PROCEDIMIENTO DE CRISTALIZACIóN A PARTIR DE SOLUCIóN

CAMPO DE LA INVENCIóN

La presente invención se refiere a un procedimiento para cristalizar sustancias químicas orgánicas o inorgánicas, que permite obtener cristales de formas y caras perfectas sin signos de abrasión o rotura. Dicho procedimiento de cristalización tiene lugar parcialmente en el seno de un aerosol en suspensión generado a partir de una solución saturada de Ia sustancia a cristalizar.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIóN Tanto en química orgánica como en química inorgánica existe un gran interés en proporcionar sustancias puras, en forma de cristales perfectos con el fin de elucidar sus estructuras mediante difracción de rayos X, para determinar otras propiedades como Ia quiralidad, propiedades catalíticas, dispositivos ópticos no-lineales, etc.

En este sentido se han desarrollado diversos procedimientos alternativos para Ia cristalización de diversas sustancias.

La patente KR2001003894, describe un proceso para cristalizar un producto específico, el aluminato fosforescente, que comprende obtener inicialmente una disolución precursora que contiene agua, ácidos y activadores específicos así como otros productos necesarios para producir una reacción. A continuación se genera un aerosol y se aplica un proceso de secado, reacción y cristalización en un tubo de reacción, obteniéndose el aluminato fosforescente. La patente KR20010038293 describe un procedimiento similar al de Ia patente KR2001003894, útil para cristalizar otro producto específico, el óxido fosforescente.

La patente ES 2186551 B1 describe un procedimiento que permite

obtener directamente por cristalización las dos formas enantioméricas de compuestos quirales como por ejemplo, las formas enantioméricas del aminoácido ácido L y D aspártico y del ácido L y D glutámico. Los cristales se obtienen preparando una disolución subsaturada del compuesto en cuestión e introduciendo en el seno de Ia disolución un material poroso que permite Ia ascensión por capilaridad de Ia disolución. De este modo al ascender Ia disolución, ésta se va evaporando y sobresaturando, de modo que el soluto se concentra hasta que se alcanza una sobresaturación tal, que se produce Ia nucleación y el crecimiento de los cristales.

Por otra parte Ia patente EP 0 244 867 describe un procedimiento y un dispositivo para cristalizar una sustancia en disolución, mediante métodos convencionales en estado de ingravidez. Este procedimiento, aunque consigue cristales sin defectos estructurales, presenta Ia desventaja de que el dispositivo para ponerlo en práctica es complejo y costoso.

Por tanto sigue existiendo Ia necesidad en el estado de Ia técnica de proporcionar un procedimiento alternativo para Ia cristalización de sustancias químicas en general, orgánicas e inorgánicas, que permita obtener cristales perfectos de forma rápida y sencilla, y a bajo coste.

En este sentido los inventores de Ia presente invención han descubierto, un nuevo procedimiento de cristalización basado en aumentar drásticamente el área de Ia interfase aire-disolución en una disolución saturada de Ia sustancia a cristalizar. El procedimiento se basa en un micronizado continuo de parte de Ia disolución, formándose una nube encima de Ia misma, constituida por gotas de tamaño micrométrico en las que tiene lugar Ia etapa de iniciación de Ia cristalización (nucleación primaria), de Ia presente invención.

Los inventores han descubierto que en algunos casos Ia cristalización

de determinadas sustancias se produce con amplificación quiral y que el procedimiento permite asimismo obtener cristales a partir de sustancias generalmente difíciles de cristalizar que necesitan en condiciones convencionales tiempos de inducción de cristalización muy largos.

OBJETO DE LA INVENCIóN

Por tanto un objeto de Ia presente invención se refiere a un procedimiento, para Ia obtención de cristales de una sustancia, que comprende las siguientes etapas:

- preparación de una disolución saturada de Ia sustancia a cristalizar en un disolvente adecuado;

-introducción de dicha disolución saturada en un recipiente de reacción; - generación de un aerosol en el recipiente de reacción, sometiendo dicha solución saturada a ondas ultrasónicas;

- cristalización de Ia sustancia;

- recuperación de los cristales en el fondo del recipiente de reacción.

Otro objeto de Ia invención se refiere a un dispositivo adecuado para cristalizar una sustancia que comprende un generador de aerosol y un recipiente de reacción.

DESCRIPCIóN DE LAS FIGURAS

Figura 1 : ilustra un dispositivo adecuado para llevar a cabo el procedimiento de Ia invención que comprende un recipiente de reacción que contiene Ia disolución y el aerosol sumergido en un baño de ultrasonidos.

Figura 2: ilustra el aspecto que presentan los cristales de clorato sódico obtenidos según el procedimiento de Ia invención, observados

mediante una lupa binocular provista de polarizadores. Las flechas indican el sentido de giro del analizador.

Figura 3: a Ia misma escala que los cristales ilustrados en figura 2, se muestran cristales de clorato sódico que se obtienen con nucleación secundaria por abrasión o ruptura del cristal madre, y observados mediante una lupa binocular provista de polarizadores.

La figura 3a ilustra el aspecto de los cristales de clorato sódico obtenidos según el procedimiento descrito por Kondepudi (D.K. Kondepudi,

RJ. Kaufman, N.Singh, Science, 250, 975-976(1990)).

La Figura 3b ilustra el aspecto de los cristales de clorato sódico obtenidos según el procedimiento descrito por Viedma (C. Viedma, Phys.Rev.Lett. 94, 065504(4) (2005)).

DESCRIPCIóN DE LA INVENCIóN

La presente invención se refiere a un procedimiento para cristalizar sustancias químicas en general tanto orgánicas como inorgánicas, y obtener cristales de formas perfectas sin signos de abrasión o rotura, mediante nucleación primaria, de forma rápida, sencilla y reproducible.

Dicho procedimiento, en adelante procedimiento de Ia invención, es útil para obtener cristales de sustancias que de otro modo resultan difíciles de cristalizar. Asimismo el procedimiento es útil para producir cristalizaciones de determinadas sustancias con amplificación quiral y obtener así las fases enantioméricas.

El procedimiento de Ia invención comprende las siguientes etapas:

(i) preparación de una disolución saturada de Ia sustancia a cristalizar

en un disolvente adecuado;

(ii) introducción de dicha disolución saturada en un recipiente de reacción;

(iii) generación de un aerosol en el recipiente de reacción, sometiendo dicha disolución saturada a ondas de ultrasónicas;

(iv) cristalización de Ia sustancia;

(v) recuperación de los cristales en el fondo del recipiente de reacción.

El procedimiento de Ia invención requiere en primer lugar (i) Ia preparación de una disolución precursora saturada de Ia sustancia a cristalizar en un disolvente adecuado. Dicha disolución se filtra y se introduce en el recipiente de reacción (ii).

En general, cualquier sustancia química orgánica o inorgánica puede cristalizarse según el procedimiento de Ia invención.

El término "disolvente adecuado" tal y como se utiliza en esta descripción se refiere a un disolvente en el que Ia sustancia a cristalizar sea soluble. Dicho disolvente se selecciona en cada caso fácilmente por el experto en Ia materia dependiendo de Ia naturaleza química de Ia sustancia a cristalizar. El disolvente adecuado puede ser un disolvente o una mezcla de más de un disolvente.

En general entre los disolventes adecuados para poner en práctica el procedimiento de Ia invención se pueden citar el agua, (para cristalizar sustancias inorgánicas) y disolventes orgánicos tales como Ia acetona, para cristalizar sustancias orgánicas como por ejemplo, el ácido hipúrico. La disolución saturada puede ser fácilmente preparada por un experto en Ia materia, en función de Ia sustancia y el disolvente seleccionado, y se prepara disolviendo Ia sustancia a cristalizar en un recipiente adecuado. En una realización particular Ia disolución se obtiene con agitación y aplicación

de calor para facilitar el proceso de disolución.

A continuación en Ia etapa (iii) se genera un aerosol en el recipiente de reacción a partir de Ia disolución de partida mediante el empleo de ondas de ultrasonido que son utilizadas para generar vibraciones en Ia superficie de Ia disolución y provocar Ia aparición del aerosol.

El término "aerosol" tal y como se utiliza en esta descripción se refiere a una suspensión en el aire de gotas de Ia disolución de partida de tamaño microscópico, como una "niebla" o "nube". En general las partículas de aerosol presentan diámetros comprendidos entre 0.1 y 100 μm, y preferentemente menores de 10 μm.

El aerosol aumenta Ia superficie de contacto de Ia disolución con el aire, y por tanto intensifica Ia evaporación del solvente y aumenta Ia concentración del soluto en Ia superficie de las gotas de Ia disolución, favoreciendo Ia cristalización en Ia superficie de las gotas de tamaño microscópico en el aire.

De acuerdo con una realización particular de Ia presente invención, Ia etapa (iii) se lleva a cabo sumergiendo el recipiente de reacción que contiene Ia disolución, en un baño de ultrasonidos de baja potencia. En una realización preferida Ia potencia está comprendida entre 25-30 W. La vibración se transmite a través de las paredes del recipiente de reacción, a Ia disolución y en particular a Ia superficie de Ia misma provocando Ia aparición del aerosol (ver Figura 1 ).

En una realización preferente el recipiente de reacción es un matraz de vidrio de fondo fino, para que transmita Ia vibración ultrasónica de forma adecuada, con un espesor preferiblemente comprendido entre 0.5-1.0 mm.

La etapa (iv) de cristalización que tiene lugar en el procedimiento de Ia presente invención es únicamente de tipo cristalización primaria, es decir, cada cristal se forma independientemente, a partir de nucleación primaria, y no por rotura de un cristal madre.

Durante Ia etapa de cristalización se mantiene un ciclo continuo de Ia fase aerosol, en Ia cual Ia evaporación superficial es intensa y se inicia Ia cristalización, a Ia fase líquida y viceversa, que hace que se incorporen continuamente a los pequeños cristales que se forman en el aerosol moléculas que están en disolución en Ia fase líquida. En una realización particular Ia temperatura del baño de ultrasonidos se eleva hasta una temperatura comprendida entre 35-38 ⁰ C. El tiempo típico de cristalización necesario para obtener cristales observables en Ia lupa binocular está comprendido entre 3.5 y 4 horas para sustancias de tiempos de inducción cortos y entre 12 y 15 horas en casos de tiempos de inducción más largos

(ver ejemplos).

El resultado del procedimiento de Ia invención es Ia obtención de cristales (v) perfectos, todos ellos de tamaño similar, sin defectos estructurales, y sin aglomeraciones.

En una realización particular se cristaliza clorato sódico, NaCIO ₃ . A las 4 horas de haberse iniciado Ia cristalización, se obtienen cristales de clorato sódico observables en Ia lupa binocular de tamaño comprendido entre 1.75- 1.80 mm (en medida realizada en 50 cristales) cúbicos y con caras perfectas, sin signos de abrasión o rotura y amplificación quiral. Los cristales resultantes se diferencian de los que se obtienen en los experimentos descritos en Kondepudi (D. K. Kondepudi, RJ. Kaufman, N.Singh, Science, 250, 975-976(1990)) y Viedma (C. Viedma, Phys.Rev.Lett. 94, 065504(4) (2005)) en que en estos casos tiene lugar nucleación secundaria por abrasión o ruptura del cristal madre (ver Figuras 3a y 3b respectivamente).

La quiralidad de los cristales de clorato sódico obtenidos en el procedimiento de Ia invención se determina por su actividad óptica usando un estereomicroscopio y dos polarizadores lineales. En el procedimiento de

Ia invención Ia ruptura de Ia simetría es del 100%, es decir, solo se obtiene uno de los dos isómeros ópticos, d o I.

El hecho de que en Ia imagen de Ia Figura 2 todos los cristales presenten el mismo contraste, indica que todos los cristales hacen rotar el plano de Ia luz polarizada en el mismo sentido rompiéndose Ia simetría.

La situación racémica por el contrario, sería que el 50% de los cristales rotase el plano de Ia luz en un sentido y Ia otra mitad en el contrario.

En otra realización particular se obtienen cristales de MgSO ₄ JH ₂ O (sulfato magnésico heptahidratado) sustancia difícil de cristalizar por métodos convencionales. Se recuperan cristales en el recipiente de reacción de un tamaño significativo para ser observables en Ia lupa binocular comprendido entre 1.75-1.80 mm (en medida realizada en 50 cristales) a las

15 horas de cristalización, y se observa que todos son poliedros con caras perfectas sin signos de abrasión o rotura y todos aproximadamente presentan el mismo tamaño. El resultado de los cristales pone claramente de manifiesto que en el procedimiento de Ia invención no tiene lugar nucleación secundaria.

En otra realización particular, a las 4 horas de cristalización se obtienen cristales de NaBrθ ₃ (bromato sódico) en el recipiente de reacción de un tamaño significativo para ser observables en Ia lupa binocular comprendido entre 1.75-1.80 mm (en medida realizada en 50 cristales) y se observa que todos son tetraedros con caras perfectas sin signos de abrasión o rotura, y que se obtienen con amplificación quiral. La quiralidad de los cristales se determina por su actividad óptica usando un estereomicroscopio

y 2 polarizadores lineales. En este caso Ia ruptura de Ia simetría es del 100%.

En otra realización particular se obtienen cristales de ácido hipúrico, CgHgNO ₃ , después de 12 horas de cristalización, de un tamaño significativo para ser observables en Ia lupa binocular. La cristalización del ácido hipúrico produce cristales iguales y sin aglomerados, y de una forma mucho más rápida de Ia convencional que necesita entre 1 y 3 semanas para obtener cristales milimétricos.

Las ventajas del procedimiento de Ia invención son varias. Por una parte el procedimiento transcurre en condiciones ambientales de presión y temperatura, en condiciones normales de gravedad y en contacto con el aire, por Io que no resulta un procedimiento arriesgado ni costoso, ni requiere condiciones especiales para ponerlo en práctica. Como se pone de manifiesto en los ejemplos se trata de un procedimiento muy rápido y eficaz, sobre todo cuando se compara con cristalizaciones en condiciones convencionales.

Las condiciones en las que se lleva a cabo son sencillas, en el sentido de que el dispositivo es poco costoso, de dimensiones reducidas, y el recipiente de reacción un matraz normal de vidrio.

La cristalización tiene lugar en una única secuencia, en un único recipiente de reacción.

El procedimiento de carácter general permite cristalizar una gran variedad de sustancias tanto orgánicas como inorgánicas (ver ejemplos).

Tal y como se ha mencionado se ha observado que con el procedimiento de Ia invención además de cristales perfectos, se consigue en

algunos casos amplificación quiral del 100% con algunas sustancias (ver ejemplos 1 y 3).

Asimismo, el procedimiento resulta especialmente ventajoso para cristalizar sustancias típicamente difíciles de cristalizar como las que forman soluciones viscosas y/o necesitan largos tiempos cristalización. Ejemplos de estas sustancias son el sulfato magnésico heptahidratado y el ácido hipúrico

(ver ejemplos 2 y 4).

El procedimiento de Ia invención se lleva a cabo en un dispositivo que constituye otro objeto de Ia presente invención, para cristalizar una sustancia que comprende un generador de aerosol y un recipiente de reacción. En una realización particular el generador de aerosol comprende un baño de ultrasonidos y el recipiente de reacción es un matraz de vidrio que se sumerge en dicho baño.

A continuación se presentan ejemplos ilustrativos de Ia invención que se exponen para una mejor comprensión de Ia invención y en ningún caso deben considerarse una limitación del alcance de Ia misma.

EJEMPLOS

Ejemplo 1 : Procedimiento de cristalización del clorato sódico en disolución acuosa con aerosol con resultado de amplificación quiral

Se preparó una disolución de 5 mi a partir de agua ultrapura (Millipore MiIIi-Q Q. Gard), disolviendo 4.88 g de NaClθ ₃ (clorato sódico suministrado por

Sigma Aldrich S.A., calidad ACS) en 5.12g de agua MiIIi-Q. Esta solución se agitó a 500 rpm y 45 ⁰ C durante 15 minutos para asegurar Ia completa disolución del clorato sódico. La disolución se filtró a través de jeringuillas estériles de 5 mi y filtros de nylon de 0.22 μm de poro también estériles, directamente a un matraz de vidrio de 500 mi. El matraz de vidrio se situó en el baño de ultrasonidos del generador de aerosol (BONECO, modelo 7131 ).

La temperatura inicial fue de 3O ⁰ C pero durante el proceso Ia temperatura del baño de ultrasonidos aumentó hasta los 38 ⁰ C. Se produjo un ciclado continuo de Ia fase aerosol donde tiene lugar una evaporación superficial intensa que dio lugar a Ia cristalización. Después de 4 horas se observaron cristales en el matraz de un tamaño significativo para ser observables en Ia lupa binocular (1.75-1.80 mm en medida realizada en 50 cristales) y se observó que todos eran cristales cúbicos con caras perfectas sin signos de abrasión o rotura, en contraste con otros experimentos de cristalización (Figuras 3a y 3b) y con amplificación quiral, como los experimentos descritos en Kondepudi (D.K. Kondepudi, RJ. Kaufman, N.Singh, Science, 250, 975-

976(1990)) y Viedma (C. Viedma, Phys.Rev.Lett. 94, 065504(4) (2005)).

La quiralidad de los cristales se determinó por su actividad óptica usando un estereomicroscopio Stemi 2100 (ZEISS) provista de una cámara digital Axio Cam MRc (ZEISS) y dos filtros polarizadores lineales fotográficos. En este caso Ia ruptura de Ia simetría fue del 100%, es decir, solo uno de los dos isómeros ópticos aparece, d o I.

Ejemplo 2: Procedimiento de cristalización del sulfato magnésico en disolución acuosa con aerosol

Se preparó una disolución de 21.89 mi a partir de agua ultrapura (Millipore MiIIi-Q Q. Gard), disolviendo 5.70 g de MgSO ₄ JH ₂ O (sulfato magnético heptahidratado, suministrado por Panreac, calidad ACS) en 16.19 g de agua MiIIi-Q. Esta solución se agitó a 500 rpm y 4O ⁰ C durante 30 minutos para asegurar Ia completa disolución del sulfato magnésico. La disolución se filtró a través de jeringuillas estériles de 5ml y filtros de nylon de 0.22 μm de poro también estériles, directamente a un matraz de vidrio de 50OmI. El matraz de vidrio se situó en el baño de ultrasonidos del generador de aerosol (BONECO, modelo 7131 ). La temperatura inicial fue de 3O ⁰ C pero durante el proceso Ia temperatura del baño de ultrasonidos aumentó hasta los 38 ⁰ C. Se produjo un ciclado continuo de Ia fase aerosol donde tiene lugar una

evaporación superficial intensa que dio lugar a Ia cristalización. Después de 15 horas se observaron cristales en el matraz de un tamaño significativo para ser observables en Ia lupa binocular con un tamaño comprendido entre 1.75-1.80 mm (en medida realizada en 50 cristales). Se observó que todos eran poliedros con caras perfectas sin signos de abrasión o rotura producida en el recipiente, y que todos eran aproximadamente del mismo tamaño.

Este hecho nos asegura que no interviene Ia nucleación secundaria. Los cristales se recogieron de Ia disolución y se fotografiaron usando un estereomicroscopio Stemi 2100 (ZEISS) provista de una cámara digital Axio

Cam MRc (ZEISS) y dos filtros polarizadores lineales fotográficos.

Ejemplo 3: Procedimiento de cristalización del bromato sódico en disolución acuosa con aerosol con resultado de amplificación quiral Se preparó una disolución de 5 mi a partir de agua ultrapura (Millipore MiIIi-Q

Q. Gard), disolviendo 3.1 g de NaBrO ₃ (bromato sódico suministrado Riedel de Haen) en 6.9 g de agua MiIIi-Q. Esta solución se agitó a 400 rpm y 35 ⁰ C durante 15 minutos para asegurar Ia completa disolución del bromato sódico. La disolución se filtró a través de jeringuillas estériles de 5ml y filtros de nylon de 0.22 μm de poro también estériles, directamente a un matraz de vidrio de 50OmI. El matraz de vidrio se situó en el baño de ultrasonidos del generador de aerosol (BONECO, modelo 7131 ). La temperatura inicial fue de 3O ⁰ C pero durante el proceso Ia temperatura del baño de ultrasonidos aumentó hasta los 38 ⁰ C. Se produjo un ciclo continuo de Ia fase aerosol donde tiene lugar una evaporación superficial intensa que dio lugar a Ia cristalización. Después de 4 horas se observaron cristales en el matraz de un tamaño significativo para ser observables en Ia lupa binocular con un tamaño comprendido entre 1.75-1.80 mm (en medida realizada en 50 cristales) y se observó que todos eran tetrahedros con caras perfectas, sin signos de abrasión o rotura, en contraste con otros experimentos de cristalización con amplificación quiral, como experimentos de Kondepudi. La

quiralidad de los cristales se determinó por su actividad óptica usando un estereomicroscopio Stemi 2100 (ZEISS) provista de una cámara digital Axio Cam MRc (ZEISS) y dos filtros polarizadores lineales fotográficos. En este caso Ia ruptura de Ia simetría fue también del 100%.

Ejemplo 4: Procedimiento de cristalización del ácido hipúrico en disolución acuosa con aerosol

Se preparó una disolución de ácido hipúrico en acetona (suministrado por Merck, calidad HPLC), disolviendo 3.7 g de CgH ₉ NO ₃ (ácido hipúrico suministrado por Sigma-Aldrich) en 200 mi de acetona. Esta solución se agitó a 400 rpm y 3O ⁰ C durante 30 minutos para asegurar Ia completa disolución del ácido hipúrico. Utilizando jeringuillas de vidrio y filtros de 0.2 μm especiales para acetona se transfirieron 5ml de Ia disolución de ácido hipúrico directamente a un matraz de vidrio de 50OmI. El matraz de vidrio se situó en el baño de ultrasonidos del generador de aerosol (BONECO, modelo 7131 ). La temperatura inicial fue de 3O ⁰ C pero durante el proceso Ia temperatura del baño de ultrasonidos aumentó hasta los 38 ⁰ C. Se produjo un ciclo continuo de Ia fase aerosol donde tiene lugar una evaporación superficial intensa que dio lugar a Ia cristalización. Después de 12 horas se observaron cristales en el matraz de un tamaño significativo para ser observables mediante un estereomicroscopio Stemi 2100 (ZEISS) provista de una cámara digital Axio Cam MRc (ZEISS) y dos filtros polarizadores lineales fotográficos.

Se consigue Ia cristalización del ácido hipúrico con una cristalización primaria (todos los cristales iguales y sin aglomerados) de una forma mucho más rápida de Ia habitual que requiere varios días por evaporación, e incluso semanas hasta obtener cristales de tamaño milimétrico. Este ácido resulta particularmente interesante como catalizador quiral en reacciones orgánicas.