| 1. | Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R3 einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe Furan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, Thiophen, Dithiol, Dithian oder Tetrahydropyran der einen der folgenden Substituenten tragen kann Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CHO, CH2OR4, CH2OR7, COOR4, CO R5R6, R3 ein durch CH=CHCONR5Rg, CH=C(COOR4)2 (R4 gleich oder verschieden) , CH=C (COOR4) (CO R5R6), CH=C (COOR4) (CH2OR4) ( 4 gleich oder verschieden) , CH=C (COOR4) (CH2OR?), (CH2)nCONR5R6, CH=C (CH20R4)2, CH=C (CH20R?)2, CH=C (CONR5Rg)CH2OR4 oder CH=C (CONR5R6)CH2OR? substituiertes Furan; R ein Cyclopentan oder Cyclohexan, 3 substituiert durch Methyl, Ethyl, Propyl, isoPropyl, tButyl, Allyl, Vinyl, Phenyl oder Benzyl, wobei als geminaler Substituent eine Hydroxygruppe vorhanden sein kann; R_ ein Cyclopentan oder Cyclohexan, substituiert durch Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Trimethoxycarbonyl, isoPropyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy, Allyloxy, Propargyloxy, CH2COOCH3, =CCOOCH3, CH2CH2OH, CH2COOCH3, =CHCOOCH3, CH2CH2OH, =CCN, (CH2)2NH2 =NOH, CH2OH, OR4 mit R4 = Methyl oder Trityl, OR7 worin R? COCH3, COC2H5, COC3H7, CO tButyl, COPhenyl oder COCH_Phenyl, gegebenenfalls substituiert, COPyridyl, CO(NMethyl4Hpyridyl) , CO(Methylpyridyl) , COCH2CH=CH2, CO CH2C=CH; R3 einen Rest mit Ra. R. υ = CH_ ά, C_jHC oder Ra„ und Rb. zusammen CH2CH2_ R3 ein Cyclopentanon oder Cyclohexanon, R_ ein Cycloalkan oder Cycloalken mit 4 8 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ein Cyclopentanon oder Cyclopentanol oder Cyclohexanon oder Cyclohexanol, die in αPosition zur Keto oder Hydroxygruppe durch C„ bis C4 Alkenyl, C_ oder C4 Alkinyl, Benzyl, CH2CH2CN, (CH2)3NR5Rg 5 gleich oder verschieden), CH2COOR4, CH2OR4 substituiert sein können, wobei R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten können; R3 Norbonan oder Norbonen gegebenenfalls substituiert, ÖO R4 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, Benzyl eine Allylgruppe, eine Propargylgruppe, eine Triphenyl ethylgruppe; R5 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; eine Cyclopropylgruppe, eine Benzylgruppe; R Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, (CH2)nNH2 (n=28), (CH2)nNEt2 (n=2,3) oder (CH2)30(CH2)40(CH2)3NH2 , NBenzylpiperidin4yl, oder R und Rb,. zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin, Piperazin, Morpholinrest, der gegebenenfalls durch C,C. Alkylrest bevorzugt Methyl substituiert sein kann; R? Prolinoyl, CO(CH2)0_3~CH3, () Menthoxyacetyl, ein über eine Carbonylgruppe verknüpfter Camphansäurerest, Abietinoyl, Benzoyl, 4Aminobutyroyl, 3,4,5Trihydroxybenzoyl, 3,4,5Trimethoxybenzoyl, ein Nicotinsäure, Isonicotinsäure oder Picolinsäurerest, NMethylnicotinsäurerest, NMethyl4HNicotinsäurerest bedeuten können, sowie gegebenenfalls deren Säureadditionssalze bedeuten, zur symptomatischen Behandlung der cystischen Fibröse. |
| 2. | Verwendung von 8(3Oxocyclopentyl)l,3di propyl)7Hpurin2,6dion oder (+)8(3Oxocyclo pentyl)l,3dipropyl)7Hpurin2,6dion oder ()8(3Oxocyclopentyl)l,3dipropyl)7Hpurin 2,6dion zur symptomatischen Behandlung der cystischen Fibröse. |
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 8-(3-θxocyclopentyl)-1,3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion insbesonere in R(+)-8-(3-Oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl- 7H-purin-2,6-dion seines (-)-Enantiomeren und Strukturähnliche Verbindung zur symptomatischen Behandlung der zystischen Fibröse.
Die zystische Fibröse - auch als Mukoviszidose bekannt - ist eine erbliche StoffWechselstörung, hervorgerufen durch einen genetischen Defekt eines bestimmten Chromosoms. Nur homocygote Merkmalträger erkranken. Der genetische Defekt führt zu einer Dysfunktion exokriner Drüsen. Durch eine vermehrte Produktion und erhöhte Viskosität des Sekrets der mukösen Drüsen in den Bronchien kann es zu schweren Komplikationen im Bereich der Atemwege kommen. Erste Untersuchungen haben gezeigt, daß in A.-Antagonisten den Efflux von Chloridionen von CF PAC Zellen erhöhen. Die Zellen entstammen einer pankreas adenocarcinoma Zellinie, die von an cystischer Fibröse (CF) erkrankten Patienten isoliert wurde. Die Wirkung des Xanthins konnte durch Agonisten, wie z.B. 2-Chloradenosin blockiert werden. Interessanterweise wurde eine Erhöhung des Effluxes nur bei solchen Zellen beobachtet, die von an cystischer Fibröse erkrankten Patienten stammten.
Ausgehend von diesen Befunden kann erwartet werden, daß bei Patienten die an Mukoviszidose erkrankt sind, der gestörte Elektrolythaushalt der Zellen reguliert und die Symptome der Erkrankung gemildert werden. Von besonderem Interesse ist das 8-(3-0xocyclopentyl)-l,3-
dipropyl-7H-purin-2,6 dion-wie auch das optisch aktive
R(+)-8-(3-θxocyclopentyl)-1,3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion ,da aufgrund seiner selektiven hohen A -antagonisti¬ schen Wirkung und seiner unerwartet guten Wasser¬ löslichkeit in vivo allen anderen bisher bekannten Al-Adenosin-Rezeptor- Antagonisten überlegen ist7 Die Verbindung selbst, wie auch ihre pharmakologische Wirkung als Therapeutikum zur symptomatischen Behandlung degenerativer Alterserkrankungen, ist aus der Europäischen Patentanmeldung 374 808 beschrieben. Die Herstellung der Verbindung - auch als R(+)-l,3-Dipropyl-8- (3-oxocyclopentyl)-xanthin bezeichnet - erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, wie z.B. in den Beispielen 2a, 2b und 16 der genannten Patentanmeldung, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
Geeignete Strukturähnliche Xanthin-Derivate sind auch in den Europäischen Patentanmeldungen 374 808 und 487 673 beschrieben, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird, insbesondere auf die dort als bevorzugt beschriebenen Bereiche und Ausführungsbeispiele.
Von Interesse sind daher auch Xanthine der allgemeinen Formel
worin
einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe Furan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, Thiophen, Dithiol,
Dithian oder Tetrahydropyran der einen der folgenden Substituenten tragen kann
Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CHO,
CH 2 OR 4 , CH 2 OR-_, COOR 4 ,
R_ ein durch
-CH=CH-CONR 5 R 6 , -CH=C(COOR 4 ) 2
(R 4 gleich oder verschieden),
-CH=C (COOR 4 ) (CONR 5 R 6 ),
-CH=C (COOR 4 ) (CH 2 OR 4 ) ( R 4 gleich oder verschieden),
-CH=C (COOR 4 ) (CH 2 OR ? ),
-(CH 2 ) n -CONR 5 R 6 ,
-CH=C (CH 2 OR 4 ) 2 ,
-CH=C (CH 2 OR 7 ) 2 ,
-CH=C (C0NR [; R c )CH 0R y1 oder 5 6 2 4
-CH=C (CONR 5 6 )CH 2 OR 7 substituiertes Furan;
R, ein Cyclopentan oder Cyclohexan, substituiert durch Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, t-Butyl, Allyl, Vinyl, Phenyl oder Benzyl, wobei als geminaler Substituent eine Hydroxygruppe vorhanden sein kann;
R_ ein Cyclopentan oder Cyclohexan, substituiert durch Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Trimethoxycarbonyl, iso-Propyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy, Allyloxy, Propargyloxy, -CH 2 -CO-OCH 3 , =C-CO-OCH 3 , -CH 2 -CH 2 -OH,
-CH 2 -COOCH 3 , =CH-COOCH 3 , CH 2 -CH 2 -OH, =C-CN, -(CH 2 ) 2 H 2
=NOH, -CH 2 OH, OR 4 mit R 4 = Methyl oder Trityl,
OR ? worin R ? COCH 3 , COC 2 H 5 ,
COC 3 H ? ,
CO t-Butyl, -CO-Phenyl oder
COCH 2 -Phenyl, gegebenenfalls substituiert, CO-Pyridyl,
-CO-(N-Methyl-4H-pyridyl) ,
-CO-(Methylpyridy1) , -COCH 2 -CH=CH 2 .
-CO CH 2 -C=CH;
mit R , R, = CH 3 , C 2 H 5 oder
Ra„ und R,b zusammen -CH2„-CH2-,
R_ ein Cyclopentanon oder Cyclohexanon,
R 3 ein Cycloalkan oder Cycloalken mit 4 - 8
Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte
Alkenylgruppe mit 2 bis 4
Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ein Cyclopentanon oder Cyclopentanol oder
Cyclohexanon oder Cyclohexanol, die in α-Position zur Keto- oder Hydroxygruppe durch C_ bis C 4 Alkenyl, C 3 oder
C 4 Alkinyl, Benzyl, -CH 2 CH 2 C ,
(CH_)_ 6NRo,.R 1 - Rb c gleich oder
verschieden), CH 2 COOR 4 , CH 2 OR 4 substituiert sein können, wobei R 4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten können;
R, Norbonan oder Norbonen - gegebenenfalls substituiert,
R. Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, Benzyl eine Allylgruppe, eine Propargylgruppe, eine Triphenylmethylgruppe;
Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; eine Cyclopropylgruppe, eine Benzylgruppe;
R, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl,
-<CH 2 ) n -NH 2 (n=2-8),
-(CH 2 ) n NEt 2 (n=2,3) oder
-(CH 2 ) 3 -0-(CH 2 ) 4 -0-(CH 2 ) 3 -NH 2
, N-Benzyl-piperidin-4-yl-, oder R 5 und
R, zusammen mit dem
Stickstoffatom einen Piperidin-,
Piperazin-, Morpholinrest, der gegebenenfalls durch C,-C 4 Alkylrest
- bevorzugt Methyl substituiert sein kann;
R ? Prolinoyl, CO-(CH 2 ) 0 _ 3 -CH 3 ,
(-) - Menthoxyacetyl, ein über eine Carbonylgruppe verknüpfter Camphansäurerest, Abietinoyl, Benzoyl, 4-Aminobutyroyl, 3,4,5-Trihydroxybenzoyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, ein Nicotinsäure-, Isonicotinsäure- oder Picolinsäurerest, N-Methylnicotinsäurerest, N-Methyl-4H-Nicotinsäurerest bedeuten können, sowie gegebenenfalls deren Säureadditionssalze bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, parenteral als Zäpfchen oder inhalativ verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, z.B. in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z.B. Tabletten, Dragees, Xapseln, Oblaten Pulver, Lösungen, Treibgasmischungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppsitorien usw. Eine wirksame Dosis der Verbindungen bei der erfindungsgemäß beanspruchten Indikation liegt bei oraler Anwendung zwischen 5 und 100 mg pro Dosis bevorzugt zwischen 10 und 50 mg.