Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Untersuchung einer Probe mittels eines Probenscanners gemäss dem Oberbegriff des unabhängigen Anspruchs 1.

Die Spektroskopie bezeichnet eine Gruppe physikalischer Methoden, die eine Strahlung nach einer bestimmten Eigenschaft wie Wellenlänge, Energie oder Masse unterteilen. Die dabei auftretende Intensitätsverteilung wird Spektrum genannt. Hierbei sind in der Analytik unzählige Methoden bekannt mittels Spektroskopie verschiedenste Eigenschaften von Proben zu bestimmen. Unter anderem sind Methoden der Atomspektroskopie bekannt, bei welcher

Messungen der Eigenschaften einzelner Atome, vor allem ihrer Elektronen- Energieniveaus durchgeführt werden. Die Atomspektroskopie umfasst hierbei spektroskopische Verfahren, die auf Emissions-, Absorptions- oder

Fluoreszenzvorgängen bei Atomen zurückgehen und zur Bestimmung von chemischen Elementen eingesetzt werden. Auch sind Methoden

Molekülspektroskopie bekannt, bei welchen Messungen der Eigenschaften einzelner Moleküle, vor allem der Valenzelektronen-Energieniveaus und der Molekülschwingungen und -rotationen durchgeführt werden. Weitere im Stand der Technik bekannte Methoden der Spektroskopie sind unter anderem die Festkörperspektroskopie, bei welcher Messungen der Eigenschaften ganzer Festkörper (wie Kristalle) durchgeführt werden, die Impedanzspektroskopie (Dielektrische Spektroskopie) und die Laserspektroskopie.

Die Terahertz-Spektroskopie, auch Submillimeterwellen-, Ferninfrarot- oder far- IR-Spektroskopie genannt, untersucht dabei die Wechselwirkung von Materie mit elektromagnetischen Wellen im Terahertzbereich (Terahertzstrahlung) Eine Submillimeterwelle / Terahertzwelle, ist eine elektromagnetische Welle und liegt im elektromagnetischen Spektrum zwischen der Infrarotstrahlung und den Mikrowellenstrahlung. Die Einordnung der Terahertzstrahlung im

elektromagnetischen Spektrum ist also zwischen Infrarot und Mikrowellen. Bei einer Wellenlänge kleiner als 1 mm (= 1000 pm) liegt ihr Frequenzbereich dementsprechend oberhalb 300 GHz. Die Grenzen sind nicht einheitlich definiert und liegen oft bei 0,3 THz bis 6 THz, 10 THz und 30 THz.

Die geringe Energie der THz-Strahlung regt unter anderem, Bindungen mit schweren Bindungspartnern an, beispielsweise niederfrequente

Gitterschwingungen in einem Kristallgitterverband (Phononen). Leichte

Bindungspartner reagieren vorrangig bei kleinen Bindungsenergien.

Wasserstoffbrückenbindungen in Wasser und allgemein Dipol-Dipol Bindungen zeigen eine hohe Wechselwirkung. Beispielsweise ist es möglich, Hydratwasser von freien Wassermolekülen zu unterscheiden. Metalle hingegen reflektieren elektromagnetische Strahlung. Unpolare Werkstoffe wie Papier, viele Kunststoffe, Textilien oder Keramik, erscheinen für Terahertzstrahlung fast vollständig transparent.

Die Terahertzstrahlung deckt einen relativ grossen Frequenzbereich zwischen vorzugsweise 0,1 und 20 THz (3 - 660 cm ^-1 ) ab. Sie vermag niederfrequente Moden anzuregen und ist folglich auch sensitiv auf Rotationen gasförmiger Moleküle und auf kollektive Schwingungen von Molekülen mit grosser Masse und schwachen Bindungen, wie zum Beispiel schwache intermolekulare

Wechselwirkungen zwischen den Molekülen. THz-Spektroskopie besitzt ein grosses Anwendungsspektrum in der Chemie, Biologie, pharmazeutischen Forschung, Physik und den Ingenieurwissenschaften und ermöglicht die

Charakterisierung von Festkörpern, Flüssigkeiten und Gasen. THz-Strahlung regt auch kollektive Schwingungen in kristallinen Proben an und ist damit sensitiv auf intra- und intermolekulare Wechselwirkungen

Kristalline Substanzen besitzen im sogenannten Fingerprint Bereich des elektromagnetischen Spektrums ein stoffspezifisches Terahertzspektrum mit vorwiegend diskreten Absorptionsbanden. Weiterhin ist die Terahertz- Spektroskopie auch sensitiv für die Dynamiken von

Wasserstoffbrückennetzwerken, da die Umordnungen der Wasserstoffbrücken im Pikosekundenbereich ablaufen.

Eine Methode zur Anwendung von THz-Spektroskopie ist die THz-time-domain- Spektroskopie (THz-TDS). Hierbei wird das zeitabhängige elektrische Feld der THz-Strahlung gemessen und vorzugsweise über eine Fourier Transformation in die Frequenzdomäne umgewandelt. Dadurch erhält man nicht nur den

frequenzabhängigen Absorptionskoeffizienten, sondern auch den

frequenzabhängigen Brechungsindex einer Probe. Das generelle Prinzip von THz-TDS liegt in der kohärenten Emission und Detektion von THz-Strahlung. Die Generation von gepulster THz-Strahlung im Pikosekundenbereich (1 ps = 10 ^~12 s) geschieht vorzugsweise an einem (Terahertzstrahlungs-)Emitter durch

Fokussierung eines ultrakurzen Femtosekunden Pulses (1 fs = 10 ^~15 s), üblicherweise kann hierfür ein Ti:Sa Laser verwendet werden. Weitere Methoden zur Emission und Detektion von gepulster THz-Strahlung sind selbstverständlich möglich, genauso wie verschiedene Aufbauten, und zwar THz-TDS in

Transmission oder in Reflektion. Die Detektion von Gitterschwingungen in einem Kristall kann die Unterscheidung verschiedener Polymorphe ermöglichen. Es handelt sich hierbei um Substanzen mit gleicher chemischer Struktur, aber verschiedenen Kristall Strukturen. Eine zuverlässige Differenzierung von

Polymorphen spielt vor allem in der pharmazeutischen Industrie eine wichtige Rolle. Auch chemisch identische Substanzen mit verschiedenen

Kristall Strukturen, z.B. ein chiraler und ein racemischer Kristall, können anhand ihrer THz-Spektren voneinander unterschieden werden. In der

Grundlagenforschung gibt die Kombination von THz-Spektroskopie und molekulardynamischen Simulationen Einblicke in die molekulare Struktur kristalliner Substanzen. Eine Berechnung der im THz-Spektrum beobachteten diskreten Absorptionsbanden ermöglicht weiterhin eine Zuordnung der im THz- Bereich angeregten intermolekularen Schwingungen.

Ein typisches THz-time-domain-Transmissionsspektrometer ist aufgebaut aus einem Anreger (z.B. Femtosekunden-Laser), einem optischen System (z.B.

Strahlteiler, Linsen) und einem Verschiebetisch, der einen der beiden Teilstrahlen verzögert, einer THz-Strahlungsquelle, und dem Detektor. THz-Strahlung wird hierbei erzeugt, indem der Anreger (z.B. Laser) auf einen geeigneten Emitter (Kristalle, Halbleiter,...) gerichtet wird. Bei Kristallen erfolgt die Erzeugung von gepulster THz-Strahlung in der Regel durch optische Rektifikation. Das optische System kann zum Beispiel aus optischen Parabolspiegeln bestehen, die die THz- Strahlung auf die Probe fokussieren.

Im Stand der Technik ist eine große Vielzahl von Arzneimitteln (einschließlich Tabletten und Kapseln) häufig in der pharmazeutischen Industrie unter

Verwendung der gleichen Verpackungslinie oder der gleichen

Herstellungsvorrichtung bekannt.

In diesem Fall können, insbesondere beim Verpackungsprozess in der letzten Stufe, heterogene oder fremde Substanzen, d.h. Fremdatome / Stoffe in Bezug auf Arzneimitteln, andere Arzneimittelkomponenten oder -Substanzen gelangen oder im schlimmsten Fall andere Chemikalien oder andere Substanzen als Arzneimittel, eingemischt werden. Gewöhnlich führt daher eine Person eine visuelle Inspektion durch, um Unterschiede in Arzneimitteln basierend auf deren Farbe oder Form zu erkennen, um dadurch das Eindringen anderer Arten von Arzneimitteln oder chemischen Komponenten oder Substanzen außer der gewünschten Bestandteile der Arzneimittel zu verhindern. In den letzten Jahren wurden auch Inspektionsvorrichtung verwendet, um die Bilddaten zu verarbeiten, die durch eine Bildeingabeeinheit wie eine CCD- Kamera erhalten wurden, um die Medikamente entsprechend dem Unterschied in Merkmalen wie Form, Fläche oder Farbe zu sortieren.

Das herkömmliche Verfahren zur Identifizierung von Arzneimitteln durch visuelle Inspektion birgt jedoch das Risiko des Übersehens. Auch in dem Fall, in dem das Arzneimittel eine Form annimmt, die aufgrund des Aussehens schwierig zu identifizieren ist, kann die 100%ige Sicherheit selbst durch die Bildverarbeitung nicht sichergestellt werden. Verfahren zur visuellen Inspektion von Arzneimitteln sind unter anderem aus der WO 2009/156468 A1 und der EP 2508 882 A2 bekannt. Die vorrangehend aufgeführten Methoden zur Einordnung von

Medikamenten mittels einer visuellen Prüfung haben also den grossen Nachteil, dass die meisten Verunreinigungen und Fälschungen nicht erkannt werden können.

Medikamentenfälschungen stellen hierbei eine ernste Gefahr für die Gesundheit dar. Bei gefälschten Medikamenten geht es zusätzlich um die Sicherheit und, im schlimmsten Fall, um das Überleben von Patienten. Fälschungen von

Medikamenten betreffen nicht mehr nur so genannte Lifestyle-Produkte (z.B. Potenzförderer, Muskelaufbaupräparate, Schlankheitsmittel etc.), sondern auch Krebsmedikamente, Medikamente zur Behandlung von Flerz-

Kreislaufbeschwerden, Antibiotika, Antimalariamittel, Schmerz- sowie

Verhütungsmittel und andere rezeptpflichtige Medikamente.

Fälschungen können den richtigen Wirkstoff enthalten, jedoch in zu hoher oder zu niedriger Dosierung oder in verunreinigter Form. Gefährlich werden kann es aber auch, wenn von den erwarteten Wirkstoffen nicht die geringste Spur vorhanden ist. In vielen Fällen enthalten gefälschte Arzneimittel beispielsweise gemahlenen Backstein oder Mehl, in seltenen Fällen auch Giftstoffe wie

Insektizide oder Rattengift. Weltweit sind laut Weltgesundheitsorganisation WFIO zehn Prozent der Arzneimittel gefälscht, in Entwicklungsländern bis zu 30 Prozent.

Die Pharmaunternehmen arbeiten untereinander und mit den Zollbehörden eng zusammen und verwenden offene und verdeckte, Fälschungen erschwerende Kennzeichen. Dabei werden unter anderem Hologramme, farbändernde Tinte oder irisierende Oberflächen eingesetzt. Zudem setzen Pharmafirmen vermehrt auf Rückverfolgungstechnologien wie Seriennummern, kombiniert mit einer 2-D- Daten-Matrix. Mit ihr sollen die Voraussetzungen geschaffen werden für eine lückenlose Verfolgung der Arzneimittel und für eine Authentizitätsprüfung jeder einzelnen Packung. Konkret prüft der Apotheker bei jedem Medikament einen Identifikationscode, bevor er das Medikament an den Patienten weitergibt.

Arzneimittel werden oft nur mit einem Erstöffnungsschutz (bspw. Siegel) versehen sein und werden durch einen Scan des Verpackungscodes in der Apotheke resp. bei der Abgabe auf Echtheit geprüft. Konkret prüft der Apotheker bei jedem Medikament also einen Identifikationscode, bevor er das Medikament an den Patienten weitergibt. Medikamente erhalten dafür packungsindividuelle Seriennummern, die in einer geschützten Datenbank hinterlegt sind. Auch bei dieser Methode ergibt sich der gravierende Nachteil, dass Verunreinigungen und Fälschungen nicht erkannt werden können, wenn eine entsprechende

Verpackung verwendet wird.

Ferner sind Sortiervorrichtung bekannt, um Arzneimittel gemäß dem Unterschied im Ergebnis der Spektralanalyse des nahen Infrarotlichts zu sortieren, welches von den Medikamenten reflektiert wird, die das Spektrometer verwenden. Diese Vorrichtung ist jedoch in der Anwendung beschränkt und kann nicht in dem Fall verwendet werden, in dem die Oberfläche die gleiche Zusammensetzung wie eine entsprechende Tablette aufweist. Das Ergebnis neuester Forschung hat die Möglichkeit der Messung des

Spektrums, das einzigartig für die Substanz eines zu messenden Objekts ist, durch eine neue spektrale Methode, Terahertz - Zeitbereichspektrometrie genannt, z. B. unter Verwendung von Licht der Terahertz-Region. Gemäß der Terahertz-TDS wird Terahertzstrahlung auf eine Probe gerichtet und die durch die Probe laufende Terahertzwellenform wird durch eine zeitliche Analyse gemessen, und die resultierende Wellenform wird einer Fourier-Transformation dargestellt.

Die EP 2 042 855 A1 beschreibt eine Probenuntersuchungsvorrichtung umfassend eine Terahertz-Strahlungserzeugungseinheit, die Lichtstrahlen von Terahertzstrahlung erzeugt; ein optisches System, das die von der Terahertz- Strahlungserzeugungseinheit erzeugte Terahertz-Strahlung zu einer Probe als zu inspizierendes Objekt führt; eine Detektionseinheit, die Terahertz- Ausgangsstrahlung detektiert, die durch die Probe gesendet oder von dieser reflektiert wird; und eine Bestimmungseinheit, die ein Spektrum aus dem von der Detektionseinheit detektierten elektrischen Signal bestimmt und basierend auf dem bestimmten Spektrum und einem anderen vorbestimmten Spektrum

(Fingerabdruckspektrum) aufgrund einer für die Probe eindeutigen Komponente bestimmt, ob die Probe Fremdsubstanzen enthält. Aus den verwendeten

Spektren, lassen sich jedoch nur eine sehr geringe Menge an Informationen extrahieren.

Aufgabe der Erfindung ist es daher ein zuverlässiges Verfahren zur

Klassifizierung einer Probe bereitzustellen, welche die aus dem Stand der Technik bekannten nachteiligen Wirkungen vermeiden. Insbesondere soll ein Verfahren bereitgestellt werden, um Fälschungen und/oder Verunreinigungen einer Probe zuverlässig zu bestimmen. Die Aufgabe wird durch Verfahren mit den Merkmalen des unabhängigen

Anspruchs 1 und durch einen Probenscanner mit den Merkmalen des

unabhängigen Anspruchs 21 gelöst.

Erfindungsgemäss wird ein Verfahren zur Klassifizierung einer Probe mittels eines Probenscanners vorgeschlagen. Der Probenscanner umfasst hierbei zumindest eine Terahertz-Quelle zur Erzeugung einer Terahertz-Primärstrahlung, eine Detektionseinheit zur Detektion einer von der Probe stammenden Terahertz- Sekundärstrahlung, und ein Analysemodul zum Erzeugen eines

Probenspektrums. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Klassifizierung der Probe umfasst dabei folgende Schritte. Es wird mittels der Terahertz-Quelle die Terahertz- Primärstrahlung erzeugt. Die Terahertz-Primärstrahlung wird auf die Probe geführt, sodass die Probe mit der von der Terahertz-Quelle erzeugten Terahertz- Primärstrahlung beaufschlagt wird. Durch eine Wechselwirkung der Probe mit der Terahertz-Primärstrahlung entsteht eine Terahertz-Sekundärstrahlung. Diese von der Probe stammende Terahertz-Sekundärstrahlung wird mittels der

Detektionseinheit als ein Proben-TDS detektiert. Aus dem Proben-TDS wird mittels des Analysemoduls ein Probenspektrum erzeugt. Hierfür wird das Proben- TDS nach einem geeigneten Funktionssystem entwickelt. Nachdem nun Proben-TDS und Probenspektrum vorliegen kann ein Vergleich zwischen der Probe und einer entsprechenden Referenzprobe durchgeführt werden. Bei dem Vergleich wird eine TDS-Abweichung des Proben-TDS der Probe von einem Referenz-TDS einer Referenzprobe bestimmt. Ausserdem wird eine Spektrumsabweichung des Probenspektrums der Probe von einem

Referenzspektrum der Referenzprobe bestimmt. Sind Proben-TDS und

Probenspektrum respektive mit dem Referenz-TDS und dem Referenzspektrum der Referenzprobe verglichen, kann anhand der TDS-Abweichung und der Spektrumsabweichung eine Beurteilungsgrösse ermittelt werden. Durch diese Beurteilungsgrösse wird die Probe entsprechend klassifiziert. Die Klassifizierung erfolgt also über eine Kombination, beziehungsweise eine kombinierte

Verwendung von TDS und Spektren.

Vergleich bezieht sich im Rahmen der Anmeldung auf den Vergleich zwischen dem Probenspektrum der Probe mit dem Referenzspektrum der Referenzprobe und/oder auf den Vergleich zwischen dem Proben-TDS der Probe mit dem Referenz-TDS der Referenzprobe.

Unter einem Spektrum ist im Rahmen der Erfindung die Verteilungsfunktion einer Energie, Frequenz oder Masse zu verstehen.

Ein grosser Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens ist neben der

Bestimmung des wirklichen Inhalts der Probe, dass das Verfahren

zerstörungsfrei ist, also die Probe dadurch nicht zerstört wird und intakt bleibt.

Die besondere Erkenntnis der vorliegenden Erfindung ist, dass zur Analyse der Probe, nicht ausschliesslich das Spektrum verwendet wird, sondern auch noch zusätzlich das TDS. Es hat sich herausgestellt, dass bestimmte Informationen besser aus dem TDS bestimmt werden können und so die Abweichung zur Referenzprobe besser bestimmt werden kann, wenn sowohl TDS (Proben- und Referenz-) als auch Spektrum (Proben- und Referenz-) verwendet werden.

Die Time Domain (TD; Zeitdomäne) ist die Analyse von mathematischen

Funktionen / physikalischen Signalen in Bezug auf die Zeit. Im Zeitbereich ist der Wert des Signals oder der Funktion für alle reellen Zahlen bekannt. Bei einem TDS (Time-Domain-Signal) wird also das zeitabhängige elektrische Feld der TFIz-Strahlung gemessen. Ein Zeitbereichsgraph zeigt dementsprechend, wie sich ein Signal mit der zeit ändert, während ein Frequenzbereichsgraph zeigt, wie viel des Signals innerhalb eines bestimmten Frequenzbandes über einen Frequenzbereich liegt. Dass die Terahertz-Primärstrahlung auf die Probe geführt wird, muss nicht bedeuten, dass die Terahertz-Primärstrahlung direkt auf die Probe fokussiert wird. Oft liegt ein optisches System vor, welches die Terahertz-Primärstrahlung zur Probe fokussiert.

Die Terahertz-Primärstrahlung wird vorzugsweise als gepulste

Terahertzstrahlung erzeugt. Hierbei werden ultrakurze Laserpulse mit einer Dauer von einigen Femtosekunden (1 fs = 10 ¹⁵ s) verwendet um in einem entsprechenden Material (z.B. Halbleitern oder nichtlinear optischen Materialien) Terahertz-Pulse im Picosekundenbereich (1 ps = 10 ¹² s) zu erzeugen. Diese Terahertz-Pulse bestehen vorzugsweise aus nur ein bis zwei Zyklen der elektromagnetischen Schwingung. Durch elektrooptische Methoden können sie dann kohärent, das heißt zeitaufgelöst, gemessen werden. Das zugrunde liegende Prinzip einer fotoleitfähigen Antenne als Emitter für Terahertzwellen liegt darin, mittels des kurzen optischen Pulses einen transienten Stromfluss auszulösen, welcher als Quellstrom eines abgestrahlten Terahertz-Pulses dient. Hierfür ist ein fotoleitfähiges (Halbleiter-) Material erforderlich, in dem die

Photonen der Laserstrahlung freie Ladungsträger anregen können.

Um Terahertz-Strahlung zu erzeugen werden vorzugsweise Laserpulse im sichtbaren Frequenzbereich verwendet. Durch Kristalle kann rotes Laserlicht (mit einer Wellenlänge von 780 Nanometern) teilweise in violettes Licht mit der doppelten Frequenz (und der halben Wellenlänge) umgewandelt werden.

Die Terahertz(strahlung)-Quelle umfasst vorzugsweise also einen Laser und einen Emitter, wobei der Laser den Emitter anregt, welcher dann die

Terahertzstrahlung (den Primärstrahl) abgibt.

Das optische System kann auch einen Strahlteiler und einen Verschiebetisch umfassen. Durch den Strahlteiler wird der Strahl des Lasers in zwei Teilstrahlen aufgeteilt, wobei durch den Strahlteiler einer der beiden Teilstrahlen verzögert wird und zum Detektor geführt wird. Insbesondere kann der Laser also in einen ersten und einen zweiten Teilstrahl aufgeteilt werden, wobei der ersten Teilstrahl zur Erzeugung der Terahertz-Primärstrahlung auf die Probe gelenkt wird und der zweite Teilstrahl zum Detektor.

Die Wechselwirkungen der Probe mit der Terahertz-Primärstrahlung können unter anderem Anregen von Bindungen, beispielsweise niederfrequente

Gitterschwingungen in einem Kristallgitterverband, Anregen von

Wasserstoffbrückenbindungen in Wasser und allgemein Anregen von Dipol-Dipol Wechselwirkungen sein. Selbstverständlich kann mit Wechselwirkung auch die einfache Reflexion oder Transmission gemeint sein.

Die von der Probe stammende Terahertz-Sekundärstrahlung ist also die

Strahlung, die nach Wechselwirkung der Terahertz-Primärstrahlung mit der Probe entsteht.

Um die abgestrahlte Terahertz-Sekundärstrahlung (meist breitbandigen THz- Pulse) zu detektieren, können unter anderem auch fotoleitfähige Antennen eingesetzt werden. Im Unterschied zu den Emitter-Antennen zur Erzeugung der Terahertz-Primärstrahlung, wird hierbei keine Gleichspannung angelegt, sondern es wird vorzugsweise ein Stromsensor angeschlossen. Trifft ein optischer Laserpuls auf die fotoleitfähige Lücke, so werden kurzzeitig Ladungsträger erzeugt, welche die Leitfähigkeit der Antenne erhöhen. Trifft gleichzeitig der Terahertz-Puls / die Terahertz-Sekundärstrahlung an der Antenne ein, so beschleunigt das elektrische Terahertz-Feld die optisch angeregten

Ladungsträger und es resultiert ein Stromfluss. Dieser hält so lange an, bis die freien Ladungsträger eingefangen sind, so dass der im Detektor fließende Strom als Funktion des Zeitunterschiedes aufnimmt. Diese Signaldetektion ermöglicht also eine zeitaufgelöste Messung des elektrischen Feldes der Terahertz-Welle in einem Zeitbereichsspektrometer. Mit einem solchen Spektrometer können also pulsförmige Proben-TDS gemessen werden, welche eine breitbandige

Charakterisierung dielektrischer Probeneigenschaften erlauben. Dass aus dem Proben-TDS das Probenspektrum erzeugt wird bedeutet, dass das Proben-TDS nach dem geeigneten Funktionssystem, also vorzugsweise nach einem vollständigen orthogonalen Funktionssystem entwickelt wird. Die Entwicklung nach einem geeigneten Funktionssystem erfolgt hierbei vorzugsweise durch eine Fourier-Transformation. Die Entwicklung wird selbstverständlich nach einer ausreichenden Anzahl von Termen abgebrochen.

Das TDS (Proben-, Referenz-) ist ein Signal der Zeitdomäne und lässt sich als eine Kombination aus periodischen Funktionen darstellen. Die Transformation (d.h. Entwicklung nach einem geeigneten Funktionssystem) des TDS aus der Zeitdomäne in die Frequenzdomäne wird also durchgeführt, indem das TDS als Kombination von Sinus- und Cosinus-Funktionen entwickelt wird. In der Zeitdomäne erhält man unter anderem Informationen über Gesamtamplitude. Gibt es digitalisiert vorliegende Signalwerte in der Zeitdomäne, können diese direkt mit einer diskreten Fourier-Transformation (DFT) ausgewertet werden.

In der Praxis erfolgt die Fourier-Transformation (FT) vorzugsweise über einen Algorithmus zur schnellen Fourier-Transformation (FFT). Sie erlaubt effiziente Berechnung der diskreten Fourier-Transformation (DFT). Mit ihr kann ein digitales Signal in seine Frequenzanteile zerlegt und diese dann analysiert werden.

Durch TDS-Abweichung und die Spektrumsabweichung wird eine

Beurteilungsgrösse ermittelt. Um diese zu ermitteln werden die TDS und Spektren verglichen. Dieser Vergleich kann unter anderem an Flöhe der Peaks, Lage der Peaks, Integral der Peaks, Verlauf von TDS / Spektren,

Brechungsindex, Absorptionskoeffizient und vielen weiteren Kennzeichen bestimmt werden. Durch diese Beurteilungsgrösse wird die Probe entsprechend klassifiziert. Als Probe wird in der vorliegenden Anmeldung das zu untersuchenden Material bezeichnet. Dieses Material kann als chemischer Stoff, Gewebeprobe, oder anderes Stoffgemisch gasförmig (wie eine Autoabgasprobe, eine Geruchsprobe), flüssig (wie Trinkwasserproben, Urinproben), fest (wie eine Gesteinsprobe) oder ein Gemisch unterschiedlicher Aggregatzustände (beispielsweise eine feuchte Bodenprobe) sein. Die Probe umfasst hierbei vorzugsweise ein Analyt und eine Matrix.

Der Analyt oder die Analyten sind diejenigen in einer Probe enthaltenen Stoffe, über die bei einer chemischen Analyse hauptsächlich eine Aussage getroffen werden soll, d. h. welche massgeben für die Probe sind. Bei einem Medikament wäre einer der Analyten also der Wirkstoff.

Als Matrix (Mehrzahl: Matrices) werden diejenigen Bestandteile einer Probe bezeichnet, welche nicht massgebend für Verwendung und/oder Wirkung der Probe sind. Die Matrix gemäss der vorliegenden Erfindung kann unter

Umständen zum erfindungsgemässen Verfahren beitragen, da auch die Matrix spezifische Charakteristika besitzt, welche in den TDS und Spektren identifiziert und somit für den Vergleich verwendet werden können.

Das Probenspektrum ist hierbei vorzugsweise ein Proben-Frequenzspektrum ist und das Referenzspektrum ein Referenz-Frequenzspektrum ist. Ein

Frequenzspektrum ist im Allgemeinen das elektromagnetische Spektrum, bei dem die Beleuchtungsstärke in Abhängigkeit von der Strahlungsfrequenz betrachtet wird.

Im Hinblick auf die Aufgabe ist es unter anderem ein Ziel dieser Erfindung mittel des Probenscanners und des erfindungsgemässen Verfahrens Abweichungen der Probe von der Referenzprobe feststellen zu können und insbesondere eine Aussage darüber treffen zu können inwieweit die Probe und die Referenzprobe miteinander übereinstimmen. Die Aussage soll hierbei derart visualisiert beziehungsweise ausgegeben werden, dass auch ein «nicht-Fachmann» feststellen kann ob eine„richtige“ Probe, Fälschung oder Verunreinigung vorliegt. Dies wird dadurch realisiert, dass die Probe anhand der Referenzprobe klassifiziert wird, ohne dass eine händische Auswertung notwendig ist, da die «Auswertung» also Klassifizierung der Probe automatisch erfolgt.

Die Probe kann somit fast beliebig sein, es muss nur eine entsprechende Referenzprobe zur Klassifikation vorliegen. Hierbei kann das Verfahren zusätzlich noch einen Erstellungsschritt umfassen, im welchem eine Referenz erstellt wird. Hierbei kann ein oder mehrfach eine beliebige Referenzprobe oder mehrere Referenzproben vermessen werden, um entsprechende TDS und Spektren für den Vergleich zu erhalten. Die Probe kann also unter anderem Medikamente oder Lebensmittel oder Mineralien oder eine Flüssigkeit umfassen.

Trotz des vorrangehend beschriebenen Standes der Technik ist die Anwendung des Verfahrens bei weitem nicht auf Anwendung in der Pharmaindustrie / auf Medikamente begrenzt. Um ein erfindungsgemässes Verfahren mit einer beliebigen Probe durchzuführen müssen lediglich die entsprechenden Daten der Referenzprobe (Also Referenz-TDS und Referenzspektrum) für den Vergleich vorliegen.

Grundliegend basiert das erfindungsgemässe Verfahren auf dem Vergleich der Probe mit einer Referenzprobe, wobei Daten der Referenzprobe vorzugsweise in einer Datenbank abgelegt sind.

Terahertz-Pulse der Terahertz-Primärstrahlung haben vorzugsweise eine Dauer von weniger als einer Picosekunde (1 ps = 10 ¹² s) und eignen sich daher zur Messung von physikalischen oder chemischen Prozessen auf dieser Zeitskala. Dazu kann die zu untersuchende Probe durch einen ebenso kurzen Laserpuls angeregt werden. Die Änderung der Transmission des Terahertz-Pulses kann dann in Abhängigkeit von der Zeit gemessen werden, die seit der Anregung verstrichen ist.

In der Praxis kann die Probe anhand eines der TDS-Abweichung zugeordneten TDS-Toleranzbereichs und/oder eines der Spektrumsabweichung zugeordneten Spektrums Toleranzbereichs klassifiziert werden.

Der Spektrum Toleranzbereich und TDS-Toleranzbereich können auch durch Messung mehrerer «gleicher», also ähnlicher Referenzen erzeugt werden. Die standardweise-auftretenden Abweichungen in den Spektren und TDS können dann verwendet werden um einen adäquaten Spektrum Toleranzbereichs und TDS-Toleranzbereich zu bestimmen.

Der Toleranzbereich kann unter anderem über eine Einhüllende des TDS und des Spektrums definiert sein, als Standardabweichung von bestimmten Grössen wie z.B. Integrale, Absorptionskoeffizient, Brechungsindex, Ableitungen, Glättungsfunktionen. Auch können quadratische Abweichungen verwendet werden. Es ist auch möglich bei dem Toleranzbereich Teile der TDS / Spektren zu bestimmen, in welchen grössere / kleinere Abweichungen erlaubt sind.

Durch den Vergleich des Proben-TDS der Probe mit dem Referenz-TDS der Referenz und dem Vergleich des Probenspektrum der Probe mit dem

Referenzspektrum der Referenz wird vorzugsweise festgestellt, ob die Probe eine heterogene Probe ist, eine Fremdsubtanz oder eine fremde Matrix oder einen fremden Analyten umfasst.

Erfolgt ein Vergleich mit einer Referenzprobe, kann durch das

erfindungsgemässe Verfahren festgestellt werden ob die Probe mit der

Referenzübereinstimmt oder nicht und inwieweit sie übereinstimmen. Erfolgt ein Vergleich mit einer Vielzahl von Referenzproben, kann durch das erfindungsgemässe Verfahren festgestellt werden, welcher Referenzprobe die Probe entspricht, beziehungsweise am meisten entspricht. Insbesondere kann die Probe auch mit einer Gruppe von Referenzproben verglichen werden. Gruppe von Referenzproben bedeutet im Rahmen der Anmeldung, dass ein Vergleich mit mehreren Referenzproben ähnlicher

Zusammensetzung (gleiche Hauptkomponenten) durch geführt wird. Die

Referenzproben der Gruppe können dann unter anderem Referenzproben mit gleichen Hauptkomponenten aber mit verschiedenen Verunreinigungen und/oder Verpackungen und/oder in verschiedenen Alterungsstufen sein. So kann in einer Ausführung der Erfindung der Alterungsgrad (oder Oxidationsgrad) eines

Medikamentenwirkstoffes bestimmt werden. Auch ist es beispielsweise möglich herauszufinden, ob Hydratwasser oder freie Wassermolekülen in der Probe vorliegen.

In einem besonders bevorzugten Ausführungsbeispiel wird die Probe mit einer ganzen Datenbank von Referenzproben verglichen (also Proben-TDS und Probenspektrum), wobei die Datenbank im Analysemodul hinterlegt

beziehungsweise damit verbunden sein kann.

In Ausführung der Erfindung wird bei der Klassifizierung eine Aussage über einen Grad einer Übereinstimmung der Probe mit der Referenzprobe getroffen. Hierbei kann eine Übereinstimmungsquantifizierung der Probe erfolgen, indem anhand (z.B. einer Prozentzahl) ausgegeben wird wie weit die Probe mit der Referenz übereinstimmt. Es kann auch einfach ausgegeben werden ob die Probe äquivalent zur Referenzprobe ist, ob Verunreinigungen vorliegen, ob es sich bei der Probe um eine Fälschung handelt, wie weit die Probe gealtert / oxidiert ist, ob Hydratwasser vorliegt und vieles mehr. Die Quantifizierung kann anhand des Toleranzbereichs vorgenommen werden.

Vorzugsweise umfasst die Probe wie vorrangehend beschrieben mindestens eine Matrix und mindestens einem Analyten. Beim erfindungsgemässen Verfahren wird hierbei das Konglomerat aus Matrix und Analyt klassifiziert, da Matrixanteile und Analytenanteile in TDS und Spektrum meist nicht massgeblich unterschieden werden können. Die Terahertz-TDS und Terahertz-Spektren (also auch der Fingerabdruck) sind zwar eindeutig und individuell für fast jede Probe. Es lässt sich aber nicht unbedingt durch einzelne Peaks direkt auf Inhaltsstoffe

zurückschliessen, da die Information oft in der Gesamtform der Spektren versteckt ist. Um herauszufinden, was in der Probe enthalten ist, muss also ein Vergleich mit mindestens einer Referenzprobe durchgeführt werden. Die Probe wird also klassifiziert, indem die Probe (Proben-TDS und Probenspektrum) mit der Referenzprobe (Referenz-TDS und Referenzspektrum) verglichen wird und anhand der Beurteilungsgrösse festgelegt wird ob und inwiefern die Probe mit der Referenzprobe übereinstimmt.

Der Grund, dass durch die Terahertz-Spektren nicht direkt auf den Inhalt einer Probe geschlossen werden kann, ist, dass im Terahertz-TDS und Terahertz- Spektrum eine Kombination aus physikalischen und chemischen Eigenschaften vorliegt. Hierbei können physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit,

Schmelzpunkt und Korngrössen Auswirkungen auf Terahertz-TDS und

Terahertz-Spektrum haben. Ausserdem können chemische Eigenschaften wie intermolekulare und intramolekulare Wechselwirkungen Auswirkungen auf Terahertz-TDS und Terahertz-Spektrum haben.

Daraus ergibt sich, dass durch das vorliegende Verfahren nicht nur

unterschieden werden kann ob äquivalente Matrices, mit äquivalenten Analyten vorliegen (also ob die chemischen Eigenschaften übereinstimmen), sondern auch ob gleiche Korngrössen und andere physikalische Eigenschaften

übereinstimmen.

Prinzipiell kann die Matrix der Probe alle möglichen Bestandteile umfassen. Unter anderem kann die Matrix ein Füllmittel, Bindemittel, Sprengmittel (Zerfallsmittel), einen Hilfsstoff, ein Blister insbesondere ein Polymer und/oder eine

Aluminiumschicht und/oder ein Fluid und/oder eine Verpackung umfassen.

Blister bestehen oft aus dem sogenannten Durchdrückblister - ein geformter Kunststoff mit Mulden für die einzelnen Tabletten - und einem durchdrückbaren Verschluss aus Aluminiumfolie, der Blisterfolie oder Deckelfolie genannt wird. Dadurch können Kapseln und Tabletten hygienisch sauber und geschützt verpackt werden.

Der Kunststoff kann hierbei unter anderem aus Polyethylen, Polyproylen.

Polyvinlychlorid oder Polyethylenterephthalat bestehen.

Füllmittel sorgen dafür, dass die Tablette die notwendige Größe/Masse erhält. Eingesetzt werden meist Stärken (Mais-, Kartoffel- und Weizenstärke) und Lactose.

Bindemittel sorgen für den Zusammenhalt in Granulaten und neben dem

Pressdruck für die Festigkeit von Tabletten. Sie unterteilen sich in

Trockenbindemittel wie z. B. MCC (mikrokristalline Cellulose) oder Stärke und in Feuchtbindemittel/Klebstoffe für die Granulierung wie z. B. Stärkekleister, Celluloseether, Kollidon und Gelatine.

Sprengmittel (Zerfallsmittel) verbessern das Verpressen zu haltbaren Tabletten ^Verbesserung der Partikelhaftung) und das spätere Zerfallen der Tabletten im Magen-Darm-T rakt.

Der Analyt kann im Rahmen der Erfindung unter anderem ein Medikament, Wirkstoff oder eine Droge sein.

Hilfsstoffe können unter anderem die gezielte Freigabe von Wirkstoffen steuern und/oder transportieren Wirkstoffe gezielt an ihren Wirkort. Ausserdem gewährleisten Hilfsstoffe die ausreichende Haltbarkeit eines Arzneimittels.

Am Beispiel eines Medikamentes könnte die Matrix also aus der Verpackung (meist Karton) mit Bei Packzettel, Blister und Füllmaterial bestehen, während der Analyt der Wirkstoff ist. Liegt die Probe in die Verpackung mit einem entsprechenden Identifikationscode (oder Identifikationsmerkmal) vor, so kann in einem ersten Schritt der

Identifikationscode ausgelesen werden um die Probe vor zu identifizieren. Durch die Voridentifikation können die passenden Referenz-TDS und Referenzspektren zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ausgewählt werden.

Ein ähnliches Verfahren kann auch in Krankenhäusern implementiert werden. Im Krankenhaus werden Medikamente für die einzelnen Patienten gerichtet. Vor dem Verabreichen werden die Medikamente also gerichtet und noch einmal kontrolliert. Mit dem erfindungsgemässen Verfahren, könnte der

Identifikationscode auf den gerichteten Medikamenten ausgelesen werden um die Probe vor zu identifizieren und nach Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zu klassifizieren, ob die Probe (d.h. die gerichteten Medikamente) die richtigen Medikamente für einen Patienten enthalten.

In Ausführung der Erfindung kann die Terahertz-Quelle die Lichtstrahlen der Terahertz-Primärstrahlung als konvergierende Lichtstrahlen erzeugen und das optische System die Lichtstrahlen auf die Probe konvergieren.

Ausserdem kann in der Praxis die Terahertz-Quelle die Lichtstrahlen der Terahertz-Primärstrahlung als parallele Lichtstrahlen erzeugen und das optische System die parallelen Lichtstrahlen zu der Probe führen.

Das optische System kann sich hierbei auf ein optisches System, insbesondere eine Linse zum Fokussieren der Terahertz-Lichtstrahlen beziehen. Auch und oder zusätzlich kann ein weiterer Teil des optischen Systems vorliegen, welcher die Laserstrahlen zur Erzeugung der Terahertz-Strahlung führt und

gegebenenfalls aufteilt.

Die Klassifizierung der Probe kann insbesondere auch über eine

Mustererkennung zwischen Proben-TDS und Referenz-TDS, und über eine Mustererkennung zwischen Probenspektrums und Referenzspektrums erfolgen. Hierbei wird also im Vergleich das Muster von Proben-TDS und Referenz-TDS und von Probenspektrums und Referenzspektrums verglichen, indem z.B.

Peaklagen und Kurvenverlauf verglichen werden.

Bei einem erfindungsgemässen Verfahren, nach Entwicklung des TDS nach einen geeigneten Funktionssystem, insbesondere nach Fouriertransformation, erhält man möglicherweise ein Signal, bei dem man den Real- und Imaginärteil des Signals neu abstimmen kann. Diesen Prozess nennt man Phasenkorrektur.

In einem erfindungsgemässen Verfahren kann die Phasenkorrektur dafür verwendet werden, um Signale besser aufzulösen. Insbesondere kann die Phasenkorrektur derart, insbesondere automatisch, ausgeführt werden, dass sich überlagerte Signale besser auflösen. Hierbei können auch negative Signale durch die Phasenkorrektur erzeugt werden, um die Peaks zum Beispiel über die Mustererkennung einfacher Vergleichen zu können.

Die erfindungsgemässe Phasenkorrektur ist also eher eine zweckmässige Phasenverschiebung, um eine einfachere Klassifizierung anhand der Spektren und TDS durchführen zu können.

Der Vergleich des Proben-TDS und des Probenspektrums mit einem Referenz- TDS und dem Referenzspektrum kann über ein gemitteltes Proben-TDS und ein gemitteltes Probenspektrum erfolgt.

Dabei wird das gemittelte Proben-TDS und das gemittelte Probenspektrum erhalten, wenn man mehrere Messungen der selben Probe durchführt, hierbei kann die Probe auch in verschiedenen Orientierungen zur Strahlungsquelle (Terahertz-Quelle) vermessen werden, oder eine Vielzahl von ähnlichen Proben kann vermessen werden. Das wäre z.B. der Fall, wenn man in einem Blister eine ganze Reihe von Tablette vermisst. Mitteilung würde hierbei z.B. über eine ganze Reihe von Tabletten erfolgen. Die Terahertz-Primärstrahlung kann auch durch eine Vielzahl von Proben gerichtet werden. Am Bespiel von einem Blister würde die Terahertz- Primärstrahlung also durch mehrere Tabletten, insbesondere durch eine ganze Reihe von Tabletten gerichtet werden.

Für die Vermessung der Probe kann die Probe in einer vorbestimmbaren

Richtung durch eine Fördereinheit bewegt werden, um z.B. die Orientierung zur ändern oder einen weiteren Teil der Probe zu vermessen (z.B. Verschieben zur nächsten Tablette).

Durch das erfindungsgemässe Verfahren kann unter anderem auch die Struktur der Probe bestimmt werden. Das bedeutet nicht nur, dass die chemische Struktur der Moleküle bestimmt wird (was bei den Inhaltsstoffen meist automatisch der Fall ist), sondern es können auch die Kristall Struktur und auch die Struktur / Form des Feststoffes bestimmt werden. Struktur / Form des Feststoffes beziehen sich hierbei unter anderem auf Grösse von Tabletten, Korngrösse, ob ein Pulver vorliegt und weitere Form- und Struktureigenschaften.

Vorrangehend wurde beschrieben, dass das Spektrum aus dem TDS durch Entwicklung nach einem geeigneten Funktionssystem erfolgt. Hierbei wird im Stand der Technik fast ausschliesslich die Fourier-Transformation verwendet. Die Entwicklung nach einem geeigneten Funktionssystem kann selbstverständlich auch über eine geeignete Reihenentwicklung erfolgen. Reihenentwicklungen sind hierbei unter anderem eine Taylorreihe, Laurentreihe, Puiseuxreihe,

Dirichletreihe, oder Fourierreihe. Reihenentwicklung über Polynome sind insbesondere über Legendre-Polynom oder Zernike-Polynome hermitesche Polynome möglich.

Auch kann eine Laplacetransformation verwendet werden, welcher der Fourier- Transformation sehr ähnlich ist.

Die Terahertz-Primärstrahlung ist vorzugsweise ein Strahlungspuls

(beziehungsweise mehrere) einer vorgebbaren Länge. Die Länge eines Terahertz-Strahlungspulses beträgt hierbei ungefähr 1 Picosekunden, also 10 ¹² Sekunden. Derartige Strahlungspulse werden vorzugsweise durch einen

Femtosekundenlaser (oder über Frequenzverdopplung) erzeugt.

In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel kann dabei ein Teil der optischen Leistung eines Femtosekundenlasers auf eine Emitterantenne (zur Erzeugung der Primärstrahlung) gerichtet werden, während ein zweiter Teil über einen Strahlteiler von der Laserstrahlung abgespalten und über eine

Verzögerungseinheit auf den Detektor(-antenne) gerichtet wird. Die

Verzögerungseinheit wird dabei beispielsweise über einen motorisierten

Linearversteller realisiert, auf dem ein Spiegel befestigt ist. Mit einem solchen Spektrometer können pulsförmige TFIz-Signale gemessen werden, welche eine breitbandige Charakterisierung von Probeneigenschaften erlauben.

Prinzipiell kann die Detektion bei dem erfindungsgemässen Verfahren auch über ein Interferrogramm erfolgen. Es kann also eine Überlagerung oder Interferenz von Wellen benutzen, um zu messende Größen zu bestimmen.

Der Probenscanner kann ein optisches System umfassen, mit welchem die von der Terahertz-Strahlungsquelle erzeugte Terahertz-Primärstrahlung zu der Probe geführt wird. Das optische System kann also als eine Linse ausgestaltet sein, welche die Terahertzstrahlung entsprechend fokussiert. Hierbei können

Polyethylenlinsen zur Kollimierung und Fokussierung der THz-Strahlung verwendet werden.

Die Terahertz-Sekundärstrahlung kann eine reflektierte und/oder eine

transmittierte Terahertz-Sekundärstrahlung sein, welche von der Probe reflektiert oder transmittiert wird. Hierbei kann vorzugsweise in Reflexion für in Polymer- Blister verpackte Pillen oder Kapseln mit Aluminiumfolie als Abdeckung gemessen werden und in Transmission für in Polymer-Flaschen oder - Glasflaschen als Schüttgut verpackte Pillen/Kapseln oder medizinische

Flüssigkeiten.

Hierbei dient die Alufolie als Spiegel für die Terahertzstrahlung. Diese wird nämlich zu einem massgebenden Anteil von der Aluminiumfolie reflektiert.

Die vorrangehend erwähnte gemittelten Probe-TDS und gemittelte Proben- Spektren haben auch den Vorteil, dass die durch gewellte Aluminiumfolie entstehenden Ungleichheiten in der Reflexion um Ungleichheiten weggemittelt werden.

Für das erfindungsgemässe Verfahren können alle möglichen Detektoren / Terahertzstrahlungs-Emitter verwendet werden. Unter anderem sind hierbei bekannt: Mikrowellen Antennen mit einzelnen oder Reihen von CMOS

(complementary metal oxide semiconductor) Chips, welche auf dem Schotty Effekt basieren (Schottky-Effekt bewirkt die Verringerung der Austrittsarbeit für Elektronen an einer Metalloberfläche durch eine hohe elektrische Feldstärke im Außenraum). Ausserdem sind ZnTe-Halbleiterwafer bekannt, also polare NLO (nonlinear optical) Kristalle (ZnTe=Zinktellurid), welche einen optoelektronischen Ansatz verwenden. Hierbei sind auch fotoleitende Antennen mit elektro optischem Aufbau bekannt. Auch sind organische Kristalle als Detektoren / Terahertzstrahlungs-Emitter Material bekannt. Unter anderem können dabei 4- N,N-dimethylamino-4'-N'-methyl-stilbazolium tosylate, 4-N,N-dimethylamino-4’-N’- methyl-stilbazolium 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate, 2-[3-(4- hydroxystyryl)-5, 5- dimethylcyclohex-2-enylidene] malononitrile oder N-benzyl-2-methyl-4-nitroaniline verwendet werden. Ausserdem können dünne Halbleiterwafer (mit polaren NLO) verwendet werden.

Insbesondere können Mikrowellen Antennen im Bereich von 50-500 GHz, ZnTE Halbleiterwafer im Bereich von 1 -3 THz, organische Kristalle im Bereich von 3-10 Thz und dünne Halbleiterwafer im Bereich von 10-150 THz verwendet werden. Vorzugsweise besteht die Terahertz-Quelle aus einem Femtosekundenlaser, welcher auf einen geeigneten Terhertzstrahlungserzeuger /-emitter fokussiert wird, um die Terahertz-Primärstrahlung zu erzeugen.

Erfindungsgemäss wird weiter ein Probenscanner zur Verwendung in dem erfindungsgemässen Verfahren vorgeschlagen. Hierbei umfasst der

Probenscanner eine Terahertz-Quelle zur Erzeugung einer Terahertz- Primärstrahlung, eine Detektionseinheit zur Detektion einer von der Probe stammenden Terahertz-Sekundärstrahlung, und ein Analysemodul zum

Erzeugen eines Probenspektrums. Der Probenscanner kann zusätzlich ein Ausgabemodul zur Ausgabe der Klassifizierung der Probe umfassen. Dieses Ausgabemodul kann einen

Bildschirm umfassen oder eine Art Ampelvorrichtung, welche anzeigen wie die Probe im Vergleich zur Referenzprobe zu klassifizieren ist.

Sowohl die Durchführung des Verfahrens, als auch die Steuerung des

Probenscanners können durch eine entsprechende Software durchgeführt werden.

Diese Software ist insbesondere auf dem Analysemodul implementiert. Das Analysemodul kann unter anderem als PC oder CPU ausgestaltet sein. Auch kann das Analysemodul in den Detektor integriert oder mit ihm verbunden sein. Das erfindungsgemässe Verfahren kann also softwareimplementiert ausgeführt werden.

Der erfindungsgemässe Probenscanner kann dabei einen Laser umfassen, welcher Teil der Terahertz-Quelle ist. Insbesondere kann der Laser einen Femtosekundenlaser sein. Der Probenscanner kann ausserdem ein optisches System umfassen und das optische System kann einen Strahlungsteiler umfassen, welcher einen Laserstrahl des Lasers in einen ersten Teilstrahl und eine zweiten Teilstrahl aufteilen kann.

Für den Vergleich des Probenspektrums mit dem Referenzspektrum wird vorzugsweise ein Proben-Frequenzspektrum der Phase mit einem Proben- Frequenzspektrum der Phase und / oder ein Proben-Frequenzspektrum der Amplitude mit einem Proben-Frequenzspektrum der Amplitude verglichen werden. Nachdem die jeweiligen Abweichungen bestimmt wurden, kann anhand der Beurteilungsgrösse, vorzugsweise des Toleranzbereichs, bestimmt werden ob, und in welchem Ausmass die Probe und Referenzprobe übereinstimmen. Durch das Ausgabemodul kann ein Grad der Übereinstimmung angezeigt werden, oder einfach nur ob Probe und Referenzprobe übereinstimmen oder nicht, es kann ausgegeben werden mit welcher Referenzprobe die Probe übereinstimmt. Ausserdem kann gegebenenfalls ausgegeben werden ob und welche Verunreinigungen vorliegen, beziehungsweise ob die Probe gealtert oder oxidiert ist.

Proben-Frequenzspektrum der Phase und / oder ein Proben-Frequenzspektrum der Amplitude werden vorzugsweise über Fouriertransformation aus dem

Proben-TDS erzeugt.

Vorzugsweise erfolgt bei der Durchführung des Verfahrens noch eine

Nullmessung, welche im leeren Probenscanner aufgenommen wird. Der

Vergleich der Amplituden zwischen Null-TDS (TDS der Nullmessung) und Proben-TDS ist ein Maß für die Transmission. In der Zeitdifferenz der beiden Pulse liegt hingegen eine Größe vor, die direkt proportional zur Probendicke ist. Nach Fouriertransformation des Proben-Frequenzspektrum der Phase und des Null-Frequenzspektrums der Phase kann der Brechungsindex der Probe bestimmt werden. Dieser Brechungsindex ist eine weitere Grösse, welche sich zum Vergleich mit der Referenzprobe eignet. Der Absorptionskoeffizient lässt sich aus dem Proben-Frequenzspektrum der Amplitude und dem Null- Frequenzspektrum der Amplitude bestimmen. Auch der Absorptionskoeffizient ist eine weitere Grösse, welche sich zum Vergleich mit der Referenzprobe eignet.

Im Folgenden werden die Erfindung und der Stand der Technik anhand von Ausführungsbeispielen unter Bezugnahme auf die Zeichnungen näher erläutert.

Fig. 1 eine schematische Darstellung eines Probenscanners

Fig. 2 eine schematische Darstellung eines TDS

Fig. 3 eine schematische Darstellung eines Terahertzfrequenzspektrum die Amplitude

Fig. 4 eine schematische Darstellung eines Terahertzfrequenzspektrum die Phase

Fig. 1 zeigt eine schematische Darstellung eines erfindungsgemässen

Probenscanners 1. Hierbei ist der Aufbau für eine Reflexion Terahertz Time domain Spektroskopie gezeigt. Der Probenscanner 1 umfasst hierbei den Femtosekundenlaser 21 , welcher zur Strahlungs-Quelle gehört.

Der vom Femtosekundenlaser 21 erzeugte Laserstrahl 5 wird durch ein

Strahlteiler 41 des optischen Systems in einer ersten Teilstrahl 52 und einen zweiten Teilstrahl 53 aufgeteilt. Der zweite Teilstrahl 53 wird dabei über die Spiegelvorrichtung 42 um eine vorgebbare Zeit verzögert. Dies wird durch den Verschieber V1 der Spiegelvorrichtung 42 realisiert.

Der erste Teilstrahl 42 wird durch das optische System auf den Terahertzemitter 22 geführt. Durch Anregung des Emitters 22 durch den ersten Teilstrahl 42 wird die Terahertz-Primärstrahlung P erzeugt, welche auf die Probe 3 trifft. Dabei wird die von der Probe 3 stammende Terahertz-Sekundärstrahlung S vom Detektor 23 erfasst.

Am Terahertz-Emitter 22 ist eine Gleichspannungsvorspannung 62

angeschlossen, welche eine Offset-Spannung zur Kompensation von parasitären Eingangsruheströme (Rauschen) ist.

Ein Operationsverstärker 63 ist an den Detektor 23 angeschlossen. Der

Operationsverstärker 63 ist ein gleichspannungsgekoppelter elektronischer Verstärker mit einer sehr hohen Verstärkung.

Die Probe 3 ist als Medikamentenverpackung ausgestaltet und umfasst 4 Lagen an Blistern. Die Blister bestehen aus einer rückseitigen Deckelfolie aus

Aluminium, welche als Spiegel für THz Strahlung dient und einer Polymerschicht.

Bei Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird vorzugsweise eine Reihe von Tabletten abgescannt. Dann werden Proben-TDS und Probenspektren über diese Tablettenreihe gemittelt, um die unerwünschte Streuung der Terahertz Strahlung aufgrund der nicht vollständig flachen Aluminiumfolie zu kompensieren.

Das Scannen der Reihe von Tabletten wird insbesondere über den Verschieber V2 realisiert, welcher die gesamte Probe 3 relativ zur eingestrahlten Terahertz- Primärstrahlung P verschiebt. Dabei durchdringen die Terahertz-Strahlung in Form des Sekundärstrahls S und Primärstrahls P die Kartonverpackung und den Kunststoffblister ohne nennenswerte Abschwächung, da Karton und nicht polare Kunststoffe für Terahertzstrahlung nahezu transparent sind.

Fig. 2 zeigt eine schematische Darstellung eines TDS, insbesondere eines Proben- und Referenz-TDS.

Aus dem TDS Signal lassen sich verschiedene Informationen gewinnen.

Betrachtet man die maximale Amplitude der gemessenen Pulse sowie deren zeitliche Position kann eine direkte und einfache Charakterisierung der Probe über Vergleich mit der Referenzprobe erfolgen. Dies kann unter anderem Vergleich der Amplituden zwischen Referenz- und Proben-TDS erfolgen.

Insbesondere kann auch die Zeitdifferenz der Peaks verglichen werden um die Probenpeaks und Referenzpeaks zu vergleichen.

Fig. 3 zeigt eine schematische Darstellung eines ersten

Terahertzfrequenzspektrums. Hierbei umfasst das erste

Terahertzfrequenzspektrum die Amplitude.

Fig. 4 eine schematische Darstellung zweiten Terahertzfrequenzspektrums. Hierbei umfasst das zweite Terahertzfrequenzspektrum die Phase.

In einem erfindungsgemässen Verfahren wird das Proben-TDS mit dem

Referenz-TDS verglichen und das Probenspektrum wird mit dem

Referenzspektrum verglichen. Für den Vergleich des Probenspektrums mit dem Referenzspektrum kann ein Proben-Frequenzspektrum der Phase mit einem Proben-Frequenzspektrum der Phase und / oder ein Proben-Frequenzspektrum der Amplitude mit einem Proben-Frequenzspektrum der Amplitude verglichen werden. Nachdem die jeweiligen Abweichungen bestimmt wurden, kann anhand der Beurteilungsgrösse, vorzugsweise des Toleranzbereichs, bestimmt werden ob, und in wie weit die Probe und Referenzprobe übereinstimmen.

Vorzugsweise erfolgt bei der Durchführung des Verfahrens noch eine

Nullmessung. Die Nullmessung entspricht der Messung, welche in einem leeren Probenscanner aufgenommen wurde. Im Falle der Messung der Probe durchdringt die Terahertzstrahlung anstatt einer Luftstrecke die Probe und wird durch den erhöhten optischen Weg verzögert. Zudem treten Verluste aufgrund von Reflexion an den Grenzflächen und durch Absorption auf. Als Konsequenz wird der Puls der Probenmessung im Vergleich zu der Referenzmessung sowohl zeitlich verzögert als auch abgeschwächt. Während der Vergleich der Amplituden zwischen Null-TDS (TDS der Nullmessung) und Proben-TDS ein Maß für die Transmission ist, liegt in der Zeitdifferenz der beiden Pulse eine Größe vor, die direkt proportional zur Probendicke ist. Nach Fouriertransformation kann Proben- Frequenzspektrum der Phase und das Null-Frequenzspektrum der Phase zur Bestimmung des Brechungsindex der Probe verwendet werden. Dieser

Brechungsindex ist eine weitere Grösse, welche sich zum Vergleich mit der Referenzprobe eignet. Der Absorptionskoeffizient lässt sich aus dem Proben- Frequenzspektrum der Amplitude und dem Null-Frequenzspektrum der Amplitude bestimmen. Auch der Absorptionskoeffizient ist eine weitere Grösse, welche sich zum Vergleich mit der Referenzprobe eignet.