relation avec les figures annexées, dans lesquelles :

La fig.1 A est une image MET de nanoparticules de palladium préparées selon l'invention. La fig. 1 B représente la distribution de taille de ces nanoparticules.

La fig. 2A est une image MET de nanoparticules de rhodium préparées selon l'invention La fig. 2B représente la distribution de taille de ces nanoparticules.

Les fig. 3A et 3B sont des images MET de nanoparticules d'oxyde de cuivre(l) préparées selon l'invention, à deux échelles différentes.

La fig. 4 donne le schéma de la réaction de couplage croisé de Suzuki (fig. 4a) et les rendements après 10 recyclages de la phase catalytique (fig. 4b).

EXEMPLE 1 : Synthèse de nanoparticules métalliques de Pd et Rh dans le glycérol

Les nanoparticules métalliques de Pd et Rh (MNP) ont été préparées selon les schémas réactionnels (a1 ) et (a2), par décomposition de sels ou complexes organométalliques (Pd(OAc) ₂ ou [RhCI(CO) ₂ ] ₂ ) en présence du ligand TPPTS (1 équivalent par rapport au métal), dans le glycérol pur, soit :

- nanoparticules de palladium PdNP : 5.10 ^"2 mmol de Pd(OAc) ₂ (1 1 ,2 mg) et 1 équivalent de TPPTS (28,4 mg), concentration de métal de 10 ^~2 mol/L ;

- nanoparticules de rhodium RhNP : 5.10 ^"2 mmol de [RhCI(CO) ₂ ]2 (97 mg) et 1 équivalent de TPPTS (28,4 mg), concentration de métal de 10 ^~2 mol/L.

Le précurseur, le TPPTS et le glycérol sont placés dans une bouteille Fischer-Porter et chauffés à 60 'C sous une pression de 3 bar de dihydrogène pendant 18h.

3 bar H ₂

Pd(OAc) ₂ + TPPTS ► PdNP (a1 )

glycérol, 60 °C

3 bar H ₂

[RhCI(CO) ₂ ] ₂ + TPPTS ► RhNP (a2)

glycérol, 60 °C

Après 18h, une décomposition complète du précurseur métallique est observée : les solutions initialement jaunes sont devenues des solutions colloïdales noires. Les systèmes colloïdaux obtenus ont été caractérisés par microscopie électronique en transmission (MET). Des nanoparticules bien dispersées et homogènes en taille sont observées (Figures 1 A et 2A). Les diamètres moyens calculés sont les suivants de 3,6 nm pour PdNP et de 1 ,4 nm pour RhNP (Figures 1 B et 2B). Ces analyses ont été réalisées en solution, sans isoler la phase solide.

EXEMPLE 2 : Synthèse de MNP d'oxyde de Cu(l) dans le glycérol

Les nanoparticules d'oxyde de cuivre (I) Cu ₂ ONP ont été préparées par décomposition d'acétate de cuivre(ll) (5.10 ^"2 mmol de Cu(OAc) ₂ ) en présence de PVP (masse moléculaire moyenne 10.000 g/mol), avec un ratio Cu/monomère de 1/20, sous les mêmes conditions que celles décrites précédemment (Schéma (b)). Une suspension de couleur orange est obtenue après 18h de réaction à 100 'C.

3 bar H ₂

Cu(OAc) ₂ + PVP ► Cu ₂ ONP (b)

glycérol, 100 ^< C Le système colloïdal obtenu a été caractérisé par microscopie MET. L'analyse des nanoparticules Cu ₂ ONP montre la formation de nano-sphères de diamètre moyen d'environ 50 nm (Figures 3A et 3B), constituées par de plus petites particules. Les analyses ont été réalisées en solution, sans isoler la phase solide. EXEMPLE 3 : Réactions d'hydrogénation catalysées par des RhNP dans le glycérol

Des nanoparticules de Rh obtenues comme décrit à l'exemple 1 ont été utilisées pour catalyser des réactions d'hydrogénation sélectives de doubles liaisons C=C de différents composés. Les schémas réactionnels sont présentés ci-après pour les divers substrats : Oléfines monosubstituées (A et B), oléfines 1 ,2-disubstituées (C) et 1 ,1 -disubstituées (D, E), alcènes cycliques trisubstitués (F). Le même protocole expérimental a été suivi pour tous les substrats. Un volume de 0,1 mL de système catalytique (10 ^~2 mol/L de Rh) de nanoparticules de rhodium préformées dans le glycérol est placé dans une bouteille Fisher-Porter sous argon en présence d'1 mmol de substrat. Les réactions sont conduites entre 60 et 100 °C sous 1 à 3 bar de dihydrogène. En fin de réaction, les extractions de produits organiques sont réalisées avec du dichlorométhane (5x3 mL). La phase organique est ensuite filtrée sur célite, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu correspondant est analysé par GC-MS et RMN H.

Les analyses montrent l'obtention des produits hydrogénés de manière sélective (voir schéma ci-dessus, produits AH à FH), avec des rendements compris entre 85% et 99%.

Hydrogénation de la 4-phénylbut-3-ène-2-one et recyclage de la phase catalytique :

L'hydrogénation de la double liaison C=C de la 4-phénylbut-3-ène-2-one (substrat C) a été réalisée selon le protocole décrit ci-dessus. La réaction a été conduite avec 0,1 mL de système catalytique de nanoparticules de rhodium, en présence d'1 mL de glycérol et d'1 mmol (146 mg) de 4-phénylbut-3-ène-2-one. La réaction est menée à l OO 'C sous 3 bar de dihydrogène. Après extraction, le produit obtenu est analysé par GC-MS et RMN H. Le chromatogramme montre la formation exclusive du produit CH (la 4-phénylbutane-2- one). La masse de produit final récupérée est de 142 mg, soit un rendement 95%.

Comme indiqué précédemment, le système catalytique est aisément recyclé tout en conservant une activité catalytique élevée. Pour ce faire, en fin de réaction et une fois les produits extraits, la phase catalytique est soumise à une pression réduite (10 ³ Pa) pendant 30 minutes afin d'éliminer tous les composés volatils. Un nouveau processus peut alors démarrer : les réactifs sont introduits dans le réacteur sous argon et mis à réagir comme décrit précédemment. La réaction d'hydrogénation du substrat C a été répétée plusieurs fois, après recyclage de la phase catalytique. Le produit CH obtenu a été pesé après chaque cycle. Pour 7 cycles successifs, les masses récupérées et les rendements sont les suivants :

première manipulation 142 mg (95%)

recyclage 1 : 144 mg (97%) recyclage 2 : 140 mg (95%) recyclage 3 : 141 mg (94%) recyclage 4 : 139 mg (93%); recyclage 5 : 137 mg (92%) recyclage 6 : 144 mg (97%)

GC/MS de la première expérience et des 6 recyclages

Conditions analytiques : 40 ^ (2 min) + 2 degrés par minute jusqu'à 300°C (5 minutes). Appareil : PerkinElmer Clarus 500. Colonne BPX5 (25 m, diamètre 250 μηι). Gaz vecteur hélium 15ml/min. Détecteurs FID et Masse. Température injecteur : 250°C. Température FID : 260 ^. Température détecteur masse : 200 °C. Temps de rétention : 8,3 minutes.

EXEMPLE 4 : Formation de liaisons C-N et C-S catalysées par Cu ₂ ONP / glycérol

Le couplage direct d'amines primaires ou secondaires avec des dérivés de l'iodobenzène, catalysé par Cu ₂ ONP préparé comme illustré à l'exemple 2, a été réalisé en milieu basique, selon les schémas ci-dessous. Il conduit à la formation d'amines secondaires ou tertiaires, avec des rendements allant de 92 à 99%, après 4h de réaction à 100°C. Le couplage de ces dérivés iodobenzèniques avec le 4-méthyl-thiophénol a permis d'obtenir le thioéther correspondant, avec un rendement de 90%, sous les mêmes conditions opératoires.

Protocole expérimental

1 ml_ de système catalytique (10 ^~2 mol/L de Cu(l)) de nanoparticules de Cu ₂ 0 préformées dans le glycérol est placé dans un Schlenk sous argon. Un volume de 0,6 mmol de dérivé d'amine ou de thiol, 1 mmol de /-BuOK et 0,4 mmol de substrat sont introduits successivement. La réaction est réalisée à 100°C pendant 4 h. La solution est alors refroidie à température ambiante et les produits sont extraits avec du dichlorométhane (5x3 mL). La phase organique est ensuite filtrée sur célite, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu correspondant est analysé par GC-MS et RMN H.

Un exemple : Réaction de condensation de l'hexylamine et du p-iodonitrobenzène

La transformation suivante a été réalisée, selon le protocole expérimental précédent.

f-BuOK

glycérol

La réaction a été conduite avec 1 mL de système catalytique de nanoparticules de Cu ₂ 0, en présence de 0,4 mmol d'hexylamine (52,8 μί), 1 mmol de /-BuOK (1 12 mg) et 0,4 mmol de p-iodonitrobenzène (99 mg). La réaction est réalisée à l OO 'C pendant 4h. La solution est alors refroidie à température ambiante et le produit est extrait avec du dichlorométhane (5 x 3 mL). Le produit est analysé par GC-MS et RMN H. Le chromatogramme montre la formation exclusive du produit de l'amine secondaire par condensation avec formation d'une liaison C-N. La masse de produit final récupérée est de 87 mg (rendement 98%). Analyses GC/MS

Conditions analytiques : 40 ^ (2 min) + 2 degrés par minute jusqu'à 300°C (5 minutes). Appareil : PerkinElmer Clarus 500. Colonne BPX5 (25 m, diamètre 250 μηι). Gaz vecteur hélium 15ml/min. Détecteurs FID et Masse. Température injecteur : 250°C. Température FID : 260 ^. Température détecteur masse : 200°C. Temps de rétention : 13,8 minutes.

EXEMPLE 5 : Couplages croisés catalysés par des PdNP dans le glycérol

Ces réactions qui impliquent la formation de liaisons C-C, ont été réalisées avec un système catalytique de PdNP, préparé selon l'exemple 1 .

Réaction de couplage C-C de Suzuki et recyclage

Son schéma est donné à la figure 4(a). Le protocole est le suivant : 1 mL de système catalytique (10 ^~2 mol/L de Pd) de nanoparticules de palladium préformées dans le glycérol est placé dans un Schlenk sous argon. Puis, 1 ,5 mmol de dérivé d'acide boronique, 2,5 mmol de Na ₂ C0 ₃ ou /-BuOK et 1 mmol de substrat sont introduits successivement. La réaction est réalisée à 80-100°C. La solution est alors refroidie à température ambiante et les produits sont extraits avec du dichlorométhane (5x3 mL). La phase organique est ensuite filtrée sur célite, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu correspondant est analysé par GC-MS et RMN H. Par exemple, la réaction a été conduite avec 0,1 mL de système catalytique de nanoparticules de PdNP, en présence de 0,1 mmol de 1 -iodonaphtalène (14,6 μί), 0,15 mmol du acide phénylboronique (18,3 mg) et 0,25 mmol de Na ₂ C0 ₃ (26,5 mg), à l OO 'C pendant 12h. La solution est refroidie à température ambiante et le produit est extrait avec du dichlorométhane (5 x 3 mL). Après extraction, le produit obtenu est analysé par GC-MS et RMN H. Le chromatogramme montre la formation exclusive du produit de couplage croisé.

La réaction de couplage croisé de Suzuki ci-dessus décrite a été réalisée pour obtenir le 1 -phénylnaphtalène. Elle a été répétée 10 fois, avec la même phase catalytique recyclée : une fois le produit extrait, la phase catalytique est traitée sous pression réduite pendant 30 minutes. Les réactifs sont alors à nouveau introduits sous argon et mis à réagir comme décrit précédemment. Les rendements sont représentés à la figure 4(b) et sont :

première manipulation 20 mg (98%)

recyclage 1 : 19 mg (93%) recyclage 2 : 19,5 mg (95%) recyclage 3 : 19,8 mg (97%) recyclage 4 : 18 mg (88%) recyclage 5 : 19 mg (93%) recyclage 6 : 19,6 mg (96%) recyclage 7: 19,5 mg (95%) recyclage 8: 19,8 mg (97%) recyclage 9: 20 mg (98%) recyclage 10: 18 mg (88%) recyclage 1 1 : 18,7 mg (91 %)

GC/MS de la première expérience et des 11 recyclages

Conditions analytiques : 40 ^ (2 min) + 2 degrés par minute jusqu'à 300°C (5 minutes). Appareil : PerkinElmer Clarus 500. Colonne BPX5 (25 m, diamètre 250 μηι). Gaz vecteur hélium 15ml/min. Détecteurs FID et Masse. Température injecteur : 250°C. Température FID : 260 ^. Température détecteur masse : 200°C. Temps de rétention : 8,3 minutes.

Réaction de couplage C-C de Heck

1 mL de système (10 ^~2 mol/L de Pd) de nanoparticules de palladium préformées dans le glycérol est placé dans un Schlenk sous argon. 1 ,5 mmol du styrène, 2,5 mmol de Na ₂ C0 ₃ ou /-BuOK et 1 mmol de d'iododérivé sont introduits successivement. La réaction est réalisée à l OO 'C pendant 12 h. La solution est alors refroidie à température ambiante et les produits sont extraits avec du dichlorométhane (5x3 mL). La phase organique est filtrée sur célite, le solvant évaporé sous pression réduite et le résidu analysé par GC-MS et RMN H. Les produits sont obtenus avec des rendements de 92% et 96%. OH glycérol

X = NH ₂ OH

Réaction de couplage C-C de Sonogashira

Selon le protocole général, 1 mL de système catalytique (10 ^~2 mol/L de Pd) de nanoparticules de palladium préformées dans le glycérol est placé dans un Schlenk sous argon. 1 ,5 mmol de dérivé d'alcyne, 2,5 mmol de Na ₂ C0 ₃ ou /-BuOK et 1 mmol de substrat y sont introduits successivement. La réaction est réalisée à 80-100 'C pendant 6h-24h. La solution est refroidie à température ambiante et les produits sont extraits avec du dichlorométhane (5x3 mL). La phase organique est filtrée sur célite, le solvant évaporé sous pression réduite et le résidu correspondant est analysé par GC-MS et RMN H.

Analyses GC/MS

Conditions analytiques : 40 ^ (2 min) + 2 degrés par minute jusqu'à 300°C (5 minutes). Appareil : PerkinElmer Clarus 500. Colonne BPX5 (25 m, diamètre 250 μηι). Gaz vecteur hélium 15ml/min. Détecteurs FID et Masse. Température injecteur : 250°C. Température FID : 260 ^q C. Température détecteur masse : 200°C. Temps de rétention : 12,1 minutes.

EXEMPLE 6 : Réactions multi-étapes catalysées par des PdNP dans le glycérol

Les résultats obtenus pour les réactions présentées à l'exemple 5 ont conduit à l'utilisation du système catalytique pour des réactions en cascade qui permettent la formation de plusieurs nouvelles liaisons C-C dans un seul réacteur (synthèse "one pot"), sans besoin d'isoler ni de purifier les produits intermédiaires formés, avec la conséquente diminution du coût du procédé. Les PdNP préformées dans le glycérol ont permis la formation d'hétérocycles tels que les furanes, indoles et phtalimides, avec des rendements élevés.

Trois schémas réactionnels de réactions multi-étapes, deux processus en cascade (a, et un séquentiel (c) sont présentés ci-dessous à titre d'exemple, dans lesquels catalyse par PdNP en milieu glycérol :

(a) un couplage de Sonogashira suivi de cyclisation,

(b) des couplages carbonylatifs, et

(c) un couplage de Heck suivi d'une hydrogénation.

(b) -99%

R = Bn, Bu, tBu, Hex, Cy, CH ₂ CH ₂ OH, — (-CH ₂ -)— I

Arôme framboise

Protocole expérimental

a) Couplage de Sonogashira suivi de cyclisation : le couplage du phénylacétylène avec le 2-iodophénol a été réalisé avec 65,8 μ\- de phénylacéthylène (0,6 mmol), 1 ,0 mmol de t-BuOK (1 12 mg) et 0,4 mmol de 2-iodophénol (88 mg), utilisant 1 mL de système catalytique (10 ^~2 mol/L de Pd). La réaction est réalisée à eO ' pendant 24 h. La solution est refroidie à température ambiante et les produits sont extraits avec du dichlorométhane (5x3 mL). La phase organique est évaporée sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash avec un mélange éluant CH ₂ CI ₂ /hexane = 90/10. Le produit est analysé par GC-MS et RMN H. On récupère 75 mg de produit final (rendement 95%). b) Couplage carbonylatif Selon le protocole général, 1 mL de système catalytique (10 ^~2 mol/L de Pd) de nanoparticules de palladium préformées dans le glycérol est placé dans une bouteille de Fisher-Porter sous argon en présence de 0,4 mmol de substrat, 0,6 mmol de dérivé d'amine et 1 mmol de DABCO. La réaction est réalisée à 120°C pendant 30 minutes sous 0,5 bar de monoxyde de carbone. La solution est refroidie à température ambiante et les produits sont extraits avec du dichlorométhane (5x3 mL). La phase organique est filtrée sur célite, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu correspondant est analysé par GC-MS et RMN H. Le rendement de la réaction est de l'ordre du 90% à 99%, selon l'aminé utilisée. Par exemple, 1 mL de système catalytique (10 ^~2 mol/L de Pd) de nanoparticules de palladium préformées dans le glycérol est placé dans une bouteille de Fisher-Porter sous argon en présence de 0,4 mmol d'acide 2-iodobenzoîque (99,2 mg), 0,4 mmol de benzylamine (43,7 μΙ) et 1 ,2 mmol de DABCO (1 12 mg). La réaction est réalisée à 120 ^ sous 0,5 bar de monoxyde de carbone. La solution est refroidie à température ambiante et les produits sont extraits avec du dichlorométhane (5x3 mL). La phase organique est filtrée sur célite, le solvant évaporé sous pression réduite et le résidu analysé par GC-MS et RMN H. On récupère 92 mg de produit (rendement 96%).

Masses récupérées lors de différents recyclages

première manipulation 92 mg (97%)

recyclage 1 : 92 mg (97%) recyclage 2 : 90 mg (94%) recyclage 3 : 93 mg (98%) recyclage 4 : 92 mg (97%) recyclage 5 : 91 mg (95%) recyclage 6 : 90 mg (94%) recyclage 7: 88 mg (93%) recyclage 8: 89 mg (93%) recyclage 9: 90 mg (94%) recyclage 10: 91 mg (95%)

EXEMPLE 7 : Formation de composés triazoles catalysée par Cu ₂ ONP / glycérol

Synthèse de composés comportant un hétérocycle

Les triazoles, en particulier les dérivés des 1 ,2,3-triazoles, sont connus pour leur activité contre le virus VIH-1 , les orthopoxvirus et le virus du SRA (syndrome respiratoire aiguë). Ces composés sont par exemple les suivants :

Virazole®

Une des étapes de leur synthèse est la formation du cycle triazole. Le système catalytique Cu ₂ ONP dans le glycérol (voir l'exemple 2) permet de préparer des triazoles avec des rendements élevés. Plus de vingt composés ont été préparés avec différents substituants Ri et R ₂ portés par l'hétérocycle selon le schéma ci-dessous :

Ri = Ph, cyclohexyl, Bu, tBu,(CH ₂ ) ₂ -OH, C(Me) ₂ OH, (CH ₂ ) ₂ NH _2i ,CH ₂ NMe ₂ ; R ₂ = H, Et Les rendements obtenus vont de 93% à 99% selon les cas. La phase catalytique peut être recyclée plus de dix fois, sans perte des propriétés catalytiques.

Synthèse de composés comportant deux ou trois hétérocycles

Des composés à deux ou trois cycles triazoliques ont été obtenus, avec des rendements supérieurs à 94%, par exemple les composés ci-dessous :

Réactions en cascade

Le système Cu ₂ ONP dans le glycérol permettant la formation de liaisons C-N et C-S, des réactions en cascade ont été réalisées. Elles ont permis de synthétiser les produits attendus, avec des rendements de plus de 90%. Cette stratégie a permis d'obtenir des molécules polyfonctionnelles dans un procédé "one pot", sans isoler les produits intermédiaires, en faisant donc l'économie de leur purification.

Quelles que soient les conditions opératoires, le glycérol est resté stable, et n'a montré aucun signe de dégradation.

EXEMPLE 8 : Formation d'hétérocycles catalysée par PdNP / glycérol

Les benzofuranes, les isobenzofuranes, les isoindolinones ou les phtalimides sont des hétérocycles ayant des propriétés pharmacologiques, qu'on trouve souvent dans les produits naturels. Parmi ceux-ci, on peut citer par exemple les composés suivants :

Fu maridine

Fu madensine

Différents types d'hétérocycles ont été synthétisés, par réactions en cascade, toujours en procédé "one pot". Les rendements sont élevés dans tous les cas de figure, dont quelques exemples sont donnés ci-dessous :

Des molécules plus complexes contenant différents types d'hétérocycles ont pu être obtenues par une synthèse multi-étapes constituée de deux processus tandem