Aus dem Stand der Technik, insbesondere aus Collect. Czech. Chem Commun. 1939,11,506 bzw. 1959,24,110 ist bereits bekannt, daß bei der symmetrischen Dialkylierung von Carbonsäureamiden mit einem Grignard-Reagenz Amine erhalten werden können, deren Ausbeuten aber nicht zufriedenstellend sind.

Es stellte sich daher die Aufgabe, symmetrisch substituierte Aminoverbindungen durch Umsetzung von Carbonsäureamiden mit einem Grignard-Reagenz mit einer deutlich verbesserten Ausbeute herzustellen.

Durch Bereitstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens gelingt es symmetrisch substituierte Aminoverbindungen mit deutlich verbesserten Ausbeuten herzustellen.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin R', R2 und R3 unabhängig voneinander H, A, Ar,-Si (R6) 3,-Sn (R6) 3,-SR7,-oR7,-NR8R9 oder R'und R2 bzw. R1 und R3 oder R8 und R9 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring bilden mit 3 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls neben Stickstoff

noch wenigstens ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe-S-,-O-und-NR6-enthält, R4 A Ar-Si (R6) 3,-Sn (R6) 3,-SR7,-oR7,-NR8R9, worin R8 und R9 die gegebenen Bedeutungen haben oder R8 und R9 miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom ausgewähit aus der Gruppe-S-, -O-und-NR6-enthält ; oder wobei zwei R4 Reste miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe-S-,-O-und-NR6-enthält, mit der Maßgabe, daß R4 in ß-Position maximal ein Wasserstoffatom aufweist.

R6, R7, R3 und R9 unabhängig voneinander A oder Ar, A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 10 C- Atomen, geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 10 C-Atomen, oder geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2-10 C-Atomen oder substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 3-8 C-Atomen, ein-oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylrest mit 3-8 C-Atomen und Ar ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6-20 C- Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

worin R', R2 und R3 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Form (Illa) oder einem nukleophilen Reagenz der aligemeinen Formel (Illb) Z-R4 (Illa) Z-R4-R4-Z (IIIb) worin R4 die für Formel (I) gegebene Bedeutung hat, und Z Li oder MgX mit X Hal und Hal Cl, Br, oder I bedeuten Erfindungsgemäß wird das Verfahren in Gegenwart von katalytischen Mengen eines Metallalkoholat der allgemeinen Formel (IV) durchgeführt : MX4-n (OR)n(IV) worin M Titan, Zirconium und Hafnium, X Cl, Br, I und R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen bedeuten.

Vorzugsweise werden solche Metallalkoholate eingesetzt, in denen R Isopropyl bedeutet. Besonders bevorzugt wird als Metallalkoholat Ti (OiPr) 4 verwendet, wobei iPr einem Isopropylrest entspricht.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein entsprechendes Verfahren, das in Gegenwart eines Cokatalysators durchgeführt wird. Die vorliegende Erfindung schließt daher auch ein Verfahren ein, zu dessen Durchführung Metallisopropylate und Alkylsilylhalogenide als Cokatalysatoren verwendet werden ; und zwar Metallisopropylate der allgemeinen Formel (\/) und Alkylsilylhalogenide der aligemeinen Formel (VI) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> M'S+) (O-iPropyl) s (V)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R3SiX (VI) oder der aligemeinen Formel (VI 1) Ro- (X) m-Si-Y- (Si) p- (X) q-Ro (Vil) worin M'Al, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na s eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen X F, Cl, Br, CN m 0,1, n 1 bis 10, o 0,2,3, p 0, 1 und

q 0,1 bedeuten, mit der Maßgabe, daß 0=3 und Y (CH2) n, wenn m=O.

Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein Verfahren, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1-15 mol% eines Metallalkoholats ausgewählt aus der Gruppe Titanalkoholat, Zirconiumalkoholat und Hafniumalkoholat, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls ein Cokatalysator bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewähit aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether,vorlegt, b) eine Lösung, enthaltend ein nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (Illa) oder (Illb) zutropft und c) unter Rühren nachreagieren ! äßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet oder daß man, wenn Z = MgX a') Magnesiumspäne, ein Carbonsäureamid der aligemeinen Formel (II), 1- 15 mol% eines Metallalkoholats ausgewählt aus der Gruppe Titanalkoholat, Zirconiumalkoholat und Hafniumalkoholat, bezogen auf das Carbonsäureamid bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungmittei ; ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether vorlegt, b') ein in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n- Hexan, Benzol und Diethylether, aufgenommenes Alkylhalogenid der allgemeinen Formel (Illa') oder (Illb') X-R4 (Illa') oder X-R4-R4-X (illb')

worin R4 und X die oben gegebenen Bedeutungen haben, zutropft, c') unter Rühren nachreagieren iäßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.

Versuche haben gezeigt, daß mit einem nukleophilen Reagenz der aligemeinen Formel (Illa) oder (Illb), welches ein Grignard-Reagenz sein kann und entweder in situ erzeugt oder als solches zum Reaktionsgemisch hinzugegeben wird, Carbonsäureamide der aligemeinen Formel (II) in Gegenwart von katalytischen Mengen Titanalkoholat, Zirconiumalkoholat oder Hafniumalkoholat in einfacher Weise zu symmetrisch substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden können.

Erfindungsgemäß können nach dem hier beschriebenen Verfahren Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (II) mit guten Ausbeuten umgesetzt werden in denen R', R2 und R3 unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen annehmen können : H oder A d. h. verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, n-, sec-oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl-oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein-oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclopentadienyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH und OA, wobei A die oben

angegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder Aralkenyl bzw. Aralkinyl, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl-und Alkinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen könne, wie z. B. in Phenylethinyl.

Gute Ausbeuten werden insbesondere auch mit Carbonsäureamiden erzielt, in denen R1 und R2 oder R'und R3 gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3-8 C-Atomen bilden, der neben Stickstoff weitere Heteroatome, wie-S-,-O-oder-NR6-enthält. Besonders bevorzugt sind hier Verbindungen, in denen durch R1 und R2 oder R'und R3 ein einfacher cyclischer Ring gebildet wird, der den Stickstoff des Carbonsäureamids einschließt oder in denen R'und R2oder R'und R3einen cyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthält.

In dieser Weise werden also hohe Ausbeuten erzielt, wenn Verbindungen wie z. B. als Edukte eingesetzt werden.

Als nukleophiles Reagenz können Grignard-oder Lithium-organische Verbindung der allgemeinen Formeln (Illa) oder (Illb) verwendet werden, in denen der Rest, R4 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen stehen, wie Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, n-, sec-oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl-oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein-oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclopentadienyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl oder für Arylreste mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, ein-oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe NOs, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH und OA, wobei A die oben angegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder fuir Aralkylreste mit 7 bis 20 C-Atomen, wie Benzyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe N02, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH und OA, wobei A die oben angegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollstandig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann für Aralkenyl-bzw. Aralkinylreste, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl-und Alkinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen können, wie z. B. in Phenylethinyl.

Weiterhin kann der Rest R4 in der aligemeinen Formel (Illa) für,-Si (R6) 3,- Sn (R6) 3-SR7-oR7,-NR8R9, worin R6, R7, R3 und R9 unabhängig voneinander die oben gegebenen Bedeutungen annehmen können oder R8 und R9 miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe-S-,-O-und-NR6-enthalten sein kann ; oder zwei R4 Reste in der allgemeinen Formel (Illb) können für ein Alkyl mit 2-7 C-Atomen stehen, so daß durch die erfindungsgemäße Reaktion eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) entsteht, in der zwei Reste R4 einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 Atomen bilden.

Besonders bevorzugt nimmt R4 die Bedeutung eines Alkylrestes, wie z. B.

Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, n-, sec-oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, eines oder Cycloalkylrestes, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder eines Arylrestes, wie z. B. Phenyl, oder eines Aralkylrestes, wie z. B. Benzyl an.

Der Rest Z in den aligemeinen Formeln (Illa) oder (Illb) steht vorzugsweise für einen Rest MgX mit X für Cl oder Br oder der Rest Z für Lithium.

Besonders bevorzugt werden erfindungsgemäß Grignardverbindungen wie : Methylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumbromid, n-oder i-Propyl- magnesiumbromid, i-, sec-oder tert-Butylmagnesiumbromid, n- Hexyimagnesiumbromid, Cyclohexylmagnesiumchlorid, Allylmagnesiumbromid, Vinylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumbromid, Cyclopentyimagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumbromid, Benzylmagnesiumchlorid für die Umsetzung eingesetzt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Verbindungen der aligemeinen

Formel (Ij, worin die Reste R'bis R4 die oben gegebenen Bedeutungen haben.

Es wurde weiterhin festgestellt, daß die erfindungsmäßen geminalen symmetrischen Dialkylierungsreaktionen nur durch Zugabe eines Cokatalysators bereits bei Raumtemperatur einsetzen und in relativ kurzer Reaktionszeit zur vollständigen Umsetzung der Edukte führen.

Als Cokatalysatoren sind in dieser Reaktion Metallisopropylate und Alkylsilylhalogenide geeignet. Insbesondere sind dieses Metallisopropylate der allgemeinen Formel (V) und Alkylsilylhalogenide der aligemeinen Formel (VI) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> M' (0-iPropy)) s (V)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R3SiX (VI) oder der ailgemeinen Formel (VII) R0-(X)m-Si-Y-(Si)p-(X)q-R0 (VII) worin M'Al, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na s eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen X F, Cl, Br, CN m 0,1, n 1 bis 10, o 0,2,3, p 0,1 und q 0,1 bedeuten, mit der Maßgabe, daß 0=3 und Y* (CH2) n, wenn m=0.

Vorzugsweise werden Metallisopropylate verwendet, in denen s eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls bedeutet und M'Al, Ca, Na, K, Si oder Mg bedeutet. Insbesondere bevorzugt werden Mg oder Na.

Vorzugsweise werden Alkylsilylhalogenide verwendet, in denen R Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet. Insbesondere bevorzugt werden solche, in denen R Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und X Chlor bedeuten.

Insbesondere sind u. a. die folgenden Siliziumverbindungen als Cokatalysatoren geeignet : (CH3hsiCl (CH3)2ClSi(CH2)2SiCl(CH3)2 (CH3)2ClSi(CH2)3CN [(CH3)(CH3) 3Si] 20 [(CH3)3Si]2NHund [ (CH3) 3Si] 2 Es wurde gefunden, daß die Zugabe von 0,7 bis 1,2 Mol, insbesondere 0,9 bis 1,1 Mol eines Cokatalysators bezogen auf ein Mol Edukt zu verbesserten Ergebnissen wie z. B. höheren Ausbeuten, niedrigere Reaktionstemperatur oder kürzeren Reaktionszeiten führt.

Wie anhand von Beispielen gezeigt werden kann, ist unter günstigen Bedingungen eine vollständige Umsetzung des Carbonsäureamids gemäß der allgemeinen Reaktionsgleichung (GI. 1) bereits nach einer Stunde erfolgt : R'R'4 cat. Ti (OiPr) 4 Ru R3 4 rA N-.R (Gi. 1) R2 0 X Cokatalysator R2 R4

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann handelsübliches Metalialkoholat, ausgewählt aus der Gruppe Titanalkoholat, Zirconiumalkoholat und Hafniumalkoholat als Katalysator verwendet werden. Vorzugsweise wird Titantetraisopropylat verwendet.

Das Metallalkoholat, vorzugsweise Titantetraisopropylat wird als Lösung in einem geeigneten, vorgetrockneten Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete Lösungsmitte ! sind z. B. aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder Ether. Vorzugsweise werden Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether verwendet, die nach dem Fachmann bekannten Methoden vor der Reaktion getrocknet werden. Das Trocknen kann mit Hilfe von Magnesiumsulfat, Calciumchlorid, Natrium, Kaliumhydroxid oder durch andere Methoden erfolgen.

Eine bevorzugte Durchführungsform der erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß das ais Katalysator verwendete Titantetraisopropylat in einer Menge von 1 bis 15, vorzugsweise 1,5 bis 14, insbesondere 2 bis 10, und ganz besonders bevorzugt 3 bis 6 mol-% bezogen auf ein Mol des als Edukt verwendeten Amids in Form einer Lösung vorgelegt wird, welche auf eine Temperatur von 10 bis 30 °C, vorzugsweise auf 15-25 °C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von etwa 20 °C, eingestellt wird.

Unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt entweder als solches in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. Anschließend wird eine der umzusetzende Menge Cokatalysator, falls notwendig ebenfalls in einem Lösungsmittet, zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird für kurze

Zeit, d. h. für wenige Minuten bei konstant gehaltener Temperatur gerührt.

Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wird anschließend so viel nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (Illa) oder (Illb), insbesondere ein Grignard-Reagenz, langsam im Überschuß zugegeben, daß ein Substitution des geminalen Carbonyl-C-Atoms durch zwei gleiche Substituenten, d. h. also eine symmetrische Substitution des geminalen Carbonyl-C-Atoms erfolgen kann. Die Zugabe eines erfindungsgemäßen, nach dem Fachmann aligemein bekannten Methoden hergestellten, nukleophilen Reagenzes, sollte so langsam erfolgen, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 50 °C nicht übersteigt. Es ist vorteilhaft, wenn die Zugabe des nukleophilen Reagenzes, d. h. des Grignardreagenzes oder der Lithiumverbindung unter guter Durchmischung, bevorzugt unter intensivem Rühren erfolgt. Um das Reaktionsgleichgewicht auf die Seite des gewünschten symmetrisch substituierten Produkts zu verschieben, wird das verwendete nukleophile Reagenz, vorzugsweise ein Grignard- Reagenz, in einer Menge von 2,1 bis 3 Mol pro Mol reagierendem Edukt hinzugefügt. Vorzugsweise wird das Grignard-Reagenz in einer Menge von 2,2 bis 2,6 Mol bezogen auf 1 Mol Edukt hinzugefügt. Wird ein nukleophiles Reagenz, bzw. Grignard-Reagenz, der allgemeinen Formel (Illb) eingesetzt, wird es entsprechend der doppelten Zahl an reaktiven Gruppen lediglich in äquimolaren Mengen bezogen auf das Edukt zur Reaktionslösung hinzugefügt.

Nach Beendigung der Zugabe des Grignardreagenzes wird das Reaktionsgemisch bis zur vollständigen Umsetzung noch einige Zeit bei konstanter Temperatur nachgerührt.

Eine andere Variante der erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß das Grignard-Reagenz in situ hergestellt wird, indem Magnesium mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (Illa') oder (Illb') umgesetzt wird, worin R4 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben. Vorzugsweise beträgt bei der in situ Herstellung der Grignardverbindungen die Menge an

Magnesium die 2-bis 5-fache molare Menge, vorzugsweise 2,8- bis 3,2- fache molare Menge, bezogen auf die als Edukt eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (Illa') oder (Illb') die 2-bis 3,8-fache molare Menge, bevorzugt 2,2- bis 2,6-fache molare Menge bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formale (II).

Wird dem Reaktionsgemisch kein Cokatalysator hinzugefügt, kann die Reaktionstemperatur, nachdem die Zugabe des nukleophilen Reagenzes abgeschlossen ist und eine gute Durchmischung erfolgt ist, auf etwa 80 °C vorzugsweise auf 60 bis 70 °C, insbesondere auf 65 °C eingestellt werden.

Gemäß der erfindungsgemäßen Synthese gelingt es so symmetrisch substituierte Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) mit gute, bzw. zufriedenstellenden Ausbeuten innerhalb angemessenen Reaktionszeiten herzustellen. Vorteilhafter Weise können durch Zugabe eines der Katalysatoren in Verbindung mit einem der beschriebenen Cokatalysatorverbindungen der allgemeinen Formein (V), (VI) oder (VII) die Reaktionszeiten erheblich verkürzt werden, im günstigsten Fall auf eine Stunde, ohne damit eine Verringerung der erzielten Ausbeuten hinnehmen zu müssen.

Somit ist die Verwendung eines Katalysatorsystems bestehend aus einem Metallalkoholats, ausgewählt aus der Gruppe Titanalkoholat, Zirconiumalkoholat und Hafniumalkoholat, als Katalysator und einer Verbindung der aligemeinen Formeln (V), (VI) oder (Vil) mit den oben gegebenen Bedeutungen ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Ebenso wie die Verwendung dieses Katalysatorsystems bei der Herstellung der symmetrisch substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20 °C unter Inertgasatmosphäre zu einer Lösung von 3 mol-% Titantetraisopropylat in 40 mi getrocknetem

Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol Cokatalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem Tetrahydrofuran, langsam unter Rühren zugegeben. Es wird für 5 Minuten bei 20 °C nachgerührt und anschließend 12 mmol Grignardreagenzes so langsam zugegeben, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 50 °C ansteigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch für eine Stunde nachgerührt.

Nach der erfindungsgemäßen Umsetzung kann die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches in einer dem Fachmann bekannten Weise erfolgen.

Dabei können die Produkte als Salze mit Hilfe von Salzsäurelösungen z. B. einer 1 molaren, etherischen Salzsäurelösung, ausgefällt und abfiltriert, und, wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt werden.

Zur Entfernung der Lewissäure kann beispielsweise eine geeignete Menge gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser zugegeben und für mehrere Stunden (1-3 Stunden) intensiv weiter gerührt werden. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig Ether, vorzugsweise Diethylether, nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe einer geeigneten Lauge, wie einer NaOH-, KOH-, Natrium-oder Kaliumcarbonatlösung, vorzugsweise Natriumhydroxidlösung basisch (pH>10) eingestellt. Die sich bildenden Phasen werden anschließend getrennt und die wäßrige Phase mehrere Male (z. B. im oben gegebenen Spezialfall dreimal mit je 30 ml) mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit (z. B. 15 mi) gesättigter Natriumchtoridtösung gewaschen und können über Kaliumcarbonat, Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und filtriert werden.

Die Produkte können auf verschiedenen Wegen nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgereinigt werden, wie z. B. in folgender Weise : 1. Sie werden als Hydrochloride mit 1 M etherischer Salzsäurelösung ausgefällt und abfiltriert (das erhaltene Produkt wird, wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt).

2. Die organische Phase wird mehrere Male mit einer 0,5 M Säureiösungen, vorzugsweise einer wässrigen Salzsäurelösung, extrahiert. Das gewonnene Extrakt wird mit Hilfe von Laugen, vorzugsweise 2 M Natronlauge, auf pH>10 eingestellt und mindestens einmal, vorzugsweise mehrmals, mit Diethylether extrahieren. Die dabei gewonnenen organischen Phasen, die das Reaktionsprodukt enthalten, können ggf. über Kaliumcarbonat, Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und von dem organischen Lösungsmittel unter Vakuum befreit werden.

3. Weiterhin ist es möglich, das Reaktionsprodukt zu isolieren, indem man das organische Lösungsmittel im Vakuum entfernt und den verbleibenden Rückstand zur Isolierung des Reaktionsproduktes säuienchromatographisch auftrennt.

Anstatt der in der oben gegebenen allgemeinen Beschreibung der Verfahrensdurchführung können die Grignard-Reagenzien ebenfalls durch die entsprechenden Lithiumverbindungen ersetzt werden. Die entsprechenden Lithiumverbindungen können, wie auch die Grignardverbindungen, nachdem Fachmann aligemein bekannten Methoden hergestellt werden und können in gleicher Weise wie oben beschrieben, erfindungsgemäß umgesetzt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können z. B. als Zwischenprodukte zur Herstellung von Schwefel-oder Selenenthaltenden Aminen für die chirale Katalyse von Diethylzink Synthesen (Literatur : Werth, Thomas ; Tetrahedron lett. 36 ; 1995,7849- 7852, Werth, Thomas et all. Heir. Chim. Acta 79,1996,1957-1966) verwendet werden.

Zur Veranschaulichung und zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden im folgenden Beispiele gegeben. Diese sind jedoch aufgrund der aligemeinen Gültigkeit des beschriebenen Erfindungsprinzips nicht geeignet, den Schutzbereich der vorliegenden Anmeldung nur auf diese Beispiele zu reduzieren.

Beispiele Titantetraisopropylat induzierte symmetrische Dialkylierung von Carbonsäureamiden mit Grignard-Reagenzien Nach der Gleichung 1 wiedergegebenen Reaktion wurden folgende Reaktionen unter Einsatz von einem Aquivalent (CH3) 3SiCl als Cokatalysator durchgeführt : RS XR R4 cat Ti (OiPr) 4 R'R3 --/N-- 4 (Gi. 1) R Cokatalysator R R Beispiele 1 bis 4 : Zu einer Lösung von 3 mol% Ti (O-i-Propyl) 4, bezogen auf das in der Tabelle 1 angegebene Amid, in 40 mi trockenem Tetrahydrofuran werden bei 20 °C unter einer Stickstoffatmosphäre 5 mmol des in der Tabelle 1 angegebenen Amids und 5 mmoi C (CH3) 3SiCI3 als Cokatalysator zugetropft. Es wird 5 min bei 20 °C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 12 mmol des in der Tabelle 1 angegebenen Grignardreagenz so langsam zugegeben, daß das Reaktionsgemisch nicht über 500 °C erwärmt wird. Anschließend wird bei der in Tabelle 1 angegebenen Reaktionstemperatur während der in Tabelle 1 angegebenen Reaktionszeit gerührt, bis die Umsetzung abgeschlossen ist.

Beispiel 1 a : Abweichend davon werden im Beispiel 1a 15 mmol Magnesiumspäne in 10 ml Tetrahydrofuran bei 20 °C unter einer Stickstoffatmosphäre vorgelegt.

Dazu werden 10 mol%, bezogen auf das in der Tabelle 1 angegebene Amid, Ti (O-iPropyl) 4 und 5 mmol des in der Tabelle 1 angebenenen Amids in Tetrahydrofuran gelost, zugegeben. Dazu werden 12 mmol Phenylbromid langsam zugetropft, so daß das Gemisch leicht siedet.

Während der Reaktionszeit von 1 Stunde und 25 °C Reaktionstemperatur wird nach vorheriger Zugabe von 5 mmol des oben angegebenen Cokatalysators nach 1 Stunde das in der Tabelle 1 dargelegte Produkt mit der in Tabelle 1 angegebenen Ausbeute erhalten.

Aufarbeitung der Reaktionsprodukte-.

Zur Entfernung der Lewis-Säure wird unter heftigen Rühren (1 Stunde) 15 mi gesättigte Ammoniumchlorid Lösung und 15 ml Wasser zugegeben.

Möglicher entstehender Niederschlag wird über Nutsche/Saugflasche abgesaugt und der Filterrückstand 2 mal mit 20 ml getrocknetem Diethylether gewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe von Natriumhydroxid Lösung basisch (pH>I O) eingestellt. Anschließend werden die Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und die abgetrennte organische Phase über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert.

Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abrotiert. Der Rückstand wird an 20 g Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch Heptan/tert Butylmethylether 50/1 chromatographiert.

Amid Produkt Aus-R4MgX Reaktions- beute bedingungen 24h/60°C/ 84% PhMgBr 3mol% Ti (OiPr) 4 56 % phBr/M ih/RF/10mol% N (OiPr) 4 95 % PhMgBr lh/RT/3mo1% Ti (OiPr) 4/5mmol Cokat lh/RT/3mo1% 71 % BnMgCI Ti (oiPr) 4/mmo1 Cokat 0 O N/\ 70% BnMgCl Ih/RT/3mol% Ti (OiPr) 4/5mmol X,O Cokat Tabelle 1 : Ti (OiPr) 4-induzierte Umsetzung von Carbonsäureamiden mit R4MgX