Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren

ί 1.) zur Bestimmung eines Arrhythmierisikos bei Patienten mit (familiären) arrhythmogenen Herzerkrankungen wie der rechtsventrikulären Kardiomyopathie/Dysplasie (ARVC/D) und dem Brugada-Syndrom

2.) und zum Screening in verschiedenen Populationen zur Identifizierung der Personen mit Arrhythmie Risiko wie beispielsweise in Familien, Sportgruppen, i Berufsgruppen und anderen.

Anwendungsgebiete sind die Medizin und die Medizintechnik.

Hintergrund i Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie ist eine vorwiegend genetisch bestimmte und vererbbare Form der Kardiomyopathie, die primär die rechte Herzkammer betrifft aber auch beide Herzkammern affektieren kann. Sie wird pathologisch durch eine myokardiale Atrophie, einen Ersatz der Myokardzellen durch Fett- und Bindegewebe, Fibrose und Verdünnung der Herzkammerwand mit i Aneurysmabildung charakterisiert. Dies kann zu Arrhythmien und zum plötzlichen Herztod führen, aber auch zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz. Die Erkrankung tritt mit einer Prävalenz von 1 :5000 auf, wobei Männer 3-mal häufiger betroffen sind als Frauen. Die ARVC/D ist für bis zu 22% der plötzlichen Todesfälle bei jungen Athleten und ca. 17% der plötzlichen Todesfälle im jugendlichen Alter verantwortlich.

Das Brugada Syndrom gehört zu den lonen-Kanalerkrankungen, ist klinisch durch plötzliche Arrhythmie bedingte Bewusstseinsverluste gekennzeichnet und führt unbehandelt häufig zum plötzlichen Herztod. Es weist elektrophysiologische Gemeinsamkeiten mit der ARVC/D auf, die durch eine Beziehung zwischen dem Verlust i der desmosomalen Integrität und einer Defizienz der Natrium-Ionenkanäle u. a. sowie dem möglichen Auftreten gleicher Genmutationen (Plakophilin 2) charakterisierbar ist. In Verbindung mit der ARVC/D wurden etwa ein Dutzend Gene identifiziert, die mehrere Komponenten des kardialen Desmosoms kodieren. Dysfunktion des Desmosoms führt zu defekten Zelladhäsions-Proteinen, wie Plakoglobin, Desmoglobin, Plakophilin-2 und

BESTÄTIGUNGSKOPIE anderen mit konsekutivem Verlust der elektrischern Kopplung zwischen den Zellen sowie zum Tod von Myokardzellen, fibro-fettiger Degeneration und Arrhythmien.

Die bisherigen Diagnoseverfahren basieren auf den Befunden einer Kombination von i charakteristischen Pathologien in der Anamnese, den elektrokardiographischen Untersuchungen, der Bildgebung und der endomyokardialen Biopsie. Die Task Force Kriterien weisen den Diagnose - Algorithmus auf.

Elektrokardiographische Verfahren sind führend in der Diagnose des Brugada- ) Syndroms können aber zur Diagnose der ARVC/D nur in begrenztem Maße beitragen, obwohl ca. 90% der Betroffenen einige EKG-Veränderungen, die die Repolarisation und Depolarisation betreffen, aufweisen können. Neben dem 12-Kanal-EKG wird das signalgemittelte hochverstärkte EKG (SAEG) in den Task Force Kriterien aus dem Jahre 2010 benannt.

i In der Literatur finden sich Angaben zur Untersuchung von Patienten mit einer ARVC/D mittels Body Surface Potential Mapping (BSPM). Hierbei wurde die Methode der QRST- Isointegralbildung angewendet, da das QRST Isointegral eine direkte Beziehung zu einer örtlich gestörten Repolarisation am Herzen zeigt. Eine dipolare pathologische elektrische Feldverteilung fand sich bei den Patienten mit einer ARVC und ermöglichte i eine Abgrenzung gegenüber Patienten mit idiopathischen Kammertachykardien ohne strukturelle Herzerkrankung. Das Feldverteilungsmuster im BSPM ließ jedoch keine Beziehung zu einem hohen Risiko für das Auftreten einer bedrohlichen Arrhythmie, Patienten mit spontanen Arrhythmieereignissen versus Patienten ohne stattgehabte Ereignisse, erkennen (Abildskov; Peeters; Ambroggio; u. a.)

Die therapeutischen Optionen sind limitiert. Patienten, die Task Force Kriterien einer ARVC/D aufweisen haben ein hohes Risiko für den Arrhythmie bedingten plötzlichen Herztod und sollten eine Therapie mit einem implantierbaren Kardioverter/Defibrillator (primäre und sekundäre Indikationsstellung) erhalten, unabhängig von den Ergebnissen i einer invasiven elektrophysiologischen Testung.

Neue Ansätze zu einer kurativen Gentherapie der Erkrankung befinden sich in Entwicklung. Mit Hilfe der heute standardmäßig angewandten und in den Task Force Kriterien vorgegebenen diagnostischen Maßnahmen gelingt eine individuellen Bestimmung des Arrhythmierisikos in therapeutisch relevantem Ausmaß nicht, insbesondere ist es nicht möglich, eine grobe zeitliche Vorhersage für das Auftreten einer Arrhythmie zu machen. Damit bleibt mit Diagnosestellung einer ARVC/D die therapeutische Konsequenz der zeitnahen ICD-Implantation.

Ziel der Erfindung

Die Erfindung hat das Ziel, ein Verfahren zu etablieren, mit dem

1. das Risiko für das Auftreten einer lebensbedrohlichen Arrhythmie vorhergesagt werden kann. Das heißt der Beginn einer Zeitperiode definiert werden kann, in der ein Arrhythmierisiko erstmals wahrscheinlich wird.

2. auf der (automatisierten) Mustererkennung basierend durch ein Screening in verschiedenen Populationen Risikopersonen identifiziert und weiteren Diagnose- und Therapieverfahren zugeführt werden können.

Wesen der Erfindung

Die Erfindung wird mittels des Anspruchs 1 realisiert, die Unteransprüche sind Vorzugsvarianten.

Das Verfahren beruht auf der berührungslosen Erfassung des kardialen Magnetfeldes über dem vorderen Brustkorb in einem rechteckigen Messareal von mindestens 20 x 20 cm Größe an mindestens 36 Punkten innerhalb dieses Areals mithilfe eines biomagnetischen Messsystems, das mit flüssigem Helium oder Stickstoff betrieben wird (Abbildung 1). Die gemessenen Signale der Depolarisations- und Repolarisationsphase der Herzzyklen werden in einem Auswertverfahren zunächst einer Filterung und einem Mittelungsprozess unterzogen, dann zur Erstellung von Feldverteilungsmappen für die Depolarisations- und Repolarisationsphase weiterverarbeitet (Abbildung 2a und 2b). Die Magnetfeld-Verteilungsmappen werden hinsichtlich der in ihnen vorhandenen Inhomogenitäten und der daraus resultierenden Musterbildung weiter analysiert. Ersteres erfolgt mittels eines speziellen Kalkulationstools zur Bestimmung eines Inhomogenitäts-Index, das Zweite durch eine Charakterisierung des Magnetfeldmusters anhand der Stärke der lokalen Extremata in Beziehung zu den gemessenen Feldstärken an den in unmittelbarer Nachbarschaft stehenden Messpunkten.

Ein bestehendes Arrhythmierisiko kann festgestellt und angenommen werden, wenn ein Muster in der Magnetfeldkartierung der Repolarisationsphase nachgewiesen wird, das durch 2 oder mehr positive Extrema charakterisiert wird, wobei 2 Extrema in einer festen räumlichen Beziehung zu einander stehen müssen mit den spezifischen X und Y ) Koordinaten der Extrema mit einem Extremum mit kleinem Y und größerem X Wert und mindestens einem zweitem Extremum mit großem Y und kleinerem oder gleichen X Wert und einer positiven Feldverteilung zwischen den Extrema, die über einen kürzeren oder längeren Zeitraum in der Repolarisationsphase nachweisbar sind.

Die Erfindung beinhaltet ein Verfahren zur automatischen Erkennung des oben > beschriebenen Musters. Es beruht auf dem automatischen Scannen der Magnetfeldverteilungen in allen Magnetfeldmappen der Repolarisationsphase (von Ende QRS-Komplex bis Ende T-Welle minus 50ms) auf 2 oder mehrere positive Extrema in 3 Schritten:

1.) Scan aller Magnetfeldmappen auf 2 oder mehrere positive Extrema.

) 2.) Identifizieren von multipolaren Mappen mit den spezifischen X und Y

Koordinaten der Extrema mit einem Extremum mit kleinem Y und größerem X Wert und mindestens einem zweitem Extremum mit großem Y und kleinerem oder gleichen X Wert.

3.) Nachweis einer positiven Feldverteilung zwischen den Extrema

5 4.) Informationsausgabe des Nachweises eines solchen Musters.

Es wurden 12 Patienten mit der Task-Force-Kriterien gestützten Diagnose einer ARVC/D, bei 6 Patienten konnte eine desmosomale Mutation im Plakophilin-2 nachgewiesen werden, von denen 7 ein spontanes Arrhythmieereignis aufwiesen, mit ) der oben beschriebenen Technik untersucht. Bei allen 7 Patienten mit den Arrhythmieereignissen konnte eine multipolare, damit stark inhomogene Magnetfeldverteilung gezeigt und der Nachweis des Auftretens des speziellen mit dem Arrhythmierisiko korrelierenden Musters erbracht werden. Dieses Muster trat in 4 Fällen kurzzeitig am Beginn der Repolarisationsphase, bei weiteren 2 Patienten über einen längeren Zeitabschnitt der gesamten Repolarisationsphase und bei einem Patienten spät in der Repolarisation mit Beginn der T-Welle auf. Patienten, die keine Arrhythmieereignisse spontan erlebt hatten, zeigten entweder eine multipolare Feldverteilung mit deutlicher räumlicher Abweichung der Extrema oder wiesen in 2

I Fällen ein sich entwickelndes typisches .Arrhythmierisiko" Muster auf, so dass im weiteren Verlauf mit einem spontanen Ereignis gerechnet werden kann.

Eine automatische Analyse der Feldmappen mit dem oben beschriebenen Verfahren in einer 12 köpfigen Familie mit einer PKP2 Mutation identifizierte korrekt 5 der 7 Mutationsträger, davon 4 mit einem Arrhythmieereignis. Bei den 2 falsch negativ i eingestuften Fälle muss von einem nicht vorhandenen Arrhythmierisiko ausgegangen werden aufgrund eines höheren Alters (>69 Jahre ohne klinische Ereignisse). In beiden Fällen führten auch die gültigen Task-Force Kriterien nicht zur Diagnose.

Praktischer Nutzen und Anwendung

1.) Das Verfahren ist geeignet, eine individuelle Risikostratifizierung für das Auftreten von bedrohlichen Arrhythmien bei Patienten mit ARVC und Brugada Syndrom durchzuführen und den Krankheitsverlauf diesbezüglich zu überwachen.

i 2.) Es ermöglicht eine Optimierung der Therapieentscheidung wobei sich die

Ergebnisse des Verfahrens auf die Therapie der Betroffenen im Sinne einer zeitlichen und messtechnisch-begründbaren Verzögerung der ICD- Therapieinitiierung mit dem Ziel eine hohe Lebensqualität möglichst lange zu erhalten auswirken können. Der individuell optimierte therapeutische Einsatz ί von implantierbaren Defibrillatoren führt zu einer Kostenreduktion in der

Behandlung.

3.) Das Verfahren kann als Screening Verfahren in verschiedenen Populationen zur schnellen Identifizierung von Personen mit einem Arrhythmie Risiko zur Anwendung kommen. Denen können dann medizinisch diagnostische und i therapeutische Möglichkeiten angeboten werden. Dies gewinnt mit den zu erwartenden Entwicklungen auf dem Gebiet einer frühen kurativen Gentherapie an Bedeutung. Es bietet sich als spezielles Screening-Verfahren für Familienuntersuchungen an, wenn beispielsweise im Rahmen einer neu gestellten ARVC/D oder Brugada Diagnose bei einem Index Patienten eine Untersuchung aller Familienangehörigen veranlasst wird. So können gefährdete Familienmitglieder identifiziert werden, bevor genetische Untersuchungsergebnisse vorliegen.

Legende zu den Abbildungen

Abbildung 1 : Messfeld über dem vorderen Brustkorb mit Magnetfeldmappe

Abbildung 2a: Magnetfeldmappe mit dem Muster, das ein Arrhythmierisiko ausweist, in einem X-Y Koordinatensystem.

Abbildung 2b: Ein Arrhythmierisiko- Muster wird erkannt, bei Vorhandensein eines Extremum mit kleinem Y und größerem X Wert und mindestens einem zweitem Extremum mit großem Y und kleinerem oder gleichen X Wert und einer positiven Feldverteilung zwischen den Extrema.

Abbildung 3: 4 Magnetfeldmappen von 4 Patienten mit einer ARVC/D und

Arrhythmieereignissen: Alle 4 Mappen zeigen das gleiche Muster, das auf ein Arrhythmierisiko hinweist. Es tritt in individuell unterschiedlichen Zeitfenstern während der Repolarisationsphase auf.