Hohlfasermembranen

Thema der Erfindung

[0001 ] Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bestimmung einer Permeationseigenschaft von Hohlfasermembranen. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren mit dem aus einer ermittelten Permeationseigenschaft die „Clearance" insbesondere die „diffusive Clearance" von Hohlfasermembranen bestimmt werden kann.

[0002] Darüber hinaus betrifft die Erfindung eine Vorrichtung zur Durchführung eines Verfahrens zur Bestimmung der Permeationseigenschaften von Hohlfasermembranen in einem Hohlfasermembranbündel, sowie deren Verwendung.

[0003] Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Hohlfasermembranbündeln aus Hohlfasermembranen mit vorbestimmten Permeationseigenschaften.

Hintergrund der Erfindung [0004] Hohlfasermembranen finden in der Aufreinigung von Flüssigkeiten weiträumig Verwendung. Insbesondere werden Hohlfasermembranen in der Medizintechnik für Wasseraufbereitung und Blutreinigung insbesondere in der Dialyse von nierenkranken Patienten eingesetzt. Entsprechende Hohlfasermembranen werden in Hohlfasermembranbündeln in Filtermodulen verbaut. Die Herstellung solcher Filtermodule zur Blutreinigung erfolgt mittlerweile im Massenproduktionsmaßstab.

[0005] Der Bau von Hohlfasermembran Filtermodulen und die Herstellung von Hohlfasermembranen für die Dialyse ist im Stand der Technik bekannt (Uhlenbusch- Körwer, Bonnie-Schorn, Grassmann, Vienken, „Understanding Membranes and Dialysers" Publisher: Pabst Science Publishers, 2004).

[0006] Die für die Blutreinigung verwendeten Hohlfasermembranen bestehen häufig aus Polysulfon (PSU) und Polyvinylpyrrolidon (PVP) und werden in der Regel einem sogenannten dry-wet Spinnverfahren hergestellt. In solchen Verfahren wird eine Spinnlösung, die die Polymere PSU und PVP und ein Lösungsmittel enthält, durch eine Ringspaltdüse zu einem hohlen Spinnfaden extrudiert. Der Spinnfaden wird zunächst senkrecht durch einen Luftraum, den sogenannten Fällspalt geführt. In das Lumen des Spinnfadens wird mit der Extrusion zum Spinnfaden gleichzeitig ein Koagulationsmedium extrudiert, das einen Koagulationsprozess in der Spinnmasse des Spinnfadens beginnt. Bei der Koagulation kommt es zu einer Phaseninversion, so dass sich innerhalb des Spinnfaden sogenannte Sol und Gel Phasen bilden. Der Spinnfaden wird nach Durchlaufen des Fällspalts in ein Fällbad eingeleitet, in dem der Faden vollständig zur Fällung gebracht wird und sich die feste Hohlfasermembranstruktur ausbildet. Anschließend durchläuft die erhaltene Hohlfasermembran mehrere Spülbäder und Trocknungszonen. Je nach voreingestellten Spinnbedingungen erhält man Hohlfasermembranen mit unterschiedlicher Porenstruktur. Der Begriff „PSU" wird im Rahmen dieser Anmeldung als generischer Begriff für alle Polymere verstanden, die Sulfongruppen enthalten wie beispielsweise auch Polyethersulfon und Polyphenylsulfon und Copolymere umfassend diese Polymere.

[0007] Im Allgemeinen wird in einer Produktionsanlage eine Vielzahl von Hohlfasermembranen gleichzeitig und parallel extrudiert, so dass die nach Durchlaufen der Produktionsanlage erhaltenen Hohlfasermembranfasern als Fadenschar oder Faserbündel zusammengefasst werden können und von einer Haspel aufgenommen werden.

[0008] Der Herstellprozess von Hohlfasermembranen ist ein kontinuierlicher Prozess, der in den Produktionsstätten im Dreischicht Betrieb betrieben wird. Es ist daher fortlaufend notwendig die Qualität der hergestellten Fasern zu überwachen, um größere Fehlproduktionen zu vermeiden. Daher wird laufend geprüft, ob die Eigenschaften der hergestellten Hohlfasermembran im spezifizierten Bereich liegen und der Produktionsprozess nach den voreingestellten Bedingungen abläuft.

[0009] Je nach Prozessbedingungen können unterschiedliche Hohlfasermembranen mit unterschiedlichen Permeationseigenschaften, beispielsweise sogenannte„high flux" oder „low flux" Hohlfasermembranen erhalten werden. Entsprechende Hohlfasermembranen unterscheiden sich durch ihr Trennverhalten und eignen sich dadurch, z.B. in der Dialyse von nierenkranken Patienten, für unterschiedliche therapeutische Verfahren. Zur Ermittlung der Permeationseigenschaften von Hohlfasermembranen war es bislang notwendig, aus den hergestellten Hohlfasermembranbündeln Filtermodule zu bauen, an denen dann erst die Trenneigenschaften der Membran gemäß eines Testverfahrens, z.B. nach DIN/ EN/ ISO 8637:2014, festgestellt werden konnten.

[0010] Für den Bau von Filtermodulen müssen die Hohlfasermembranbündel in ein Filtergehäuse eingeformt werden und endseitig vergossen werden. Der Verguss des Hohlfasermembranbündels an den Faserenden erfolgt mit Hilfe von aushärtbaren Harzmassen, insbesondere mit Polyurethan. Das Vergießen selbst und die Aushärtung sind zeitaufwendige Verfahrensschritte. Der Bau von Filtermodulen und die folgenden Analysen an den Filtern in den Produktionslaboren können bis zu mehrere Stunden in Anspruch nehmen. Während dieser Zeit läuft die Produktion der Hohlfasermembranen weiter. Im Zweifelsfall kann es vorkommen, dass die Analysenergebnisse nach einigen Stunden ergeben, dass die Spezifikationen der hergestellten Hohlfasermembran nicht mehr eingehalten werden, so dass das Produktionsergebnis mehrerer Stunden verworfen werden muss.

[001 1 ] Ergeben die Analyseergebnisse dagegen, dass die hergestellten Hohlfasermembranen die Spezifikationen erfüllen, so kann das entsprechende Produktionsergebnis an Hohlfasermembranen weiter zu entsprechenden Filtermodulen verarbeitet werden.

[0012] Wie vorab erwähnt, werden derartige Hohlfasermembran- Filtermodule für die Blutreinigung von nierenkranken Patienten verwendet. Die Blutreinigung nierenkranker Patienten basiert auf dem Prinzip des transmembranen Stoffaustausches. Dabei wird Blut im entlang dem inneren Hohlraum der Hohlfasermembranen, auch Lumen genannt, geführt, während an der Außenseite eine entsprechende Dialysierflüssigkeit geströmt wird. Die Strömungsrichtung der Flüssigkeiten ist dabei entgegengesetzt, so dass eine Filtration im Gegenstromprinzip einsetzt.

[0013] Gemäß den Filtrationsbedingungen in der Blutbehandlung von nierenkranken Patienten werden aus dem Blut unerwünschte Metaboliten wie z.B. Harnstoff, Kreatinin, ß2-Mikroglobulin, lnterleukin-6, Phosphat entfernt, indem diese durch die Membranwand hindurch permeieren und von der Dialysierflüssigkeit aufgenommen werden. Ebenso können auch gelöste Bestandteile der Dialysierflüssigkeit durch die Membranwand hindurch auf die Blutseite permeieren. Die Dialysierflüssigkeit wird als wässrige physiologische Lösung bereitgestellt, die Elektrolyte (z.B. Na ⁺ , K ⁺ , Mg ²⁺ , Ca ²⁺ , CI ^" ), Glukose und einem Puffer (z.B. NaHC0 ₃ ) enthalten. [0014] Grundsätzlich kann der transmembrane Stoffaustausch in dem geschilderten Prinzip der Blutreinigung auf zwei Arten erfolgen, konvektiv und diffusiv.

[0015] Beim konvektiven Stofftransport permeiert Flüssigkeit und darin befindliche Substanzen gemäß eines transmembranen Druckgradienten durch die Membran. Beim diffusiven Stofftransport erfolgt die Permeation von Substanzen durch die Membran aufgrund der molekularen Eigenbewegung der gelösten Substanzen und einem Konzentrationsgefälle, das über die Membranwand hinweg besteht.

[0016] Je nach Art der Hohlfasermembran, bzw. der Porengröße der Hohlfasermembran und der eingestellten Strömungsrate von Blut und Dialysat kann der Filtrationsprozess nach der einen oder anderen Art erfolgen. Werden z.B. für die Blutbehandlung in einem Hämofiltrations- oder Hämodiafiltrationsverfahren Hohlfasermembranen mit relativ großen Poren verwendet und/ oder werden hohe Strömungsraten der beiden Flüssigkeitsströme, Blut und Dialysat, voreingestellt, so erfolgt ein Teil der Filtration konvektiv.

[0017] Erfolgt die Blutbehandlung dagegen im Rahmen einer einfachen Dialyse, so werden Membranen mit kleineren Poren verwendet und der Strofftransport erfolgt diffusiv. Unter diesen Bedingungen permeieren vor allem niedermolekulare Substanzen, wie zum Beispiel Harnstoff, Elektrolyte, Kreatinin und Phosphat.

[0018] Die Abtrennung von schädlichen Plasmaproteinen im Blut von nierenkranken Patienten, kann dagegen nur in therapeutischen Verfahren erreicht werden, in denen ein konvektiver Stofftransport ermöglicht wird. Solche Plasmaproteine liegen im sogenannten Mittelmolekularbereich. Bekannte Proteine im Mittelmolekularbereich sind ß-2 Mikroglobulin und lnterleukin-6. [0019] Die Abtrennleistung, mit der schädliche Metaboliten bei der Blutreinigung durch Hohlfasermembranen entfernt werden, wird als Clearance bezeichnet. Methoden zur Bestimmung der Clearance von Hohlfasermembranen sind im Stand der Technik bekannt. So wird etwa in der Norm DIN/ EN/ ISO 8637:2014 ein standardisiertes Verfahren zur Ermittlung der Clearance beschrieben.

[0020] In der Produktion von Hohlfasermembranen ist die Spezifikation, insbesondere die Spezifikation zur Clearance, weiter insbesondere die Spezifikation der diffusiven Clearance einer Hohlfasermembran wichtig, um den Produktionsprozess überwachen zu können.

[0021 ] Aus dem Stand der Technik ist das in der WO 2013/03461 1 beschriebene Verfahren zur Bestimmung einer Permeationseigenschaft von Hohlfasermembranen bekannt. Auf S. 18 der WO 2013/03461 1 A1 wird ein Verfahren zur Bestimmung der hydraulischen Permeabilität an einem Hohlfasermembranbündel beschrieben.

Aufgabe der Erfindung

[0022] Es hat sich gezeigt, dass bisherige Methoden zur Qualitätsüberwachung in der Produktion von Hohlfasermembranen verbesserungswürdig sind. Es war daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung ein vereinfachtes Verfahren zur Bestimmung einer Permeationseigenschaft, insbesondere der Clearance, weiter insbesondere der diffusiven Clearance von Hohlfasermembranen bereitzustellen.

[0023] Ein weiteres Ziel der Erfindung war es, eine Vorrichtung bereitzustellen unter deren Verwendung Hohlfasermembranbündel untersucht werden können und die diffusive Clearance der Hohlfasermembranen bestimmt werden kann.

[0024] Ein weiteres Ziel der Erfindung war es zudem ein Herstellverfahren von Hohlfasermembranen bereitzustellen, dass es ermöglicht, Hohlfasermembranen innerhalb eines Produktionsverfahrens so herzustellen, dass vor der Herstellung für die herzustellenden Hohlfasermembranen festgelegte Wertebereich mindestens einer Permeationseigenschaft, insbesondere der Clearance, weiter insbesondere der diffusiven Clearance, eingehalten werden können.

Definitionen und Zusammenfassung der Erfindung

[0025] In einem ersten Aspekt der Erfindung wurde überraschenderweise gefunden, dass die genannten Probleme zur Bestimmung einer Permeationseigenschaft durch Bereitstellung eines Verfahrens nach Anspruch 1 gelöst werden können. Die Ansprüche 2 bis 12 stellen bevorzugte Ausführungen der Erfindung gemäß dem ersten Aspekt da.

[0026] Weiterhin wurde in einem zweiten Aspekt der Erfindung gefunden, dass die beschriebenen Probleme durch eine Vorrichtung nach Anspruch 13 gelöst werden können.

[0027] In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zu Herstellung von Hohlfasermembran Filtermodulen nach den Ansprüchen 15 bis 17 unter Verwendung eines Verfahrens nach den Ansprüchen 1 bis 12.

[0028] Im Sinne der vorliegenden Erfindung wird unter dem Begriff einer „Permeationseigenschaft" einer Membran die Charakteristik eines transmembranen Stoffübergangs bezeichnet, die mit einer Permeation eines Stoffes durch eine Membranwand im Zusammenhang steht. Eine Permeationseigenschaft einer Membran gibt Auskunft über die Porenstruktur der Membran und wird als Maß verstanden, mit der eine Membran hinsichtlich ihrer porösen Struktur charakterisiert werden kann. Eine durch den transmembranen Stoffübergang beobachtete Permeation wird im Allgemeinen in Relation weiterer Größen betrachtet. Insbesondere wird im Sinne der vorliegenden Erfindung unter dem Begriff auch verstanden, wieviel von einer Substanz pro Zeiteinheit aus einer Flüssigkeit durch Permeation abgetrennt werden kann. Bezogen auf die Ausgangskonzentration der Substanz gibt dieser Permeationswert die„Clearance" an. In diesem Sinne wird die Clearance als eine die Membran beschreibende Permeationseigenschaft verstanden.

[0029] Zur Herstellung von Hohlfasermembran-Filtermodulen werden nach Methoden des Standes der Technik Hohlfasermembranbündel in ein Gehäuse eines Filtermoduls eingeformt und endseitig mit einem Gießharz im Gehäuse vergossen. Der endseitige Zwischenraum zwischen den Fasern wird dabei mit dem Gießharz befüllt, so dass endseitig keine Flüssigkeit den Zwischenraum zwischen den Fasern durchdringen kann. Zunächst sind auch die Lumen der Hohlfasermembranen an den Enden verschlossen. Die Lumen der Hohlfasermembranen werden wieder freigelegt, indem endseitig ein Teil des Vergusses abgetrennt wird. Für die Bestimmung einer Permeationseigenschaft, insbesondere des Ultrafiltrationskoeffizienten kann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren auf einen endseitigen Verguss des Hohlfasermembranbündel und den Bau des Hohlfasermembran-Filtermoduls verzichtet werden. Im Rahmen der Erfindung müssen die Hohlfasermembranen lediglich an einer Seite endseitig verschlossen werden und in ein Gehäuse eingebracht werden, um vermessen zu werden. Das Einbetten der Hohlfasermembranen in einen Harzverguss ist dagegen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren überflüssig.

[0030] Im Sinne der Erfindung wird unter dem Begriff „Einformen" ein Prozess verstanden bei dem ein Hohlfasermembranbündel in ein Gehäuse eingebracht wird. Ein Hohlfasermembranbündel ist deformierbar und kann dabei unter Kompression in das Gehäuse eingebracht werden, so dass das Bündel im Inneren des Gehäuses unter Spannung steht und eine Kraft auf die Innenfläche der Gehäuse ausübt. Entsprechend kann unter dem Begriff„Einbringen" damit auch ein Prozess verstanden werden, bei dem ein komprimiertes Hohlfasermembranbündel so in ein Gehäuse eingebracht wird, dass das Hohlfasermembranbündel entsprechend seiner Spannung bestrebt ist sich auszudehnen und dabei den inneren Raum des Gehäuses vollständig mit Hohlfasermembranen auszufüllen. Im Sinne der vorliegenden Anmeldung wird das Einbringen eines Hohlfasermembranbündels in ein Gehäuse unter Kompressionsspannung des Hohlfasermembranbündels, so dass die Hohlfasermembranen den Raum des Gehäuses weitgehend ausfüllen auch als ein „Einformen" des Hohlfasermembranbündels in das Gehäuse bezeichnet. [0031] Der Zusammenschluss einer Vielzahl der Hohlfasermembranen zu einem Hohlfasermembranbündel ergibt eine Packung von Hohlfasermembranen, in der die Hohlfasermembranen in einer durch die Packung vorgegebenen Dichte aneinander anliegen. Hohlfasermembranbündel bilden in einer derartigen Packung als Hohlfasermembranbündel eine Widerstandskraft aus. Dies bedeutet, dass ein Hohlfasermembranbündel, komprimierbar ist und bei Kompression eine Rückstellkraft aufbaut. Komprimierte Hohlfasermembranbündel sind bestrebt in einen entspannten Zustand zurückzukehren. Die Rückstellkraft steht insbesondere auch mit einer Wellenprägung der Hohlfasermembranen im Zusammenhang, die in der Herstellung von Hohlfasermembranen angewendet wird. Entsprechende Verfahren zur Herstellung von Hohlfasermembranen und Hohlfasermembranbündel sind aus dem Stand der Technik beispielsweise aus DE 100 07 327 A1 bekannt.

[0032] Im Sinne der vorliegenden Anmeldung ist unter dem Begriff „Prüfflüssigkeit" eine Flüssigkeit zu verstehen, mit der eine Membran hinsichtlich einer Permeationseigenschaft untersucht werden kann. Solche Prüfflüssigkeiten können z.B. wässrige Lösungen oder reines Wasser sein, insbesondere aber auch Blutplasma oder Blut. Die Prüfflüssigkeit zeichnet sich dadurch aus, dass sie membrangängig ist, oder dass wenigstens ein Teil der Prüfflüssigkeit membrangängig ist. Unter dem Begriff „membrangängig" ist im Sinne der vorliegenden Anmeldung zu verstehen, dass die Prüfflüssigkeit, bzw. ein Teil der Prüfflüssigkeit vom Lumen der Hohlfasermembran durch die Membranwand hindurch in die äußere Umgebung der Hohlfasermembran permeieren kann. [0033] Im Sinne der Anmeldung wird unter dem Begriff „Prüfsubstanz" eine Substanz verstanden, die ein Bestandteil einer Prüfflüssigkeit ist. Insbesondere können Prüfsubstanzen gelöste Bestandteile einer Prüfflüssigkeit darstellen, z.B. Salze oder wasserlösliche Verbindungen.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

[0034] Überraschenderweise wurde gemäß eines ersten Aspekts der Erfindung gefunden, dass sich die vorab genannte Aufgabe durch ein neues Verfahren zur Bestimmung einer Permeationseigenschaft von Hohlfasermembranen erreichen lässt.

[0035] Das erfindungsgemäße Verfahren zur Bestimmung wenigstens einer Permeationseigenschaft, insbesondere der Clearance von Hohlfasermembranen, weist die folgenden Schritte auf:

(a) Bereitstellen eines Hohlfasermembranbündels, aufweisend eine Vielzahl von

Hohlfasermembranen mit einem ersten Ende und einem zweiten Ende, wobei die Lumen der Hohlfasermembranen an dem ersten Ende des

Hohlfasermembranbündels endseitig offen, insbesondere flüssigkeitsdurchlässig und an dem zweiten Ende des Hohlfasermembranbündels endseitig

verschlossen, insbesondere flüssigkeitsdicht ausgestaltet sind

(b) Bereitstellen eines Gehäuses zur Aufnahme des Hohlfasermembranbündels

aufweisend ein erstes Ende und ein zweites Ende, wobei das erste Ende mindestens einen Flüssigkeitseinlass aufweist (c) Einbringen des Hohlfaserbündels in das Gehäuse wobei das erste Ende des

Hohlfaserbündels mit dem endseitig offenen Lumen der Hohlfasermembranen zu dem zumindest einen Flüssigkeitseinlass am ersten Ende des Gehäuses ausgerichtet ist

(d) Bestimmen einer Permeationseigenschaft der Hohlfasermembranen [0036] Es hat sich gezeigt, dass es mit Hilfe der angegebenen Verfahrensschritte möglich ist, Permeationseigenschaften von Hohlfasermembranen zu bestimmen, ohne dass zuvor Hohlfasermembran- Filtermodule aus den Hohlfasermembranbündeln hergestellt werden müssen. Es entfällt so der Aufwand, der für die Herstellung der Prüffiltermodule bereitzustellen ist. Die Bestimmung der Permeationseigenschaft der Hohlfasermembran wird durchgeführt, ohne vorher einen Verguss des Hohlfasermembranbündels durchzuführen.

[0037] In einer Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Verfahren die folgenden Schritten:

Bereitstellen eines Hohlfasermembranbündels, aufweisend eine Vielzahl von Hohlfasermembranen mit einem ersten Ende und einem zweiten Ende, wobei die Öffnungen der Lumen der Hohlfasermembranen an dem ersten Ende des Hohlfasermembranbündels endseitig offen, insbesondere flüssigkeitsdicht, und an dem zweiten Ende des Hohlfasermembranbündels endseitig verschlossen, insbesondere flüssigkeitsdicht, sind,

Bereitstellen eines Gehäuses zur Aufnahme des Hohlfasermembranbündels, aufweisend ein erstes Ende und ein zweites Ende, wobei das erste Ende des Gehäuses mindestens einen Flüssigkeitseinlass und das zweite Ende des Gehäuses mindestens einen Flüssigkeitsauslass aufweist,

(c) Einbringen des Hohlfasermembranbündels in das Gehäuse, wobei das erste Ende des Hohlfasermembranbündels mit den endseitig offenen Lumen der

Hohlfasermembranen zum zumindest einen Flüssigkeitseinlass ausgerichtet ist und das zweite Ende des Hohlfasermembranbündels mit den endseitig verschlossenen Lumen der Hohlfasermembranen zum zumindest einen Flüssigkeitsauslass gerichtet ist,

(d) Bereitstellen einer ersten Prüfflüssigkeit und einer zweiten Prüfflüssigkeit, wobei zumindest die erste Prüfflüssigkeit oder die zweite Prüfflüssigkeit zumindest eine Prüfsubstanz aufweist und die zweite Prüfflüssigkeit von der ersten Prüfflüssigkeit verschieden ist, insbesondere zumindest in der Konzentration der zumindest einen Prüfsubstanz von der ersten Prüfflüssigkeit verschieden ist, (e) Befüllen des Gehäuses und/ oder des Hohlfasermembranbündels durch

Zuleiten der ersten Prüfflüssigkeit durch den zumindest einen Flüssigkeitseinlass am ersten Ende des Gehäuses in das Innere des Gehäuses und/ oder des Hohlfasermembranbündels, (f) Zuströmen einer zweiten Prüfflüssigkeit durch wenigstens einen

Flüssigkeitseinlass am ersten Ende des Gehäuses in des Innere des Gehäuses und/ oder des Hohlfasermembranbündels, beziehungsweise der Hohlfasermembranen, (g) Messen der Konzentration der wenigstens einen Prüfsubstanz, an wenigstens einem Flüssigkeitsauslass des Gehäuses, während die zweite Prüfflüssigkeit durch wenigstens einen Flüssigkeitseinlass in das Gehäuse und oder des Hohlfasermembranbündels strömt. [0038] Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, dass die Clearance, insbesondere die diffusive Clearance, der Hohlfasermembranen schnell und zuverlässig bestimmt werden kann. Dies hat insbesondere in Prozessen zur Herstellung von Hohlfasermembranen den Vorteil den Herstellprozess anhand der erhaltenen Clearance Werte zeitnah steuern zu können. Dadurch können größere Fehlproduktionen vermieden werden.

[0039] In einer weiteren Ausführungsform besteht das erfindungsgemäße Verfahren aus den folgenden Schritten: (a) Bereitstellen eines Hohlfasermembranbündels, aufweisend eine Vielzahl von

Hohlfasermembranen mit einem ersten Ende und einem zweiten Ende, wobei die Öffnungen der Lumen der Hohlfasermembranen an dem ersten Ende des Hohlfasermembranbündels endseitig offen, insbesondere flüssigkeitsdurchlässig, und an dem zweiten Ende des Hohlfasermembranbündels endseitig verschlossen, insbesondere flüssigkeitsdicht, sind

(b) Bereitstellen eines Gehäuses zur Aufnahme des Hohlfasermembranbündels, aufweisend ein erstes Ende und ein zweites Ende, wobei das erste Ende des Gehäuses mindestens einen Flüssigkeitseinlass und das zweite Ende des Gehäuses mindestens einen Flüssigkeitsauslass aufweist,

(c) Einbringen des Hohlfasermembranbündels in das Gehäuse, wobei das erste Ende des Hohlfasermembranbündels mit den endseitig offenen Lumen der Hohlfasermembranen zum zumindest einen Flüssigkeitseinlass ausgerichtet ist und das zweite Ende des Hohlfasermembranbündels mit den endseitig verschlossenen Lumen der Hohlfasermembranen zum zumindest einen Flüssigkeitsauslass gerichtet ist,

(d) Bereitstellen einer ersten Prüfflüssigkeit und einer zweiten Prüfflüssigkeit, wobei zumindest die erste Prüfflüssigkeit oder die zweite Prüfflüssigkeit eine Prüfsubstanz aufweist und die zweite Prüfflüssigkeit von der ersten Prüfflüssigkeit verschieden ist, insbesondere zumindest in der Konzentration der zumindest einen Prüfsubstanz von der ersten Prüfflüssigkeit verschieden ist,

(e) Befüllen des Gehäuses und/ oder des Hohlfasermembranbündels durch Zuleiten der ersten Prüfflüssigkeit durch den zumindest einen Flüssigkeitseinlass am ersten Ende des Gehäuses in das Innere des Gehäuses und/ oder des Hohlfasermembranbündels, beziehungsweise der Hohlfasermembranen,

(f) Zuströmen einer zweiten Prüfflüssigkeit durch wenigstens einen Flüssigkeitseinlass am ersten Ende des Gehäuses in des Innere des Gehäuses und/ oder des Hohlfasermembranbündels, (g) Messen der Konzentration der wenigstens einen Prüfsubstanz, an wenigstens einem Flüssigkeitsauslass des Gehäuses, während die zweite Prüfflüssigkeit durch wenigstens einen Flüssigkeitseinlass in das Gehäuse und oder des Hohlfasermembranbündels strömt.

[0040] In einem ersten Schritt der erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Hohlfasermembranbündels bereitgestellt, aufweisend eine Vielzahl von Hohlfasermembranen mit einem ersten Ende und einem zweiten Ende, wobei die Öffnungen der Lumen der Hohlfasermembranen an dem ersten Ende des Hohlfasermembranbündels endseitig offen, insbesondere flüssigkeitsdurchlässig, und an dem zweiten Ende des Hohlfasermembranbündels endseitig verschlossen, insbesondere flüssigkeitsdicht ausgestaltet sind.

[0041 ] Unter dem Begriff „Hohlfasermembranbündef' ist im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein Bündel aus einer Vielzahl von Hohlfasermembranen zu verstehen. Eine „Hohlfasermembran" weist eine kapillarartige Struktur auf. Insbesondere ist die Hohlfasermembran eine Membran in Form von hohlen Fäden, die aus einem porösen Material bestehen und einen im Wesentlichen kreisförmigen Durchmesser aufweist. Die Wandstärken von solchen Hohlfasermembranen, die für die Dialyse vorgesehen sind können, je nach Membranmaterial 10 bis 100 μηι betragen. Gängige Lumendurchmesser derartiger Hohlfasermembranen liegen zwischen 150μηι bis 250μηι, insbesondere zwischen 180μηι und 220μηι, die Faserlänge liegt im Bereich von 150μηι bis 300 mm, insbesondere zwischen 250mm und 300mm. Der Hohlraum von Hohlfasermembranen kann dabei von Flüssigkeiten durchspült werden. Insbesondere ist vorgesehen an Hohlfasermembranen Stofftrennung vorzunehmen, die durch Ausnutzung einer Permeation von Stoffen durch einen transmembranen Stoffübergang von der Außenseite zum inneren Hohlraum, oder vom inneren Hohlraum zur Außenseite der Hohlfasermembran erfolgen. Derartige Hohlfasermembranen finden typischerweise in der therapeutischen Blutbehandlung Anwendung

[0042] Das Material der Hohlfasermembranen kann ausgewählt werden aus Polymeren, vorzugsweise aus Polysulfon, Polyethersufon, Polyvinylpyrollidon, Polypropylen, Polyacrylnitril, Polyamid, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenether, Zellulose, Zelluloseregenerat, Celluloseacetat oder Mischungen davon. Besonders bevorzugt sind Hohlfasermembranen, die ein hydrophobes Polymermaterial, wie z.B. Polysulfon oder Polyethersulfon und ein hydrophiles Polymermaterial, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon aufweisen, insbesondere daraus bestehen. Die Hohlfasermembran weist eine Vielzahl von Poren auf, welche dazu dienen einen Stoffaustausch zwischen dem Inneren der Hohlfasermembran und der die Hohlfasermembran umgebenden Umgebung zu ermöglichen. Das hohle Innere der Hohlfasermembran wird „Lumen" genannt. Das Hohlfasermembranbündel, welches im Sinne der vorliegenden Erfindung Anwendung findet ist nicht vergossen, d.h. die Enden des , Hohlfasermembranbündels sind nicht in eine Kunststoffmatrix eingebettet.

[0043] Im Sinne der vorliegenden Anmeldung ist unter dem Begriff „Lumen" ein zusammenhängender Hohlraum, der sich im Inneren von Hohlfasermembran der Länge nach erstreckt zu verstehen. Das Lumen von Hohlfasermembranen ist umgeben von der porösen Membranwand, so dass Flüssigkeiten, die durch das Innere des Lumens geführt werden, entlang der Hohlfasermembran mit der Membranwand in Stoffaustauschkontakt stehen und ein transmembraner Stoffübergang beobachtet werden kann. Die Öffnungen der Lumen an den Faserenden bilden dabei Zugänge um Fluide, insbesondere Flüssigkeiten durch das Faserinnere strömen zu lassen. Die Lumen können z.B. durch Wärmeeinwirkung endseitig verschlossen werden, insbesondere können die Lumen so verschlossen werden, dass ein jeweiliges Ende der Hohlfasermembran fluid-, insbesondere flüssigkeitsdicht ist.

[0044] Beim Zusammenschluss mehrerer Hohlfasermembranen zu einem Hohlfasermembranbündel entstehen zwischen den einzelnen Hohlfasermembranen Zwischenräume, durch die ebenfalls Flüssigkeiten und/oder Gase geleitet werden können. Ein Hohlfasermembranbündel weist vorzugsweise mindestens 50 bis 20000 Hohlfasermembranen auf. Typische Durchmesser von Hohlfasermembranbündel liegen im Bereich von 15 mm bis 50 mm. Das Hohlfasermembranbündel welches im erfindungsgemäßen Verfahren Anwendung findet, ist nicht vergossen, d.h. die Enden des Hohlfasermembranbündels sind nicht in einem Gießharz vergossen. [0045] Das Hohlfasermembranbündel weist ein erstes Ende und ein zweites Ende auf, wobei das erste Ende vom zweiten Ende verschieden ist. Das erste Ende des Hohlfasermembranbündels weist offene Hohlfasermembranen auf. Insbesondere sind die Öffnungen der Lumen der Hohlfasermembranen an dem ersten Ende des Hohlfasermembranbündels endseitig offen. Dadurch können Flüssigkeiten und/oder Gas aus dem Lumen in die Umgebung austreten oder aus der Umgebung in das Lumen eintreten.

[0046] Bei der Bestimmung einer Permeationseigenschaft gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren geht man von einem Hohlfasermembranbündel aus, das aus einer Vielzahl von Hohlfasermembranen besteht, deren Permeationseigenschaften, insbesondere die Clearance ermittelt werden sollen. Hohlfasermembranbündel werden aus den Produktionsverfahren des Standes der Technik erhalten und für die Produktion von Hohlfasermembran-Filtermodulen weiterverwendet. In einem ersten Schritt des Verfahrens werden die Öffnungen der Lumen der Hohlfasermembranen in dem Hohlfasermembranbündel an einem Ende verschlossen. Methoden zum Verschließen der Hohlfasermembranen an einem Ende des Hohlfasermembranbündels sind im Stand der Technik bekannt. Die Hohlfasern können durch Wärmeeinwirkung, z.B. über Wärmestrahlung oder Wärmekontakt, durch Verfüllung mit Wachsen oder Kunststoffen, oder über Laserstrahlung verschlossen werden. Vorliegend ist ein Wärmekontaktverfahren an einer Aluminiumfolie bevorzugt. In diesem Zusammenhang bedeutet verschlossen, dass die Faserenden flüssigkeitsdicht sind, so dass keine Flüssigkeit in das Lumen der Faser über das Faserende eintreten, oder austreten kann. [0047] Anschließend wird das Hohlfasermembranbündel mit den an dem zweiten Ende endseitig verschlossenen Hohlfasermembranen und an dem ersten Ende endseitig offenen Hohlfasermembranen in ein längliches, vorzugsweise vertikal aufgestelltes Gehäuse eingeformt. Unter dem Begriff „Gehäuse" ist im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein Hohlkörper, der für die Aufnahme einer Vielzahl von Hohlfasermembranen vorgesehen ist, zu verstehen. Wird ein Hohlfasermembranbündel bestehend aus einer Vielzahl von Hohlfasermembranen in ein Gehäuse eingebracht so verbleibt ein Raum im Gehäuse, zwischen den Hohlfasermembranen und zwischen Gehäuseinnenwand und Außenseite der Hohlfasermembranen, der von Flüssigkeiten durchströmt werden kann. Geeignete Gehäuse können eine längliche Ausdehnung aufweisen, so dass eine Erstreckungsachse eines Gehäuses länger ist als eine zweite und dritte Erstreckungsachse und damit als Längsachse des Gehäuses bezeichnet werden kann. Entsprechend der Längsausdehnung eines vorgesehenen Gehäuses kann dieses in bevorzugten Ausrichtungen, vertikal und horizontal verwendet werden.

[0048] In einer bevorzugten Form ist ein entsprechendes Gehäuse zylindrisch, z.B. als Hülse ausgestaltet. Entsprechende hülsenförmige Gehäuse können an wenigsten einem der Enden offen sein, so dass ein Hohlfasermembranbündel in die Hülse eingebracht werden kann. Anschließend kann das Gehäuse mit entsprechenden Endkappen oder Anschlussstücken verschlossen oder kombiniert werden. Entsprechende Hülsen, die als Gehäuse für Hohlfasermembranbündel dienen sind aus dem Bau von Dialysatoren im Stand der Technik bekannt. Entsprechende Gehäuse bestehen vorzugsweise aus einem biegesteifen Kunststoffmaterial, wie z.B. Polykarbonat, Polypropylen oder Polyoxymethylen oder aus Metallen, wie z.B. Edelstahl oder Aluminium.

[0049] Die Packungsdichte des in das Gehäuse eingeformten Hohlfasermembranbündels beträgt vorzugsweise 20 bis 80%, bevorzugt 50 bis weniger als 65%. Das längliche Gehäuse weißt ein erstes Ende und ein zweites Ende auf, wobei das Gehäuse am ersten Ende weiter einen Flüssigkeitseinlass aufweist und am zweiten Ende einen Flüssigkeitsauslass. Die Anordnung des Hohlfasermembranbündels in dem Gehäuse ist dabei so, dass die endseitig offenen Hohlfasermembranen zum Flüssigkeitseinlass ausgerichtet sind, und die endseitig verschlossenen Hohlfasermembranen zum Flüssigkeitsauslass ausgerichtet sind.

[0050] In einem weiteren Schritt werden eine erste und eine zweite Prüfflüssigkeit bereitgestellt, wobei mindestens die erste Prüfflüssigkeit eine Prüfsubstanz enthält. Das Gehäuse wird mit der ersten Prüfflüssigkeit befüllt. Die Befüllung erfolgt so, dass vorhandene Luft aus den Poren der Hohlfasermembran, dem Raum zwischen den Hohlfasermembranen und dem Lumen der Hohlfasermembran verdrängt wird und aus dem Gehäuse ausgespült wird. Das Hohlfasermembranbündel wird dabei während der Befüllung von der ersten Prüfflüssigkeit vollständig überspült, so dass das Hohlfasermembranbündel vollständig von der ersten Prüfflüssigkeit umgeben ist. [0051 ] In Folge des Befüllens des Gehäuses, ist vorgesehen einen Überschuss der ersten Prüfflüssigkeit am Flüssigkeitsauslass des Gehäuses überströmen zu lassen. Vorzugsweise wird die Volumenrate der zuströmenden Prüfflüssigkeit so eingestellt, dass das Volumen des Gehäuses mit dem darin befindlichen Hohlfasermembranbündel zwischen 30 Sekunden und 5 Minuten einmal ausgetauscht wird. Insbesondere ist vorgesehen, die Prüfflüssigkeit mit einer Volumenrate von 20 bis 150 ml/min zuströmen zu lassen. [0052] Anschließend wird der Zustrom der ersten Prüfflüssigkeit gestoppt und eine zweite Prüfflüssigkeit zugeströmt. Die zweite Prüfflüssigkeit ist von der ersten Prüfflüssigkeit in wenigstens in der Konzentration der Prüfsubstanz von der ersten Prüfflüssigkeit verschieden ist. Vorzugsweise besteht die zweite Prüfflüssigkeit aus destilliertem Wasser. Während des Zustroms der zweiten Prüfflüssigkeit wird am Flüssigkeitsauslass des Gehäuses die Konzentration der Prüfsubstanz durch geeignete Messmittel gemessen. Bei den Messmitteln kann es sich um Detektoren handeln, die bezüglich der Prüfsubstanz ein konzentrationsabhängiges Signal liefern. Solche Detektoren können z.B. Leitfähigkeitsdetektoren, oder photometrische Detektoren sein. Weitere Detektoren sind im Stand der Technik hinlänglich bekannt.

[0053] Da die zweite Prüfflüssigkeit die Prüfsubstanz nicht, oder in einer anderen Konzentration enthält, wird in der ausströmenden Flüssigkeit am Flüssigkeitsauslass des Gehäuses eine Konzentration der Prüfsubstanz gemessen, die in der Regel von der Konzentration der Prüfsubstanz in der ersten Prüfflüssigkeit verschieden ist. Bevorzugt ist die Konzentration der Prüfsubstanz in der zweiten Prüfflüssigkeit in einer geringeren Konzentration als in der ersten Prüfflüssigkeit vorhanden, oder gar nicht vorhanden, so dass die beobachtbare Konzentration am Flüssigkeitsauslass des Gehäuses eine geringere Konzentration mit zunehmender Zuströmzeit der zweiten Flüssigkeit Zeit anzeigt.

[0054] Im letzteren Fall entsteht eine beobachtbare abnehmende Konzentration der Prüfsubstanz am Flüssigkeitsauslass, weil zum einen das Zwischenraumvolumen der Hohlfasermembranen durch die Zuströmende weitere Flüssigkeit von der Prüfflüssigkeit freigespült wird. Damit entsteht ein Konzentrationsgefälle der Prüfsubstanz zwischen dem Holfaserzwischenraum auf der einen Seite und dem Porenraum und der Lumenseite der Hohlfasermembranen auf der anderen Seite. Im weiteren Verlauf permeiert die Prüfsubstanz entsprechend dem Konzentrationsgefälle durch die Membranwand hindurch, um das Konzentrationsgefälle auszugleichen und wird von dem Strom der zweiten Prüfflüssigkeit zum Flüssigkeitsauslass gespült.

[0055] Es hat sich gezeigt, dass die durch die Messmittel ermittelte Konzentration, insbesondere der ermittelte Konzentrationsverlauf der Prüfsubstanz am Flüssigkeitsauslass, charakteristisch für das Permeationsverhalten der untersuchten Hohlfasermembran im Hohlfasermembranbündel ist. Daher können z.B. durch die Veränderung der Permeationseigenschaften von Hohlfasermembranen während eines Produktionsprozess der Hohlfasermembranen, Rückschlüsse auf die Qualität des Produktionsprozesses beziehungsweise der erhaltenen Hohlfasermembranen gemacht werden.

[0056] Für das erfindungsgemäße Verfahren ist es nicht, wie bisher üblich, notwendig, aus den Hohlfasermembranbündeln der Hohlfasermembranproduktion einzelne Prüffiltermodule anzufertigen um das Permeationsverhalten der Membran zu bestimmen. Es entfällt so der Aufwand der für die Herstellung der Prüffiltermodule bereitzustellen ist. Erfindungsgemäß muss das zu untersuchende Hohlfasermembranbündel lediglich einseitig verschlossen werden und es entfallen alle weiteren Schritte zur Herstellung eines gebrauchsfertigen Prüffiltermoduls.

[0057] In diesem Zusammenhang wird unter Prüffiltermodul ein Filtermodul verstanden, dass dem Aufbau von Dialysatoren gleicht, aber ausschließlich für die Bestimmung der Permeationseigenschaften der hergestellten Hohlfasermembranbündel verwendet wird und anschließend entsorgt wird. Zur Herstellung der Prüffiltermodule müssen die üblichen Herstellschritte des Filterbaus durchlaufen werden. Das heißt, die Hohlfasermembranbündel werden in das Gehäuse der Prüffiltermodule eingeformt und werden endseitig mit einem Gießharz in dem Gehäuse vergossen, was nachteilig ist. [0058] Weiterhin ist ein Effekt der Erfindung gemäß des ersten Aspekts darin zu sehen, dass die Hohlfasermembranen innerhalb kurzer Zeit, d.h. innerhalb weniger Minuten nach ihrer Herstellung hinsichtlich einer ihrer Permeationseigenschaft untersucht werden können. Untersuchungen nach bisherigen Methoden, die den Bau kompletter Prüffiltermodule verlangen, nehmen wenigstens eine Zeitdauer von 3 Stunden in Anspruch. Während dieses Zeitraums kann es bereits zu einer großen Ausschussproduktion kommen, die sich mit dem erfindungsgemäßen Verfahren vermeiden lassen. [0059] Gemäß einer Ausführung des ersten Aspekts der Erfindung wurde gefunden, dass sich durch geeignete Auswertung der erhaltenen Messergebnisse die Clearance, insbesondere die diffusive Clearance anhand einer Prüfsubstanz bestimmen lässt. Die Clearance, insbesondere die diffusive Clearance wird als eine charakteristische Permeationseigenschaft einer Hohlfasermembran angesehen. In der Produktion von Hohlfasermembranen dient die ermittelte Clearance und die ermittelte diffusive Clearance damit auch als Maß dafür, ob der Produktionsprozess nach vorgegebenen Prozessparametern abläuft, oder ob der Produktionsprozess gegebenenfalls unbemerkt von der Vorgabe der Prozessparameter abweicht. [0060] Zur Bestimmung der Clearance, insbesondere der diffusiven Clearance, wird, wie vorab beschrieben, mehrfach oder kontinuierlich die Konzentration der Prüfsubstanz an wenigstens einem Flüssigkeitsauslass des Gehäuses während des Zuströmens der zweiten Prüfflüssigkeit in das Gehäuse, in Abhängigkeit von der Zeit gemessen. Aus den erhaltenen Messwerten oder dem Messwerteverlauf wird ein Konzentrationsverlauf der Prüfsubstanz am Flüssigkeitsauslass aufgenommen. Bevorzugt weist die zweite Prüfflüssigkeit entweder keine Prüfsubstanz auf, oder die Prüfsubstanz ist in der zweiten Prüfflüssigkeit in einer geringeren Konzentration vorhanden, als in der ersten Prüfflüssigkeit, so dass der aufgenommene Konzentrationsverlauf eine abnehmende Konzentration der Prüfsubstanz mit der Zeit darstellt. Überraschend wurde gefunden, dass sich die Clearance, insbesondere die diffusive Clearance durch einen charakteristischen Kurvenparameter des aufgenommenen Konzentrationsverlaufs ermitteln lässt. [0061 ] Zur Ermittlung des charakteristischen Kurvenparameters wird in einem Schritt eine mathematische Funktion an wenigstens einen Abschnitt der Kurve des ermittelten Konzentrationsverlaufs angenähert. Als mathematische Funktionen können z.B. bekannte Fitfunktionen dienen.

[0062] Im einfachsten Fall kann eine Gerade an einen nahezu linearen Abschnitt des ermittelten Konzentrationsverlaufs angepasst werden. Andere geeignete Fit-Funktionen können Exponential - oder Sigmoidalfunktionen darstellen. [0063] In einem weiteren Schritt wird wenigstens ein charakteristischer Parameter der angenäherten mathematischen Funktion bestimmt. Dies kann z.B. die Steigung in einem betrachteten Abschnitt des Konzentrationsverlaufes der mathematischen Funktion sein.

[0064] Weiterhin wurde gemäß einer Ausführung des ersten Aspekts der Erfindung gefunden, dass der ermittelte charakteristische Parameter dazu dienen kann einen zweiten Parameter zu bestimmen, der direkt die Permeationseigenschaft, beziehungsweise die Clearance, insbesondere die diffusive Clearance wiedergibt.

[0065] Dazu wurde anhand von zuvor ermittelten Kalibrierwerten der ermittelte charakteristische Kurvenparameterwert einem bestimmten Wert für die Clearance, insbesondere der diffusiven Clearance zugeordnet. Die zuvor bestimmten Kalibrierwerte können in Form von Tabellen vorliegen und die Clearance, insbesondere die diffusive Clearance, aus dem charakteristischen Parameter der angenäherten mathematischen Funktion bestimmt werden. Die zuvor ermittelten Kalibrierwerte können z.B. dazu dienen eine Kalibrierfunktion, oder eine Kalibrationskurve zu erstellen, so dass eine Zuordnung des einen ersten Parameters der die mathematische Annäherungsfunktion beschreibt mit der Clearance, insbesondere der diffusiven Clearance, möglich wird.

[0066] Die Kalibrationskurve wird vorzugsweise mit Hilfe von Hohlfasermembranen erstellt deren Clearancewert anhand bekannter Methoden bestimmt wurde. Die Clearance kann z.B. an Prüffiltermodulen, die vergossene Hohlfasermembranbündel der zu untersuchenden Hohlfasermembran enthalten, nach der in der DIN/ EN/ ISO Norm 8637:2014 genannten Methode bestimmt werden. Anschließend werden identische Hohlfasermembranbündel entsprechend des erfindungsgemäßen Verfahrens vermessen. Aus dem ermittelten Konzentrationsverlauf der Prüfsubstanz, wird z.B. ein charakteristischer Steigungswert ermittelt, der mit dem bereits bekannten Clearance Wert, der Prüffiltermodule korreliert wird. Mehrerer solcher Auswertungen und Korrelationen werden an Hohlfaserbündeln mit unterschiedlicher Porenbeschaffenheit der Hohlfasermembranen durchgeführt. Aus mehreren dieser Korrelationen wird anschließend eine Kalibrationskurve erstellt. Es wurde festgestellt, dass sich zwischen den bekannten Clearance Werten und den ausgewerteten Kurvenparameterwerten ein eindeutiger korrelierender Kurvenverlauf herstellen lässt.

[0067] In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung gemäß des ersten Aspekts wurde gefunden, dass sich die Auswertung und damit die Genauigkeit der erfindungsgemäß ermittelten Clearance, insbesondere der diffusiven Clearance, verbessern lässt, wenn entsprechende Kurven-Fitfunktionen als mathematische Funktion an den ermittelten abnehmenden Konzentrationsverlauf des Prüfsubstanzen angenähert werden.

[0068] In Fällen, in denen der abnehmende Konzentrationsverlauf einer Prüfsubstanz in Abschnitten weitgehend linear verläuft bietet sich Gleichung 1 als mathematische Funktion für eine schnelle Auswertung an.

Y = A ₁ - A ₂ - t GL 1

A-i betrifft die Lage einer Geraden nach Gleichung 1

A ₂ betrifft die Steigung der Geraden

[0069] In einer alternativen Anwendung kann es vorteilhaft sein, den abnehmenden Konzentrationsverlauf einer Prüfsubstanz gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren durch eine mathematische Exponentialfunktion nach Gleichung 2 anzunähern:

Y = B ₁ - e ~ ^{B2 ' t} Gl. 2 [0070] In einer weiteren alternativen Anwendung kann es vorteilhaft sein, den abnehmenden Konzentrationsverlauf einer Prüfsubstanz nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durch eine mathematische Sigmoidalfunktion gemäß Gleichung 3 anzunähern: l + _e C ₃ -(t-C ₂ )

Ci betrifft den Startpunkt der Kurve

C ₂ gibt den X-Achsenabschnitt zum Wendepunkt an

C ₃ bestimmt die Steigung im Wendepunkt

[0071 ] Für die Auswertung des Konzentrationsverlaufs des erfindungsgemäßen Verfahrens nach einer der Gleichungen 1 bis 3 ist müssen auch die entsprechenden Kalibrationskurven entsprechend der gleichen Auswertung nach einer der Gleichungen 1 bis 3 vorgenommen werden. Der charakteristische Kurvenparameter der zur Auswertung eines Hohlfasermembranbündels mit unbekanntem Clearance Wert herangezogen wurde, ist derselbe, der auch bei der Bestimmung der entsprechenden Kalibrationskurve zugrunde gelegt wurde.

[0072] In einer weiteren Ausführung des ersten Aspekts der Erfindung hat sich gezeigt, dass für die Bestimmung des Clearance Wertes insbesondere die Steigung in einem Punkt einer mathematischen Funktion, z.B. dem Wendepunkt einer sigmoidalen mathematischen Funktion, die an den absteigenden Konzentrationsverlauf des Prüfsubstanzen angenähert wurde, für die Auswertung vorteilhaft ist.

[0073] Die Prüfsubstanz der Prüfflüssigkeit ist vorteilhafterweise eine Substanz, deren Konzentration in der ausströmenden Flüssigkeit gut detektierbar ist und die repräsentativ die untersuchten Permeationseigenschaften wiedergeben kann. Insbesondere erweist sich Natrium, Kreatinin, Phosphat oder Vitamin B12 als vorteilhaft um die diffusive Clearance von Hohlfasermembran zu bestimmen. Diese Substanzen sind insbesondere bevorzugt, da sie niedrigmolekular sind und daher entsprechend der molekularen Eigenbewegung für den diffusiven Stofftransport repräsentativ sind. [0074] In einer weiteren Ausführungsform gemäß des ersten Aspekts der Erfindung ist die Konzentration der Prüfsubstanzen in der Prüfflüssigkeit so gewählt, dass eine gute Detektierbarkeit gegeben ist. In einer weiteren Ausführungsform gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung ist vorgesehen NaCI als Prüfsubstanz in Konzentrationen von 30 bis 100 g/l, besonders bevorzugt 70 bis 90 g/l zu verwenden, um reproduzierbare Messergebnisse durch Leitfähigkeitsmessung am Flüssigkeitsauslass des Gehäuses der Messvorrichtung festzustellen zu können. [0075] Weiterhin hat sich gezeigt, dass sich Vitamin B12 sehr gut als Prüfsubstanz eignet, da Vitamin B12 sehr gut photometrisch detektiert werden kann. Aufgrund des höheren Molekulargewichts im Vergleich zu NaCI kann sich zusätzlich eine Information zur Porengrößenverteilung der getesteten Hohlfasermembranen ergeben. In einer weiteren Ausführungsform gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung wird deshalb Vitamin B12 als Prüfsubstanz in Konzentrationen von 100 bis 3000 mg/l, bevorzugt 200 bis 2000 mg/l bevorzugt 400 bis 600 mg/l verwendet.

[0076] Für das erfindungsgemäße Verfahren kann je nach Art der Hohlfasermembranen die Volumenrate der zuströmenden zweiten Prüfflüssigkeit von Bedeutung sein.

[0077] Je nach Porenbeschaffenheit der Hohlfasermembranen ist es vorteilhaft, für die Bestimmung der diffusiven Clearance den konvektiven Stofftransport durch die Membran möglichst gering zu halten. In einer weiteren Ausführung gemäß des ersten Aspekts der Erfindung wurde daher gefunden, dass die Genauigkeit der Messung dann gewährleistet ist, wenn am Flüssigkeitsausgang der Testvorrichtung eine Volumenrate von 10 bis 120 ml/min, bevorzugt 40 bis 100 ml/min, bevorzugt 60 bis 80 ml/min vorliegt.

[0078] Weiterhin nimmt auch die Packungsdichte der Hohlfasermembranen in dem Gehäuse der Messvorrichtung unter Strömungsbedingungen Einfluss auf die transmembrane Druckdifferenz. Gemäß einer weiteren Ausführung nach dem ersten Aspekt der Erfindung können Hohlfasermembranbündel mit einer Anzahl der Hohlfasermembranen von 50 bis 20000 Hohlfasermembran erfolgreich untersucht werden, sofern eine Packungsdichte von 20 bis 80% im Gehäuse der Testvorrichtung vorliegt. Unterhalb der Packungsdichte von 80% wurde gefunden, dass keine signifikante transmembrane Druckdifferenz im Strömungszustand des Testverfahrens auftritt. Damit wird auch der konvektive Stofftransport über die Membranwand vermieden oder verringert, was insbesondere für die Bestimmung der diffusiven Clearance bedeutend ist.

[0079] In einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung eine Vorrichtung mit der das Verfahren nach mindestens einer Ausführung des ersten Aspekts der Erfindung ausführbar ist. [0080] Demnach besteht die Vorrichtung aus mindestens einem Reservoir zur Aufnahme mindestens einer Flüssigkeit, insbesondere der ersten Prüfflüssigkeit und/ oder der zweiten Prüfflüssigkeit, einer Messvorrichtung aufweisend ein Gehäuse mit einem ersten Ende und einem zweiten Ende zur Aufnahme eines Hohlfasermembranbündels, wobei das erste Ende des Gehäuses mindestens einen Flüssigkeitseinlass und das zweite Ende des Gehäuses mindestens einen Flüssigkeitsauslass aufweist,

mindestens einer Verbindungsvorrichtung, insbesondere Pumpenmittel und Flüssigkeitsverbindungen, um wenigstens eine erste Prüfflüssigkeit und/ oder wenigstens eine zweite Prüfflüssigkeit von dem wenigstens einem Reservoir in das Gehäuse durch den zumindest einen Flüssigkeitseinlass am ersten Ende des Gehäuses zuströmen zu lassen,

einem Detektor zu Detektion der Konzentration der mindestens einen Prüfsubstanz, an zumindest einen Flüssigkeitsauslass am zweiten Ende des Gehäuses.

In einem dritten Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer Vorrichtung nach dem zweiten Aspekt der Erfindung zur Durchführung eines Verfahrens nach dem ersten Aspekt der Erfindung.

[0081 ] In einem vierten Aspekt betrifft die Erfindung die Herstellung von Hohlfasermembran-Filtermodulen, wobei das erfindungsgemäße Verfahren gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung verwendet wird, um Hohlfasermembran mit einer vorbestimmten Permeationseigenschaft herzustellen.

[0082] Das Verfahren weist die folgenden Schritte auf:

(a) Festlegen zumindest eines Wertebereichs für wenigstens eine oder mehrere Permeationseigenschaften von Hohlfasermembranen, die für die Herstellung von Hohlfasermembran-Filtermodulen vorgesehen sind, (b) Auswählen von einem oder mehreren Herstellparametern, um

Hohlfasermembranen mit der wenigstens einen oder mehreren Permeationseigenschaften im Schritt (a) festgelegten Wertebereich herzustellen, (c) Herstellen von Hohlfasermembranen durch ein Spinnverfahren nach dem einen oder mehreren in Schritt (b) ausgewählten Herstellparametern,

(d) Bündeln der erhaltenen Hohlfasermembranen zu Hohlfasermembranbündel, (e) Durchführen eines Verfahrens zur Bestimmung einer oder mehrerer

Permeationseigenschaften, insbesondere der Clearance der Hohlfasermembranen nach einer Ausführungsform des ersten Aspekts der Erfindung, (f) Verwendung der Hohlfasermembranbündel für den Bau von Filtermodulen wenn festgestellt wird, dass die einen oder mehreren Permeationseigenschaften in dem zumindest einen, in Schritt (a) festgelegten Wertebereich liegen. [0083] Gemäß dem Herstellungsverfahren wird in einem ersten Schritt ein Wertebereich für einen Permeationseigenschaft festgelegt, der für die Herstellung von Hohlfasermembranen vorgesehen ist. Solche Wertebereiche können z.B. ein bestimmter Bereich für die Clearance einer bestimmten Prüfsubstanz, z.B. NaCI sein. Der Wertebereich wird vorab festgelegt, um gezielt Hohlfasermembran herzustellen, die sich z.B. durch ihre diffusive NaCI Clearance für bestimmte Therapieverfahren in der Dialyse eignen. [0084] In einem weiteren Schritt wird anhand des zu erzielenden Wertebereichs der Permeationseigenschaft wenigstens ein Herstellparameter, insbesondere aber eine Vielzahl von Herstellparametern, bestimmt, um entsprechende Hohlfasermembranen herstellen zu können. Die Herstellparameter betreffen solche Parameter, die einen Einfluss auf den Spinnprozess zur Herstellung der Hohlfasermembran haben. Zu den Herstellparametern gehören z.B. die Zusammensetzung der Spinnlösung, die Zusammensetzung des inneren Koagulationsmittels, die Temperatur der Ringspaltdüse durch die die Spinnlösung extrudiert wird, die Extrusionsgeschwindigkeit, oder die Höhe des Fällspaltes. Die Vielzahl von Herstellparametern, die einen Einfluss auf die Permeabilitätseigenschaft von Hohlfasermembranen nehmen, sind im Stand der Technik beschrieben. Die im Anschluss nach den vorgegebenen Herstellparametern und gemäß einem Spinnverfahren hergestellten Hohlfasermembranen werden dann gebündelt und in Form von Hohlfasermembranbündeln für die weitere Herstellung der Hohlfasermembran- Filtermodule bereitgestellt. [0085] Anschließend wird eine repräsentative Anzahl dieser Hohlfasermembranbündel mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Bestimmung einer oder mehrerer Permeationseigenschaften nach einer Ausführung des ersten Aspekts der Erfindung untersucht. Es kann damit festgestellt werden, ob die eine oder mehrere der Permeationseigenschaften im vorab festgelegten Wertebereich liegt. Insbesondere kann damit festgestellt werden, ob die hergestellten Hohlfasermembranen der jeweiligen Hohlfasermembranbündel hinsichtlich, z.B. der Clearance im vorab festgelegten Wertebereichs liegen oder nicht.

[0086] Da mit dem erfindungsgemäßen Verfahren nach dem ersten Aspekt der Erfindung mit geringem Zeitaufwand eine Permeabilitätseigenschaft der hergestellten Hohlfasermembranen untersucht werden kann, kann mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens der Herstellprozess zeitnah gesteuert werden. Insbesondere kann geprüft werden, ob die hergestellten Hohlfasermembranen z.B. den vorab festgelegten Clearance Wertebereich erfüllen und ob damit die Hohlfasermembranen für den Bau von Hohlfasermembran-Filtermodulen freigegeben werden können.

[0087] Für den Fall, dass festgestellt wird, dass die Eigenschaften der hergestellten Hohlfasermembranen den vorab festgelegten Wertebereich durch den Herstellprozess nicht eingehalten oder nur knapp eingehalten wird, können entsprechende Rückschlüsse bezüglich der Herstellparameter getroffen werden. Die Herstellparameter können in Folge so angepasst werden, dass die Eigenschaften der erhaltenen Hohlfasermembranen den festgelegten Wertebereichen entsprechen. Der so regulierte Herstellprozess durchläuft erneut die Schritte (a) bis (d), bis für die hergestellten Hohlfasermembranen entschieden werden kann, diese für den Bau der Hohlfasermembran-Filtermodule zu verwenden.

[0088] Das oben genannte Herstellverfahren eignet sich insbesondere für die Produktion von Hohlfasermembranen, die auf Basis der Membranmaterialien Polysulfon und Polyvinylpyrrolidon hergestellt werden. Die Spinnlösung, die für die Herstellung solcher Hohlfasermembranen verwendet werden, enthalten Polysulfon (PSU) und Polyvinylpyrrolidon (PVP), typischerweise gelöst in polaren aprotischen Lösungsmitteln. Geeignete Lösungsmittel stellen z.B. N-Methyl-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Di- Methyl-Acetamid da. Es hat sich herausgestellt, dass es Ansätzen von Polysulfon /Polyvinylpyrrolidon Spinnlösungen besonders schwierig ist die Permeationseigenschaften, insbesondere die diffusive Clearance, der hergestellten Hohlfasermembranen exakt einzuhalten, da diese sehr empfindlich auf Schwankungen der Produktionsparameter reagieren. Das vorliegende erfindungsgemäßen Herstellverfahren hat sich für die Herstellung von PSU/ PVP Hohlfasermembranen als besonders vorteilhaft herausgestellt, da es die Möglichkeit bietet, die Abweichungen, die durch die Veränderung der Produktionsparameter hervorgerufen wird, in kürzester Zeit zu detektieren und den Herstellprozess entsprechend anzupassen. Beschreibung der Erfindung anhand der Beispiele

Beispiel 1 - Vorrichtung zur Bestimmung einer Permeationseigenschaften von Hohlfasermembranen

[0089] Die Figur 1 zeigt eine Vorrichtung zur Bestimmung einer Permeationseigenschaft von Hohlfasermembranen an einem Hohlfasermembranbündel.

Die dargestellte Vorrichtung besteht aus einem Reservoir mit destilliertem Wasser (1 ), welches durch ein Thermostat auf eine Temperatur geregelt von 25°C geregelt wird. In dem Wasserbad befindet sich ein weiteres Behältnis (2), mit einer ersten Prüfflüssigkeit. Die Prüfflüssigkeit ist eine wässrige Lösung der Prüfsubstanzen NaCI in der Konzentration von 90g/l und Vitamin B12 in der Konzentration von 500 mg/l. Mit Hilfe einer Pumpe (3) können wahlweise das Wasser oder erste Prüfflüssigkeit transportiert werden. Der Förderstrom führt zu einem Verschluss, der mit einem O-Ring abgedichtet und der auf das untere Ende eines hülsenförmigen Gehäuses (4) aufgesteckt wird. Das Gehäuse (4) hat in diesem Fall die Form einer Hülse, in das das Hohlfasermembranbündel (5) eingebracht ist. Der Verschluss hat eine mittige Bohrung von 4mm, durch die die Flüssigkeit in die Hülse eindringt und als Flüssigkeitseinlass (6) dient.

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Hohlfasermembranbündel in die Hülse eingeformt. Die Gesamtlänge der Hülse beträgt in der vorliegenden Ausführungsform 330 mm und ist am oberen Ende offen. Gemäß der vorliegenden Ausführungsform von Figur 1 ist dieses obere Ende mit einem inneren Durchmesser von 54 mm etwas breiter als der Rest der Hülse, der einen Innendurchmesser von 34 mm aufweist. Das Hohlfasermembranbündel selbst befindet sich in diesem schmaleren Bereich und endet an dessen Oberkante. Ein etwa 1 mm breiter und 10 mm hoher Ringspalt (7) wurde in der vorliegenden Ausführungsform aus der Hülse ausgefräst, um einen Ablauf für die Prüfflüssigkeit zu erhalten. Etwa 2 mm darüber befindet sich der Flüssigkeitsauslass (8) zur Probeentnahme. Beispiel 2 - Verfahren zur Bestimmung einer Permeationseigenschaft von Hohlfasermembranen

[0090] Für die erste Prüfflüssigkeit werden 90 g Natriumchlorid und 500 mg Vitamin B12 in ca. 500 ml destilliertem Wasser unter stetigem Rühren gelöst und auf 1 Liter mit destilliertem Wasser aufgefüllt und im Wasserbad auf eine Temperatur von 25°C temperiert.

Das zu untersuchende Hohlfasermembranbündel wird mit Hilfe einer Aluminiumfolie auf einer Heizplatte bei ca. 300°C auf einer Seite (5b) zu geschmolzen. Nach dem Abkühlen des Bündels wird die Aluminiumfolie abgezogen und das Bündel wie in Figur 1 gezeigt, in das hülsenförmige Gehäuse (4) eingeformt. Die Schlauchpumpe wird auf eine Durchflussrate von 70 ml/min eingestellt und das Gehäuse (4) wird zunächst mit der ersten Prüfflüssigkeit befüllt. Das offene Ende (5a) des Hohlfasermembranbündels (5) ist benachbart zur Bohrung (6).

Wegen der Luftdurchlässigkeit der noch trockenen Membran wird gewährleistet, dass nicht nur der Zwischenraum der Hohlfasermembranen, sondern auch die Lumenseite und das Porenvolumen der Hohlfasermembranen vollständig und luftblasenfrei mit der ersten Prüfflüssigkeit befüllt wird.

Sobald das Konzentrat die verschlossene Seite des Faserbündels (5b) vollständig überdeckt hat, wird mit Hilfe der Schlauchpumpe (3) von der Förderung der ersten Prüfflüssigkeit auf die Förderung der zweiten Prüfflüssigkeit umgestellt. Die zweite Prüfflüssigkeit ist destilliertes Wasser. Infolgedessen strömt nun destilliertes Wasser durch den Flüssigkeitseinlass in das Gehäuse ein. Am Auslaufstutzen wird mit Beginn des Zuströmens der zweiten Prüfflüssigkeit jede Minute eine Probe von 10 ml entnommen. Alternativ kann die Messung der Konzentration auch kontinuierlich erfolgen. Die Vitamin B12 Konzentration wird in jeder Probe mit Hilfe eines Photometers bestimmt. Die Konzentration von NaCI in den jeweiligen Proben kann durch Leitfähigkeitsmessung erfolgen. Beispiel 3 - Auswertung der Permeationseigenschaften

[0091 ] Die aus Beispiel 2 ermittelten Stoffkonzentrationen der jeweiligen Proben werden gegenüber der Zeit gemäß Figur 2 aufgetragen. Gemäß dem vorliegenden Beispiel wird der Konzentrationsverlauf der Prüfsubstanzen NaCI und Vitamin B12 am Flüssigkeitsauslass, durch eine Sigmoidfunktion gemäß Gleichung 3:

l + _e C ₃ -(t-C ₂ ) angenähert.

C- _\ betrifft den Startpunkt der Kurve

C ₂ gibt den X-Achsenabschnitt zum Wendepunkt

C ₃ bestimmt die Steigung im Wendepunkt

Die Sigmoidfunktion wird mathematisch mittels eines Softwareprogramms, z.B. dem Programm „Scilab", oder dem Softwareprogramm „Excel 2010" an die Messwerte angenähert. Im Software Programm„Excel 2010" können z.B. Mit Hilfe eines„Add-in" mit der Bezeichnung „Solver" die Parameter Ci bis C ₃ so optimiert werden, dass ein geringstmögliches Abweichungsquadrat entsteht. Für die Optimierungsstrategie hat es sich herausgestellt, dass die Verwendung des Lösungsansatzes„GRG- nichtlinear" zu guten Ergebnissen führt. Der Wert, der für C ₃ aus Gleichung 3 erhalten wird, wird bevorzugt für die Bestimmung der diffusiven Clearance verwendet. Beispiel 4 - Vergleich mit herkömmlicher Clearancemessung am Beispiel der Vitamin B12 Clearance

[0092] Folgende Clearance- Werte für Vitamin B12 wurden an handelsüblichen Dialysatoren durch Methoden, wie sie im Stand der Technik und insbesondere in der Norm DIN/ EN ISO 8637 beschrieben sind, ermittelt:

Tab. 1

Bei den untersuchten Dialysatoren handelte es sich um Dialysatoren der Firma Fresenius Medical Care.

Im Weiteren wurden die Hohlfasermembranbündel der Dialysatoren mit der in Tab. 1 gelisteten Bezeichnung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren untersucht. Als Fitfunktion wurde Gleichung 3 an die ermittelte Messkurve angenähert. Die aus der Annäherung von Gleichung 3 erhaltenen C ₃ Werte ergaben:

Tab. 2

Die Auftragung der Clearance Werte gegen die ermittelten C ₃ Werte ist in Fig. 3 gezeigt. Die Auftragung zeigt eine gute Korrelation der an den Dialysatoren gemessenen Clearance Werte für Vitamin B12 und der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ermittelten C ₃ Werte. Die Korrelation kann wiederrum durch eine geeignete mathematische Funktion angenähert werden und so als Kalibrationskurve oder Kalibrierfunktion für weitere Untersuchungen verwendet werden.

Beispiel 5 - Weitere Möglichkeiten zur Auswertung

[0093] Wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben werden die Messkurven von vier Hohlfasermembranbündeln F1 bis F4 für Vitamin B12 und Natriumchlorid aufgenommen. Die Clearance Werte der Hohlfasermembranen wurden zuvor an entsprechenden Dialysatoren mit identischen Hohlfasermembranen nach bekannten Methoden, z.B. nach der Methode der Norm DIN EN ISO 8637 2014 ermittelt:

Tab. 3

Der Kurvenverlauf der Konzentrationsverlaufskurven über die Zeit kann nun mit verschiedenen Funktionen angenähert werden. Dabei werden verschiedene Parameter durch Regression oder„least-square" Anpassungen ermittelt. Dies kann z.B. mit Hilfe des Programms„Excel 2010" erfolgen. Es hat sich gezeigt, dass eine lineare Regression ausreichend sein kann:

Y = A ₁ - A ₂ - t GL 1

In dem Beispiel wurden die Messwerte zwischen zwei und 6 Minuten verwendet, um eine Regression durchzuführen. Alternativ können andere Messpunkte ausgewählt werden. Wichtig ist, dass zwischen der Erstellung der Kalibrierkurve und der Messwertbestimmung für ein unbekanntes Bündel das gleiche Vorgehen verwendet wird.

Alternativ kann eine Exponentialfunktion der Formel nach Gleichung 2: Y = B - e ^~B ^ Gl. 2 verwendet werden. Die Formeln der Gleichung 1 und 2 haben den Vorteil, dass die Koeffizienten A ₂ , B- _\ und B ₂ einfach durch Hinzufügen der entsprechenden Trendlinie in dem jeweiligen Software Programm z.B.„Excel 2010" ermittelt werden können.

Anschließend kann für diese Hohlfasermembranbündel mit Hilfe der vorher ermittelten Clearance Werte, die am Dialysator ermittelt wurden, eine Kalibrierfunktion erstellt werden. Es hat sich gezeigt, dass die Verwendung der Parameter „A ₂ " bzw. „B ₂ " besonders sinnvoll ist.

Für die Auswertung größerer Zeitabschnitte kann es sich als sinnvoll erweisen Sigmoidalfunktionen zu verwenden. Eine Sigmoidalfunktion beschreibt eine „S" Kurve und kann typischerweise durch Gleichung 3, wie in Beispiel 4 gezeigt, dargestellt werden.

An Hohlfasermembranbündeln gemäß der Dialysatoren F1 bis F4 wurden folgende Kalibrierparameter gemäß der Formeln 1 bis 3 ermittelt. Die Figuren 4 bis 6 zeigen den am Hohlfasermembranbündel F1 aufgenommenen Konzentrationsverlauf und die angenäherten mathematischen Funktionen aus denen die Parameter A2, B2, und C3 ermittelt werden Insgesamt wurden für die Hohlfasermembranbündel F1 bis F4 die in Tabelle 4 gelisteten Parameter ermittelt:

Tab. 4

Durch Kombination der Clearance Werte aus Tab. 3 und Tab. 4 mit den ermittelten Kalibrierparametern können die entsprechenden Kalibrierfunktionen dargestellt werden. Diese können unter Beibehaltung der Versuchs- und Auswertebedingungen verwendet werden, um die Clearance- Werte von unbekannten Hohlfasermembranen zu bestimmen. Es hat sich bei den untersuchten Hohlfasermembranbündeln F1 bis F4 gezeigt, dass insbesondere die mathematische Annäherung des gemessen Konzentrationsverlaufs durch eine Sigmoidfunktion nach Fig. 6 für die Erzeugung einer Kalibrierfunktion geeignet ist. Fig. 7 zeigt eine Kalibrationsgerade, die auf Basis der ermittelten C3 Werte der Hohlfasermembranbündel F1 bis F4 erzeugt wurde.

Bezugszeichenliste

(1 ) Reservoir mit destilliertem Wasser

(2) Behältnis mit Prüfflüssigkeit

(3) Pumpe

(4) Gehäuse

(5) Hohlfasermembranbündel

(5a) offenes Ende des Faserbündels

(5b) geschlossenes Ende des Faserbündels

(6) Flüssigkeitseinlass

(7) Ringspalt

(8) Flüssigkeitsauslass