Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aryl-Heteroatom-verbrückten Verbindungen. Unter Aryl-Heteroatom-verbrückten Verbindungen werden im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere Verbindungen verstanden, bei denen ein Aryl-Rest unmittelbar an ein Heteroatom, insbesondere N oder O, gebunden ist, das seinerseits Teil eines Heteroatom-haltigen organischen Rests ist.

Aryl-Heteroatom-verbrückte Verbindungen sind wertvolle Ausgangssubstanzen für die organische Synthese. Sie stellen insbesondere wertvolle Vorläuferverbindungen für die Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen sowie von Pestiziden und Herbiziden dar.

Die bisherigen Synthesen solcher Verbindung basieren auf einer kombinatorischen Strategie und erfordern eine geeignete Kupplungsmethode mit teilweise komplexer Schutzgruppenstrategie oder mit Übergangsmetall-katalysierten Schritten. Der Einsatz von Schutzgruppen ist mit dem Nachteil verbunden, dass der Einbau der Schutzgruppe vor der Kupplung und die anschließende Abspaltung der Schutzgruppe mit zusätzlichen Reaktionsschritten verbunden sind, was die Komplexität der Verfahrensführung deutlich steigert und somit zu höheren Kosten und größerer Störanfälligkeit des Synthesewegs führen. Darüber hinaus muss eine Schutzgruppenstrategie auf die jeweils zu schützende funktionelle Gruppe sowie die weiteren im Reaktionsansatz vorhandenen Substanzen abgestimmt werden, so dass sich kein universell einsetzbares Verfahrensschema ergibt, das für verschiedenste Umsetzungen dieses Typs einsetzbar wäre.

Der Einsatz von Übergangsmetallkatalysatoren ist in der organischen Synthese weit verbreitet. Solche Übergangsmetallkatalysatoren sind jedoch mit dem Nachteil verbunden, dass sie einerseits oftmals recht teuer sind und andererseits das Produkt der Umsetzung mit toxischen Schwermetallverbindungen kontaminieren können. Gerade bei Verwendung der Substanzen als Ausgangssubstanz für die Synthese pharmazeutischer Wirkstoffe ist dies ein schwerwiegender Nachteil, der aufwendige und kostenintensive Reinigungsschπtte notwendig macht.

So handelt es sich beispielsweise bei der Buchwald-Hartwig Kreuz-Kupplungsreaktion um eine Palladium-katalysierte Synthese vom Arylamin, die nach folgenden Reaktionsschema ablauft:

PdCUdppf) (cat ) t V- X + H-NR ¹ C\ ^X VNHR

R^=/ dioxane R^=^

1 00°C R = AIkVl ₁ CN ₁ COR, R ¹ = Alkyl, Atyl

Aus der jüngeren Literatur bekannte Beispiele für Reaktionen dieses Typs sind:

N. Marion, E. C. Ecarnot, O. Navarro, D. Amoroso, A. Bell, S. P. Nolan, J. Org. Chem., 2006, 71, 3816- 3821.

1 2 eq 1 - 3 mol-% Pd(dba) ₂ R ¹ ligand

R' 1 5 - 4 5 mol-% ligand Ar— N'

Ar-X + _{UK 1} ' *■ _D 0 (R ¹¹ Cy ₁ R ¹¹¹ Me)

HN _{1 1 4 eq} NaOfBu ^R or

X Br, Cl R toluene, 11 0°C, 12 - 24 h R Ar, alkyl I) (R" tβu. R™ I PO

X. Xie, T. Y. Zhang, Z. Zhang, J. Org. Chem., 2006, 71, 6522-6529.

Q. Dai, W. Gao, D. Liu, L. M. Kapes, X. Zhang, J. Org. Chem., 2006, 71, 3928-3934.

L. L Hill, L. R Moore, R. Huang, R. Craciun, A. J Vincent, D. A. Dixon, J. Chou, C. J. Woltermann, K. H. Shaughnessy, J. Org. Chem., 2006, 71, 4951-4955.

O. Navarro, H. Kaur, P. Mahjoor, S. P. Nolan, J. Org. Chem., 2004, 69, 3173-3180.

1 3 eq R

Ar-ONf HN'

Nf SO ₂ (CF ₂ ) ₃ CF ₃ Ar ¹ R. E. Tundel, K. W. Anderson, S. L. Buchwald, J. Org. Chem., 2006, 71, 430-433.

D. Zim, S. L. Buchwald, Org. Leü., 2003, 5, 2413-2415.

S. Urgaonkar, M. Nagarajan, J. G. Verkade, J. Org. Chem., 2003, 68, 452-459.

C. A. Parπsh, S. L. Buchwald, J. Org. Chem., 2001, 66, 3820-3827.

M. C. Willis, J. Chauhan, W. G. Whittinham, Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 3094-3095.

C. H. Burgos, T. E. Barder, X. Huang, S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int Ed., 2006, 45, 4321-4326.

Insgesamt ist festzustellen, dass die bisherigen Verfahren zur Herstellung von Aryl- Heteroatom-verbrύckten Verbindungen durch Kreuzkupplung unter Einsatz von Schutzgruppen eine aufwendige Verfahrensfuhrung bedingen und somit zu hohen Kosten fuhren. Darüber hinaus werden mit diesen Methoden meist relativ geringe Ausbeuten erhalten. Die Ubergangsmetall-katalysierten Reaktionen sind mit dem Nachteil der Kontamination des Endproduktes mit toxischen Schwermetallen verbunden.

Die Verwendung von Tnalkylsilylgruppierungen als Substituenten in der organischen Synthese hat in den letzten Jahren eine gewisse Bedeutung erlangt. Typischerweise werden Tπalkylsilylgruppen dabei als Schutzgruppen eingesetzt, die verhindern sollen, dass im Laufe einer mehrstufigen Synthese vorhandene funktionelle Gruppen mit eingesetzten Reagenzien reagieren. Es wurden aber auch einige Synthesen beschrieben, in denen Tnalkylsilylsubstituenten unmittelbar an der Umsetzung beteiligt sind.

Ein Beispiel für eine Reaktion dieses Typs ist die Hiyama Kopplung, bei der eine Palladium-katalysierte C-C Bindungsbildung zwischen Aryl, Alkenyl oder Alkyl Halogeniden oder Pseudohalogeniden und Organosilanen nach folgenden Reaktionsschema stattfindet:

Pd (cat )

R -X + R ",Sι -R ¹ R -R ¹

F- or base

R" ₃ Sι (RO) ₃ Si ₁ Me ₁ J _{5 n)} F _n Si

Beispiele aus der jüngeren Literatur für Reaktionen dieses Typs sind:

4 moμ% PdBr ₂ D ^{1 2 eq} 10 mol-% P(f Bu)^Me _D κ^^χ ⁺ (MeO) ₃ Si -Ar ^: — *- ^κ ^^Ar

^{Λ 3} 2 4 eq Bu ₄ NF

X Br ₁ I THF, r t , 14 h

J. -Y. Lee, G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc, 2003, 125, 5616-5617.

1 5 eq 6 5 mol-% NiBr ₂ - digtyme

, ^R 7 5 mol-% bathophenantroline , ^R

Ar-SiF, + Br- ( *- Ar — (

^{3 X} _R . 3 8 eq CsF V. DMSO, 60°C, 20 h

D. A. Powell, G. C. Fu, J Am Chem. Soc, 2004, 126, 7788-7789.

S. E. Denmark,J. Am. Chem. Soc, 1999, 121, 5821-5822.

_Δr 2eq TBAF

^Λr \-^^^SιMe„ 25 mol-% Pd(dba).

I ^" * ^K Ar' —

¹ ^-Ph THF, rt

O 25- 12 h

S. E. Denmark, S. A. Tymonko, J. Am. Chem. Soc, 2005, 127, 8004-8005.

I. Gordillo, E. de Jesus, C. Lόpez-Mardomingo, Org. Lett, 2006, 5, 3517-3520.

2 1mol-% in situ generation of Pd nanoparticles

Ar-Br ₊ (MeO) ₃ S ₁ -Ph ^{Pd nan} °P ^artldes , _Ar _ _ph 1 md.%κj»dcι^o 6mo,-% (Cθ) _ä w O ₊

05MNaOH 01 eq PEG 6000 | _N NEt.

90°C,2- 35h H;O,rt ,5mιn

D. Sπmani, S. Sawoo, A. Sarkar, Org. Lett., 2007, 9, 3639-3642.

₁ . 1 8 mol-% Pd(OAc), q 3 eq NaOH

Ar-Br + (MeO) ₃ Si-Ar ¹ *- Ar -Ar ¹

H„O / PEG 2000 (1 1 , wt/wt)

60 ⁰ C, 2 -24 h S. Shi, Y. Zhang,J. Org. Chem., 2007, 72, 5927-5930.

3 mol-% Pd(OAc) ₂

2 eq

6 mol-% DABCO

Ar-X + (MeO) ,Sι —Ar ¹ *- Ar— Ar ¹

2 eq TBAF dioxane, 80X ₁ 1 - 24 h

X-H. Li, C-L. Deng, W.-J. Liu, Y.-X. Xie, Synthesis, 2005, 3039-3044.

12eq 2 mol-% PdCU(MeCN) ₂

_Ftn 3 eq 2 M NaOH

Ar-Br + ^ttu . ~ Ar-Ar ¹

_Et0 ^Sι-Ar' 0-01 eq P(OzPr) ₃

Etθ' dioxane, 80 ⁰ C, 4 -12 h

M. Murata, R. Shimazaki, S. Watanabe, Y. Masuda, Synthesis, 2001, 2231-2233.

Die DE 3738276 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Polyarylensulfiden, bei dem die Polyarylensulfϊde durch Schmelzkondensation aus Halogenarylthiosilanen hergestellt werden. Die Umsetzung findet in Gegenwart mindestens eines Alkali- und/oder Erdalkali- bzw. Ammoniumhalogenids als Katalysator statt. Die US 2008-0042127 beschreibt die Kupplung von verbrückten Silylverbindungen mit perfluorierten Aromaten unter Verwendung von Fluorid-Ionen zur Darstellung von Verbindungen, welche zur Produktion von elektronischen Bauteilen geeignet sind.

Die US 5523384 beschreibt die Darstellung von Polyetherketonen unter Einsatz von Silanolaten und Kupfer-Katalysatoren.

Wie oben beschrieben, leiden alle bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von Aryl- Heteroatom-verbrückten Verbindungen unter deutlichen Nachteilen, insbesondere im Hinblick auf Komplexität der Reaktionsführung, die erzielbaren Ausbeuten und auf die unter Umständen vorhandenen toxischen Kontaminationen im Endprodukt.

Angesichts dessen lag der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Aryl-Heteroatom-verbrückten Verbindungen bereitzustellen, das gegenüber den vorhergehenden Verfahren einfacher, schneller und kostengünstiger durchzuführen ist, zu hohen Ausbeuten führt, und die Kontamination der Endprodukte mit toxischen Schwermetallen vermeidet.

Die vorstehend genannte Aufgabe wird durch ein Verfahren gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Halogen-substituierter Aromat mit einer Trialkylsilyl- substituierten Heteroatom-haltigen organischen Verbindung umgesetzt wird.

Es hat sich überraschend gezeigt, dass durch diese Synthesestrategie die vorher schwer zugänglichen Aryl-Heteroatom-verbrückten Verbindungen in einer Ein-Schritt Synthese mit hohen Ausbeuten erhalten werden können. Die Reaktion läuft unter milden Bedingungen ohne den Einsatz Übergangsmetall-haltiger Katalysatoren ab.

In einer bevorzugen Ausführungsform wird als Halogen-substituierter Aromat ein Mono- oder Di-Halogen-substituierter Aromat eingesetzt.

Besonders gute Ergebnisse werden erzielt, wenn als Halogen-substituierter Aromat ein Fluor-substituierter Aromat eingesetzt wird. Des Weiteren wird in einer bevorzugten Ausführungsform als Trialkylsilyl-substituierte Heteroatom-haltige organische Verbindung eine Trimethylsilyl-substituierte Heteroatom- haltige organische Verbindung eingesetzt.

Das Verfahren eignet sich grundsätzlich zur Darstellung von Aryl-Heteroatom- verbrückten Verbindungen verschiedenster Strukturen. Durch den Einsatz der leicht zugänglich Trialkylsilyl-aktivierten Heteroatom-haltigen organischen Verbindungen wird eine große Vielzahl unterschiedlichster Aryl-Heteroatom-verbrückter Verbindungen in einem Reaktionsschritt unter hohen Ausbeuten zugänglich. Insbesondere handelt es sich bei der Trialkylsilylsubstituierten Heteroatom-haltigen Verbindung um eine Verbindung, bei der die Trialkylsilylgruppe(n) als Abgangsgruppe(n) an das/die zu verbrückende(n) Heteroatom(e) gebunden ist/sind.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Trialkylsilylsubstituierten Heteroatom-haltigen organischen Verbindung um eine Verbindung aus einer der Stoffklassen der Phosphane, Pyrimidine, Pyrazole, Pyrole, Oxazole, Pyrolidine, Imidazole und/oder Triazole.

In einer alternativen erfindungsgemäßen Ausführungsform handelt es sich bei der Trialkylsilylsubstituierten Heteroatom-haltigen organischen Verbindung um eine azyklische Verbindung, die eine Kupplung über O oder N erlaubt.

Einer der wichtigsten Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass auf den Einsatz Übergangsmetall-haltiger Katalysatoren verzichtet werden kann. Allerdings werden besonders gute Ergebnisse bei Einsatz von Substanzen aus der Gruppe der Halogenide der Alkali- oder Erdalkalimetalle oder eines Ammoniumhalogenids erzielt. Diesen Substanzen wirken als Katalysatoren der beschriebenen Reaktion, so dass in der Regel nur geringe Mengen eingesetzt werden. Typischerweise werden diese Substanzen in einer Menge von 0,1 bis 100 Mol%, insbesondere in einer Menge von 5 bis 50 Mol%, bezogen auf den Halogen-substituierten Aromaten eingesetzt. In einer bevorzugten Aus führungs form findet die Umsetzung somit in Gegenwart einer zumindest katalytischen Menge eines Halogenids der Alkali- oder Erdalkalimetalle oder eines Ammoniumhalogenids statt. Besonders gute Ergebnisse werden erzielt, wenn es sich bei dem katalytisch eingesetzten Halogenid um ein Fluorid handelt.

Es hat sich gezeigt, dass besonders gute Ergebnisse erzielt werden, wenn die Umsetzung in Gegenwart einer zumindest katalytischen Menge von Caesiumfluorid stattfindet. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird das Caesiumfluorid in einer Menge von 0,1 bis 100 Mol%, insbesondere in einer Menge von 5 bis 50 Mol%, bezogen auf den Halogen-substituierten Aromaten, eingesetzt.

Während das erfindungsgemäße Verfahren, wie weiter oben diskutiert, die Herstellung von Aryl-Heteroatom-verbrückten Verbindungen auch ohne den Einsatz von Übergangsmetallkatalysatoren erlaubt, kann der Einsatz von

Übergangsmetallkatalysatoren in einer Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens dennoch vorteilhaft sein. Eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt daher Übergangsmetallkatalysatoren ein. Besonders bevorzugt werden dabei Übergangsmetallkatalysatoren aus der Gruppe der Palladium-Katalysatoren eingesetzt. Es hat sich gezeigt, dass ein besonderer Vorzug des erfindungsgemäßen Verfahrens gerade darin liegt, dass eine sehr schnelle und vollständige Umsetzung bereits mit dem Einsatz einer sehr geringen Menge des Übergangsmetallkatalysators erzielt werden kann. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird daher das erfindungsgemäße Verfahren mit einer Menge des Übergangsmetallkatalysators, beispielsweise in Form eines Pallaldium-Katalysators, eines Stoffmengenanteils von weniger als lMol%, bezogen auf die Molmenge des eingesetzten Halogen-substituierten Aromaten, durchgeführt. Es hat sich darüber hinaus gezeigt, dass selbst der Einsatz noch wesentlich geringerer Stoffmengenanteile des Übergangsmetallkatalysators zu sehr guten Ergebnissen führt. Daher liegt in einer besonders bevorzugten Aus führungs form des erfindungsgemäßen Verfahrens der Übergangsmetallkatalysator, beispielsweise in Form eines Palladiumkatalysators, mit einem Stoffmengenanteil von vorzugsweise weniger als 0,8 Mol%, stärker bevorzugt weniger als 0,5 Mol%, stärker bevorzugt weniger als 0,25 Mol%, stärker bevorzugt weniger als 0,1 Mol%, stärker bevorzugt weniger als 0,05 Mol% und noch stärker bevorzugt weniger als 0,01 Mol%, jeweils bezogen auf die eingesetzte Molmenge des Halogen-substituierten Aromaten, vor. Innerhalb dieser besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Heteroatom in der Aryl-Heteroatom-verbrückten Verbindung um ein Heteroatom, das ausgewählt ist aus mindestens einem aus der Gruppe aus N, O, S, P.

Ein weiterer wichtiger Vorzug des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass unter besonders milden Bedingungen gearbeitet werden kann. Insbesondere werden keine hohen Temperaturen benötigt, um nach relativ kurzen Reaktionszeiten hohe Ausbeuten zu erhalten. In einer bevorzugten Ausführungsform findet die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 120 ⁰ C, insbesondere von 40 bis 90 ⁰ C statt. Oftmals kann sogar bei Raumtemperatur gearbeitet werden, was die Verfahrensführung weiter vereinfacht.

Als Lösungsmittel für die Umsetzung können verschiedenste in der organischen Synthese verwendbare Lösungsmittel eingesetzt werden. Besonders gute Ergebnisse werden erzielt, wenn die Umsetzung in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, die aus DMF (Dimethylformamid), DMSO (Dimethylsulfoxyd), N-Methylpyrolidin und THF (Tetrahydrofuran) besteht, stattfindet.

Die Erfindung betrifft auch die Aryl-Heteroatom-verbrückten Verbindungen, nach die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt sind.

Die so hergestellten Aryl-Heteroatom-verbrückten Verbindungen stellen wertvolle Ausgangssubstanzen für die organische Synthese dar. Besondere Bedeutung haben sie als Ausgangssubstanzen für die Synthese von Wirkstoffen verschiedenster Arten. Die Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Aryl-Heteroatom-verbrückten Verbindung zur Herstellung von Verbindungen aus der Gruppe der pharmazeutischen Verbindungen, Pestizide und/oder Herbizide.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass das es das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt, Aryl-Heteroatom-verbrückte Verbindungen in einfacher, schneller und kostengünstiger Weise unter milden Bedingungen zu synthetisieren und dabei den Einsatz von Übergangsmetallhaltigen Katalysatoren zu vermeiden. Die oben beschriebene Erfindung wird im Folgenden anhand von Ausführungsbeispielen noch näher erläutert:

Beispiel 1 :

Synthese von 4-Imidazol-l-ylbenzonitril

Unter Stickstoffatmosphäre wurden 362 mg (2.38 mmol) CsF, das vorher mit NaOH aktiviert wurde, in 5 ml DMF suspendiert und für 30 min gerührt. Anschließend wurde 1.00 g (8.26 mmol) 4-Fluorbenzonitril zugesetzt. Nach 10 min wurden 1.20 ml (8.18 mmol) N-Trimethylsilylimidazol zugegeben und die Mischung für 20 h bei 60 ⁰ C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel im Ölpumpenvakuum weitgehend entfernt und dann der Reaktionsansatz mit 5 ml Wasser und 5 ml CH2C12 versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase mit CH2C12 extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, mehrfach mit Wasser gewaschen und mit MgSCH getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der verbleibende Feststoff zweimal mit Pentan gewaschen.

Ausbeute: 1.07 g (6.31 mmol, 77 %), Aussehen: farbloser Feststoff. IH-NMR (CDC13, 25°C, 400.13 MHz): δ = 7.25 (s, IH, ImH), 7.33 (s, IH, ImH), 7.51-7.53 (m, 2H, PhH), 7.79-7.81 (m, 2H, PhH), 7.94 (s, IH, ImH). 13C-NMR (CDC13, 25 °C, 100.61 MHz): δ =

111.3 (C-I), 117.7 (C-9), 117.9 (-CN), 121.5 (C-3, C-5), 131.6 (C-8), 134.2 (C-2, C-6),

135.4 (C-7) 140.6 (C-4).

Beispiel 2:

Synthese von 4-Pyrrolidin-l-ylbenzonitril

Unter Stickstoffatmosphäre wurden 320 mg (2.11 mmol) CsF in 5 ml DMF suspendiert und für 30 min gerührt. Anschließend wurde 1.00 g (8.26 mmol) 4-Fluorbenzonitril zugesetzt. Nach 10 min wurden 1.44 ml (8.25 mmol) N-Trimethylsilylpyrrolidin zugegeben und die Mischung für 6 d bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Reaktionsansatz mit 5 ml Wasser und 5 ml CH2C12 versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase mit CH2C12 extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, mehrfach mit Wasser gewaschen und mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Ausbeute: 1.01 g (5.87 mmol, 71 %), Aussehen: hellgelber Feststoff. IH-NMR (CDC13, 25 ⁰ C, 400.13 MHz): δ = 2.00-2.07 (m, 4H, H-8, H-9), 3.30-3.34 (m, 4H, H-7, H-10), 6.47-6.51 (m, 2H, H-3, H-5), 7.42-7.46 (m, 2H, H-2, H-6). 13C-NMR (CDC13, 25 ⁰ C, 100.61 MHz): δ = 25.5 (C-8, C-9), 47.6 (C-7, C-10), 96.7 (C-I), 111.6 (C-3, C-5), 121.1 (- CN), 133.6 (C-2, C-6), 150.1 (C-4).

Beispiel 3:

Synthese von 4-(3,5-Dimethylpyrazol-l-yl)benzonitril

Zu 0.36 g (2.14 mmol) l-Tπmethylsiiyl-J,ä-dimetriylpyrazol wurden 5.0 ml trockenes

DMF, 0.26 g (2.15 mmol) 4-Fluorbenzonitril und 0.07 g (0.46 mmol) CsF gegeben. Das gelbe Reaktionsgemisch färbt sich im Folgenden grün. Nach 20 h werden 25 ml CH2C12 und 20 ml Wasser zugegeben und die wässrige Phase dreimal mit je 10 ml CH2C12 extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge werden dreimal mit je 25 ml Wasser gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer von leichtflüchtigen Bestandteilen befreit.

Ausbeute: 0.26 g (1.32 mmol, 62 %). C12H11N3 - IH-NMR (CDC13, 200.13 MHz): 2.11 (s, 3 H, H-5), 2.23 (d, 3 H, H-4), 5.89 (s, 1 H, H-2), 7.46 (d, 3J = 8.6 Hz, 2 H, H-7), 7.58 (d, 3J = 8.5 Hz, 2 H, H-8) ppm. - 13C-NMR (CDC13, 50.32 MHz): = 12.5 (s, 1 C, C-4), 13.0 (s, 1 C, C-5), 108.5 (s, 1 C, C-2), 109.5 (s, 1 C, C-9), 117.9 (s, 1 C, C-10), 123.5 (s, 2 C, C-7), 132.7 (s, 2 C, C-8), 139.3 (s, 1 C, C-I), 143.1 (s, 1 C, C-6), 150.0 (s, 1 C, C- 3) ppm. Beispiel 4:

Synthese von 1- (4-Nitrophenyl)pyrrolidin

Unter Stickstoffatmosphäre wurden 340 mg (2.24 mmol) Caesiumfluorid, das vorher mit Natriumhydroxid aktiviert wurde, in 5 ml DMF suspendiert und für 30 min gerührt. Anschließend wurden 1.14 g (8.08 mmol) 4-Fluornitrobenzol zugesetzt. Nach 10 min wurden 1.44 ml (8.25 mmol) N-Trimethylsilylpyrrolidin zugegeben und die Mischung für 6 h bei 60 ⁰ C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das DMF im Ölpumpenvakuum weitgehend entfernt und dann der Reaktionsansatz mit 15 ml Wasser und 20 ml Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, mehrfach mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Ausbeute: 1.37 g (7.14 mmol, 88 %), Aussehen: orangefarbener, kristalliner Feststoff. IH- NMR (CDC13, 25 °C, 400.13 MHz): δ = 2.07-2.11 (m, 4H, H-8, H-9), 3.40-3.44 (m, 4H, H-7, H-10), 6.47-6.50 (m, 2H, H-3, H-5), 8.12-8.15 (m, 2H, H-2, H-6). 13C-NMR (CDC13, 25 °C, 100.61 MHz): δ = 25.5 (C-8, C-9), 48.0 (C-7, C-10), 110.5 (C-3, C-5), 126.5 (C-2, C-6), 136.6 (C-I), 152.0 (C-4).

Beispiel 5:

Synthese von 4-Pyrrolidin-l-yl-benzoesäuremethylester

Unter Stickstoffatmosphäre wurden 368 mg (2.42 mmol) Caesiumfluorid, das vorher mit Natriumhydroxid aktiviert wurde, in 5 ml DMF suspendiert und für 30 min gerührt. Anschließend wurden 1.25 g (8.11 mmol) 4-Fluorbenzoesäuremethylester zugesetzt. Nach 10 min wurden 1.44 ml (8.25 mmol) N-Trimethylsilylpyrrolidin zugegeben und die Mischung für 110 h bei 60 ⁰ C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das DMF im Ölpumpenvakuum weitgehend entfernt und dann der Reaktionsansatz mit 15 ml Wasser und 25 ml Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, mehrfach mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Ausbeute: 1.19 g (5.80 mmol, 72 %), Aussehen: farbloser kristalliner Feststoff. IH-NMR (CDC13, 25 °C, 400.13 MHz): δ = 2.00-2.03 (m, 4H, H-8, H-9), 3.32-3.35 (m, 4H, H-7, H-10), 6.48-6.51 (m, 2H, H-3, H-5), 7.88-7.90 (m, 2H, H-2, H-6). 13C-NMR (CDC13, 25 ⁰ C, 100.62 MHz): δ = 25.6 (C-8, C-9), 47.7 (C-7, C-10), 51.4 (CH3), 110.9 (C-3, C-5), 116.8 (C-I), 131.5 (C-2, C-6), 151.1 (C-4), 167.7 (C=O).

Beispiel 6:

Synthese von 4-Phenoxybenzonitril

Unter Stickstoffatmosphäre wurden 370 mg (2.42 mmol) Caesiumfluorid, das vorher mit Natriumhydroxid aktiviert wurde, in 5 ml DMF suspendiert und für 30 min gerührt. Anschließend wurden 1.01 g (8.34 mmol) 4-Fluorbenzonitril zugesetzt. Nach 10 min wurden 1.50 ml (8.34 mmol) Phenoxytrimethylsilan zugegeben und die Mischung für 42 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das DMF im Ölpumpenvakuum weitgehend enfernt und dann der Reaktionsansatz mit 15 ml Wasser und 25 ml Diethylether versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, mehrfach mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält ein rotes Öl, aus dem das Produkt als farblose Nadeln kristallisiert.

Ausbeute: 1.27 g (6.51 mmol, 78 %), Aussehen: farbloser kristalliner Feststoff.

¹ H-NMR (CDCl ₃ , 25 °C, 400.13 MHz): δ = 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H, H-3), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 2H, H-6), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, IH, H-8), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H, H-7), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, ZH, H-2). ¹³ C- NMR (CDCl ₃ , 25 ⁰ C, 100.62 MHz): δ = 106.12 (C-I), 118.12 (C-6), 118.77 (CN), 120.41 (C-3), 125.18 (C-8), 130.30 (C-2), 134.18 (C-7), 155.08 (C-4), 161.73 (C-5).

Beispiel 7:

Synthese von 4-Nitrophenylpropylether

4-Nitrophenylpropylether: Unter Sticktstoffatmosphäre wurden 370 mg (2.42 mmol) Caesiumfluorid, das vorher durch Abdampfen einer wässrigen Lösung (siehe Dissertation A. Reis) aktiviert wurde, in 5 ml DMF suspendiert und für 30 min gerührt. Anschließend wurden 1.00 g (7.09 mmol) 4- Fluornitrobenzol zugesetzt. Nach 10 min wurden 1.00 g (7.55 mmol) Propoxytrimethylsilan zugegeben und die Mischung für 40 h bei 95°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Reaktionsansatz mit 30 ml Wasser und 25 ml Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, mehrfach mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 0.76 g (4.19 mmol, 59 %), rote Flüssigkeit.

¹ H NMR (CDCl ₃ , 25 ⁰ C, 200.13 MHz) δ = 1.05 (t, / = 7.4 Hz, 3H, H-7), 1.74-1.94 (m, 2H, H-6), 4.01 (t, / = 6.5 Hz, 2H, H-5), 6.86-6.99 (m, 2H, H-3), 8.15-8.22 (m, 2H, H-2). ¹³ C-NMR (CDCl ₃ , 25 ⁰ C, 50.32 MHz): δ = 10.49 (C-7), 22.48 (C-6), 70.47 (C-5), 114.54 (C-3), 126.01 (C-2), 141.48 (C-I), 164.40 (C-4).

Beispiel 8:

Synthese von Nilandron

5,5-Dimethyl(trimethylsiyl l)hydantoin:

10 g (78.05 mmol) 5,5-Dimethylhydantoin wurden mit 12.58 g (78.05 mmol) Hexamethyldisilazan für 20 h auf 80 ⁰ C erhitzt. Überschüssiges Hexamethyldisilazan wird im Ölpumpenvakuum entfernt, das Rohprodukt, das laut ¹ H-NMR mehrere isomere Verbindungen. enthält wird ohne weitere Reinigung im folgenden Schritt der Synthese verwendet. Ausbeute: nahezu quantitativ.

Alternativ: 317 mg, (2.40 mmol) 5,5-Dimethylhydantoin und 0.39 g Hexamethyldisilazan (0.50 ml, 2.40 mmol) wurden zusammen in der Mikrowelle (Leistung wird vom Gerät automatisch bestimmt) zuerst 5 min bei 100 ⁰ C, dann zusätzlich 15 min bei 12O ⁰ C zur Reaktion gebracht. Alle flüchtigen Bestandteile wurden im Ölpumpenvakuum entfernt. Ausbeute: 0.33 g (1.65 mmol, 69 %), farbloser Feststoff (Isomerengemisch).

Nilandron:

Unter Stickstoffatmosphäre werden 128 mg (0.84 mmol) Caesiumfiuorid, das vorher mit Natriumhydroxid aktiviert wurde, in 3 ml DMF suspendiert und für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 0.74 g (3.49 mmol) 4-Nitro-3-trifluormethylfluorbenzol zugesetzt. Nach 10 min werden 0.70 g (3.49 mmol) 5,5-Dimethyl(trimethylsilyl)hydantoin als Isomerengemisch zugegeben und die Mischung für 16 h bei 60 ⁰ C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das DMF im Ölpumpenvakuum weitgehend entfernt und dann der Reaktionsansatz mit 15 ml Wasser und 25 ml Diethylether versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, mehrfach mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält ein gelbes Öl. Ausbeute: 0.80 g. C ₁₂ H ₁₀ F ₃ N ₃ O ₄ : ber. C 45.43, H 3.18, N 13.25; gef.: C 45.21, H 3.41, N 12.69. ¹ H- NMR (d ₆ -DMSO, 600 MHz): = 1.43 (s, 6 H, CH ₃ ), 8.07 (dd, 1 H, ³ /= 8.6 Hz, ⁵ J= 2.0 Hz, 6-H), 8.21 (d, 1 H, ⁴ J= 1.8 Hz, 3-H), 8.31 (d, 1 H, ³ /= 8.8 Hz, 5-H), 8.84 (s, 1 H, NH). ¹³ C-NMR (d ₆ - DMSO, 150 MHz): = 24.6 (CH ₃ ), 58.1 (C-9), 121.9 (q, '/= 273.3 Hz, CF ₃ ), 121.9 (q, ² J= 33.3 Hz, C-2), 125.3 (q, ³ Z= 5.6 Hz, C-3), 126.5 (C-5), 131.1 ( C-6), 136.6 (C-4), 145.2 (C-I), 153.1 (C-7), 175.8 (C-8). ' ⁹ F-NMR (d ₆ -DMSO, 565 MHz): = -59.0 (CF ₃ ).

Beispiel 9: 2-(3-N,N-Dimethylamino-prop-2-en-l-onyl)phenyldiphenylphosph an

In einem 2 L Dreihalskolben mit Stickstoffanschluss und Tropftrichter sowie einer angeschlossenen Kühlfalle (Eiskühlung) werden 700 ml trockenes DMF, 171.58 g (888.00 mmol) l-(2- Fluorophenyl)-3-(IV,IV-dimemylamino)proρ-2-en-l-on und 117.94 g (776.32 mmol) CsF unter Sickstoffatmosphäre vorgelegt. Zu dieser Mischung werden 237.00 mL (889.05 mmol) Diphenyl(trimethylsilyl)phosphine in einer Geschwindigkeit von ca. 1 Tropfen pro Sekunde zugetropft. Nach vollendeter Zugabe wird noch für 48 h unter Schutzgas weitergerührt. Danach gibt man 800 mL CH ₂ Cl ₂ and 700 mL Wasser zu, vermischt die beiden Phasen intensiv und dekantiert die Wasserphase nach der Phasentrennung. Die wässrige Phase wird 200 mL CH ₂ Cl ₂ extrahiert, die organische Phase mit 400 ml Wasser gewaschen und die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO ₄ getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels bleibt ein blassgelber Feststoff, der mit 400 mL Diethylether gewaschen wird. Nach dem Trocknen werden 224.55 g (70.28% d. Th.) des Produktes erhalten. Anal. ber. für C ₂₃ H ₂₂ NOP: C, 76.86; H, 6.17; N, 3.90. gefunden: C, 76.30; H, 6.22; N, 3.95%. IR (KBr, cm ¹ ): 3416w, 3048w, 2994w, 1637s, 1568s, 1547s, 1431s, 1354s, 1273m, 1030m, 898m, 750s, 696s, 504m. ¹ H NMR (400.1 MHz, 25°C, CDCl ₃ ): δ = 7.63 (m, IH, H _Λr ), 7.37 (t, IH, H _Λr ), 7.26-7.35 (m, 12 H, H _Al ), 7.05 (dd, ³ / _{I [p} = 3.0 Hz, ³ / _im = 7.7H, IH, HJ, 5.41 (d, IH, ³ / _IIH = 12.6 Hz, CO-CH), 2.94, 2.69 (2Xs, 6H, CH ₃ ). ¹³ C NMR (100.61 MHz, 25°C, CDCl ₃ ): δ = 191.7 (s, CO) 154.8 (s), 147.9 (d, % = 26.8 Hz), 139.1 (d, ² / _cp = 12.0 Hz), 136.2 (d, % = 19.4 Hz), 134.8 (s), 133.9 (d, % = 20.3 Hz), 129.3 (s), 128.5 (s), 128.4 (d, ³ / _cp =6.4 Hz), 128.3 (s), 127.6 (d, ³ / _cp =5.5 Hz), 96.9 (s), 44.9, 37.2 (2Xs, CH ₃ ). ³¹ P NMR (161.98 MHz, 25 ⁰ C, CDCl ₃ ): δ = -8.95 (s) ppm.