On connaît dans l'art antérieur, un procédé de résolution chimique asymétrique du composé racémique 1- (2- thienyl)-3-diméthylamino-1-propanol, intermédiaire du principe actif duloxétine, avec l'utilisation de l'acide mandélique optiquement actif comme agent de résolution ; ce procédé est décrit dans le brevet européen EP0650965 au nom de la société Eli Lilly and Company.

Les inventeurs ont constaté que ce procédé de l'art antérieur n'est pas utilisable sur le composé racémique 1- (2-thienyl)-3-méthylamino-1-propanol, qui est l'intermédiaire clé dans la synthèse du principe actif d'un médicament, la duloxetine.

Le problème technique qui s'est posé alors était de trouver un nouveau procédé de résolution asymétrique de composés racémiques dérivés de hétéroaryl-monoalkylamino- alkanol permettant d'accéder directement à un isomère optiquement actif présentant un intért comme intermédiaire de synthèse.

La présente invention a donc pour objet de proposer un nouveau procédé de résolution d'un racémique pour l'obtention d'un isomère optiquement actif caractérisé en ce que l'on fait réagir, avec de l'acide diprogulique de formule :

ou un sel de cet acide, un racémique de formule générale (I) ci-dessous dans laquelle, Ar est un groupement hétéroaryle ; R1 est un groupement alkyle ; R 2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ; n est un entier compris entre 0 et 4.

De préférence, le groupement hétoroaryle est un groupement thienyl, furyl, pyridinyl, ou pyrrolyl.

Avantageusement, le groupement Ri est un groupement C14 alkyl, de préférence un groupement méthyl ou éthyl.

Suivant un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, le composé de formule (I) est-le (+/-)-1- (2-thienyl)-3-méthylamino-1- propanol.

Suivant un mode de réalisation préféré, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que : a) l'on fait réagir un racémique de formule (I), avec de l'acide diprogulique ou un de ses sels, pour obtenir un composé intermédiaire de formule générale (II) dans laquelle, Ar est un groupement hétéroaryl R1 est un groupement alkyl R 2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl ; n est un entier compris entre 0 et 4. b) on hydrolyse le composé de formule générale (II).

Suivant un mode de réalisation particulier de l'invention, l'étape a) ci-dessus est précédée par une étape préliminaire de préparation du racémique.

Avantageusement, la préparation du racémique de formule générale (I) consiste : a) à faire réagir, selon une réaction de Friedel et Craft, un groupement hétéroaryle Ar, tel que notamment un thienyl, un furyl, un pyridinyl, un pyrrolyl, avec un halogénure d'acide de formule générale (V) représentée ci-dessous, dans laquelle X est un atome d'halogène tel que notamment Cl, Br, F ou I, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl ; n est un entier compris entre 0 et 4 pour obtenir le composé de formule générale (IV) ci-dessous, dans laquelle Ar, R2 et R3 ont la mme signification que précédemment,

b) à réduire le composé de formule générale (IV) par une réaction de réduction classique par hydrure, de manière à obtenir le composé de formule générale (III), dans laquelle Ar, R2 et R3 ont la mme signification que précédemment, puis à faire réagir ce composé avec une amine primaire de formule générale R1NH2 dans laquelle Ri est un groupement alkyl, avantageusement un groupement Alkyle et de préférence un groupement méthyl ou éthyl.

Suivant une réalisation avantageuse de l'invention, la quantité d'acide diprogulique ou de ses sels utilisée est de 0,5 à 1 équivalent pour un équivalent de composé de formule générale (I).

De préférence, le solvant utilisé est un solvant polaire. Avantageusement, le composé de formule (I) est dilué dans le solvant d'une part, et l'acide diprogulique ou ses sels, sont dilués dans le mme solvant d'autre part, et les deux solutions sont ensuite mises en contact l'une avec l'autre.

De préférence, le solvant utilisé est un solvant alcoolique, notamment l'éthanol, le propanol, le 2-propanol, le butanol et/ou l'isobutanol.

Avantageusement, la mise en contact d'un composé de formule générale (I) avec l'acide

diprogulique ou un de ses sels s'effectue à une température comprise entre 40 et 60 °C.

D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui illustrent non limitativement l'invention.

Exemple 1 : Préparation du racémique (+/-)- 1-(2-thienyl)-3-méthylamino-1-propanol.

On prépare dans un premier temps du 3- Chloro-l- (2-thienyl)-propanone. On charge le dichlorométhane (150ml), le AlC13 (71,3g) et on rince avec du dichlorométhane (100ml). On coule le 3-chlorure de propionyle (67,9g) à 16-20°C puis on refroidit à - 12°C. Le thiophène (50g) est coulé en 20 minutes en maintenant la température à-10°C. On maintient à-10°C pendant 15 minutes puis on laisse remonter à 0°C en 30 minutes puis on maintient à 0°C pendant 15 minutes. On refroidit à-9°C et on coule sur de la glace (400g). On ajoute de la glace (200g) puis on laisse remonter à 10°C. La solution est clarifiée sur Clarcel. La phase organique est soutirée. La phase aqueuse est extraite deux fois par du dichlorométhane (200ml). Les phases organiques sont combinées et lavées 3 fois par une solution de chlorure de sodium 5% (200mol). La solution est concentrée et sous vide (8mb) à 20°C pour donner 85,4g de 3-Chloro-l- (2-thienyl)-propanone. Rendement 91,4%. Pureté CGV : 98%.

A partir du composé obtenu à cette première étape, on prépare le racémique 1- (2-thienyl)-3-Chloro-1- propanol. On charge de l'éthanol (350ml), du borohydrure de sodium (17, 1g) et on rince par de l'éthanol (50ml).

On agite pendant 15 minutes à température ambiante puis

on refroidit à-6°C. On coule en 40 minutes le produit 3-Chloro-l- (2-thienyl)-propanone en maintenant la température en dessous de-2°C. On rince par du dichlorométhane (10ml). On laisse sous agitation à-3°C pendant une heure. On hydrolyse la réaction par une solution de NH4Cl (107g) sous agitation vigoureuse en 40 minutes en maintenant la température entre-3°C et 0°C.

On laisse remonter à température ambiante en 2 heures.

L'éthanol est chassé à l'évaporateur rotatif sous 60mb.

On ajoute de l'eau (250ml) et on extrait par du DCM 4 fois (200ml, 3x70ml). Les phases organiques sont jointes et lavées par de l'eau trois fois (100ml, 2x70ml). On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre à sec pour obtenir 75g de 1- (2-thienyl)-3-Chloro-1-propanol.

Rendement : 96%. Pureté CPV : 93%.

A partir du composé obtenu à cette première étape, on prépare le racémique 1- (2-thienyl)-3- méthylamino-1-propanol. On charge le produit 1- (2- thienyl)-3-Chloro-1-propanol, de la méthylamine aqueuse à 40 % (186, 5ml) et de l'éthanol (150ml). On chauffe à 70°C pendant 4 heures. On distille à pression atmosphérique la méthylamine puis l'éthanol sous vide.

On coule alors de l'acide chlorhydrique 18% jusqu'à pH=1. On lave la solution aqueuse deux fois par du toluène (100ml) puis deux fois par de l'acétate d'éthyle (100ml). On ajoute de la soude (10,5g) et du chlorure de sodium (15g). La phase aqueuse est extraite trois fois par du n-butanol (100ml + 70ml + 50ml). On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide (4mb, 60°C). On obtient 46, 1g. Teneur : 69, 5%. Rendement : 91%.

Exemple 2 : Préparation du (S)-1- (2- thienyl)-3-méthylamino-1-propanol.

La préparation du composé (S)-1- (2-thienyl)- 3-méthylamino-1-propanol nécessite dans une première étape la préparation du composé 2,3 : 4, 6-Di-0- isopropylidène-2-keto-L-gulonate du (S)-1- (2-thienyl)-3- méthylamino-1-propanol.

Le produit (+/-)-1- (2-thienyl)-3- méthylamino-1-propanol obtenu à l'exemple 1 est dissout dans du 2-propanol (75ml). A 50°C-60°C l'acide 2,3 : 4, 6-Di-O-isopropylidène-2-keto-L-gulonique (27,3g) est dissout dans du 2-propanol (70ml). La solution du produit (+/-)-1- (2-thienyl)-3-méthylamino-1-propanol est coulée sur la solution d'acide 2,3 : 4, 6-Di-O- isopropylidène-2-keto-L-gulonique à 40°C puis on chauffe à 60°C. La cristallisation est amorcée puis est refroidie à température ambiante. On laisse sous agitation une nuit puis on refroidit à-10°C pendant deux heures. Le produit est essoré et lavé trois fois par du 2-propanol à-10°C (50ml). Le produit est séché sous vide. On obtient 30g. Rendement : 35%. L'excès énantiomérique est de 86,3 %.

Le produit 2,3 : 4, 6-Di-O-isopropylidène-2- keto-L-gulonate du (S)-1- (2-thienyl)-3-méthylamino-1- propanol (29g) est recristallisé dans de l'éthanol (275ml). Le sel est essoré et lavé par de l'éthanol (25ml). On obtient 26,4g. Rendement 91%. L'excès énantiomérique est de 95 %.

Le produit 2,3 : 4, 6-Di-O-isopropylidène-2- keto-L-gulonate du (S)-1- (2-thienyl)-3-méthylamino-1- propanol obtenu à la première étape est mis en suspension dans de l'eau (7ml). La potasse (0,8g) et le chlorure de sodium (1,5g) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé à 60°C. On laisse revenir à température ambiante et on laisse sous agitation une

nuit. Le précipité est essoré et lavé par de l'eau à 0°C (1, 9ml). Le produit est séché sous vide à 40°C.

On obtient 1,66g. Rendement : 86, 4%. L'excès énantiomérique est de 99 %.